Di Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclisch -sübstituierter l-Oxa-2,4-diazo-spiroalk-2-ene der Formel 1
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worin X für Sauerstoff, Schwefel oder eine NR-Gruppe, wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Y für Stickstoff oder die CH-Gruppe und n für eine ganze Zahl von 1 bis 10 stehen, wobei jedoch, wenn n für 3 und X für Schwefel stehen, Y stets Stickstoff bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,
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worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
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worin n obige Bedeutung besitzt und R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch direktes Zusammenschmelzen der beiden Ausgangsprodukte der Formeln II und III durchgeführt werden. Man kann die Reaktion jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 100 bis 1 500C ausführen. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt in bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV
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worin X und Y obige Bedeutung besitzen und R2 für niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin reagieren lässt. Die Reaktion lässt sich in der Schmelze oder unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols wie Äthanol oder Methanol, ausführen.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen Trichomonaden- und Amöben-abtötende Wirksamkeit, die sich experimentell im Reihenverdünnungstest nachweisen lässt.
Bei Trichomonaden besteht das Testmedium aus 1,3 ml CACH-Medium (Müller et al., Angew. Parasit. 11, 170-176, 1970), 0,1 ml Trichomonaden-Einsaat (ca. 50 000 Trichomonaden einer 24-Stunden-Kultur enthaltend) und 0,1 ml Testsubstanz in Lösung oder Suspension.
Die Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte nach 48stündiger Bebrütung bei 37"C.
Unter diesen Versuchsbedingungen wurde Trichomonas vaginalis zum Teil in Substanzkonzentration ab ca. 2 bis 16 ,ag/ml abgetötet.
Die Wirkung gegen Amöben wurde im TTY-SB-Medium (L.S. Diamond: J. Parasit. 54, 715-719, 1968) ab einerKonzentration von ca. 25 bis 50 pg/ml nachgewiesen.
Die Substanzen erscheinen daher insbesonders zur chemotherapeutischen Behandlung der Trichomoniasis bzw. Amöbiasis geeignet.
Weiters entfalten die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 1 bis 50 llg/ml festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Substanzen als Mittel gegen Bakterien verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende'Menge aktiver Verbindung enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel.
Ausserdem zeigen die erfindungsgemässen Substanzen auch eine antimykotische Wirksamkeit, wie sich durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung von Myceten (z.B. von Trichophyton quinckeaneum, Aspergillus fumigatus u.a.m.) zeigen lässt. Diese Wirksamkeit wurde ab einer Hemmkonzentration von ca. 5 bis 50 llg/ml festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als Antimykotika verwendet werden. Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anroganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil einer Salbe eingesetzt, wobei die Konzentration in der Salbe ca. 5 bis 50 mg Wirkstoff pro g Salbe betragen kann.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 3-(5-Nitro-2-thiezo!yil-1 -oxa-2,4-diazaspirof4,Sjdec-2-en
Eine Mischung aus 6,1 g 5-Nitro-2-thiazolylhydroxamidin, 12 ml Cyclohexanondiäthylketal und 1,8 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Gemisch innerhalb von 20 Minuten durch. Es wird in 100 ml Wasser/200 ml Diäthyläther aufgenommen, die Ätherphase abgetrennt, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das gelbe kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Benzol bei Raumtemperatur gelöst, vom unlöslichen Rückstand abfiltriert, dann zum Sieden erhitzt und n-Hexan bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Die in gelben Nadeln kristallisierende Titelsubstanz schmilzt bei 148-149 .
Beispiel 2 3-(5-Nitro-2-furyl)- 1-oxa-2,4-diazaspiro[4,5]dec-2-en
Eine Mischung aus 4 g 5-Nitro-2-furylhydroxamidin, 8 ml Cyclohexanondiäthylketal und I,2 ml Dimethylformamid wird 15 Minuten auf 125 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml n-Hexan versetzt und das gebildete Kristallisat abgesaugt. Das Rohprodukt wird aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert. Schmp. 163-165 .
Beispie.l 3
3-(5-Nitro-2-thiazolyl)-1-oxa-2,4-diazaspirof4,Sjundec-2-en
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält die Titelsubstanz vom Schmp. 132-134".
