CH634307A5

CH634307A5 - Anthelmintisch wirkende benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel enthaltend diese wirkstoffe.

Info

Publication number: CH634307A5
Application number: CH382778A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Aufderhaar; Jean Jacques Dr Gallay; Manfred Dr Kuehne; Alfred Dr Meyer; Oswald Rechsteiner; Max Dr Schellenbaum; Jean-Paul Dr Fumeaux
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1978-04-10
Publication date: 1983-01-31
Also published as: IE46605B1; SE444314B; IT7822188A0; NZ186933A; AU3501878A; AU525025B2; MX5935E; FR2387221B1; AT363077B; IT1109968B; AR225611A1; YU85878A; US4205077A; JPS6339592B2; FR2387221A1; PH14823A; YU41310B; BE865871A; JPS53127477A; AR224734A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate mit anthelmintischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden in Haus- und Nutztieren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

in welcher

R und Rj unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl-sulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-gruppe, die Phenylsulfonylgruppe oder die p-Methylphenyl-sulfonylgruppe,

R2 und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, oder die Methylgruppe,

R3 Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0,1,2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R oder Rx Wasserstoff bedeutet, die Stel35

(I)

lung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist,

15 einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R oder Rt Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel I und der entsprechenden dimeren Disulfide.

Unter Halogen als Bedeutung von R2) R3 und R4 in For-20 mei I sowie als Bedeutung von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.

In der vorliegenden Beschreibung sind unter «Helminthen» im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu 25 verstehen.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasi-ten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutz-30 leistung, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragseinbussen, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in den Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich ihrer Entwicklungsstadien bereitzustellen.

Es ist zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe 40 die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen her-45 vorrufen.

So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1 344 548 und in der französischen Patentschrift Nr. 1 476 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten, darunter in letzterer in allgemeiner 50 Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.

Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.

Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.B. Fasciola hepatica) hervorzuheben ist.

Von diesen sind die unter folgende eingeschränkte For-60 mei II fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt anzusehen:

65

55

5

634307

S (II) 5 ff)

io in welcher

R und Rx unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,

R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen, die Methylgrupe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfo-nylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyano-gruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0,1,2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R und Rj Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist,

einschliesslich für den Fall, das mindestens einer der beiden Reste R und Rj Wasserstoff darstellt, der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel II und der entsprechenden dimeren Disulfide.

Ferner sind Verbindungen folgender eingeschränkter Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:

in welcher

R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und 15 Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Cyano-gruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0,1 oder 2 bedeutet einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der 20 Formel III und der entsprechenden dimeren Disulfide.

Darüber hinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden eingeschränkten Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit aus:

25

00 -

30 ^ 'm s (iv)

35 in welcher

R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe und Y Halogen oder die Methylgruppe darstellen mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen 40 von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, und m 1 oder 2 bedeutet einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel IV und der entsprechenden dimeren Disulfide. 45 Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss nach folgenden Verfahren hergestellt:

R,

a)

od

'3rV

+ CS,

K m-2

(V) (Ia)

worin R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 150°C, vorzugsweise 30° bis 100°C, 65 in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Koh- lenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Koh-

634307

6

lenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder organische Basen wie Pyridin,

b) (V) + C2H50-C-S<-> Alkali « -> (Ia)

II

S

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20° biß 150°C, vorzugsweise 50° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.

(c) (V) + H2N-C-NH2 ^ ffa)

II

S

Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 150° bis 220°C, vorzugsweise 170° bis 190°C, statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.

d) (V) + CSC12 -> (Ia)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 120°C, vorzugsweise 20° bis 80°C, in Wasser oder für die Reaktions-5 partner inerten organischen Lösungsmitteln statt.

Als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.

10

e) (V) + (NH4SCN)2 -> (Ia)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 60° bis 180°C, vorzugsweise 80° bis 150°C, ohne Lösungsmittel oder in Geis genwart von Wasser oder von Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.

Die Methode des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia ist durch Referenz-20 Verfahren an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben: Verfahren a): J. Chem. Soc. 1950,1515-1519 Verfahren b): Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570 Verfahren c): J. prakt. Chemie 75 (1907) 323-327 Verfahren d): Chem. Ber. 20 (1887) 228-232 25 Verfahren e): Ann. 221, (1883) 1-34

Ann. 228, (1885) 243-247.

