NO324287B1 - Substituerte marcfortiner og paraherkvamider, fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav for fremstilling av antiparasittiske midler. - Google Patents
Substituerte marcfortiner og paraherkvamider, fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav for fremstilling av antiparasittiske midler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324287B1 NO324287B1 NO19980255A NO980255A NO324287B1 NO 324287 B1 NO324287 B1 NO 324287B1 NO 19980255 A NO19980255 A NO 19980255A NO 980255 A NO980255 A NO 980255A NO 324287 B1 NO324287 B1 NO 324287B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims description 40
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 59
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 16
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 14
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 8
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 claims description 4
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JPDNNPOSGMWCHG-NNSXXJBVSA-N chembl2252930 Chemical class O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@@H]1C2)C[C@]31CN1CCC[C@]12C(=O)N3C JPDNNPOSGMWCHG-NNSXXJBVSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 21
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical class O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 12
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 6
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N trolnitrate phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.[O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N (1'r,8r,8a's)-1'-hydroxy-1',4,4,8',8',11'-hexamethyl-2',3',8a',9'-tetrahydro-1'h,4h,8'h,10'h-spiro[1,4-dioxepino[2,3-g]indole-8,7'-[5a,9a](epiminomethano)cyclopenta[f]indolizine]-9,10'(10h)-dione 4'-oxide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2CC3([N+](C4)([O-])CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 241001177135 Anthrenus verbasci Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000257161 Calliphoridae Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- JPDNNPOSGMWCHG-UHFFFAOYSA-N Paraherquamide B Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C1(C(C)(C)C1C2)CC31CN1CCCC12C(=O)N3C JPDNNPOSGMWCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000517830 Solenopsis geminata Species 0.000 description 1
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005914 dehydroiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenate Chemical compound O[Se](=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
1. Område av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte marcfortiner og paraherkvamider som er anvendbare som antiparasittiske midler , og fremgangsmåter for fremstilling derav.
2. Beskrivelse av beslektet teknikk
Marcfortinene er kjente forbindelser, se Journal of Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) for Marcfortine A og Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 (1981) for Marcfortines B og C. Disse forbindelser er fungale metabolitter av Penicillium roqueforti. Marcfortinene er strukturelt; beslektet med paraherkvamidene som også er kjente forbindelser.
Paraherkvamidene er beskrevet i Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981), og Journal bf Antibiotics, 44, 492-497
(1991). US patentskrifter- 4 866 060 og 4 923 867 beskriver
anvendelse av marcfortiner A, B og C, og visse derivater derav som anvendbare for behandling og forhindring av parasittiske sykdommer i dyr.
WO 92/22555 (publisert 23. desember 1992) beskriver generisk et marcfortin eller paraherkvamid-derivat (dvs. delformel (III), substituert ved 14-stilling med methyl eller methyl og hydroxy, men ingen beskrivelse er angitt for hvordan slike 14-methyl-14-hydroxymarcfortinforbindelser fremstilles.
The Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) beskriver paraherkvamid A som har følgende struktur:
Marcfortin A har den følgende struktur: Marcfortin B har den følgende struktur
Marcfortin C har den følgende struktur:
Marcfortin D har den følgende struktur:
WO 91/09961 (publisert 11. juli 1991) beskriver forskjellige derivater av marcfortin og paraherkvamid og 12a-N-oxyder derav, så vel som fremstillingen av VM 29919 (paraherkvamid) og VM 55596 (12a-N-oxydet av paraherkvamidet) blant annet fra Penicillium Sp. IMI 332995.
US patentskrift 4 873 247 beskriver derivater av paraherkvamid og en stamme av Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) for fremstilling av paraherkvamid.
US patentskrift 4 978 656 (så vel som EP 390532-A, EP 301742-A) beskriver forskjellige syntetiske derivater av paraherkvamid, så vel som fremstilling av paraherkvamid fra Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
Internasjonal publikasjon WO 92/22555 (publisert 23. desember 1992) beskriver generisk 14a-hydroxymarcfortinforbin-delser og en fremgangsmåte som anvender 14-hydroxy-14-methyl-marcfortinforbindelser for fremstilling av antiparasittiske legemidler. Ingen brukbar beskrivelse av midler for fremstilling av 14a-hydroxymarcfortin eller 14a-hydroxy-140-methylmarc-fortinforbindelser er imidlertid angitt.
Internasjonal publikasjon WO 94/29319 beskriver forskjellige 14-substituerte marcfortiner og derivater derav.
15-alkyl-14-hydroxyforbindelsene (III) hvori n1 er O er kjent, se internasjonal publikasjon W094/29319.
Sammendrag av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår 15-alkyl-14-hydroxy-forbindelser av formel (III) hvori ni er 1 - 3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår også fluorforbindelser av formel (VIII) hvori n2 er 0 - 3, N-oxydene og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår ytterligere 15-alkyl-16-hydroxy-forbindelser av formel (X) hvori ni er 0 - 3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår ytterligere paraherkvamid B-forbindelser av formel (XIII) hvori ni er 0 - 3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår 14,15-dehydro-16-oxoparaherkvamid
B.
Oppfinnelsen angår også 2-deoxo-15-alkyl-forbindelser av formel (XXI) hvori R14 er -H eller Ci-C4-alkyl og hvor R15 er -H eller Ci-C4-alkyl, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår 2-deoxoforbindelsen av formel (XXIII), som er 2-desoxomarcfortin A, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår 14-hydroxy-2-deoxoparaherkvamid B og 14-hydroxy-2-desoxomarcfortin-forbindelser av formel (XXV) hvor R14 er -H eller Ci-C4-alkyl; hvor R15 er -H eller C1-C4-alkyl; N-oxydene og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår forbindelser valgt fra gruppen bestående av 15a-ethyl-14cc-hydroxy-17-oxomarcfortin A, 14a-hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarcfortin A, 14a-hydroxy-15a-(1', 2'-dihydroxyethyl)-17-oxomarcfortin A, 14a-hydroxy-15a-hydroxy-methyl-17-oxomarcfortin A, 15a-fluormethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin A, 14,15-dehydro-15-methylmarcfortin A, 14a-hydroxy-16,17-dioxo-15a-methylmarcfortin A, 14a-hydroxy-16-oxo-15a-methylparaherkvamid B, 16,17-dioxomarcfortin A, 16-oxo-paraherkvamid B (XVI), 14a-hydroxy-15a-methyl-17-oxomarcfortin.
Oppfinnelsen angår 1,2-dehydroforbindelser. (XXIX).
Oppfinnelsen angår også 2-alkyl-2-desoxoforbindelser
(XXXI).
Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel XXV og mellomprodukter derfor og anvendelse av de ovenfor angitte forbindelser av et anti-parasittisk middel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De krevde forbindelser fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget ut fra utgangsmaterialer kjent innen faget eller som lett kan fremstilles fra kjente forbindelser ved metoder kjent innen faget. Kjent kjemi anvendes på kjente utgangsmaterialer i nye sekvenser for å fremstille de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Reaksjonsskjema A beskriver den foretrukne fremgangsmåte for å fremstille 15-alkyl-14-hydroxyforbindelsene (III). Den 14-hydroxy-a,[3-umettede utgangsforbindelse (I) er kjent, se
internasjonal publikasjon WO 94/29319. De 14-hydroxy-a,p-umettede forbindelser (I) kan omdannes til de tilsvarende 15-alkyl-17-oxo-forbindelser (II) ved omsetning med et alkyleringsmiddel slik som et Grignard-reagens eller alkylcuprater, og det foretrekkes at alkyleringsmidlet er et Grignard-reagens av formelen <CH>3~(CH2)nl-Mg-XQ, hvori er 0 - 3 og XQ er halogen. Det foretrekkes at n^ er 1 og Xq er -Br. Den foretrukne fremgangsmåte er å omsette den 14-hydroxy-a,(3-umettede forbindelse (I) med ethylmagnesiumbromid og kobber(I)-jodid under standard 1,4-addisjonsbetingelser for å gi 15-alkyl-17-oxo-forbindelsene (II). 15-alkyl-17-oxo-forbindelsene (II) reduseres deretter med kjente midler innen faget for reduksjon av en carbonylgruppe til en alkylengruppe, slik som reduksjon med borandimethylsulfidkompleks eller andre reduksjonsmidler slik som.boran THF-kompleks eller lithiumaluminiumhydrid. Det foretrekkes at borandimethylsulfidkompleks anvendes for reduksjonen. Med 15-alkyl-14-hydroxy-forbindelsene (III) foretrekkes det at n^ er 1. 15-alkyl-14-hydroxy-forbindelsene (Ili) hvori n^ er 0 er kjent, se internasjonal publikasjon W094/29319.
Reaksjonsskjema B beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av fluorforbindelsene av formel (VIII). Det 14-hydroxy-a, (3-umettede (I) utgangsmateriale omdannes til den tilsvarende umettede forbindelse (IV) ved en Grignard-addisjon lik den som anvendes for å alkylere den 14-hydroxy-a,(3-umettede forbindelse (I) i Reaksjonsskjema A, men nå under anvendelse av CH2=CH-(CH2)n2-Mg-Xg/kobberjodid hvori n2 er 0 - 3 i stedet for CH-j-(CH2) ni~M9~xo (Reaks jonsskjema A). Den umettede forbindelse (IV) omdannes deretter til den tilsvarende dihydroxyforbindelse (V) ved oxydering av dobbeltbindingen av den umettede del av C^^-sidekjeden ved omsetning med et oxyda-sjonsmiddel slik som osmiumtetroxyd (katalytisk) og 4-methylmorfolin-N-oxyd, og det foretrekkes at oxydasjonsmidlet er osmiumtetroxyd og 4-methylmorfolin-N-oxyd. Dihydroxyforbin-deisen (V) omdannes deretter til de tilsvarende hydroxyalkyl-forbindelser (VI) ved oxydasjon, etterfulgt av reduksjon. Det foretrekkes at oxydasjonsmidlet er natriumperjodat og at reduksjonsmidlet er natriumborhydrid. Hydroxyalkylforbindel-sene (VI) omdannes til de tilsvarende fluor-oxo-forbindelser (VII) ved omsetning med et fluoreringsmiddel slik som tetrabutylammoniumfluorid og p-toluensulfonylfluorid. Den endo-cykliske dobbeltbinding av fluor-oxo-forbindelsene (VII) reduseres ved kjente metoder, fortrinnsvis boran-tetrahydrofurankompleks for å gi den ønskede fluorforbindelse (VIII). Med fluorforbindelsene (VIII) foretrekkes det at n2 er 1.
Reaksjonsskjema C beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 15-alkyl-16-hydroxyforbindelser (X). 14-hydroxylgruppen fjernes først for å gi en 14,15-dehydro-funksjonalitet ved en velkjent metode under anvendelse av diethylaminosvoveltrifluorid (DAST) for å gi A 14-15-=aUsy.l-forbindelsene (IX). A 14-15-alkyl-forbindelsene (IX) hydroxy-leres for å gi de ønskede 15-alkyl-16-hydroxyforbindelser (X) ved omsetning med et hydroxyleringsmiddel,. fortrinnsvis selendioxyd som koker under tilbåkeløpskjøling i et inert løsnings-middel slik som p-dioxan. Med 15-alkyl-16-hydroxyforbindelsene (X) foretrekkes det at n^ er 0.
Reaksjonsskjema D beskriver en fremgangsmåte for å fremstille 15-alkyl-paraherkvamid B-forbindelser (XIII). 15-alkyl-14-hydroxy-utgangsforbindelsene (III) oxyderes til de tilsvarende 15-alkyl-16,16-dioxo-marcfortin A-forbindelser (XI) ved omsetning med oxygen i nærvær av en katalysator slik som platina på carbon. 15-alkyl-16,17-dioxo-marcfortin A-forbindelsene (XI) får deretter den seks-leddede dioxoring redusert til en fem-leddet ring for å gi 15-alkyl-16-oxo-paråherkvamid B-forbindelser (XII) ved behandling med en persyre, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre. 15-alkyl-16-oxo-paraherkvamid B-forbindelsene (XII) får deretter 16-oxo-gruppen fjernet ved hjelp av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis lithiumaluminiumhydrid/aluminiumklorid under dannelse av de ønskede 15-alkyl-paraherkvamid B-forbindelser (XIII). Med 15-alkyl-paraherkvamid B-forbindelser (XIII) foretrekkes det at n^ er 0.
Reaksjonsskjema E beskriver fremgangsmåter for å fremstille forskjellige oxoforbindelser som er 16,17-dioxomarcfortin A (XV), 16-bksoparaherkvamid B (XVI) og 14,15-dehydro-16- oxoparaherkvamid B (XVII) ved fremgangsmåtene ifølge eksempler 13 og 14.
Reaksjonsskjema F beskriver fremgangsmåter for fremstilling av 2-deoxo-14-hydroxyforbindelser (XXI) ut fra 14-hydroxy-a, (3-umettede ketoner (XVIII) hvor R^4 er -H eller C1-C4~alkyl og hvor R15 er -H eller C^-C^-alkyl. De 14-hydroxy-a,3-umettede amider (XVIII) får A<15->dobbeltbindingen redusert ved omsetning med det egnede lithiumreagens R15~Li i nærvær av lithiumbromid for å gi 14-hydroxy-17-oxoforbindelsene (XIX). C-^-stillingen kan alkyleres under denne reaksjon hvis så ønskes. 14-hydroxy-17-oxoforbindelsene (XIX) får deretter 17- oxogruppen redusert ved hjelp av borandimethylsulfidkompleks (som beskrevet i Reaksjonsskjema A), se eksempel 15. Denne reduksjon gir 14-hydroxyforbindelsen (XX), så vel som forbindelsen hvor både 2- og 17-carbonylgruppene er redusert, den ønskede 2-deoxo-14-hydroxy (XXI) -forbindelse.
Reaksjonsskjema G beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 2-deoxoforbindelsene (XXIII), se eksempel 16.
Reaksjonsskjema H beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av de tilsvarende 14-hydroxy-2-deoxoparaherkvami-der (XXV).
Alternativt og fortrinnsvis kan 2-desoxomarcfortin (XXIII), 14-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid B og 14-hydroxymarcfortin A (XXV)-derivater fremstilles i 40 - 70 % utbytte ved fremgangsmåten angitt i Reaksjonsskjema 0. Reaksjonsskjema O beskriver at amidet (XXVI) omsettes med et egnet alkylklor-formiat eller anhydridderivat ved behandling med enten kaliumhydrid eller natriumhydrid for å gi det tilsvarende imid (XXVII) , som reduseres med natriumborhydrid for å gi den tilsvarende 2-hydroxyforbindelse (XXVIII). I imidet (XXVII) må nitrogenet ved N-l beskyttes (se R^7 av formel XXVII) som kjent innen faget, til etter reduksjonen av C-2-carbonyl-gruppen. Foretrukne beskyttende grupper innbefatter fenyl, 4-nitrofenyl og t-butylfluorenylmethyl. 2-hydroxyforbindelsen (XXVIII) avbeskyttes deretter ved forskjellige metoder kjent innen faget for å gi den tilsvarende 1,2-dehydroforbindelse (XXIX), som kan reduseres med natriumborhydrid for å gi det tilsvarende 2-desoxomarcfortin (XXIII), 14-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid B og 14-hydroxymarcfortin A (XXV) i 40 - 70 % totalt utbytte. Når er t-butyl er en kortere vei for erholdelse av 2-desoxomarcfortin (XXIII), 14-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid B og 14-hydroxymarcfortin A (XXV) ved omsetning av imidet (XXVII) med natriumborhydrid tilbakeløpskokende i glym eller diglym.
2-alkyl-2-desoxoparaherkvamid A (XXXI) erholdes fra det tilsvarende 1,2-dehydromarcfortin A (XXIX) ved omsetning med det egnede alkyllithiumreagens som kjent innen faget.
De antiparasittiske forbindelser refererer til, og innbefatter 15-alkyl-14-hydroxyforbindelser (III), fluorforbindelser (VIII), 15-alkyl-16-hydroxyforbindelser (X), 15-alkyl-paraherkvamid B (XIII), 2-deoxo-14-hydroxyforbindelser (XXI), 2-desoxomarcfortin (XXIII), 14-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid B
og 14-hydroxymarcfortin A (XXV), 14,15-dehydro-16-oxoparaherkvamid B (XVII), 1,2-dehydroforbindelse (XXIX) og 2-alkyl-2-desoxoforbindelse (XXXI), N-oxydene derav og farmasøytisk akseptable salter derav når slike eksisterer.