The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic -substituted 1-oxa-2,4-diazo-spiroalk-2-enes of the formula 1
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wherein X is oxygen, sulfur or an NR group, where R is a lower alkyl group, Y is nitrogen or the CH group and n is an integer from 1 to 10, but when n is 3 and X is sulfur stand, Y always means nitrogen.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding a compound of the formula II,
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wherein X and Y have the above meanings with a compound of the formula III
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in which n has the above meaning and R1 is a lower alkyl group.
The process according to the invention can be carried out, for example, by directly melting the two starting materials of the formulas II and III together. However, the reaction can also be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, at elevated temperature, e.g. run at 100 to 1500C. The reaction product can be isolated from the reaction mixture in a known manner and, if necessary, purified.
The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained by adding a compound of the formula IV
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wherein X and Y have the above meaning and R2 is lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, can react with hydroxylamine. The reaction can be carried out in the melt or using a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as ethanol or methanol.
The compounds of the formula IV are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts show interesting chemotherapeutic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They have trichomonads and amoeba-killing effectiveness, which can be proven experimentally in the serial dilution test.
In the case of trichomonads, the test medium consists of 1.3 ml of CACH medium (Müller et al., Angew. Parasit. 11, 170-176, 1970), 0.1 ml of trichomonads sown (approx. 50,000 trichomonads of a 24-hour Containing culture) and 0.1 ml test substance in solution or suspension.
The test results were evaluated after incubation for 48 hours at 37 ° C.
Under these test conditions, Trichomonas vaginalis was partially killed in substance concentrations from about 2 to 16. ag / ml.
The activity against amoeba was demonstrated in the TTY-SB medium (L.S. Diamond: J. Parasit. 54, 715-719, 1968) from a concentration of approx. 25 to 50 pg / ml.
The substances therefore appear particularly suitable for the chemotherapeutic treatment of trichomoniasis or amebiasis.
Furthermore, the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts develop an inhibitory effect against bacteria, as can be shown by in vitro studies with the serial dilution test using various bacterial strains. This inhibitory effect was found from a concentration of about 1 to 50 μg / ml. Therefore, the substances of the present invention can be used as anti-bacterial agents.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerable salts, can be administered as medicaments alone or in suitable medicinal forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliary substances. For example, they are used as a component of capsules which contain a sufficient amount of active compound to achieve an optimal blood level, that is approx. 10 to 500 mg per capsule.
In addition, the substances according to the invention also show an antimycotic activity, as can be shown by studies in vitro using mycetes (e.g. from Trichophyton quinckeaneum, Aspergillus fumigatus and others). This effectiveness was determined from an inhibitory concentration of approx. 5 to 50 μg / ml. Therefore, the compounds according to the invention can be used as antimycotics. As medicaments, the new compounds of the formula I can be administered alone or in suitable medicinal forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent adjuvants. For example, they are used as a constituent of an ointment, the concentration in the ointment being about 5 to 50 mg of active ingredient per g of ointment.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 3- (5-Nitro-2-thiezo! Yil-1 -oxa-2,4-diazaspirof4, Sjdec-2-en
A mixture of 6.1 g of 5-nitro-2-thiazolylhydroxamidine, 12 ml of cyclohexanone diethyl ketal and 1.8 ml of dimethylformamide is heated to 1000 for 10 minutes. After cooling, the mixture crystallized within 20 minutes. It is taken up in 100 ml of water / 200 ml of diethyl ether, the ether phase is separated off, washed twice with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The yellow crystalline crude product is dissolved in 100 ml of benzene at room temperature, the insoluble residue is filtered off, then heated to boiling, and n-hexane is added until the onset of cloudiness. The title substance, which crystallizes in yellow needles, melts at 148-149.
Example 2 3- (5-Nitro-2-furyl) -1-oxa-2,4-diazaspiro [4,5] dec-2-en
A mixture of 4 g of 5-nitro-2-furylhydroxamidine, 8 ml of cyclohexanone diethyl ketal and 1.2 ml of dimethylformamide is heated to 125 for 15 minutes. After cooling, 100 ml of n-hexane are added and the crystals formed are filtered off with suction. The crude product is recrystallized from 2-propanol / water. 163-165.
Example l 3
3- (5-Nitro-2-thiazolyl) -1-oxa-2,4-diazaspirof4, Sjundec-2-en
The procedure is analogous to that described in Example 1 and the title substance is obtained from melting point 132-134 ".