Verfahren II

OD

(Ia)

+ 2 Z

OD

+ Z

OD

4 R(RX)

(Ib)

(Ic)

(Td)

wobei R, Rj, R2, R3, R4, X, Y und m die unter Formel I an-65 gegebenen Bedeutungen mit der Einschränkung besitzen, dass R bzw. Ri nicht Wasserstoff sein dürfen, und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrens Varianten a) bis c) speziell definiert wird.

7

634307

a) Z = (RJjO bzw. (R)20 oder R^-Hal bzw. R-Hal, wobei Rj bzw. R Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen 5 Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethyl- i0 formamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

b) Z = RiCl bzw. R-Cl oder RrEster bzw. R-Ester, wobei

Rj bzw. R Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Me- 15 thylphenylsulfonyl bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt. 2o

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dime-thylformamid.

c) Z = RrHal bzw. R-Hal, wobei Ri bzw. R Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüber hinaus Dimethyl-formamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

Die Methode des erfindungsgemässen Verfahrens II zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ib, Ic und Id ist durch Referenz-Verfahren in J. Het. Chem. 6 (1969) 23-28 beschrieben.

Verfahren III

(If)

worin Rx, R2, R3, R4, X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

so Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 100°C, vorzugsweise 10° bis 60°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ketone oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Oxidations-mitteln wie beispielsweise R202 oder J2, statt. 55 Die Methode des erfindungsgemässen Verfahrens III zur Herstellung der Verbindungen der Formel If ist durch Referenz-Verfahren an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben:

J. Chem. Soc. 1930, 2402-2408,

60 Bull. Chem. Soc. Japan 49,1441-1442,

japanische Patentschrift Nr. 28 499/69,

Arch. Pharm. 291,180-184 (19658).

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I dienenden Ausgangsverbindungen sind teil-65 weise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der Formel V in der schweizerischen Patentschrift Nr. 462 847 beschrieben. Die Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

634307

8

20

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-di-hydro-benzimidazol-2-thion

Beispiel 1

256,2 g 4-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-phenylen-diamin werden in eine Lösung von 135,6 g Kaliumhydroxid in 540 ml absolutem Äthanol gegeben. Dann werden unter Rühren bei Raumtemperatur ohne äussere Kühlung während einer halben Stunde 480,2 g Schwefelkohlenstoff zum Gemisch getropft. Die Reaktion ist leicht exotherm. Während des zweiten Viertels der Zugabe fällt ein brauner Niederschlag aus. Anschliessend wird das Gemisch bis zum Rückfluss erhitzt und während 6 Stunden bei einer Badtemperatur von 60°C gehalten und dann weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in 61 Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit ca. 31 Wasser nachgewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 101 heissem Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, durch Hyflosupercel filtriert, auf 41 eingeengt und dann auf 0° gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und bei 40° unter Vakuum getrocknet. Man erhält 266 g 5-Chlor-6-(2',4'-di-chlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion vom Schmelzpunkt 309-311°, in einer Ausbeute von 91%.

25

Beispiel 2

23,4 g 4-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-phenylen-diamin-dihydrochlorid werden in 60 ml Dioxan suspendiert.

Dazu wird eine Lösung von 9 g Thiophosgen in 100 ml Di- 30 oxan innerhalb von 20 Minuten unter Rühren getropft. Die Temperatur steigt von 20° auf 34°C, wobei allmählich eine Lösung entsteht. Nach 15 Minuten wird die Lösung auf 70°

erhitzt, 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 35 Nr. 2n Natriumhydroxidlösung aufgenommen und zweimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit conc. Salzsäure auf pH 1 angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser solange nachgewaschen bis das Waschwasser neutral ist. Das Rohprodukt wird in heissem Dioxan gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit heissem Wasser verdünnt und gekühlt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen unter Vakuum erhält man 18 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benz-imidazol-2-thion vom Schmelzpunkt 309-311°C, in einer Ausbeute von 74%.

Beispiel 4

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-l(3)--methoxycarbonyl-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thian

5 Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösimg von 10,5 g 5-Chlor--6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2--thion in 100 ml Pyridin werden 8 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, io dann in ein Gemisch von 200 ml konz. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag abgenutscht. Das abge-nutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 10 ml absolutem Ähanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C 15 abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 9,4 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlor-phenoxy)-l(3)-methoxycarbonyl-2H-l,3-dihydro-benzimid-azol-2-thion vom Schmelzpunkt 167-173°C, was einer Ausbeute von 77 % entspricht.