De antiparasittiske forbindelser er aminer, og danner som sådanne syreaddisjonssalter når de omsettes med syrer med tilstrekkelig styrke. Farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av både uorganiske og organiske syrer. De farmasøy-tisk akseptable salter er foretrukne overfor de tilsvarende fri aminer da de gir forbindelser som er mer vannløselige og mer krystallinske. De foretrukne farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av følgende syrer: methansulfonsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, C<H>3<->(CH2)n-COOH hvori n er 0 - 4, HOOC-(CH2)n~COOH hvori n er som definert ovenfor.
De antiparasittiske forbindelser er aminer, og ved omsetning av disse med persyrer slik som m-klorperbenzosyre erholdes de tilsvarende 12a-N-oxyder som kjent innen faget.
De antiparasittiske forbindelser ifølge oppfinnelsen er uventet kraftig antiparasittiske midler overfor endo- og ectoparasitter, i særdeleshet helminter og arthropoder, som forårsaker utallige parasittiske sykdommer i mennesker, dyr og planter.
Parasittiske sykdommer kan forårsakes av enten endoparasitter eller ectoparasitter. Endoparasittér er de parasitter som lever i kroppen av hesten, enten innen et organ (slik som mage, lunger, hjerte, tarmer etc.) eller ganske enkelt under huden. Ectoparasitter er de parasitter som lever på den ytre overflate av verten men som fremdeles trekker nærings-midler fra verten.
De endoparasittiske sykdommer generelt referert til som helminthiasis skyldes infeksjon av verten med parasittiske ormer kjent som helminter. Helminthiasis er et vanlig og alvorlig og økonomisk problem over hele verden på grunn av infeksjon av husdyr slik som gris, sauer, hester, kveg, geiter, hunder, katter og fjærkre. Mange av disse infeksjoner forårsakes av gruppen av ormer beskrevet som nematoder som forårsaker sykdommer i forskjellige arter av dyr over hele verden. Disse sykdommer er ofte alvorlige og kan resultere i død av det infiserte dyr. De mest vanlige slekter av nematoder som infiserer dyrene angitt ovenfor er Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris og Parascaris. Mange parasitter er artsspesifikke (infiserer bare én vert)
og de fleste har også et foretrukket infeksjonssete innen dyret. Således infiserer Haemonchus og Ostertagia primært magen, mens Nematodirus og Cooperia angriper for det meste tarmene. Andre parasitter foretrekker å være i hjertet,
øyne, lunger, blodkar og lignende, mens ytterligere andre er subkutane parasitter. Helminthiasis kan føre til svekkethet, vekttap, anemi, tarmskade, underernæring og skade på andre organer. Hvis de forblir ubehandlet kan disse sykdommer resultere i død av dyret.
Infeksjoner med ectoparasittiske arthropoder slik
som blodmidd, midd, lus, stallflue, liten stikkflue, spyflue, lopper og lignende er også et alvorlig problem. Infeksjon med disse parasitter resulterer i blodtap, hudlesjoner, og kan
interferere med normale spisevaner og således forårsake vekttap. Disse infeksjoner kan også resultere i overføring av alvorlige sykdommer slik som encephalitis, anaplasmosis, svinekopper og lignende som kan være fatale.
Dyr kan være infisert med flere arter av parasitter samtidig da infeksjon med én parasitt kan svekke dyret og gjøre det mer ømfintlig overfor infeksjon med en annen art av parasitter. Således er en forbindelse med et bredt aktivitets-spektrum særlig fordelaktig ved behandling av sykdommer. De antiparasittiske forbindelser har uventet høy aktivitet overfor disse parasitter, og er i tillegg også aktive mot Dirofilaria i hunder, Nematospiroides og Syphacia i gnagere, bitende insekter og vandrende tovingede larver slik som Hypoderma sp.
i kveg og Gastrophilus i hester.
De antiparasittiske forbindelser er også anvendbare mot endo-og ectoparasitter som forårsaker parasittiske sykdommer i mennesker. Eksempler på slike endoparasitter som infiserer mennesker innbefatter gastrointestinale parasitter av slektene Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Ehtérobius og lignende. Andre endoparasitter som infiserer mennesker finnes i blodet eller i andre organer. Eksempler på slike parasitter er tråd-ormene Wucheria, Brugia, Onchocerca og lignende, så vel som ekstraintestinale stadier av de intestinale ormer Strongylides og Trichinella. Ectoparasitter som angriper mennesket innbefatter arthropoder slik som blodmidd, lopper, midd, lus og lignende, slik som for husdyr, og infeksjoner av disse parasitter kan resultere i overføring av alvorlige og til og med fatale sykdommer. De antiparasittiske forbindelser er aktive overfor disse endo-og ectoparasitter, og er i tillegg også aktive overfor bitende insekter og andre tovingede skadeinsekter som plager mennesker. Når de antiparasittiske forbindelser administreres oralt eller parenteralt administreres de i en doseringsgrad på fra 0,05 til 20 mg/kg av dyrets kroppsvekt.
De antiparasittiske forbindelser er også anvendbare mot vanlige husskadeinsekter slik som Blatella sp (kakerlakk), Tineola sp. (møll), Attagenus sp. (museumsbille), Musea domestica (husflue) og mot Solenopsis Invicta (importert
brennmaurjl
De antaparasittiske forbindelser er enn videre anvendbare mot landbruksskadeinsekter slik som bladlus (Acyrthiosi-phon sp.)f gresshopper og frøkapsel-snutebiller, så vel som mot skadeinsekter som angriper lagret korn slik som Tribolium sp. og mot umodne stadier av insekter som lever på plantevev. De antiparasittiske forbindelser er også anvendbare som et nematocid for kontroll av jordnematoder som kan være landbruks-messig viktige.
For anvendelse som et antiparasittisk middel i dyr kan de antiparasittiske forbindelser administreres internt enten oralt eller ved injeksjon, eller topisk som en gjennom-løpningsvæske eller som en shampo.
For oral administrering kan de antiparasittiske forbindelser administreres i kapsel, tablett eller gjennomløpnings-bolusform, eller alternativt kan de blandes i dyreforet. Kapslene, tablettene, og gjennomløpningsbolusene omfattes av den aktive bestanddel i kombinasjon med en egnet bærer slik som stivelse, talkum, magnesiumstearat eller di-calsiumfosfat. Disse enhetsdoseringsformer fremstilles ved intim blanding av den aktive bestanddel med egnede fin-pulveriserte inerte bestanddeler, innbefattende fortynningsmidler, fyllstoffer, oppbrytende midler, suspenderingsmidler og/eller bindemidler slik at en jevn blandingsløsning eller suspensjon erholdes.
En inert bestanddel er én som ikke vil reagere med de antiparasittiske forbindelser og som er ikke-toksiske overfor det dyr som behandles. Egnede inerte bestanddeler innbefatter stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, vegetabilske gummier og oljer og lignende. Disse formuleringer kan inneholde en vidt variabel mengde av de aktive og inaktive bestanddeler avhengig av utallige faktorer slik som størrelsen og typen av den dyreart som skal behandles og typen og strengheten av infeksjonen. Den aktive bestanddel kan også administreres som et additiv til fåret eller ved enkel blanding av de antiparasittiske forbindelser med forstoffet, eller ved påføring av forbindelsen på overflaten av foret. Alternativt kan den aktive bestanddel blandes med en inert bærer, og det resulterende preparat kan deretter enten blandes med fSret eller f6res direkte til dyret. Egnede inerte bærere innbefatter maismel, sitrusmel, fermenteringsrester, soyagryn, tørket korn og lignende. De aktive bestanddeler blandes intimt med disse inerte bærere ved maling, omrøring eller tromling slik at det sluttelige preparat inneholder fra 0,001 til 5,0 vekt% av den aktive bestanddel.
De antiparasittiske forbindelser kan alternativt administreres parenteralt via injeksjon av en formulering bestående av den aktive bestanddel oppløst i en inert væskebærer.. Injeksjon kan enten være intramuskulær, intraruminal, intratracheal eller subkutan. Den injiserbare formulering består av den aktive bestanddel blandet med en egnet inert væskebærer. Akseptable væskebærere innbefatter de vegetabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje og lignende, så vel som organiske løsningsmidler slik som solketal, glycerolformal og lignende. Som et alternativ kan vandige parenterale formuleringer også anvendes. De vegetabilske oljer er de foretrukne væskebærere. Formuleringene fremstilles ved oppløsning eller suspendering av den aktive bestanddel i væskebæreren slik at den sluttelige formulering inneholder fra 0,005 til 20 vekt% av den aktive bestanddel.
Topisk påføring av de antiparasittiske forbindelser er mulig via anvendelsen av en gjennombløtningsvæske eller en sharapo inneholdende de antiparasittiske forbindelser som en vandig løsning eller suspensjon. Disse formuleringer inneholder generelt et suspenderingsmiddel slik som bentonitt, og vil også normalt inneholde et antiskumningsmiddel. Formuleringer inneholdende fra 0,005 til 20 vekt% av den aktive bestanddel er akseptable. Foretrukne formuleringer er de som inneholder fra 0,5 til 5 vekt% av de antaparasittiske forbindelser.
De antiparasittiske forbindelser er primært anvendbare som antiparasittiske midler for behandling og/eller forhindring av helminthiasis i husdyr slik kveg, sauer, hester, hunder, katter, geiter, gris og fjærkre. De er også anvendbare ved forhindring og behandling av parasittiske infeksjoner av disse dyr med ectoparasitter slik som blodmidd, midd,
lus, lopper og lignende. De er også effektive ved behandling av parasittiske infeksjoner i mennesker. Ved behandling av
slike infeksjoner kan de antiparasittiske forbindelser anvendes individuelt eller i kombinasjon med hverandre eller med andre beslektede antiparasittiske midler. Dosen av de antiparasittiske forbindelser som er nødvendig for de beste resultater avhenger av flere faktorer slik som arten og størrelsen av dyret, typen og strengheten av infeksjonen, administrerings-metoden og de bestemte antiparasittiske forbindelser som anvendes. Oral administrering av de antiparasittiske forbindelser i et dosenivå på fra 0,005 til 50 mg pr. kg dyrekroppsvekt, enten i en enkel dose eller i flere doser adskilt med noen få dager,
gir generelt gode resultater. En enkelt dose av én av de antiparasittiske forbindelser gir normalt glimrende kontroll,
men de gjentatte doser kan imidlertid gies for å bekjempe reinfeksjon eller for parasittarter som er uvanlig motstands-dyktige. Teknikkene for administrering av de antiparasittiske forbindelser til dyr er kjent innen primærmedisinen.
De antiparasittiske forbindelser kan også anvendes
for å bekjempe landbruksskadeinsekter som angriper avlinger enten på marken eller under lagring. De antiparasittiske forbindelser påføres for slik bruk som spray, støv, emulsjoner og lignende, enten på de voksende planter eller på de høstede avlinger. Teknikkene for påføring av de antiparasittiske forbindelser på denne måte er kjent innen landbruket.
Den eksakte dose og hyppigheten av administrering avhenger av de bestemte antiparasittiske forbindelser som anvendes, den bestemte tilstand som behandles, strengheten av den tilstand som behandles, alder, vekt, generell fysikalsk tilstand av den bestemte pasient, annen medikamentering som individet kan ta som er kjent innen faget, og kan mere nøyaktig bestemmes ved måling: av blodnivået eller konsentrasjonen av de antiparasittiske forbindelser i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som behandles.
Definisjoner og konvensjoner
Definisjonene og forklaringene nedenfor er gitt for
de uttrykk som anvendes i foreliggende dokument,- innbefattende både beskrivelse og krav.
I. Konvensjoner for formler og definisjoner av variabler
De kjemiske formler som representerer forskjellige forbindelser eller molekylære fragmenter i beskrivelsen og kravene kan inneholde variable substituenter i tillegg til de uttrykkelig definerte strukturelle trekk. Disse variable substituenter identifiseres med en bokstav eller en bokstav etterfulgt av en numerisk indeks, for eksempel "Z^' eller "R.", hvor "i" er et helt tall. Disse variable substituenter er enten monovalente eller divalente, dvs. de representerer en gruppe bundet til formelen med én eller to kjemiske bindinger. Eksempelvis vil en gruppe betegne en bivalent variabel hvis den er bundet til formelen CH3-C(=Z^)H. Grupper R^ og R^ vil representere monovalente variable substituenter hvis de er bundet til formelen CH^-CH^-C(R^)(Rj)-H. Når kjemiske formler er opptrukket på en lineær måte, slik som de som er angitt ovenfor, er variable substituenter inneholdt i parentes bundet til atomet umiddelbart til venstre for den variable substituent innelukket i parentes. Når to eller flere påfølgende variable substituenter er innelukket i parentes, er hver av de påfølgende variable substituenter bundet til det umiddelbart foregående atom til venstre som ikke er innelukket i parentes. I den ovenfor angitte formel er således både R^ og Rj bundet til det foregående carbonatom. For ethvert molekyl med et etablert system for carbonatomnummerering, slik som steroider, er disse carbonatomer betegnet som C^, hvori "i" er det hele tall sva-rende til carbonatomantallet. Eksempelvis betegner Cg 6-stillingen eller carbonatomantall i steroidkjernen som tradisjonelt angitt av fagmannen innen steroidkjemien. Likeledes representerer uttrykket "Rg" en variabel substituent (enten monovalent eller bivalent) ved Cg-stillingen.
Kjemiske formler eller deler derav opptrukket på en lineær måte representerer atomer i en lineær kjede. Symbolet "-" representerer generelt en binding mellom to atomer i kjeden. Således representerer CH3-0-CH2~CH(Ri)-CH3 en 2-substituert-l-methoxypropanforbindelse. På lignende måte representerer symbolet "=" en dobbeltbinding, for eksempel CH2=C(R^)-0-CH3, og symbolet "=" representerer en trippelbinding, for eksempel HC=C-CH(Ri)-CH2~CH3. Carbonylgrupper er representert på enten én av to måter: -CO- eller -C(=0)-/ hvor den førstnevnte er foretrukket for enkelhets skyld.
Kjemiske formler av cykliske (ring) forbindelser eller molekylære fragmenter kan representeres på en lineær måte. Således kan forbindelsen 4-klor-2-methylpyridin representeres på en lineær måte med N<*>=C(CH3)-CH=CC1-CH=C<*>H, med den konvensjon at atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre resulterende i dannelse av en ring. Likeledes kan det sykliske molekylære fragment, 4-(ethyl)-1-piperazinyl representeres ved -N<*->(CH2)2<-N>(C2H5)-CH2-C<*>H2.
En stiv syklisk (ring) struktur for enhver forbindelse her definerer en orientering med hensyn til planet av ringen for substituenter bundet til hvert carbonatom av den stive sykliske forbindelse. For mettede forbindelser som har to substituenter bundet til et carbonatom som er del av et syklisk system, -C(X^)(X2)-, kan de to substituenter være i enten en aksial eller ekvatorial stilling i forhold til ringen, og kan forandres mellom aksial/ekvatorial. Stillingen av de to substituenter i forhold til ringen og hverandre forblir imidlertid fast. Mens hver substituent enkelte ganger kan ligge i planet av ringen (ekvatorial) snarere enn over eller under planet (aksial), er én substituent alltid over den andre. I kjemiske strukturform-ler som viser slike forbindelser vil en substituent (X^) som er "under" en annen substituent (X2) bli definert som å være i alfa (a)—konfigurasjonen, og identifiseres ved en brutt, stiplet éller prikket linjeforbindelse til carbonatomet, dvs. ved symbolet "- - " eller "...". Den tilsvarende substituent bundet "over" (X2) den andre (X^) er identifisert som å være i beta ((3)-konfigurasjonen, og er angitt ved en ubrutt linjeforbindelse til carbonatomet.
Når en variabel substituent er bivalent, kan valen-sene taes sammen eller separat eller begge deler i definisjonen av variabelen. Eksempelvis kan en variabel Rj^ bundet til et carbonatom slik som -C(=R^)- være bivalent og defineres som oxo (og således danne en carbonylgruppe (-C0-) eller som to separat bundne monovalente variable substituenter a-R^_j 0<3 3-R... Når en bivalent variabel, R., er definert å bestå av to monovalente variable substituenter er konvensjonen anvendt for å definere den bivalente variable av formen "a-R..:|3-R. , " eller en variant derav. I et slikt tilfelle er både a~R^_j°9 P-R. , bundet til carbonatomet for å gi -C(a-R..)(P-R. v)-. Når for eksempel den bivalente variable Rg, -C(=Rg)-,er definert å bestå av to monovalente variable substituenter er de to monovalente variable substituenter cx-Rg_^:<p->Rg_2, ... a<->Rg_^: |3-Rg_10, etc. som gir -C (a-Rg_1) (P-Rg_2)... -C(a-Rg_g)-(P-Rg_^Q>- etc. For den bivalente variable R^/ -C(=R^^)-, er likeledes de monovalente variable substituenter a-Rn_i: P-R^^_2« For en ringsubstituent for hvilken separate a»og P-orienteringer ikke eksisterer (f.eks. på grunn av nærværet av en carbon-carbondobbeltbinding i ringen), og for en substituent bundet til et carbonatom som ikke er en del av ringen anvendes likevel den ovenfor angitte konvensjon, men a- og P-betegnel-sene utelates.
På samme måte som en bivalent variabel kan defineres som to separate monovalente variable substituenter, kan to separate monovalente variable substituenter defineres som å
bli tatt sammen for å danne en bivalent variabel. I formelen
-C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1 og C2 definerer vilkårlig et første og andre carbonatom) kan for eksempel R^ og Rj defineres til å
bli tatt sammen for å danne (1) en andre binding mellom og C2, eller (2) en bivalent gruppe slik som oxa (-0-), og formelen beskriver derved et epoxyd . Når R^ og Rj taes sammen for å danne en mer kompleks enhet, slik som gruppen -X-Y-, er orien-teringen av enheten slik at C, i den ovenfor angitte formel er bundet til X og C2 er bundet til Y. Med konvensjon betyr således betegnelsen "...R^ og Rj er tatt sammen for å danne -CH2-CH2-0-CO-..." et lakton hvori carbonylen er bundet til C2. Når det imidlertid er angitt "... Rj og R^ er tatt sammen for
å danne -C0-0-CH2-CH2-" betyr konvensjonen et lakton hvori carbonylen er bundet til C^.
Carbonatominnholdet av variable substituenter er angitt på én av to måter. Den første metode anvender et indeks på hele navnet av variabelen slik som "C^-C^", hvor både "1" og "4" er hele tall som representerer det minimale og maksimale antall carbonatomer i variabelen. Indeksen er separert fra variabelen med et rom. Eksempelvis representerer "C^-C^-alkyl" alkyl med 1-4 carbonatomer (innbefattende isomere former derav med mindre en uttrykkelig indikasjon på det motsatte er angitt). Hvor dette enkle prefiks er angitt indikerer prefikset hele carbonatominnholdet av den variable som defineres. Således beskriver C^-C^-alkoxycarbonyl en gruppe CH3~(CH2)n~G—CO- hvori n er null, én eller to. Med den andre metode indikeres carbonatominnholdet av bare hver del av definisjonen separat ved å innelukke "C^-Cj"-betegnelsen i parentes og ved å anbringe denne umiddelbart (ikke noe intervenerende rom) foran delen av den definisjon som defineres. Ved denne valgfrie konvensjon har (C^-C^)alkoxycarbonyl den samme betydning som C2~C4-alkoxycarbonyl fordi " C^-- C^" refererer bare til carbonatominnholdet av alkoxygruppen. Mens på lignende måte både C2-Cg-alkoxyalkyl og (C^-C-j) alkoxy ( C^- C^) alkyl definerer alkoxyalkylgrupper inneholdende fra 2 til 6 carbonatomer, avviker de to definisjoner da den førstnevnte definisjon til-later alkoxy- eller alkyldelen alene å inneholde 4 eller 5 carbonatomer, mens den sistnevnte definisjon begrenser hver av disse grupper til 3 carbonatomer.
Når kravene inneholder en relativt kompleks (syklisk) substituent vil det ved slutten av frasen som navngir/betegner den bestemte substituent være en angivelse i (parenteser) som vil svare til det samme navn/betegnelse i ett av reaksjons-skjemaene som også vil angi den kjemiske strukturformel av den bestemte substituent.
II. Definisjoner
Antiparasittiske forbindelser refererer til og innbefatter 15-alkyl-14-hydroxyforbindelser (III), fluorforbindelser (VIII),
15-alkyl-16-hydroxyforbindelser (X),
15-alkylparaherkvamid B (XIII),
2-deoxo-14-hydroxyforbindelser (XXI),
2-deoxo-forbindelser (XXIII),
14-hydroxy-2-deoxoparaherkvamidforbindelser (XXV), 14,15-dehydro-16-oxoparaherkvamid B (XVII), 1,2-dehydroforbindelse (XXIX) og
2-alkyl-2-desoxoforbindelse (XXX) N-oxyder derav
og farmasøytisk akseptable salter derav hvor slike eksisterer.
Alle temperaturer er i grader Celsius.
THF angir tetrahydrofuran.
Saltvann angir en vandig mettet natriumkloridløsning.
Kromatografi (kolonne og flashkromatografi) angir rensing/separering av forbindelser uttrykt som (bærer, elueringsmiddel). Det skal forståes at de egnede fraksjoner oppsamles og konsentreres for å gi de ønskede forbindelser.
NMR angir kjerne (proton)-magnetisk resonansspektroskopi, kjemiske skiftninger er angitt i ppm (<5) nedfelts fra tetramethylsilan.
MS angir massespektrometri uttrykt som m/e, mz eller masse/ladningsenhet. [M + H]<+> angir det positive ion av en moderforbindelse pluss et hydrogenatom. EI angir elektronslag. CI angir kjemisk ionisering. FAB angir hurtig atombombardement...
HRMS angir massespektrometri med høy oppløsning.
Farmasøytisk akseptable angir de egenskaper og/eller substanser som er akseptable for pasienten fra et farmakologisk/ toksikologisk synspunkt, og den produserende farmasøytiske kjemiker fra fysikalsk/kjemisk synspunkt med hensyn til sammen-setning, formulering, stabilitet, pasientaksept og biotilgjenge-lighet.
Farmasøytisk akseptable anionsalter innbefatter salter av følgende syrer: methansulfonsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, CH^-(CH2)n~COOH hvori n er 0 -
4, HOOC-(CH2)n-COOH hvori n er som definert ovenfor.
Når løsningsmiddelpar anvendes er forholdene mellom
de anvendte løsningsmidler volum/volum (v/v).
Når løseligheten av et fast materiale i et løsnings-middel anvendes, er forholdet mellom det faste materiale og løsningsmidlet vekt/volum (wt/v).
Eksempler
Uten ytterligere redegjørelse er det antatt at fagmannen, under anvendelse av den foregående beskrivelse, kan utøve foreliggende oppfinnelse i full grad. De etterfølgende detaljerte eksempler beskriver fremstilling av de forskjellige forbindelser og/eller utførelse av de forskjellige fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen, og skal betraktes som bare illu-strative.
Prosedyre nr. 1 Fremstilling og isolering av Marcfortin A
Kimfermenteringsprosess:
Kimfermenteringer ble inokulert under anvendelse av agarplugger av isolert Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887)
lagret over flytende nitrogen. Tre plugger ble tinet og anvendt som inokulum. GS-7 er sammensatt av glukose og bomullsfrømel (solgt under varemerket "Pharmamedia" av Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN,
USA). Usupplementert kranvann ble anvendt for å hydratisere mediumkomponentene og mediet justert til pH = 7,2 med ammoniumhydroxyd. Mediet ble anbragt i uomrørte lukkede kolbesystemer til 300 ml pr. 1000 ml kolbe, og ble sterilisert ved autokla-vering til 121° i 30 minutter. Hver kolbe i lukket system inneholdende 300 ml GS-7-medium ble inokulert med tre agarplugger av Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) og ristet på
en rotasjonsrister ved 250 omdr. pr. min i 36 timer ved 22° C.
Sekundær kimfermenteringsprosess
De modne kimkulturer ble anvendt som inokulum for
det sekundære medium til en 0,3 % kimgrad. Det sekundære medium er sammensatt av glukosemonohydrat (solgt under varemerket lCerelose" av C.P.C. International) 25 g, bomullsfrømel (solgt under varemerket "Pharmamedia") 25 g, MgCl2.<6H>20 329,8 mg, MnS04«H20 11,4 mg FeS04*7H20 3,2 mg, Na2Mo04'2H20 1,8 mg, CaCl2«2H20 367,6 mg, NaCl 84,2 mg, KC1 5,8 mg, ZnS04'7H20
0,1 mg, CoCl2*6H20 0,1 mg, CuS04*5H20 3,1 mg, og silikonantiskum (solgt under varemerket 'SAG 471 Antifoam) 0,5 ml pr. liter av vann av revers-osmosekvalitet. Mediumkomponenter
tilstrekkelig for 200 liter sekundært kim-medium ble hydratisert i vann av revers-osmosekvalitet til et q.s. volum på 190 liter i en 250 liters fermentor. Etter formulering ble pH på
mediet justert til pH 7,2 med NH^OH, og mediet ble deretter sterilisert ved 121° C i 30 minutter. To kolber med lukket system av den modne primære kimkultur ble anvendt som inokulum til en 0,3 % kimgrad. Den sekundære kimkultur ble inkubert ved 22° C med 125 sim gjennomluftning, 0,35 kg/cm 2 baktrykk og 250 omdr. pr. min. i 36 timer.
Produksjonsfermenteringsprosess:
Produksjonsmediet var sammensatt av bete-melasse
50 g, fiskemel (solgt under varemerket'Menhaden Select Fish Mea]?) 16 g, gjærekstrakt (solgt under varemerket 'Fidco') 10 g, MgCl2-6H20 329,8 mg, MnS04«H20 11,4 mg, FeS04'7H20 3,29 mg, Na2Mo04«2H20 1,8 mg, CaCl2«2H20 367,6 mg, NaCl 84,2 mg,
KC1 5,8 mg, ZnS04«7H20 0,1 mg, CoCl2«6H20 0,1 mg, CuS04*5H20 3,1 mg, og silikonantiskum (solgt under varemerket 'ISAG-471 Antifoairf) 0,5 ml pr. liter vann av revers osmosekvalitet.
Mediumkomponenter tilstrekkelig til 5000 liter medium ble hydratisert i vann av revers-osmosekvalitet til et q.s. volum på 4700 liter i en 5000 liters fermentor* Etter formulering ble pH på mediet justert til pH 7,0 med KOH, og mediet ble deretter sterilisert ved 123° C i 30 minutter.
Den modne sekundære kimkultur ble anvendt som inokulum til en 1,0 % kimgrad. Kulturen ble inkubert ved 22° C med 2500 sim gjennomluftning, 0,35 kg/cm 2 baktrykk og 250 omdr. pr. minutt i 96 timer.
Isolering av Marcfortin A:
Det 4900 liters fermenteringsvolum ble høstet ved passering gjennom en blanding med høy skjærkraft til høstekaret. Etter overføring ble 4 % wt/v diatoméjord og 1/2 volum methylenklorid tilsatt. Høsteløsningen ble deretter filtrert under anvendelse av en filterpresse. Filterkaken ble vasket to ganger med et 10 % volum av methylenklorid.
Det erholdte filtrat ble dekantert for å fjerne vann-fasen. Den gjenværende produkt-rike methylenkloridfase ble deretter konsentrert til et volum på 44 liter. Konsentratet ble deretter blanket under anvendelse av et 20 % konsentrat-volum (9 liter) av methylenklorid og diatoméjord over et filter.
Det 53 liters blankede konsentrat ble ytterligere renset for å separere Marcfortin A fra andre komponenter ved silicagelkromatografi og krystallisering.
Før kromatografi ble det blankede konsentrat oppdelt
i fire tilnærmet like aliquoter. Hver aliquot ble kromatografert over en nylig pakket kolonne med diameter på 22,9 cm, fremstilt fra 25 kg tørr silicagel (sjiktvolum 59 liter). De fylte kolonner ble eluert med 120 liter 10 % aceton i methylenklorid, 120 liter 20 % aceton i methylenklorid, 120 liter 30 % aceton i methylenklorid, 160 liter 40 % aceton i methylenklorid og 130 liter aceton, idet 30 og 40 % eluater ble oppsamlet som 20 liters fraksjoner. Eluatene ble overvåket ved TLC under anvendelse av for eksempel et løsningsmiddelsystem omfattet av 6 % isopropanol og 0,3 % ammoniumhydroxyd i methylenklorid for å fremkalle 'whatman LK6DF"1 silicagelplater. Fraksjoner av Marcfortin A (inneholdende en liten mengde av Marcfortin D
som ko-kromatograferes med D) ble krystallisert fra aceton. Egnede fraksjoner (40 - 100 liter) ble konsentrert under redusert trykk til et volum på ca. 5 liter. Løsningen (eller lett oppslemming) ble deretter overført til en rotasjonsfordamper og konsentreringen ble fortsatt under redusert trykk. Flere 1 liters porsjoner av aceton ble tilsatt under kbnsentrerings-forløpet inntil methylenkioridet var fullstendig fortrengt.
Den resulterende acetonoppslemming (ca. 1 liters volum) ble kjølt over natten, og krystallene av Marcfortin A ble oppsamlet og vasket med flere små porsjoner kald aceton og ble tørket under vakuum. Slike krystaller kan være forurenset med flere prosent Marcfortin D. Gjentatt omkrystallisering fra methylenklorid/aceton (fortrengning av methylenklorid som beskrevet) ga rent Marcfortin A.
Isolering av Marcfortin • D:
Det 4900 liters store fermenteringsvolum ble høstet ved føring gjennom en blanding med høy skjærkraft til høste-karet. Etter overføring ble 4 % wt/t av diatoméjord og 1/2 volum methylenklorid tilsatt. Høsteløsningen ble deretter filtrert under dannelse av en filterpresse. Filterkaken ble vasket to ganger med et 10 % volum av methylenklorid.
Det erholdte filtrat ble dekantert for å fjerne vann-fasen. Den gjenværende produkt-rike methylenkloridfase ble deretter konsentrert til et volum på 44 liter. Konsentratet ble deretter blanket under anvendelse av et 20 % konsentrat-volum (9 liter) av methylenklorid og diatoméjord over et filter.
Det 53 liters store blankede konsentrat ble ytterligere renset for å separere Marcfortin A fra andre komponenter ved silicagelkromatografi og krystallisering.
Før kromatografi ble det blankede konsentrat oppdelt i fire tilnærmet like aliquoter. Hver aliquot ble kromatografert over en friskt pakket kolonne med diameter 22,9 cm, fremstilt fra 25 kg tørr silicagel (sjiktvolum 59 liter). De fylte kolonner ble eluert med 120 liter 10 % aceton i methylenklorid, 120 liter 20 % aceton i methylenklorid, 120 liter 30 % aceton i methylenklorid, 160 liter 40 % aceton i methylenklorid og 130 liter aceton, idet 30 og 40 %-eluatene ble oppsamlet som 20 liters fraksjoner. Eluatene ble overvåket ved TLC, under anvendelse av for eksempel et løsningsmiddelsystem sammensatt av 6 % isopropanol og 0,3 % ammoniumhydroxyd i methylenklorid for å fremkalle'Whatman LK6DF"silicagelplater. Fraksjoner av Marcfortin A inneholdende Marcfortin. D ble konsentrert. 1 gram av dette materiale ble oppløst i maursyre (20 ml, 93 %) og fikk stå ved 20 - 25° i 16 timer. Etter at de flyktige komponenter var fjernet med redusert trykk ble residuet underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 100 mg Marcfortin D som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB)M/Z [M+H] beregnet for C28H35N3°3 + H: 462,2756; målt: 462,2739.
Prosedyre IA Fremstilling og isolering av Marcfortiner A og C
Primær kimfermenteringsprosess:
Kimfermenteringer ble inokulert under anvendelse
av agarplugger av isolert Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) lagret over flytende nitrogen. Tre plugger ble tinet og anvendt som inoculum for 100 ml GS-7 kim-medium. GS-7 var sammensatt av glukose og bomullsfrømel (solgt under varemerket "Pharmamedia" av Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed
Products Co., Memphis, TN, USA), hver tilsatt til en konsentra-sjon av 25 g/liter kranvann. Etter formulering ble pH på GS-7 justert til 7,2 under anvendels av NH^OH. Mediet ble autoklavert i 100 ml volumer i 500 ml fermenteringskolber uten skjerm-plate i 30 minutter. Sterilt GS-7 ble inokulert som beskrevet ovenfor og ristet ved 250 omdr. pr. min. i 35 - 58 timer ved 23° C.