Analog den vorbeschriebenen Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Ra

40

45

1 H

2 CH,

Beispiel 3

Herstellung von Bis-[5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2--benzimidazolyl]-disulfid

Eine Suspension von 115 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphen-oxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thionund 50 g wasserfreiem Natriumacetat in 500 ml absolutem Äthanol wird auf 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 46 g Jod in 500 ml absolutem Äthanol unter Rühren versetzt. Das Gemisch geht rasch in eine Lösung über und wird sofort unter Vakuum eingeengt. Der gelartige Rückstand wird in 11 Chloroform gelöst und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Das Filtrat wird zuerst mit einer wässrigen Natriumacetatlösung und dazu mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit soviel Pentan (ca. 300 ml) bei Raumtemperatur versetzt, dass eine leichte Trübung eintritt. Nach Abkühlung auf 0°C, Filtration und Trocknung des Niederschlages bei 60°C unter Vakuum erhält man 79 g hellgelbes Bis-[5-chlor-6-(2',4'-dichlor-phenoxy)-2-benzimidazolyl]-disulfidvom Schmelzpunkt 158 bis 160°C, was einer Ausbeute von 69% entspricht.

3 Cl

50 4 Cl

5 Cl

55

6 Cl

60

7 Cl

65

TABELLE 1

Schmelzpunkt in °C

C1

ci-fV 0"

8 Cl c1-0-o-

cl ci-b-o-

H3gö-0 O-

Cl

C1~W~ °" Cl

O-o-

C1-O0-

hoc

268-270

290-293

288-290

267-268

318-320

288-290

286-288

283-285

9 634307

TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. R3 Z Schmelz- Nr. R3 Z Schmelz punkt in °C Punkt in °C

10 Cl CKoS-<f^-0~ 268-270

J

ch3 Cl

9 Cl Hy - Ö- 0- 281-282 21 Cl

10

Cl

11 Cl <p>-0- 290-292

Cl

PI

Q-

f0c • cj-

3 \

12 Cl " V-\ 257-259

13 Cl Cl-A-Ö- 306-308 25 C1 S"

30

14 Cl NC-<0-O- 296-298 26 H

H3C 27 H >F-^Jy.s-

15 Cl

£.0-

300-302

H3C 28 H 0-S-

40

Cl

16 C1 335-337 29 H CH3_<Wh s"

45

55

CHo Cl

_/ 3 /

19 CI 301-303 60 33 CH30- Cl-^^-0-

C1 FH3

20 Cl Br~(7}~0- 325-327 65 34 Cl

CHo

325-327

22 Cl 288-290

15

23 Cl <' 310-312

^ 24 Cl S - 289-291

293-295

259-262

285-286

239-240

283-284

Cl 30 H CH3-^j)_ 0 - 289-290

17 Cl 300-303

31 H (^-0- 245-247

Cl Cl Cn

18 Cl &o- 305-307 32 Cl d-o- 317-318

308-311

300-301

634307

10

TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. Rs

35 Cl

36 Cl

38 Cl h3-0-°-

«3C

37 CI Br

Schmelz- Nr. Ra punkt in °C

5

288-289 45 CH3

10

308-310 15 46 CH,

20

322-325 47 CH,

j( 25 .

Cllo-C 0- 305-307 48 CH3

C1 Cl mo.

ci

0*-.

Cl

Schmelzpunkt in °C

303-304

310-312

253-255

310-312

30

39 Cl HO 0-

och3

40 Cl

43 CH,

o°-

cho i

305-308

49 CH,

35

275-276

40

41 Cl H 3c - CII2 ~ ^_0 - 300-301 45 51

H

42 Cl Cl

OCH-. / J

/^\o-\=y

GH 3

"-Cy*

286-288

50

55

52 H

303-304

53 H

Cl

ó-s-

ci

50 CH3

Cl

0-

331-332

258-260

232-235

227-229

257-263

60

°CH3

44 CH3 CL{3_ 0-

279-280

65 54 H

252-255

11 634307

TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. Ra Z

55 H

56 H

57 H

59 H

60 H

61 H

62 Cl

64 Cl

Cl

Br- vj0_

Cl

58 H ci- _0-

Q-°-

ch3

Cl

Cl_ÇyS-

C1

Cl nc-<v3~°

Cl

63 CH3 B

09N_(f~V0-

C1

65 C1 o2N-^-O.

Schmelz- Nr. R3 Z

punkt in °C

5

Schmelzpunkt in °C

272-275 66 H NC —

260-270

10

67 H

275-279 «

20

68 H

236-240

265-270 25 69 Cl

205-208

245-248 3J 71 Cl

72 Cl

40

268-271

73 Cl

45

50

55

60

74 Cl

65

Cl Cl &

283-287

CIL

Cl CH.