Produksjonsfermenteringsprosess (ristekolbe):
De modne kimkulturer ble anvendt som inokulum for produksjonsmediet til 1 % kimgrad. Produksjonsmediet var sammensatt av glukose 45 g, enzymatisk oppsluttet casein (solgt under varemerket'Peptonized Milk Nutrient" av Sheffield Products, Norwich, N.Y., USA) 25 g, gjærekstrakt (solgt under varemerket "BACTO Yeast Extract Code: 0127"av Difco Laboratories, Detroit, MI) 2,5 g pr. liter kranvann. Etter formulering ble pH på produksjonsmediet justert til 7,0 under anvendelse av kaliumhydroxyd. Dette medium ble deretter autoklavert i 30 minutter i 100 ml volumer inneholdt i 500 ml fermenteringskolber med skjermplater. Sterilt produksjonsmedium ble inokulert som beskrevet ovenfor og ble rystet i 7 - 14 dager ved 250 omdr. pr. min. ved 21° C.
Produksjonsfermenteringsprosess (Labraferm-tanker):
De modne kimkulturer ble anvendt som inokulum for det sterile produksjonsmedium til en 0,5 % kimgrad. Produksjonsmediet er beskrevet ovenfor. Etter pH-justering til 7,0 under dannelse av KOH ble 10 liter av dette medium autoklavert i 90 minutter i 12 liters Labraferm-tanker (New Brunswick Scientific Co., Inc). Tankene ble inokulert til en 0,5 % kimgrad og ble omrørt ved 500 omdr. pr. min. ved 20° C i 5 - 9 dager. Luftstrømningshastigheten ble opprettholdt mellom 10- 15 liter/min.
Isolering av Marcfortiner A og C:
Hele fermenteringskraften (35 liter) ble macerert ved lav hastighet i en stor kommersiell Varing Blender"og ble deretter blandet med et likt volum methylenklorid. Blandingen ble lagret over natten under avkjøling og ble deretter underkastet sentrifugering for å bryte emulsjonen. Det resulterende klare methylenkloridlag ble trukket av og fordampet under redusert trykk. En konsentrert løsning av residuet (37,4 g)
i methylenklorid ble anbragt på en kolonne av silicagel (1 kg) oppslemming pakket i methylenklorid. Kolonnen ble eluert med økende konsentrasjoner av aceton i methylenklorid (10 %, 20 %, 30 %, 40 % og 50 % aceton). Fraksjonene ble overvåket ved TLC, og egnede fraksjoner ble fordampet og krystallisert fra aceton under dannelse av Marcfortin A og Marcfortin C.
Prosedyre IB Produksjon og isolering av Marcfortiner A og C
Kimfermenteringsprosess:
Kimfermenteringer ble inokulert under anvendelse av agarplugger av isolert Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) lagret over flytende nitrogen. Tre plugger ble tint og anvendt som inokulum for 100 ml GS-7 kim-medium. GS-7 var sammensatt av glukose og bomullsfrømel (solgt under varemerket "Pharmamedia" av Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA), hver tilsatt til en konsen-trasjon på 25 g/liter kranvann. Etter formulering ble pH på GS-7 justert til 7,2 under anvendelse av NH^OH. Mediet ble autoklavert i 100 ml volumer i 500 ml fermenteringskolber uten
skjermplater i 30 minutter. Steril GS-7 ble inokulert som beskrevet ovenfor og ristet ved 25 0 omdr. pr. min. i 35 - 58 timer ved 23° C.
Produksjonsfermenteringsprosess (ristekolbe):
De modne kimkulturer ble anvendt som inokulum for produksjonsmediet til 1 % kimgrad. Produksjonsmediet var sammensatt av glukose 20 g, glycerol 15 ml, bomullsfrømel (solgt under varemerket "Pharmamedia" av Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA) 20 g, soyabønnemel 10 g og ^HPO^ 3 g pr. liter kranvann. Etter formulering ble pH av produksjonsmediet justert tLl 6,8 under anvendelse av kaliumhydroxyd. Dette medium ble deretter autoklavert i 30 minutter i 100 ml volumer inneholdt i 500 ml fermenteringskolber med skjermplater. Sterilt
produksjonsmedium ble inokulert som beskrevet ovenfor, og ble rystet i 7 - 14 dager ved 250 omdr. pr. min. ved 21° C.
Produksjonsfermenteringsprosess (Labraferm-tanker):
De modne kimkulturer ble anvendt som inokulum for det sterile produksjonsmedium til en 0,5 % kimgrad. Produksjonsmediet er som beskrevet ovenfor. Etter pH-justering til 7,9 under anvendelse av KOH, ble 10 liter av dette medium autoklavert i 90 minutter i 12 liters labrafermtanker (New Brunswick Scientific Co*, Inc). Tankene ble inokulert til en 0,5 % kimgrad og ble omrørt ved 500 omdr. pr. min. ved 20° C i 5 - 9 dager. Luftstrømningshastigheten ble opprettholdt mellom 10 - 15 liter/min.
Isolering av Marcfortiner A og C:
Hel fermenteringskraft (35 liter) ble macerert ved lav hastighet i en stor kommersiell 'Waring Blender" og ble deretter blandet med et likt volum av methylenklorid. Blandingen ble lagret over natten under avkjøling og deretter underkastet sentrifugering for å bryte emulsjonen. Det resulterende klare methylenkloridlag ble trukket av og fordampet under redusert trykk. En konsentrert løsning av residuet (37,4 g) i methylenklorid ble anbragt på en kolonne av silicagel (1 kg) oppslem-ning pakket i methylenklorid. Kolonnen ble eluert med økende konsentrasjoner av aceton i methylenklorid (10 %, 20 %, 30 %, 40 % og 50 % aceton). Fraksjonene ble overvåket ved TLC, og egnede fraksjoner ble fordampet og krystallisert fra aceton under dannelse av Marcfortin A og Marcfortin C. 0
Syntese av 14-substituerte marcfortiner
Behandling av Marcfortin A (formel la, Reaksjonsskjema I) med cyanogenjodid ga en blanding (formel 5) av 16a-jod-17|3-cyanomarcfortin A og 16P-jod-17a-cyanomarcfortin A
som kan separeres ved silicagelkromatografi.
Dehydrojodering av denne blanding med kaliumhydroxyd i methanol fører til 16,17-dehydro-17-cyanomarcfortin A (formel 6) som oxyderes ved selendioxyd til 17-ketomarcfortin A (formel 7). Innføring av en 4obbeltbinding mellom C15 og C16 utføres ved selenering av 16-stillingen (fenylselenyklorid og LDA), etterfulgt av oxydering av selenmellomproduktet med hydrogenperoxyd. Etterfølgende eliminering av fenylselensyren gir 15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 8). Denne forbindelse er et nøkkeImellomprodukt ved syntesen av 14a-hydroxymarcfortin A (formel 10) til hvilken den kan omdannes ved den ene eller andre av to distinkte synteseruter.
I den første rute utføres allylisk oxydasjon av 14-stillingen av dette materiale under anvendelse av kaliumbis-(trimethylsilyl)amid og 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridin ved oxydasjon av 16-stillingen for å gi en blanding av det krevede 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin. A (formel 9a) og 14,15-dehydro-16-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 9b). Disse to produkter separeres ved silicagelkromatografi. Forbindelsen av formel 9a reduseres ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid i THF til 14a-hydroxymarcfortin A (formel 10), en tittelforbindelse ifølge oppfinnelsen. Alternativt oxyderes forbindelsen av formel 8 (Reaksjonsskjema J) med selendioxyd i dioxan for å gi en 2:1 blanding av 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketornarcfortin A (formel 9a) og 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A (formel 11). Disse separeres ved hjelp av silicagelkromatografi. Hver av disse forbindelser omdannes uavhengig til 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12a); forbindelsen av formel 9a ved reduksjon av 15,16-dobbeltbindingen med lithiumtriethylborhydrid; forbindelsen av formel 11 ved reduksjon av carbonyl ved 14-stillingen med lithiumborhydrid. I det sistnevnte tilfelle fremstilles også en lik mengde av 143-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12b) som kan fjernes ved kromatografi. Forbindelsen av formel 12a reduseres med borantetrahydrofuran (THF)-kompleks for å gi 14a-hydroxymarcfortin A (formel 10).
14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 9a, Reaksjonsskjema K) reduseres med lithiumtriethylborhydrid til 14ct-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12a) . Denne omdannes ved hjelp av en Swern-oxydasjon under anvendelse av oxalylklorid og DMSO til 14,17-diketomarcfortin A (formel 13). Behandling med methylmagnesiumbromid i en Grignard-reaksjon gir en blanding av 14a-hydroxy-14p-methyl-17-
ke tornar cf or tin A (formel 14a) og 14|3-hydroxy-14a-methyl-17-ketornarcfortin A (formel 14b) som separeres ved silicagelkromatograf i. Forholdet mellom produktene er avhengige av det anvendte løsningsmiddel: methylenklorid gir et 6:1 forhold, mens THF gir et >50:1 forhold. Reduksjonen av forbindelsen av formel 13a med lithiumaluminiumhydrid gir 14a-hydroxy-14p-methylmarcfortin A (formel 15).
Swern-oxydasjon av 14a-hydroxymarcfortin A (formel 10, Reaksjonsskjema L) gir 14-ketomarcfortin A (formel 16), som reduseres med natriumborhydrid til 14p<->hydroxymarcfortin A (formel 17). Behandling av 14-ketomarcfortin A (formel 16) med ethylmagnesiumbromid i en Grignard-reaksjon gir 14a-hydroxy-14-ethyImarcfortin A (formel 19). Behandling av 14a-hydroxymarcfortin A (formel 10) med m-klorperoxybenzosyre gir 14a-hydroxymarcfortin A N-oxyd (formel 18) . 14f3-methylmarcfortin A kan fremstilles fra 14a-hydroxy-14|3-methylmarcfortin A ved hjep av dehydroxylering. Således behandles 14a-hydroxy-143-methyImarcfortin A med fenylklorthionoformiat i nærvær av base. Dette thionoformiatderivat av 14«-hydroxy-143-methylmarcfortin A reduseres med tri-n-butyltinnhydrid for å gi 14p-methylmarcfortin A.
Alternativt kan 14a-hydroxymarcfortin A syntetiseres fra marcfortin A (Reaksjonsskjema M). Behandling av marcfortin A med natriumbicarbonat og jod i vandig tetrahydrofuran gir 17-ketomarcfortin A (formel 7), som kan disulfenyleres under anvendelse av LDA og fenyldisulfid for å gi 16-dithiofenyl-17-ketomarcfortin A (formel 20, Reaksjonsskjema M) i 60 % utbytte fra marcfortin A. Oxydasjon med m-klorperoxybenzosyre gir 16-thiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (formel 21), som elimineres i tilbakeløpskokende toluen for å gi 15,16-dehydro-16-thiofenyl-17-ketomarcfortin A (formel 22). Etter-følgende behandling med m-klorperoxybenzosyre gir 15,16-dehydro-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (formel 23), som gjennomgår omleiring under anvendelse av diethylamin i metha-, noi for å gi 15,16-dehydro-14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 9a).
14a-hydroxy-15p-methylmarcfortin A (formel 35, Reaksjonsskjema N) kan syntetiseres fra 15,16-dehydro-14a-
hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 9a, Reaksjonsskjema N). Således behandles 15,16-dehydro-14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 9a) med enten methylmagnesiumbromid eller lithium-dimethylkobber for å gi 15a-methyl-14oc-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 34), som reduseres med boran-dimethylsulfidkompleks for å gi 15a-methyl-14a-hydroxymarcfortin A (formel 35). 15a-methyl-14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 34) omdannes ved hjelp av en Swern-oxydasjon under anvendelse av oxalylklorid og DMSO til 15a-methyl-14,17-diketomarcfortin A (formel 36). Behandling med methylmagnesiumbromid i en Grignard-reaksjon gir 15a-methyl-14a-hydroxy-14(3-methyl-17-ketomarcfortin A (formel 37), som reduseres med boran-dimethylsulfidkompleks for å gi 15a-methyl-14a-hydroxy-14(3-methylmarcfortin. A (formel 38).
Disse tidligere beskrevne prosedyrer kan anvendes for å fremstille 14-substituerte marfortin B, C og D-derivater.
Fremstilling 1 16-jod-17-cyanomarcfortin A som en blanding
av diastereomerer (formel 5)
Fast cyanogenjodid (11,7 g, 76,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av marcfortin A (10,5 g, 22 mmol) i 150 ml CHClg, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling inntil alt av marcfortinet A var forbI r, ukt (ca„ 5 o timer). Den resulterende sorte løsning ble avkjølt til 20-25 C,
ble fortynnet med 100 ml CH2C12, ble vasket med mettet NaHCO^ og ble deretter vasket med en løsning av Na^O^. Den organiske fase ble fraskilt, ble tørket over MgSO^ og konsentrert til tørrhet. Det resulterende urene faste materiale ble underkastet silicagelkromatografi (3:2-EtOAc: hexan) under dannelse av 16-jod-17-cyanomarcfortin A (12,5 g, 90 %) som et hvitt pulver-formet fast materiale. Strukturen av produktet kan begrenses ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri.
Fremstilling 2 16,17-dehydro-17-cyanomarcfortin A (formel 6)
16-jod-17-cyanomarcfortin A (9,5 g, 15 mmol) ble oppløst i 150 ml MeOH, og vandig KOH (45 %, 3 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 - 25° C i 2 timer.
Vann ble tilsatt og det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket over natten under vakuum under dannelse av 16,17-dehydro-17-cyanomarc-fortin A (6,6 g, 75 %) som et hvitt pulver. Strukturen av produktet kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massesspektrometri. MS (FAB) M/Z [M+H]: 501.
Fremstilling 3 17-ketomarcfortin A (formel 7)
Selendioxyd (2,9 g, 26 mmol) ble tilsatt til en løs-ning av 16,17-dehydro-17-cyanomarcfortin A (6,0 g, 10 mmol) i 100 ml 95 % EtOH, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 -
25° i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml NaHCO^. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 200 ml CH2CI2. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 7 g urent produkt. Dette materiale ble renset ved silicagelkromatografi (EtOAc) under dannelse av 17-ketomarcfortin A (3,6 g, 75 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB). M/Z
[M+H] beregnet for C2gH33<N>3<0>5+H: 492,2498; funnet: 492,2478.
Alternativt og mer fordelaktig, kan tittelforbindelseri syntetiseres ved anvendelse av p-toluensulfonsyre. Således ble 1 g p-toluensulfonsyremonohydrat tilsatt til en løsning av 10 g 16,17-dehydro-17-cyanomarcfortin. A i 50 ml 95 % MeOH, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 - 25° C i 1 time. 2 ml triethylamin ble tilsatt til blandingen og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble triturert med 100 ml 10 % vandig natriumcarbonatløsning og det faste materiale ble filtrert og tørket under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale (90 % utbytte). Strukturen av produktet bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og: massespektrometri.
Fremstilling 4 15,16-dehydro-17-ketomarcfortin-. A (formel 8)
En løsning av lithiumdiisopropylamid ble fremstilt
fra en løsning av n-butyllithium (1,6 M, 9,9 ml, 15,4 mmol) i hexan og diisopropylamin (2,2 ml, 15,7 mmol). Denne ble fortynnet med 20 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og ble avkjølt til -78° C. En løsning av 17-ketomarcfortin A (2,0 g, 4,1 mmol) i 20 ml vannfri THF ble dråpevis tilsatt, og reaksjons-
blandingen fikk oppvarmes til -40° i løpet av 1 time. Blandingen ble igjen avkjølt til -78° og ble dråpevis behandlet med fenyl-selenklorid (19 mg, 5,2 mmol) i 10 ml THF. Etter 5 minutter ble reaksjonen stanset med mettet NaUCO-j, ble ekstrahert med CH2C12, tørket (MgS04) og konsentrert under dannelse av et gult fast materiale som kan anvendes uten ytterligere rensing. Dette materiale ble oppløst i 150 ml THF og ble behandlet med <H>2<0>2 (30%, 1,5 ml) ved 0°. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 20 - 25°. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml IN NaOH. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 200 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av urent produkt. Dette materiale ble renset ved silicagelkromatograf i (EtOAc) under dannelse av 15,16-dehydro-17-ketomarcfortin. A (1,3 g, 65 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonnansspektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C28H3]|N305+H: 490,2342; funnet 490,2345.
Fremstilling 5 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin a (formel 9a) under anvendelse av oxaziridinkjemi En løsning av kaliumbis(trimethylsilyl)amid i toluen (0,5M, 1 ml, 0,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 15,16-dehydro-17-ketomarcfortin ;A (66 mg, 0,14 mmol) i 2 ml THF ved -78° C. Den resulterende blek gule, blakke løsning
ble oppvarmet til -40° C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°, ble omrørt i 15 minutter og deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en løsning av 2-fenyl-sulfonyl-3-fenyloxaziridin (42 mg, 0,16 mmol) i 2 ml THF. Blandingen ble omrørt i 5 minutter hvoretter reaksjonen ble stanset ved tilsetning av NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 25 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av urent materiale.
Dette ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (silicagel, EtOAc) under dannelse av 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin< A.. (8 mg, 12 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for <C>28<H>31N3°6+H: 506,2291. Fiinnet:. 506,2280. 14,15-dehydro-
16- hydroxy-17-ketomarcfortin A (14 mg, 20 %) ble også erholdt fra laget. Dets struktur kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi.
Fremstilling 6 14a-h<y>drox<y>-15,6-deh<y>dro-17-ketomarcfortin a (formel 9a), 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A (formel 11) og 14,15-dehydro-16,17-diketomarefortin A (formel 24) under anvendelse av dioxyd
15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (1,29 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 30 ml p-dioxan og ble behandlet med 390 mg selendioxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble tri-tuert med 30 ml methylenklorid og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH:EtOAc) under dannelse av 14cc-hydroxy-15,16-dehydro-17- ketomarcfortin A (430 mg, 32 %) som et fast materiale. 15.16- dehydro-14,17-diketomarcfortin A (formel 11, 212 mg, 16 %) ble også erholdt fra krbmatografien. 14,15-dehydro-16.17- diketomarcfortin A. (formel 24, 106 mg, 8 %) ble også erholdt fra kromatografien. Strukturen av disse produkter kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri .
Fremstilling 7 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A
(formel 11)
14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A
(60 mg, formel 9a) ble oppløst i 10 ml methylenklorid og ble behandlet med 60 mg mangandioxyd. Blandingen ble omrørt ved 20 - 25° i 1 time og ble konsentrert. Preparativ tynnsjiktskromatografi av residuet på silicagel (50 % methylenklorid i EtOAc) ga 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin. A (formel 11, 35 mg, 60 %). Strukturen av dette produkt kan bekreftes
ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri.
Fremstilling 8 14a-hydroxymarcfortin a (formel 10)
14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (20 mg, 0,040 mmol) ble oppløst i 5 ml THF og ble behandlet med en løsning av lithiumaluminiumhydrid (IM, 0,11 ml, 0,11 mmol) i THF ved 0°. Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved 0°, hvoretter en løsning av 10 % NaHCO^ ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 10 ml CH2CI2. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Preparativ tynnsjiktskromatografi av residuet på silicagel (10 % MeOH i EtOAc) ga tittelforbindelsen, HRMS (FAB, M/Z) [M+H] beregnet for C2gH35N305+H = 494,2655, funnet = 494,2653.
Fremstilling 9 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12a)
14ct-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 9a, 50 mg, 0,1 mmol) ble oppløst i 5 ml THF og ble behandlet med en løsning av lithiumtriethylborhydrid i THF
(IM, 0,7 ml) ved -78°. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved
-78°. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 ml MeOH og blandingen ble konsentrert.. Det resulterende faste materiale
ble underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (43 mg, 86 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z
[M+H] beregnet for C28H33N3°6 + H: 508r2447' funnet: 508,2437.
Fremstilling 10 Fremstilling av 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12a) fra 15,16-dehydro-14,17-diketo-marcf ortin A (formel 11)
15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A (470 mg, 0,93 mmol) ble oppløst i THF og ble behandlet med en løsning av lithiumborhydrid i THF (IM, 2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer, hvoretter en løsning av 10 % NaHC03 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 20 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fordampet. Residuet inneholdt en blanding av to epimerer som lett ble separert ved silicagelkromatografi (1:20 MeOH: EtOAc): 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin. A (90 mg, 19 %) og 14(3-hydroxy-
17-ketomarcfortin A (94 mg, 20 %). Strukturen av begge produkter kan bekreftes ved NMR-spektroskopi -og" massespektrometri.
Fremstilling 11 Fremstilling av 14a-hydroxymarcfortin .A
(formel 10) fra 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (formel 12a) 14a-h<y>drox<y>-17-ketomarcfortin. A (413 mg, 0,81 mmol) ble oppløst i 20 ml THF og ble behandlet med en løsning av boran THF-kompleks i THF (IM, 2,43 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 2,25 timer. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, hvorpå 3 ml MeOH ble tilsatt. Etter at løsningsmidlet var fordampet, ble residuet underkastet silicagelkromatografi (1:16 MeOH: EtOAc) under dannelse av 14a-hydroxymarcfortin.. A. (250 mg, 92 % utbytte basert på gjenvunnet utgangsmateriale) og 14a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (utgangsmateriale, 140 mg, 34 %).
Fremstilling 12 14,17-diketomarcfortin A (formel 13)
En løsning av 40 vil oxalylklorid i 5 ml vannfri CH2C12 ble behandlet med 45 ul dimethylsulfoxyd ved -78°. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°. En løsning av 27 mg 14 a-hydroxy-17-ketomarcfortin A (27 mg) i 2 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°. 0,3 ml triethylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen som fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 20 minutter. Blandingen ble fordelt mellom 10 ml 10 % Na2C03 og 10 ml
CH2C<1>2. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert.
Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 14,17-diketomarcfortin a
(22 mg, 80 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C28H31N3Og + H: 506,2291; funnet: 506,2280.
Fremstilling 13 14a-hydroxy-14(3-methyl-17-ketomarcfortin A
(formel 14a)
En løsning av 14,17-diketomarcfortin A. (16 mg, 0,032 mmol) i 5 ml CH2C12 ved -78° ble behandlet med en løsning av methylmagnesiumbromid (3M, 0,16 ml, 0,48 mmol) i Et20 ved -78°. Den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 timer ved -78°. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av noen få dråper 10 % Na2CC>2. Blandingen ble fortynnet med 10 ml CH2C12, ble tørket (MgSO^) og konsentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatograf i (1:20 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 14<x-hydroxy-14|3-methyl-17-ketomarcfortin A (8 mg, 50 %, Rf = 0,25) som et
.hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C29H35N3°6 + H: 522,2604; funnet: 522,2620. Også erholdt fra laget ble 14P-hydroxy-140t-methyl-17-ketomarcfortin A (1,2 mg, 7 %, R^ = 0,4) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C29<H>35<N>3°6 + H: 522/2604'" funnet: 522,2630. 6:1-forholdet av de således erholdte produkter ble forøket til mere enn 50:1
og utbyttet øket til 80 % når THF ble anvendt som reaksjons-løsningsmidlet i stedet for CH2C12.
Fremstilling 14 14a-hydroxy-14p-methylmarcfortin< A (formel 15)
En løsning av 14a-hydroxy-14p-methyl-17-keto-marcfortin A (5 mg, 0,01 mmol) i 5 ml THF ble behandlet med en løs-ning av lithiumaluminiumhydrid (IM, 0,03 ml, 0,03 mmol) i THF ved 0°. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved 0°, hvoretter en løsning av 10 % NaHC03 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 5 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Preparativ tynnsjiktskromatografi av residuet på silicagel (1:20 MeOH:CH2Cl2) ga 14a-hydroxy-14P-methylmarcfortin A. (2 mg, 40 %). Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for <C>29<H>37N3°5 + H: 508f2811' funnet: 508,2816.
Fremstilling 15 14-ketomarcfortin A (formel 16)
En løsning av 150 ul oxalylklorid i 20 ml vannfri CH2C12 ble behandlet med 170 ul DMSO ved -78°. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°. En løsning av 110 mg 14cx-hydroxymarcfortin A i 5 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°. 1 ml triethylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen som fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 20....minutter. Blandingen ble fordelt mellom 20 ml 10 % Na2C03 og 20 ml CH2C12. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (1:25 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 14-ketomarcfortin A (82 mg, 75 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C28H33N3°5 + H: 492/2498' funnet: 492,2510.
Fremstilling 16 14|3-hydroxymarcfortin A (formel 17)
En løsning av 14-ketomarcfortin A (10 mg) i 2 ml MeOH ble behandlet med 5 mg natriumborhydrid ved 0°. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved 0°, hvorpå en løsning av 10 % NaHC03 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 10 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet. Preparativ tynnsjiktskromatografi av residuet på silicagel (1:16 MeOH:EtOAc) ga 14(3-hydroxymarcfortin A (5 mg, 50 %). Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri.
HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C2gH35N305 + H: 494,2655; funnet: 494,2653.
Fremstilling 17 14a-hydroxymarcfortin A N-oxyd (formel 18)
En løsning av 15 mg 14a-hydroxymarcfortin A (15 mg) i 3 ml CH2C12 ble behandlet med 15 mg m-klorperoxybenzosyre ved 0°. Etter at blandingen var omrørt i 0,5 timer ved 0° ble den behandlet med 30 ul triethylamin og ble konsentrert. Preparativ tynnsjiktskromatografi av residuet på silicagel
(1:8 Me0H:CH2Cl2) ga 14oe-hydroxymarcfortin A N-oxyd (12 mg,
80 %) . Strukturen av produktet kan bekreftes ved massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C2gH35N3Og + H: 510,2604; funnet: 510,2615.
Fremstilling 18 14a-hydroxy-14(3-ethylmarcfortin A (formel 19)
En løsning av 14-ketomarcfortin A (25 mg, 0,05 mmol) i 5 ml THF ved -78° ble behandlet med en løsning av ethylmagnesiumbromid (3M, 0,15 ml, 0,45 mmol) i Et20 ved -78°. Den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 timer ved -78°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 20 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av noen få dråper 10 % Na2C02. Blandingen ble fortynnet med 10 ml CH^C^, ble tørket (MgSO^) og konsentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH:CH2Cl2) under dannelse av 14a-hydroxy-14(3-ethylmarcfortin A (10 mg, 45 %) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri. HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C3oH39N3°5 + H: 522,2968; funnet: 522,2983.
Fremstilling 19 Fremstilling av 14fJ-methylmarcfortin A fra 14 a-hy dr oxy-14 (3 -me thy Imar c fort in A
En løsning av kalium-bis(trimethylsilyl)amid i
toluen (0,5M, 1 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av 14a-hydroxy-14(3-methylmarcfortim A (66 mg, 0,14 mmol) i 2 ml THF ved -78°. Den resulterende blek-gule blakke løsning fikk oppvarmes til -40° i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°, ble omrørt i 15 minutter og bie deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en løsning av fenylklorthionoformiat (0,094 ml, 0,7 mmol) i 2 ml THF. Etter 10 minutter ble tørrisbadet fjernet. Etter ytterligere omsetning i 3 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av NaHCO^. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 25 ml CH2C12. Ekstraktene ble kombinert, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av urent materiale. Dette ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (silicagel, EtOAc) under dannelse av 14ct-0-fenoxythiocarbonyl-14(3-methylmarcfortin A.
Til en løsning av 14a-0-fenoxythiocarbonyl-14(3-methylmarcfortin A (64 mg, 0,1 mmol) i 5 ml toluen ble det tilsatt 3,3 mg AIBN, etterfulgt av tilsetning av tributyltinn-hydrid (54 ul, 0,2 mmol). Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fordampet ble residuet renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (silicagel, EtOAc) under dannelse av 14{3-methylmarcfortin* A. Strukturen kan bekreftes ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi og massespektrometri.
Fremstilling 20 En alternativ syntese av 17-ketomarcfortin A
(formel 7)
Til marcfortin A (65 g, 0,136 mol) og natriumbicarbonat (137 g, 1,63 mol) i 2 liter tetrahydrofuran (THF) og 1,25 liter vann ved tilbakeløpskokning ble det tilsatt jod (206 g, 0,81 mol) dråpevis i 1,25 liter THF over en 1 times periode.
(Alternativt kan blandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer). Etter langsom avkjøling til omgivende temperatur (2,5 timer) ble reaksjonen stanset med mettet natriumthiosulfat (Na2S203, lf5 liter) og blandingen ble ekstrahert med 2x1 liter ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 1 liter mettet natriumthiosulfat, ble tørket (MgSO^), ble filtrert, fordampet og tørket over natten i vakuumovn (65° C) under dannelse av 62 g urent 17-ketomarcfortin A (formel 7) som et gult fast materiale. ^ NMR (300 MHz, CDC13): 6 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49-2,21 (m, 2H), 2,08 (d, 1H), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) .
Alternativt kan ICI. anvendes i stedet for jod.
Fremstilling 21 16-dithiofenyl-17-ketomarcfortin A (formel 20)
Urent 17-ketomarcfortin. A . (5 g, 10,2 .mmol) ble tilsatt via en kanyle i 150 ml THF ved -78° C til en LDA løsning som var fremstilt ved tilsetning av n-BuLi (1,6M, 24,8 ml, 0,04 mol) dråpevis til diisopropylamin (5,7 ml, 0,041 mol) ved 0° C
i 100 ml THF. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til
-50° C over 1 time. Den resulterende blakke rødbrune blanding ble behandlet med fenyldisulfid (4,4 g, 0,02 mol). Reaksjonen ble umiddelbart stanset med 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med methylenklorid (CH2C12, 300 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble konsentrert
(8 g) og kromatografert på silicagel (120 g, 60 % ethylacetat/ hexan som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale (4,4 g, 61 % fra marcfortin A). FAB-MS 708 (M++H) ; <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 7,74 (s, 1H) ,
7.71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16
(t, 1H) , 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H) , 2,15-1,50 (io, 5H) , 1,47 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Fremstilling 22 16-thiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (formel 21)
Til 16-dithiofenyl-17-ketomarcfortin A (io g, 14 mmol) i 250 ml CH2C12 ved -78° C under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt m-klorperoxybenzosyre (m-CPBA, 64 %, 4,2 g, 15,5 mmol) dråpevis i 200 ml CH2C12 i 15 minutter. Reaksjonen ble umiddelbart stanset med 200 ml mettet natriumthiosulfat, blandingen ble fortynnet med 200 ml mettet NaHCO^ og ble ekstrahert med 200 ml CH2C12. Tørking (MgS04), etterfulgt av konsentrering under redusert trykk ga 11 g urent 16-thiofenyl-16-sulfoxy-fenyl-17-ketomarcfortin A (formel 21).
"hl NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 8,0-7,29 (m, 11H) , 6,80 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80-2,65
(m, 2H), 2,16 (dt, 1H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43
(s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Fremstilling av 23 16-thiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 22)
Det urene 16-thiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (formel 21, 11 g) ble kokt under tilbakeløpskjø-ling i 250 ml toluen i 45 minutter, ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 300 ml mettet natriumbicarbonat og ble ekstrahert med 300 ml EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 10,6 g urent 16-thiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 22). FAB-MS 598 (M<+>+H); HRMS M/Z (M<+> + H, <C>34<H>35N305S + H^, beregnet 598,2376, funnet 598,2387. -<1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 8,18 (s, 1H) , 7,55-7,45 (m, 2H) , 7,29-7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, 6,70 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). Fremstilling 24 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarc
fortin A (formel 23) Til det urene 16-thiofenyl-15,16-dehydro-17-keto-marcfotin A (formel 22, 10,6 g) i 300 ml methylenklorid ved -78° C ble det tilsatt dråpevis m-CPBA (64 %, 2,8 g) i 125 ml CH2C12. Reaksjonen ble stanset med 300 ml mettet natriumthiosulfat og 300 ml mettet natriumbicarbonat og blandingen ble deretter ekstrahert i 300 ml methylenklorid. Det organiske lag ble tørket (MgSO^), ble filtrert og konsentrert under dannelse av 13 g urent 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 23).
■hl NMR (300 MHz, CDCI.3) 7,75-7,3 (m, 5H) , 6,81 (s, 1H) , 6,75-6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,78-3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88-2,45 (m, 2H), 2,12-1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Fremstilling 25 14oc-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcf ortin
A (formel 9a)
Til det urene 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (formel 23, 13 g) i vandig MeOH (10/1, 300 ml) ble det tilsatt 15 ml diethylamin. Etter tilbakeløpskokning i 0,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 450 ml vann og ble ekstrahert med 500 ml CH2C12. Tørking (MgSO^), etterfulgt av konsentrering og silicagelkromatograf i (130 g, 30 % aceton/CH2Cl2 som elueringsmiddel) ga 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-marcfortin. A
(formel 9a, 3,6 g, 50 % utbytte fra 16-dithiofenyl-17-ketomarcfortin A) som et hvitt fast materiale.