-0-

30 70 CH., CHoSOo y— 0~

cH3so2__<r^_o-

C1

cH3so2-^5_o-

Cl ch3O

Cl c"3

304-306

Cl

75 Cl CI13C0^_0.

Cl

76 Br Cl-^_0-

77 H CHoS0o —/' \\_0- 290

l3ow2

f\

634307

12

TABELLE 1 (Fortsetzung)

TABELLE 2

Nr. Rs Z

OH

78 Cl Cl-fyo-

01

79 H M_0-

80 H

81 H

CI-I-

0-

Q_o_ c(ch3)3

82 CHjO-

// \\ q

83 CELO- (

Schmelz- Nr. Verbindung punkt in °C

s

275-276

l )

294-298 15

20

267-275 3

200-207

25

30 4

35

Schmelzpunkt in °C

1 Cl /TA J f >=s cTs

Cl Cl

Cl^ ?

Gl-// \\_oJ3^>=S

ili

334-336

350-355

à]

291-294

Cl

Cl_/~\_ 0

\

Cl r* T

v. «-

158-160

84 C,H=0-

V

Cl Cl

85 C4H90- Cl /^)_0.

V-/

bi

40

45

50

55

60

65

13

634307

TABELLE 3

TABELLE 4

Minimale Wirkstoffdosis bei voller Wirkung gegen Leberegel

* auch Strukturformel

-S

möglich

Verbindung Nr.

Dosis in mg/kg

Nr.

R

Ri

Schmelzpunkt in °C

1

-COOC2H5 *

H

178-182

2

-COOCHj *

H

165-171

3

-co-f)—no2 *

H

158-160

4

-COCH3 *

H

230-232

5

-COCH3

144-145

10

IS

2J

25

30

Beispiel 1/2

3

X 10

6

(T 1)

3

X 300

13

(T 1)

3

X 10

14

(T 1)

3

X 100

17

(T 1)

3

X 30

18

(T 1)

3

X 10

19

(T 1)

3

X 300

20

(T 1)

3

X 10

21

<T 1)

3

X 30

22

(T 1)

3

X 30

28

(T 1)

3

X 100

45

(T 1)

3

X 10

46

(T 1)

3

X 30

4

(T 2)

3

X 30

1

(T 3)

3

X 30

2

(T 3)

3

X 300*

5

(T 3)

3

X 30

Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Deri-vate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:

Versuch an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten

Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3 befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300,100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.

Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.

35 * bei niedrigerer Dosis nicht geprüft Toxizitätswerte (akut)

Verbindung des Beispiels 1/2:

LDjo Ratte, oral: 3105 mg/kg LDgo Ratte, dermal: > 3000 mg/kg LDjo Kaninchen, oral: > 6000 mg/kg

40

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden zur Bekämp-45 fung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Korso pergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter ent-55 hält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenches), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abo-masal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser 60 Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calcium-phosphat, Baumwollsaatmehl oder mit den Wirkstoffen nicht reagierende Flüssigkeiten wie Öle u. andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. 65 Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die

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Tiere mittels Leckstemen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.

Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstoffe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Auch können sie mit anderen Anthelmintika kombiniert werden, wodurch ihre Wirkung verbreitert und an gegebene Umstände angepasst wird.

Als solche sind zu nennen:

Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthyl-carbazim, DDVP, l,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiazanin, DowET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexyl-resorcin, Jonit, Levamisol, Methylen-violett, 1-Methyl-l-tri-decyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthylester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbenda-zol, Albendazol, Oxfendazol;

Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Di-butylzinndilaurat, Dichlorophen, Dioctylzinndichlorid, Di-octylzinnlaurat, Filixsäure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

Die Herstellung erfindungsgemässer anthelmintischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln.

Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:

Feste Aufarbeitungsformen:

Granulate, Umhüllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.

In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable 5 Powder).

Flüssige Aufarbeitungsformen:

Lösungen, Pasten, Emulsionen insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).

io Die Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01-0,5 mm.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80%, in den flüssigen Aufar-15 beitungsformen 0,5 bis 50%.

Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbar-20 keit (Dispergatoren) gewährleisten.

Beispiel

In Wasser dispergierbare Pulvermischung

25

25 Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in einem Mischapparat mit

7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials bei-3o spielsweise Kieselsäure und

59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus alba oder Kaolin und

0,5 Gew.-Teilen Ölsäure und

35 5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykoläther

2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv vermischt.

40 Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Luftstrahlmühle bis zu einer Partikelgrösse von 5-15 um gemahlen. Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.

v

Claims

00

vn\

(II)

in welcher

R und R! unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,

R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen, dies Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R und Rt Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist,

in welcher

45 R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe und Y Halogen oder die Methylgruppe darstellen mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und 50 die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, und m 1 oder 2 bedeutet einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel IV und der entsprechenden dimeren Disulfide.

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2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel II

(III)

20 in welcher

R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Cyano-25 gruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0, 1 oder 2 bedeutet einschliesslich der möglichen tautomeren Verbindungen der Formel III und der entsprechenden dimeren Disulfide. 4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 der 30 Formel IV

35

(Y)

40

m%0-°

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I

einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R und Rx Wasserstoff darstellt, der möglichen tauto-meren Verbindungen der Formel II und der entsprechenden dimeren Disulfide.
3. Verbindungen gemäss der Ansprüche 1 und 2 der Formel III

in welcher

R und Ri unabhängig voneinander je Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl-sulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-gruppe, die Phenylsulfonylgruppe oder die p-Methylphenyl-sulfonylgruppe,

Rz und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, oder die Methylgruppe,

R3 Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei für den Fall, dass einer der beiden Reste R oder Rj Wasserstoff bedeutet, die Stellung des jeweils anderen Restes an den N-Atomen nicht eindeutig festlegbar ist,

einschliesslich für den Fall, dass mindestens einer der beiden Reste R oder Ri Wasserstoff darstellt, der möglichen tauto-meren Verbindungen der Formel I und der entsprechenden dimeren Disulfide.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For-55 mei I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

60

65

(V)

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zu einer Verbindung der Formel Ia

(Y

(Ia)

worin R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formel V einwirken lässt:

a) CS,

bei Temperaturen von 10° bis 150°C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,

oder b) C2H5OC-S(-> Alkali <+>
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

(YV^ 'TÌ'

M_xAAr und diese zu einer Verbindung der Formel Ib

(Ia)

55

(Ie)

60

(Ib)

65

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und diese zu einer Verbindung der Formel If

■ S -s

(If)

worin Ru R2, Rs, R4, X, Y und m die unter der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man die Reaktion bei Temperaturen von 0° bis 100°C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, mei I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 45 dass die Umsetzungen in Gegenwart einer Base durchgeführt nach Anspruch 5 eine Verbindung der Formel Ia herstellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Anspruch 6 eine Verbindung der Formel Ie herstellt

50

bei Temperaturen von 20° bis 150°C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel,

oder c) H2N-C-NH2

bei Temperaturen von 150°C bis 220°C, wobei die Ausgangsverbindung II als Hydrochlorid vorliegen muss,

oder d) CSCla bei Temperaturen von 0° bis 120°C in Wasser oder einem für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmittel, oder e) (NH4SCN)2

bei Temperaturen von 60° bis 180°C in Wasser oder Alkohol oder ohne Lösungsmittel, wobei die Ausgangsverbindung II als Hydrochlorid vorliegen muss.
9. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
10. Mittel gemäss Anspruch 9 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.

10

15

20

bzw. zu einer Verbindung der Formel Ic

* kc^)

oder zu einer Verbindung der Formeln Id

(Ic)

(Id)

25 worin R, R1; R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Rt und R nachfolgend definiert werden, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formeln Ia einwirken lässt:

a) (Rt)20 bzw. (R)20 oder RrHal bzw. R -Hai 30 worin Rx bzw. R Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten,

bei Temperaturen von —20° bis + 100°C in einem inerten Lösungsmittel oder

35 b) Rj-Cl bzw. R-Cl oder RrEster bzw. R-Ester, worin Rx bzw. R Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oderp-Methylphe-nylsulfonyl bedeuten,

bei Temperaturen von —20°C bis 4- 100°C in einem inerten organischen Lösungsmittel,

40 c) Rj-Hal bzw. R-Hal worin R, bzw. R Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von —20° bis + 100°C in einem organischen Lösungsmittel.
11. Mittel gemäss Anspruch 10 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.