Fremstilling 26 14a-hydroxy-14f3-vinylmarcfortin A (formel 30)
En løsning av 14-ketomarcfortin A (200 mg, 0,4 mmol) i 5 ml THF ved -78° ble behandlet med en løsning av vinylmagnesiumbromid (IM, 4,0 ml, 4 mmol) i THF ved -78°. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved -78° og ble oppvarmet til romtemperatur. Den ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 3 ml 10 % Na2C03. Blandingen ble fortynnet med 30 ml CH2C12, ble vasket med mettet ammoniumkloridløsning, ble tørket (MgSO^) og konsen-sentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (6:4 hexan:aceton) under dannelse av 14cx-hydroxy-14|3-vinyl-marcfortin A (120 mg, 60 %, Rf=0,45) som et hvitt fast materiale. <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,86 (s, NH), 6,78 & 6,67
(d, J = 8,1 Hz, C4-H & C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, vinyl), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H, vinyl), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H, vinyl), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, C2Q-H), 2,8-1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27~H & C2g-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), MS (FAB) M/Z [M+H]: 520.
Fremstilling 27 14a-hydroxy-14(3-methylmarcfortin A. N-oxyd
(formel 32)
En løsning av 14oc-hydroxymarcfortin A. (30 mg) i 3 ml CH2C12 ble behandlet med 20 mg m-klorperoxybenzosyre ved 0°. Etter at blandingen var omrørt i 0,5 timer ble den deretter fordelt mellom 10 ml 5 % vandig natriumbicarbonat og 20 ml methylenklorid. Lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 10 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under vakuum ved 0°, ble behandlet med 30 ul triethylamin og ble konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som 20 g av et fast materiale.
<1>H NMR (300 MHz, CD-jOD) 6 6,91 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4~H & C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,08 & 3,76 (AB q, J = 12,9 Hz, 2H, C12~H), 3,5-3,1
(m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46 & 1,44
(2s, 6H, C27-H & <C>28<->H), 1,50 (s, 3H, C14~Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Fremstilling 28 14a-hydroxy-15oc-methylmarcfortin A (formel 35)
14oc-hydroxy-15a-methyl-17-ketomarcfortin A (90 mg, 0,18 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og ble behandlet med boran-dimethylsulf idkompleks (12M, 0,18 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0° hvorpå 0,4 ml MeOH ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Etter at løsnings-midlet var fordampet ble residuet underkastet silicagelkroma-grafi (30:70 aceton:methylenklorid) under dannelse av
14a-hydroxy-15a-methylmarcfortin A (20 mg) som et fast materiale.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,39 (s, NH), 6,79 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H & C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24~H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,81 (br, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, C12-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,68 & 1,86
(d, 2H, J = 15,7 Hz, C10-H) , 2,7-1,2 (m, 8h), 1,44 (2s, 6H, <C>27-H & C28-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C15-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). HRMS (FAB) M/Z [M+H] beregnet for C29H37N305 + H: 508,2811; funnet: 508,2840.
Fremstilling 29 14,17-diketo-15a-methylmarcfortin A (formel 36)
En løsning av 40 ul oxalylklorid i 5 ml vannfri CH2C12 ble behandlet med 45 ul DMSO ved -78°. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78 . En løsning av 27 mg 14a-hydroxy-15ot-methyl-17-ketomarcfortin A i 2 ml CH2C12 ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°..0,3 ml triethylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen som fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 20 minutter. Blandingen ble fordelt mellom 10 ml 10.% Na2C03 og 10 ml CH2C12. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (1:20 MeOH: CH2C12) under dannelse av 14,17-diketomarcfortin h (22 mg, 80%) som et hvitt fast materiale. Strukturen av produktet kan bekreftes ved NMR-spektroskopi og massespektrometri.
HRMS (FAB) M/Z[M+H] beregnet for C28H31N3°6 + H: 506»2291' funnet: 506,2280.
Fremstilling 30 14a-hydroxy-14[3-methyl-15a-methyl-17-keto-marcf ortin A (formel 37)
En løsning av 14,17-diketo-15a-methylmarcfortin A
(25 mg, 0,05 mmol) i 5 ml CH2C12 ved -78° ble behandlet med
en løsning av methylmagnesiumbromid (3M, 0,2 ml, 0,6 mmol) i Et20 ved -78°. Den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 timer ved -78°. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av noen få dråper 10 % Na2C03. Blandingen ble fortynnet med 10 ml CH2C12, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble underkastet silicagelkromatografi (1:25 MeOH:CH2Cl2) under dannelse
av 14a-hydroxy-143-methyl-15a-methyl-17-ketomarcfortin A
(16 mg, 62 %) som et hvitt fast materiale.
<L>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70
(d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Fremstilling 31 14a-hydroxy-143-methyl-15a-methylmarcfortin A
(formel 38)
14a-hydroxy-143-methyl-15a-methyl-17-ketomarcfortin A (15 mg, 0,028 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og ble behandlet med borandimethylsulfidkompleks (10M, 0,02 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0° hvorpå 0,4 ml MeOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Etter at løsningsmidlet var fordampet ble residuet underkastet silicagelkromatografi (30:70 aceton:methylenklorid) under dannelse av 14a-hydroxy-143-methyl-15a-methylmarcfortin A
(4 mg, 29 %) som et fast materiale..
<1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 7,82 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H, 6,67
(d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H) , 2,69 (d, 1H) , 2,60-2,22 (m, 7H) , 2,06 (dd, 1H) , 1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s, 3H).
Eksempel 1 15oc-ethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin A (n)
Til kobber (I)-jodid (0,18 g, 0,95 mmol) i 10 ml THF ved 0° ble det dråpevis tilsatt ethylmagnesiumbromid (IM i THF, 2 ml, 2 mmol). Etter 0,25 timers omrøring ved 0° ble reaksjonsblandingen dråpevis behandlet med 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-oxomarcfortin A (I, 0,1 g, 0,2 mmol) i 5 ml THF ved 0°. Reaksjonsblandingen ble 1 time senere tilsatt ammo-niumklorid (mettet, 25 ml) og ble deretter ekstrahert i 2 x
25 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et residuum. Residuet ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid, 4/96) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13)
7,75, 6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 2,40-1,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 og 0,90 6; MS (FAB, M/Z)[M + H] = 536.
Eksempel 2 15a-ethyl-14a-hydroxymarcfortin a (III)
15a-ethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin a (I, Eksempel 1, 40 mg, 0,075 mmol) ble oppløst i 5 ml THF og ble behandlet med borandimethylsulfidkompleks (10M, 0,08 ml, 0,8 mmol) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° og ble deretter tilsatt 0,2 ml methanol og ble omrørt ytterligere i 0,25 timer ved 20 - 25°. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid (4/96) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDCl-j) 7,85, 6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1,87, 2,65 - 1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 og 0,88 6; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] beregnet for C30<H>39<N>3°5 + H = 522,2968, funnet: 522,2958.
Eksempel 3 14a-hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarcfortin A (iv)
Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 1 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av vinylmagnesiumbromid (IM i THF, 39,5 ml, 0,04 mol) i stedet for ethylmagnesiumbromid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDCl-j) 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11-5,95, 5,32-5,20, 4,50, 3,21, 3,08, 3,07-3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32, 2,20-1,80, 1,46, 1,44, 1,11 og 0,89 6.
Eksempel 4 14ot-hydroxy-15a- (1,2-dihydroxyethyl) -17-oxo-marcfortin A (v)
Osmiumtetroxydløsning (2,5/97,5) i 1,9 ml 2-methyl-2-propanol, 4-methylmorfolin-N-oxyd (1,9 g, 0,016 mol) og 14a-hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarcfortin A (IV, Eksempel 3, 1,9 g, 0,0035 mol) ble kombinert og omrørt i 6 timer ved 20-25° i aceton/vann (9/1, 100 ml). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 200 ml vann og 250 ml methylenklorid. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et residuum. Residuet ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid (10/90)) under dannelse av tittelforbindelsen, HRMS (FAB, M/Z) [M + H] beregnet for C3()H37N308 + H = 568,2659, funnet = 568,2670.
Eksempel 5 14a-hydroxy-15cx-hydroxymethyl-17-oxomarcfortin. A.
(VI)
Til 14oc-hydroxy-15oc- (l1,2-dihydroxyethyl) -17-oxomarc-fortin A (V, Eksempel 4, 1 g, 1,8 mmol) i 100 ml ethanol ved 0° ble det tilsatt natriumperjodat (0,68 g i 40 ml vann) dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ved 0° ble natriumborhydrid tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved 0°. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 150 ml saltvann og ble ekstrahert i 200 ml methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid (5/95)) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,73, 6,81, 6,71, 6,32, 4,92, 4,72, 4,06, 3,83, 3,76, 3,21, 3,06, 2,90-2,30, 2,80, 2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12 og 0,89 6; MS (FAB, M/Z) [M+H] = 538.
Eksempel 6 15oc-fluormethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin A
(VII)
14oc-hydroxy-15a-hydroxymethyl-17-oxomarcfortin A (VI, Eksempel 5, 0,06 g, 0,1 mmol), tetrabutylammoniumfluorid (IM i THF, 0,66 ml, 0,66 mmol) og p-toluensulfonylfluorid (0,075 g, 0,43 mol) ble kombinert og kokt under tilbakeløps-kjøling i 10 ml THF i 0,5 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert (silicagel) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80-4,50, 4,67, 3,75, 3,21, 3,06, 2,78, 2,15, 2,70-1,50, 1,46, 1,44, 1,12 og 0,89 6.
Eksempel 7 15ot-fluormethyl-14ot-hydroxymarcfortin A (VII)
15a-fluormethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortini A.
(VII, Eksempel 6, 15 mg, 0,027 mmol) ble oppløst i 5 ml THF
og ble behandlet med boran-tetrahydrofurankompleks (IM i THF, 0,15 ml, 0,15 mmol) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer
ved 0° og ble deretter tilsatt 0,75 ml methanol og ble omrørt i ytterligere 0,25 timer ved 20..- 25°. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum. ' Residuet ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid (5/95)) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,57, 6,80, 6,68, 6,33, 4,90, 4,75-4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12, 2,70, 1,88, 2,80-1,40, 1,45, 1,44, 1,12 og 0,86 6; HRMS (FAB, M/Z)
[M + H] beregnet for C29H36FN3°5 + H = 526,2717, funnet = 526,2727.
Eksempel 8 14,15-dehydro-15-methylmarcfortin A, (ix)
Diethylaminosvoveltrifluorid (DAST, 0,15 ml,
1,1 mmol) ble dråpevis tilsatt ved 20 - 25° til 14a-hydroxy-15a-methylmarcfortin A (III, n^ = 0, 0,2 g, 0,39 mmol) som var oppløst i 15 ml methylenklorid. Etter 5 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 25 ml vann og 25 ml methylenklorid. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og kromatografert (silicagelgel) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,67, 6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88, 2,75-2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12 og 0,86 6.
Eksempel 9 14,15-dehydro-16a-hydroxy-15-methylmarcfortin A (x)
Selendioxyd (8 mg, 0,07 mmol) og 14,15-dehydro-15-methylmarcfortin A (IX, Eksempel 8, 30 mg, 0,06 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i p-dioxan i 1,5 timer. Konsentrering under redusert trykk, etterfulgt av kromatografi (silicagel) ga tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90, 5,55, 3,75, 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88-2,70, 2,30, 1,90, 1,95-1,50, 1,46, 1,45, 1,11 og 0,87 6; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 506.
Eksempel 10 14a-hydroxy-16,17-dioxo-15a-methylmarcfortin A (XI)
14a-hydroxy-15cc-methylmarcfortin A (III, 100 mg)
ble oppløst i dioxan/vann (3/1; 20 ml) og ble behandlet med platina på carbon (10 %, 1 g). Den resulterende blanding ble anbragt under oxygen (under anvendelse av en ballong) og ble
omrørt i 16 timer ved 20 - 25°. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble løsningen fordelt mellom 10 % vandig natrium-bicarbonatløsning og methylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble underkastet kromatografi (silicagel, methanol/
methylenklorid (5/95)). Når de egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert ble fire forbindelser erholdt: (1) 14a-hydroxy-16,17-dioxo-15a-methylmarcfortin A, NMR (400 MHz, CDC13) 8,35, 6,82, 6,71, 6,32, 4,90, 4,53, 3,90, 3,76, 3,4-3,3, 3,26, 3,00, 2,80, 2,14, 2,20, 1,98, L45, 1,43, 1,31, 112 og 0,86 6; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] beregnet for C2H3N307 + H = 536,2397, funnet = 536,2392; (2) 14oc-hydroxy-16-oxo-15a-methylpara-herkvamid B, NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 144, 1,27, 1,11 og 0,88 6; HRMS (FAB, M/Z)
[M + H] beregnet for C28H33N3°6 + H = 508,2447, funnet = 508,2453, (3) 14a-hydroxy-17-oxo-rl5a_methylmarcfortin A,
NMR (400, MHz, CDC13) 7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35, 3,65, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9-2,5, ' 1,46, 1,44, 1,13, 1,12 og 0,88 6; (4) 14a-hydroxy-16-hydroxy-17-oxo-15ct-methyl-marcforctin A HRMS (FAB, M/Z) [M + H] beregnet for C29H35N3°7 + H = 538,2553, funnet = 538,2544.
Eksempel 11 14a-hydroxy-16-oxo-15oc-methylparaherkvamid B (XII)
14a-hydroxy-16,17-dioxo-15ct-methylmarcfortin A
(XI, Eksempel 10) ble oppløst i 5 ml methylenklorid og ble behandlet med m-klorperbenzosyre (65 % ren, 30 mg). Den resulterende blanding ble omrørt ved 20 - 25° i 1,5 timer. Blandingen ble fordelt mellom 20 ml methylenklorid og kaliumcarbonat (10 %, vandig løsning, 20 ml). Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert. Konsentratet ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid (5/95)) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 og 0,88 <S.
Eksempel 12 14a-hydroxy-15a-methylparaherkvamid B (XIII)
Lithiumaluminiumhydrid (IM løsning i THF, 0,21 ml)
i 10 ml THF ved. -60° ble behandlet med aluminiumklorid (15 mg, tre porsjoner). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til -25°, og 14a-hydroxy-16-oxo-15cx-methylparaherkvamid B (XII, Eksempel 11) ble langsomt tilsatt (20 mg, 2 ml i THF). Blandingen ble omrørt ved -25° i 20 minutter. 0,8 ml methanol, etterfulgt av 50 mg natriumcyanborhydrid ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 20 - 25° og ble konsentrert. Konsentratet ble fordelt mellom 20 ml methylenklorid og kaliumcarbonat (10 % vandig løsning, 20 ml). Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble underkastet kromatografi (silicagel; aceton/hexan (40/60)) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDCl-j) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4,90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08, 3,04, 2,9-1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08 og 0,86 6; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] beregnet for C2gH35<N>3<0>5 <+> H <= >494,2662, funnet = 494,2655.
Eksempel 13 16,17-dioxomarcfortin A (XV), 16-oxoparaherkvamid B (XVI), 15-hydroxy-16-oxoparaherkvamid B, 15,16-dioxoparaherkvamid B
Marcfortin A (XIV, 1,1 g, 2,3 mmol) ble oppløst i dioxan/vann (3/1, 150 ml) og ble behandlet med platina på carbon (10 %, 10 g). Den resulterende blanding ble omrørt under en oxygenatmosfære (oxygenballong) ved 20 - 25° i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og den resulterende blanding ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Den
•r
organiske fase ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av et residuum. Residuet ble kromatografert (silicagel; aceton/methylenklorid, 30/70) under dannelse av:
(1) 16,17-dioxomarcfortin A (NMR (400 MHz, CDC13) 7,69, 6,81, 6,74, 6,32, 4,92, 3,95,3,80, 3,32, 3,15, 3,14-2,70, 2,19-1,86, 1,47, 1,45, 1,12 og 0,88 6; (2) 16-oxoparaherkvamid B, NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 3,74, 3,52, 3,29, 3,08, 3,0-2,85, 2,80, 2,00, 2,55-2,49, 2,08-1,75, 1,46, 1,44, 1,10 og 0,88 6 ; HRMS (FAB, M/Z [M+H] beregnet for c27H3i<N>3°5 + H = 478,2342, funnet = 478,2384; (3) 15-hydroxy-16-oxoparaherkvamid B, NMR ble vanskeliggjort av diastereomerer. HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C27H3]N306 + H <=> 494,2291, funnet = 494,2292. (4) 15,16-dioxoparaherkvamid B, NMR (400 MHz, CDCl-j) 7,60, 6,83, 6,74, 6,32, 4,92, 4,12, 3,84-3,70, 3,46, 3,14, 2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95, 1,47, 1,45, 1,11 og 0,90 6; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C27H29N3<Og><+> H <=> 492,2134, funnet = 492,2141.
Eksempel 14 14,15-dehydro-16-oxoparaherkvamid B (XVII)
En blanding av lithiumdiisopropylamid som ble fremstilt fra n-butyllithium (1,6M i hexan, 1,2 mmol, 0,78 ml) og diisopropylamin (1,3 mmol, 0,17 ml) i 4 ml THF ble avkjølt til -60°. En blanding av 16-oxo-paraherkvamid B (XVI, Eksempel 13, 0,15 g, 0,3 mmol) i 1,5 THF ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i løpet av 0,25 timer. Blandingen ble dråpevis behandlet med fenylselenyl-klorid (0,075 g, 0,39 mmol) i 1 ml THF og ble deretter, 5 minutter senere, tilsatt 20 ml mettet natriumbicarbonat. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert i 30 ml methylenklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et fast materiale som ble anvendt uten ytterligere rensing. Dette materiale ble oppløst i 8 ml THF og ble behandlet med hydrogenperoxyd (30 %, 0,12 ml) ved 0°. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 0,25 timer ved 20 - 25°. Reaksjonen ble stanset med natriumhydroxyd (IN, 10 ml), blandingen ble ekstrahert i 30 ml methylenklorid, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og underkastet kromatografi (silicagel; methanol/methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,78, 7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,93, 3,60, 3,36, 3,09, 2,88, 2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06 og 0,88 6; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] beregnet for C27H29N3<0>5<+H><=> 476,2185, funnet = 476,2195.
Eksempel 15 14a-hydroxy-15oc-methyl-2-desoxomarcfortin A (XXI)
Til 14a-hydroxy-15a-methyl-17-oxomarcfortin A (XIX, 21 g, 0,04 mol) i 1,3 liter THF ved 0° ble det tilsatt boran-dimethylsulf idkompleks (12M, 40 ml, 0,48 mol) dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved 0° og ble deretter langsomt dråpevis tilsatt 50 ml methanol. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble underkastet kromatografi (silicagel; methanol/methylenklorid, 3/97) under dannelse av 14a-hydroxy-15ot-methylmarcfortin A og 14a-hydroxy-15<x-methyl-2-desoxomarcfortinv A,
NMR (400 MHz, CDC13 ) 6 6 , 66, 6 , 40 , 6 , 29 , 4 , 79 , 3 , 92 , 3 , 41, 3,78, 3,55, 2,92, 2,62, 2,35, 2,25, 2,26, 2,15, 2,10-1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for <C>29H39N3<0>4<+> H =494,3019, funnet = 494,3208.
Eksempel 16 2-desoxomarcfortin A (XXIII)
Til marcfortin. A (XXII, 0,16 g, 0,335 mmol) i 25 ml THF ved 0° ble det tilsatt alan-N,N-dimethylethylaminkompleks (0,5M, 2,6 ml, 13,4 mmol) dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved 0° og ble deretter tilsatt 5 ml methanol dråpevis og langsomt. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble underkastet kromatografi (silicagel; aceton/methylenklorid
30/70) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 6 6,67, 6,40, 6,29, 4,79, 3,91, 3,40, 3,57, 2,36, 2,95, 2,30-2,05, 1,95-1,25, 1,39, 0,88, 0,85; CMR (CDC13,100 MHz) 6 175,40, 146,26, 143,77, 139,74, 137,06, 126,78, 120,11, 114,88, 114,19, 79,67, 63,66, 61,13, 61,05, 60,74, 56,23, 54,68, 45,77, 41,92, 32,15, 31,94, 31,83, 30,30, 26,28, 26,19, 23,38, 21,13, 19,75; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C2gH37<N>3<0>3 + H = 464,2913, funnet = 464,2929.
Eksempel 17 C-2-deoxoparaherkvamid A
Til paraherkvamid A (0,05 g, 0,1 mmol) i tetrahydrofuran (THF, 6 ml) ved 20 - 25° under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt alan-N,N-dimethylaminkompleks (0,5M i toluen, 2 ml, 1 mmol) dråpevis. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 0,5 timer og ble deretter tilsatt 1 ml methanol. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble renset ve,d kromatografi (silicagel; aceton/methylenklorid (30/70)) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 6,69, 6,30, 4,80, 3,94, 3,51, 3,39, 3,19, 2,92, 2,53, 2,38-2,12, 2,08, 1,95-1,74, 1,65, 1,43, 0,92 og 0,89 6; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] beregnet for C2gH37N304 + H = 480,2862, funnet = 480,2869.
Eksempel 18 N(1)-fenoxycarbonylmarcfortin. A (XXVII)
Marcfortin A (XXVI, 2,4 g, 5,0 mmol) i 120 ml THF
og kaliumhydrid (35 vekt%, 0,7 g, 6,2 mmol) ble omrørt i 1 time ved 20 - 25°. Til denne blanding ble det tilsatt fenylklor-formiat (1,2 ml, 9,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, ble tilsatt kaliumcarbonatløsning (10 %, 50 ml) og ble ekstrahert i 150 ml ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Residuet ble triturert med ether/hexan og det utfelte materiale ble filtrert, ble oppsamlet og tørket under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale, NMR (400 MHz, CDC13) 0,89, 1,08, 1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,89 og 7,2-7,5 6; HRMS (FAB; m/z) [M+H] beregnet for C35H39N306 + H+ =
598,2917, funnet = 598,2919.
Eksempel 19 N(1)-tert-butoxycarbonylmarcfortin A (XXVII)
Marcfortin A (XXVI) i THF/methylenklorid (50 ml/
50 ml) og kaliumhydrid (35 vekt%, 0,62 g, 5,5 mmol) ble omrørt i 1 time ved 20 - 25°. Til denne blanding ble det tilsatt di-tert-butyldicarbonat (3,4 g, 15,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, ble tilsatt kaliumcarbonatløsning (10 %, 50 ml) og ble ekstrahert i 150 ml ethylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Konsentratet ble triturert med ether/ hexan, og det utfelte materiale ble filtrert, oppsamlet og tørket under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 0,83, 1,05, 1,2-3,0, 1,46, 1,53, 1,59, 3,12, 3,67,
4,85, 6,28 og 6,82 <5; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C35H43<N>3°6<C><+> H+ = 578,3230, funnet = 578,3230.
Eksempel 20 N(1)-4<1->nitrofenoxycarbonylmarcfortin A. (XXVII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 18 og 19 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-nitrofenylklorformiat (423 mg, 2,1 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,89, 1,08, 1,2-3,0, 1.45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,92, 7,50 og 8,33 6;
HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C35<H>38<N>4<0>8 <+> H+ <=> 643,2767, funnet = 643,2766.
Eksempel 21 N(1)-91-fluorenylmethyloxycarbonylmarcfortin A
(XXVII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 18 - 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 9-fluorenylmethylklorformiat (1,6 g, 6 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, utvalgt NMR (400 MHz, CDC13) 7,78, 7,66, 7,42, 6,89, 6,20, 4,82, 4,70-4,60, 4,39, 3,16, 2,85, 1,45 og L43 6; MS (FAB m/z) [M+H] = 700*
Eksempel 22 N(1)-tert-butoxycarbonylparaherkvamid A (XXVII)
Paraherkvamid A (XXV, 70 mg, 0,14 mmol) i 10 ml THF og kaliumhydrid (35 vekt%, 0,062 g, 0,55 mmol) ble omrørt i 2 timer ved 20 - 25°. Til denne blanding ble det tilsatt di-tert-butyldicarbonat (86 mg, 0,42 mmol). Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, ble tilsatt 50 ml 10 % kaliumcarbonatløs-ning og ble ekstrahert med 150 ml ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Konsentratet ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (methanol/methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 0,89, 1,02, 1,42, 1.46, 1,59, 1,63, 1,2-3,3, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26 og 6,80 6.
Eksempel 23 N(1)-4<1->nitrofenoxycarbonylparaherkvamid A
(XXVII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 22 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-nitrofenylklorformiat (814 mg, 4,2 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,94, 1,2-3,9, 1,40, 1.47, 3,02, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 og 8,29 6; HRMS
(FAB, m/z) [M+H] beregnet for C35H38N4°9 + H+ = 659,2717, funnet = 659,2732.
Eksempel 24 N (1)-4 1-nitrofenoxycarbonyl-14a-hydroxy-14|3-methyImarcfortin A (XXVII)
14a-hydroxy-14|3-methylmarcfortin A (XXVI, n = 2,
Rl4 = Me, <R>15 <=> H, <R>16 = OH, 0,188 g, 0,37 mmol) i 30 ml THF
og natriumhydrid (60 vekt%, 0,075 g, 1,875 mmol) ble omrørt i 2 timer ved 20 - 25°. Til denne blanding ble det tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (150 mg, 0,74 mmol). Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, ble tilsatt 15 ml pH 7-bufferløsning og ekstrahert i 50 ml ethylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 0,92, 1,07, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 1,48, 3,13, 3,67, 4,87, 6,25, 6,92, 7,50 og 8,35 6; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C36H42N4°9 + H+ = 673,2873, funnet = 673,2866.
Eksempel 25 N (1) -4 ' -nitrof enoxycarbonyl-14a-hydroxy-15oc-methylmarcfortin A (XXVII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 18-24 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 14a-hydroxy-15a-methylmarcfortin A (XXVI, n = 2, R14 = H, R^.tj = Me, R^6 = OH, 1,98 g, 3,9 mmol) og 4-nitrofenylklorformiat (150 mg, 0,74 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt,
NMR (400 MHz, CDC13) 0,92, 1,02, 1,09, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 3,14, 3,68, 3,95, 4,87, 6,24, 6,92, 7,50 og 8,34 6; HRMS
(FAB, m/z) [M+H] beregnet for C3gH4QN409 + H+ <=> 673,2873, funnet = 673,2866.
Eksempel 26 N (1) -fenoxycarbonyl-2oc-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII)
N(1)-fenoxycarbonylmarcfortin. A (Eksempel 18, 2,4 g, 4,0 mmol) ble oppløst i 100 ml methanol og ble behandlet med 540 mg natriumborhydrid ved 0° i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt kaliumcarbonat (10 %, 100 ml). Det resulterende bunnfall ble tørket under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,92, 1,3-2,7, 1,37, 1,48, 3,06, 3,18, 3,43, 3,61, 4,75, 5,87, 6,28, 6,84 og 7,2-7,5 6; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C35<H>41N3Og + H+ = 600,3073, funnet = 600,3080.
Eksempel 27 N(1)-4 *-nitrofenoxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 26, og under anvendelse av N(1)-4'-nitrofenoxycarbonylmarc-fortin A (Eksempel 20, 0,5 g, 0,78 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,82, 0,89, 1,3-2,7, 1,39, 1,47, 3,06, 3,18, 3,59, 4,78, 5,85, 6,20, 6,84, 7,36 og 8,28 6; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C35<H4>o<N>4°8 <+> H+ <=> 645,2924, funnet = 649,2925.
Eksempel 28 N(1)-9'-fluorenylmethyloxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N(l)-9'-fluorenylmethyloxycarbonylmarcfortin A (Eksempel 21, 30 mg, 0,043 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, utvalgt NMR (400 MHz, CDC13) 7,88-7,20, 6,72, 6,64, 6,38, 4,76, 4,28, 3,01, 2,85 og 2,60 6.
Eksempel 29 N(1)-4'-nitrofenoxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid A (XXVIII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N(l)-4'-nitrofenoxycarbonylparaherkvamid A (Eksempel 23, 1,0 g, 1,52 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,93, 1,3-2,7, 1,40, 1,47, 1,63, 3,02, 3,2-3,6, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 og 8,28 6; HRMS (FAB, m/z)
[M+H] beregnet for C35H4QN4Og + H+ = 661,2873, funnet = 661,2877.
Eksempel 30 N(1)-4'-nitrofenoxycarbonyl-14a-hydroxy-14p-methyl-2ot-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII) Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N(1)-4<1->nitrofenoxycarbonyl-14 a-hydroxy-14P-methylmarcfortin A (Eksempel 24, 180 mg, 0,27 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDCl-j) 0,85, 0,91, 1,3-2,7, 1,40, 1,45, 1,48, 3,09, 3,1-3,7, 4,79, 5,88, 6,21, 6,87, 7,36 og 8,29 5; HRMS (FAB, m/z) [M+H] beregnet for C36H42N409 + H+ = 675,3030, funnet = 675,3031.
Eksempel 31 N (1) -4 1 -nitrofenoxycarbonyl-14oc-hydroxy-15a-methyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A. (XXVIII)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N(1)-4<1->nitrofenoxycarbonyl-14a-hydroxy-15a-methylmarcfortin A (Eksempel 25, 2 g, 2,97 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,92, 1,01, 1,3-2,7, 1,39, 1,48, 3,05, 3,1-3,7, 4,79, 5,86, 6,19, 6,87, 7,36 og 8,29 6; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for + H+ = C36H42N409 = 675,3030, funnet = 675,3036.
Eksempel 32 1,2-dehydromarcfortin A (XXIX)
Metode A.
N(1)-fenoxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII, Eksempel 26, 1 g, 1,67 mmol) ble oppløst i 15 ml glym og ble behandlet med natriumhydroxyd (IN, 20 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 -2 timer. Etter at blandingen var avkjølt til 20 - 25° ble kaliumcarbonat (10 %, 60 ml) tilsatt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og ble tørket under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 0,67, 1,25, 1,3-2,7, 1,44, 1,47, 3,04, 3,70, 4,91, 6,48, 6,95 og 8,18 6; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C28H35N3°3 + H+ = 462,2756, funnet = 462,2762.
Metode B.
N (1) -4 1 -nitrofenoxycarbonyl-2cx-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII, Eksempel 27, 50 mg, 0,08 mmol) ble oppløst i 1 ml glyme og ble behandlet med natriumhydroxyd (IN, 1 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20 - 25°. Etter at kaliumcarbonat (10 %, 5 ml) var tilsatt til blandingen, ble denne ekstrahert i 20 ml ethylacetat. Det organiske låg ble fraskilt og ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen.
Metode C.
Til N(1)-9<1->fluorenylmethyloxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII, Eksempel 28, 30 mg, 0,043 mmol) i 3 ml DMF ved 20 - 25° ble det dråpevis tilsatt tetrabutyl-fluorid (1,0M i THF, 0,04 ml, 0,04 mmol) dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen tilsatt kaliumcarbonat (10 %, 30 ml) og ble ekstrahert i 30 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av et residuum som ble kromatografert (silicagel; methanol/methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 33 1,2-dehydroparaherkvamid A (XXIX)
Ved å følge de generelle prosedyrer ifølge Eksempel 32, metoder A og B, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N (1)-41-nitrofenoxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid A (XXVIIL Eksempel 29, 880 mg, 1,33 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,69, 1,22 1,3-2,7, 1,43, 1,45, 1,66, 2,97, 3,22, 3,62, 4,90, 6,29, 6,94 og 8,13 6; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C2gH35N304 + H+ = 478,2705, funnet = 478,2717.
Eksempel 34 l,2-dehydro-14a-hydroxy-14|3-methylmarcfortin A
(XXIX)
Ved å følge de generelle prosedyrer ifølge Eksempel 32, metode A og B, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N(1)-4 *-nitrofenoxycarbonyl-14a-hydroxy-15a-methyl-2a-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXVIII, Eksempel 31, 150 mg, 0,22 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,68, 1,21, 1,3-2,7, 1,44, 1,46, 1,47, 3,05, 3,65, 4,91, 6,46, 6,93 og 8,19 6.
Eksempel 35 1,2-dehydro-14a-hydroxy-15oc-methylmarcfortin A
(XXIX)
Ved å følge de generelle prosedyrer ifølge Eksempel 32, metode A og B, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N (1) -4 ' -nitrof enoxycarbony 1-14a-hydroxy-15ei-me thy 1-2 a-hydroxy-2-desoxomar cf ortin A (XXVIII, Eksempel 31, 2 g, 2,96 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDC13) 0,69, 1,04, 1,24, 1,3-2,7, 1,45, 1,47, 3,02, 3,69, 3,85, 4,92, 6,48, 6,95 og 8,19 6.
Eksempel 36 2-desoxomarcfortin A (XXIV)
Metode A.
1,2-dehydromarcfortin A (XXIV, Eksempel 32, 220 mg, 0,48 mmol) ble oppløst i 10 ml methanol og ble behandlet med 30 mg natriumborhydrid ved 0° i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt kaliumcarbonat (10 %, 20 ml). Det resulterende bunnfall ble tørket under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz) er det samme som det ifølge Eksempel 16.
Metode B.
N(1)-tert-butoxycarbonylmarcfortin A (XXVII, Eksempel 19, 100 mg, 0,17 mmol) ble oppløst i 5 ml diglym og ble behandlet med 20 mg natriumborhydrid ved 20 - 25°. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 0,5 timer. Etter at blandingen var avkjølt til 20 - 25° ble kaliumcarbonat (10 %, 10 ml) tilsatt. Det resulterende bunnfall ble tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 37 2-desoxoparaherkvamid A (XXX)
Metode A.
1,2-dehydroparaherkvamid A (XXIX, Eksempel 33, 1,5 g, 3,14 mmol) ble oppløst i 30 ml methanol og ble behandlet med 250 mg natriumborhydrid ved 0° i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt kaliumcarbonat (10 %, 60 ml) og ble ekstrahert i 100 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av et residuum som ble kromatografert (silicagel, methanol/ methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz) er det samme som det ifølge Eksempel 17.
Metode B.
N(1)-tert-butoxycarbonylparaherkvamid A (XXVII, Eksempel 22, 30 mg, 0,05 mmol) ble oppløst i 2 ml glym og
ble behandlet med 20 mg natriumborhydrid ved 20 - 25°. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Etter at blandingen var avkjølt til 20 - 25° ble kaliumcarbonat (10 %, 5 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert i 10 ml
ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under anvendelse av et residuum som ble kromatografert (silicagel, methanol/methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen.
Metode C,
Til paraherkvamid A (XXVI, 1 g, 2 mmol) i THF (destillert fra benzofenon og kaliummetall, 40 ml) under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt natriumhydrid (60 % i olje, 0,24 g, 6 mmol) i én porsjon. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 0,75 timer ved 20 25°, ble avkjølt til 0° og ble behandlet med 9-fluorenylmethylklorformiat (0,8 g, 3 mmol) i én porsjon. Reaksjonen ble stanset 5 minutter senere med en fosfatbufferløsning (pH = 7, levert fra EM Science, 40 ml), ble fortynnet med 40 ml vann og ble ekstrahert i 2 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av urent N(1)-9'-fluorenylmethyloxy-carbonylparaherkvamid A (XXVII, 1,4 g, 2 mmol) som ble oppløst 1 methanol, ble avkjølt til 0° og ble behandlet med natriumborhydrid (0,3 g, 7,9 mmol) i én porsjon. Reaksjonen ble stanset 10 minutter senere med 100 ml mettet natriumbicarbonat, og blandingen ble ekstrahert i 2 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av urent N(1)-9'-fluorenylmethyloxycarbonyl-2a-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid A (XXVIII, 1,4 g, 2 mmol) som ble oppløst i 50 ml THF ved 20 - 25° og ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 8 ml, 8 mmol). Etter 0,5 timers omrøring ble reaksjonsblandingen tilsatt 50 ml vann og ble ekstrahert i 2 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,2-dehydroparaherkvamid A (XXIX, 0,96 g, 2 mmol). Denne forbindelse ble oppløst i methanol ved 0° og ble behandlet med natriumborhydrid (0,5 g, 13 mmol) i én porsjon. Reaksjonen ble stanset 10 minutter senere med natriumbicarbonat (mettet vandig løsning, 100 ml) og blandingen ble ekstrahert i 2 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og kromatografert (silicagel; aceton/methylenklorid, 30/70) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 38 2-desoxo-14a-hydroxy-14(3-methylmarcfortin A (XXX)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel
37 (metode A) og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 1,2-dehydro-14a-hydroxy-14|3-methylmarcfortin. A (XXIX, Eksempel 34, 50 mg, 1 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz, CDCl-j) 0,86, 0,90, 1,3-2,7, 1,42, 1,46, 2,94, 3,40, 3,52, 3,93, 4,79, 6,29, 6,39 og 6,66 6; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C29H39N304+ H+ = 494,3018, funnet = 494,3018.
Eksempel 39 2-desoxo-14a-hydroxy-15a-methyl-2oc-hydroxy-2-desoxomarcfortin A (XXX)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge Eksempel
37 (metode A) og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av l,2-dehydro-14ot-hydroxy-15a-methylmarcfortin A (XXIX, Eksempel 35, 1,0 g, 2,0 mmol) ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (400 MHz) er det samme som det ifølge Eksempel 15.
Eksempel 40 2(3-methyl-2-desoxomarcfortin A (XXXI)
1,2-dehydromarcfortin. A (XXIX, Eksempel 32, 42 mg, 0,09 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og ble behandlet med methyl-lithium (lithiumbromidkompleks, 1,5M i ether, 0,06 ml) ved
-78° i 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 20 - 25° og ble tilsatt kaliumcarbonat (10 %, 5 ml) og ble ekstrahert i 20 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av
et residuum som ble kromatografert (silicagel; methanol/ methylenklorid, 5/95) under dannelse av tittelforbindelsen,
NMR (400 MHz, CDC13) 0,81, 0,92, 1,17, 1,3-2,7, 1,41 1,43, 3,02, 3,63, 3,95, 4,79, 6,29, 6,38 og 6,63 <5; HRMS (FAB M/Z) [M+H] beregnet for C29H39N3°3 + H+ = 478,3069, funnet = 478,3083.
Claims (27)
1. 15-alkyl-14-hydroxy-forbindelser av formel (III)
hvori nx er 1-3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. 15-alkyl-14-hydroxy-forbindelse av formel (III) ifølge krav 1, hvori nx er 1.
3. Fluorforbindelser av formel (VIII)
hvori n2 er 0-3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Fluorforbindelse av formel (VIII) ifølge krav 3, hvori n2 er 0 eller 1.
5. Fluorforbindelse av formel (VIII) ifølge krav 3, hvori n2 er 1.
6. 15-alkyl-16-hydroxy-forbindelser av formel (X) hvori rii er 0-3, N-oxydene og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. 15-alkyl-16-hydroxy-forbindelse av formel (X) ifølge krav 6, hvori nx er 0.
8. Paraherkvamid B-forbindelser av formel (XIII)
hvori nx er 0-3, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
9. Paraherkvamid B-forbindelser av formel (XIII) ifølge krav 8, hvor nx er 0.
10. 14,15-dehydro-16-oxoparaherkvamid B.
11. 2-deoxo-15-alkyl-forbindelser av formel (XXI) hvor R14 er -H eller Ci-C^-alkyl og hvor R15 er -H eller C^-C*-alkyl, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. 2-deoxo-15-alkyl-forbindelse av formel (XXI) ifølge krav 11, som er 14a-hydroxy-15a-methyl-2-desoxomarcfortin A.
13. 2-deoxo-forbindelse av formel (XXIII), som er 2-desoxo-marcf ortin A, og farmasøytisk akseptable salter derav.
14. 14-hydroxy-2-deoxoparaherkvamid B og 14-hydroxy-2-desoxomarcfortin-forbindelser av formel (XXV)
hvor R14 er -H eller C1-C4-alkyl ;
hvor R15 er -H eller C^-C^-alkyl; N-oxydene og farmasøytisk akseptable salter derav.
15. 14-hydroxy-2-deoxoparaherkvamid-forbindelse av formel (XXV) ifølge krav 14, som er C-2-desoxyparaherkvamid B og 2-desoxo-14a-hydroxy-14p-methylmarcfortin A.
16. Forbindelser valgt fra gruppen bestående av: 15a-ethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin A, 14a-hydroxy-15a-viny1-17-oxomarcfortin A, 14a-hydroxy-15a-(1',2<1->dihydroxyethyl)-17-oxomarcfortin A,
14 a - hydroxy -15 a - hydr oxyme t hy 1 -17 - oxomar c f or t i n A, 15a-fluormethyl-14a-hydroxy-17-oxomarcfortin A, 14,15-dehydro-15-methylmarcfortin A, 14a-hydroxy-16,17-dioxo-15a-methylmarcfortin A, 14a-hydroxy-16-oxo-15a-methylparaherkvamid B, 16,17-dioxomarcfortin A,
16-oxoparaherkvamid B (XVI),
14a-hydroxy-15a-methyl-17-oxomarcfortin.
17. 1,2-dehydro-forbindelse av formel (XXIX)
n er 1 eller 2;
hvor R14 er -H og Cx-C4-alkyl;
hvor R1S er -H og C^-C^-alkyl ;
hvor R16 er -OH, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
18. 1,2-dehydro-forbindelse (XXIX) ifølge krav 17, som er: 1,2-dehydromarcfortin A, 1,2-dehydroparaherkvamid A, 1,2-dehydro-14a-hydroxy-14a-methylmarcfortin A og 1,2-dehydro-14a-hydroxy-15a-methylmarcfortin A.
19. 2-alkyl-2-desoxo-forbindelse (XXXI)
hvor n er 1 eller 2;
hvor R14 er -H og Cj - C4 - alkyl;
hvor R1S er -H og C^-C^-alkyl;
hvor R16 er -OH;
hvor R1B er Ci-C^-alkyl, N-oxyder og farmasøytisk akseptable salter derav.
20. 2-alkyl-2-desoxo-forbindelse (XXXI) ifølge krav 19, som er 2P~methyl-2-desoxomarcfortin A.
21. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er C-2-desoxypara-herkvamid A.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 14,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel
med alan-N,N-dimethylaminkompléks.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 14,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel
med natriumborhydrid.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 14,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel
med natriumborhydrid.
25. Mellomproduktforbindelse som er anvendbar for fremstilling av forbindelser ifølge krav 14, valgt fra gruppen bestående av: N(1)-t-butoxykarbonylparaherkvamid A; N(1)-4'-nitrofenoxykarbonylparaherkvamid A og N(l)-4'-nitrofenoxy-2a-hydroxy-2-desoxoparaherkvamid A.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 14 for fremstilling av et anti-parasittisk middel for behandling av endo- og ekto-parasitter.
27. Anvendelse ifølge krav 26 hvori parasitten er valgt fra gruppen bestående av helminter, artropoder og blandinger derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US132495P | 1995-07-21 | 1995-07-21 | |
| PCT/US1996/010686 WO1997003988A1 (en) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980255D0 NO980255D0 (no) | 1998-01-20 |
| NO980255L NO980255L (no) | 1998-03-20 |
| NO324287B1 true NO324287B1 (no) | 2007-09-17 |
Family
ID=21695455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980255A NO324287B1 (no) | 1995-07-21 | 1998-01-20 | Substituerte marcfortiner og paraherkvamider, fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav for fremstilling av antiparasittiske midler. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703078A (no) |
| EP (3) | EP1400523A3 (no) |
| JP (2) | JP4122447B2 (no) |
| KR (1) | KR100428335B1 (no) |
| CN (2) | CN1277830C (no) |
| AR (10) | AR003466A1 (no) |
| AT (1) | ATE311390T1 (no) |
| AU (1) | AU699644B2 (no) |
| BR (7) | BR9609812B8 (no) |
| CA (1) | CA2225813C (no) |
| CO (1) | CO4750664A1 (no) |
| CZ (1) | CZ296008B6 (no) |
| DE (1) | DE69635524T2 (no) |
| DK (2) | DK0871631T3 (no) |
| ES (2) | ES2249783T3 (no) |
| FI (2) | FI115912B (no) |
| HK (2) | HK1017883A1 (no) |
| HU (1) | HU226296B1 (no) |
| ID (1) | ID30373A (no) |
| MX (1) | MX9800625A (no) |
| MY (1) | MY113806A (no) |
| NO (1) | NO324287B1 (no) |
| NZ (1) | NZ311952A (no) |
| PL (1) | PL185007B1 (no) |
| PT (1) | PT1489082E (no) |
| RU (1) | RU2162090C2 (no) |
| SI (1) | SI0871631T1 (no) |
| SK (2) | SK285248B6 (no) |
| TW (1) | TW334436B (no) |
| WO (1) | WO1997003988A1 (no) |
| ZA (1) | ZA965908B (no) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| WO1998021211A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
| PE20011289A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
| ME03409B (me) | 2008-11-14 | 2020-01-20 | Merial Inc | ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO |
| EP2364147A2 (en) | 2008-11-19 | 2011-09-14 | Merial Limited | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
| ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
| EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
| CA2782902C (en) | 2009-12-04 | 2017-10-17 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
| EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| WO2011075591A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
| UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
| CA2818563C (en) | 2010-11-16 | 2019-11-12 | Merial Limited | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. |
| WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
| US8946270B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-02-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
| HUE052594T2 (hu) | 2011-09-12 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
| US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
| MX368738B (es) | 2011-11-17 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas. |
| PT2785719T (pt) | 2011-12-02 | 2018-02-08 | Merial Inc | Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina |
| PL232463B1 (pl) | 2012-02-06 | 2019-06-28 | Merial Inc | Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie |
| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
| UA115981C2 (uk) | 2012-04-20 | 2018-01-25 | Меріал, Інк. | Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування |
| JP5737255B2 (ja) * | 2012-09-27 | 2015-06-17 | ダイキン工業株式会社 | チオノカルボン酸エステルの製造方法 |
| NZ723198A (en) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof |
| EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
| NZ726251A (en) | 2014-04-17 | 2017-11-24 | Merial Inc | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
| AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
| ES2895826T3 (es) | 2014-06-19 | 2022-02-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas |
| WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| PT3298027T (pt) | 2015-05-20 | 2022-01-26 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos depsipéptidos antelmínticos |
| UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| EP3525590A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
| BR112019009977A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
| WO2019036407A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Merial, Inc. | PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY |
| US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
| WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| BR112021016196A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas |
| CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
| JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
| CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
| AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
| US20230312207A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1996
- 1996-06-04 MY MYPI96002158A patent/MY113806A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106656A patent/TW334436B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL96324574A patent/PL185007B1/pl unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311952A patent/NZ311952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP03023859A patent/EP1400523A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 SK SK5057-2005A patent/SK285248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/US1996/010686 patent/WO1997003988A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 KR KR10-1998-0700418A patent/KR100428335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04022638.3A patent/EP1489082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DE DE69635524T patent/DE69635524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CZ CZ1998110A patent/CZ296008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 MX MX9800625A patent/MX9800625A/es unknown
- 1996-06-26 PT PT40226383T patent/PT1489082E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9609812-0B8A patent/BR9609812B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK54-98A patent/SK284833B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98103337/04A patent/RU2162090C2/ru active
- 1996-06-26 BR BRPI9612944-1B8A patent/BR9612944B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BRPI9612973-5B8A patent/BR9612973B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630723T patent/SI0871631T1/sl unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9612974-3B8A patent/BR9612974B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AU AU63373/96A patent/AU699644B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 HU HU9802221A patent/HU226296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922529A patent/EP0871631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922529T patent/DK0871631T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612975-1B8A patent/BR9612975B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK04022638.3T patent/DK1489082T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612972-7B8A patent/BR9612972B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922529T patent/ATE311390T1/de active
- 1996-06-26 ES ES96922529T patent/ES2249783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BRPI9612963-8B8A patent/BR9612963B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES04022638.3T patent/ES2439569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 JP JP50667697A patent/JP4122447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CN CNB03158991XA patent/CN1277830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002225813A patent/CA2225813C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96195723A patent/CN1125824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,306 patent/US5703078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ZA ZA9605908A patent/ZA965908B/xx unknown
- 1996-07-19 CO CO96038153A patent/CO4750664A1/es unknown
- 1996-07-19 AR ARP960103674A patent/AR003466A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-22 ID IDP00200100831A patent/ID30373A/id unknown
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,419 patent/US5750695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 NO NO19980255A patent/NO324287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 FI FI980112A patent/FI115912B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 HK HK98111335A patent/HK1017883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-13 AR ARP030100486A patent/AR038432A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100485A patent/AR038431A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100481A patent/AR038427A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100488A patent/AR038434A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100487A patent/AR038433A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100483A patent/AR038429A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100484A patent/AR038430A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100482A patent/AR038428A2/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104338A patent/HK1061242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 FI FI20050238A patent/FI118471B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-10 AR ARP060100487A patent/AR052907A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-22 JP JP2007216098A patent/JP2008007516A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324287B1 (no) | Substituerte marcfortiner og paraherkvamider, fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav for fremstilling av antiparasittiske midler. | |
| PL153036B1 (en) | Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture | |
| US4923867A (en) | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents | |
| JP2005162766A (ja) | 抗寄生体剤として有用な１４−置換マルクホルチンおよび誘導体 | |
| US5886180A (en) | 25-methylene and 24-25 -epoxy marcfortines and paraherquamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ZOETIS P&U LLC, US |
|
| MK1K | Patent expired |