ES2439569T3 - Compuestos intermedios - Google Patents
Compuestos intermedios Download PDFInfo
- Publication number
- ES2439569T3 ES2439569T3 ES04022638.3T ES04022638T ES2439569T3 ES 2439569 T3 ES2439569 T3 ES 2439569T3 ES 04022638 T ES04022638 T ES 04022638T ES 2439569 T3 ES2439569 T3 ES 2439569T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- mmol
- mixture
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 98
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 21
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 description 12
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 12
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 0 C*C(*)[C@](C[C@@](CCN([C@@]1CC=C2)C2=O)N(*)C1=O)(c1ccc(*C(*)(*)C=CO2)c2c1N1)C1=O Chemical compound C*C(*)[C@](C[C@@](CCN([C@@]1CC=C2)C2=O)N(*)C1=O)(c1ccc(*C(*)(*)C=CO2)c2c1N1)C1=O 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 2
- 229910004619 Na2MoO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N (1'S,3R,8'S,10'S)-7,7,11',11'-tetramethylspiro[1H-pyrano[2,3-g]indole-3,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-2,15'-dione Chemical class O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]21C[C@@]1(NC3=O)CN4CCCC[C@@]43C[C@H]1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N 0.000 description 1
- SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N (1'S,8R,8'S,10'S)-4,4,11',11'-tetramethylspiro[10H-[1,4]dioxepino[2,3-g]indole-8,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-9,15'-dione Chemical class CC1(C)[C@@H]2C[C@]34CCCCN3C[C@@]2(C[C@@]11C(=O)Nc2c1ccc1OC(C)(C)C=COc21)NC4=O SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N 0.000 description 1
- IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N (1'r,8r,8a's)-1'-hydroxy-1',4,4,8',8',11'-hexamethyl-2',3',8a',9'-tetrahydro-1'h,4h,8'h,10'h-spiro[1,4-dioxepino[2,3-g]indole-8,7'-[5a,9a](epiminomethano)cyclopenta[f]indolizine]-9,10'(10h)-dione 4'-oxide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2CC3([N+](C4)([O-])CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N Marcfortine C Chemical class O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C21CC1(NC3=O)CN4CCCCC43CC1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N alumane;lithium Chemical compound [Li].[AlH3].[AlH3] FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005914 dehydroiodination reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGLDOQPRFMCPR-UHFFFAOYSA-N o-phenyl methanethioate Chemical compound S=COC1=CC=CC=C1 NRGLDOQPRFMCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (XXV) en la que R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R15 es hidrógeno o alquilo C1-4; o un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Compuestos intermedios
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a parahercuamidas sustituidas que son útiles como agentes antiparasitarios.
5 2. Descripción de la técnica relacionada
Las marcfortinas son compuestos conocidos, véase Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) para la Marcfortina A y Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 ((1981) para las Marcfortinas B y C. estos compuestos son metabolitos fúngicos del Penicillium roqueforti. Las marcfortinas se relacionan estructuralmente con las parahercuamidas, que también son compuestos conocidos.
10 Las parahercuamidas se desvelan en Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981), y Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991). Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 4.866.060 y 4.923.867 desvelan el uso de las marcfortinas A, B, y C, y ciertos derivados de las mismas como útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades parasitarias en animales.
El documento de Patente WO 92/22555 (publicado el 23 de diciembre de 1992) describe genéricamente una
15 marcfortina o derivado de parahercuamida (es decir la fórmula parcial (III)) sustituido en la posición 14 con metilo o metilo e hidroxi, pero sin embargo no se proporciona ninguna descripción de cómo preparar tales compuestos de 14metil-14-hidroximarcfortina.
The Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) desvela la Parahercuamida A que tiene la siguiente estructura:
20 La Marcfortina A tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina B tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina C tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina D tiene la siguiente estructura:
5 El documento de Patente WO 91/09961 (publicado el 11 de julio de 1991) desvela diversos derivados de marcfortina y parahercuamida, y 12α-N-óxidos de las mismas, así como la producción de VM 29919 (parahercuamida) y VM 55596 (12α-N-óxido de parahercuamida), entre otros, a partir de Penicillium Sp. IMI 332995.
El documento de Patente de Estados Unidos 4.873.247 desvela derivados de parahercuamida y una cepa de Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) para la producción de parahercuamida. El documento de Patente de
10 Estados Unidos 4.978.656 (así como los documentos de Patente EP 390532-A, EP-301742-A) desvela diversos derivados sintéticos de parahercuamida así como la producción de parahercuamida a partir de Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
El documento de Publicación Internacional de Patente WO 92/22555 (publicado el 23 de diciembre de 1992) desvela genéricamente compuestos de 14α-hidroximarcfortina y un procedimiento que usa los compuestos de 14-hidroxi-14
15 metilmarcfortina para la producción de fármacos antiparasitarios. Sin embargo, no se proporciona ninguna descripción habilitante de ningún medio de preparación de compuestos de 14α-hidroximarcfortina o 14α-hidroxi-14βmetilmarcfortina.
El documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319 desvela diversas marcfortinas 14-sustituidas y derivados de las mismas.
20 Se conocen los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) en los que n1 es 0; véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319.
Sumario de la invención
Se desvelan compuestos de 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida de fórmula (XXV)
25 en la que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
R15 es hidrógeno o alquilo C1-4;
y los N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos reivindicados se preparan mediante un procedimiento conocido por los expertos en la materia a partir de materiales de partida conocidos por los expertos una materia o que se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por los expertos una materia. En las nuevas secuencias, se usa química conocida sobre materiales de partida conocidos para producir los nuevos compuestos de la invención.
El GRÁFICO A desvela el procedimiento preferente para producir los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III). Se conoce el compuesto 14-hidroxi-α,β-insaturado de partida (I); véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319. Los compuestos 14-hidroxi-α,β-insaturados (I) se pueden transformar los correspondientes 15-alquil-17-oxo compuestos (II) por reacción con agentes alquilantes tales como un reactivo de Grignard o alquilcupratos; es preferente que el reactivo alquilante sea un reactivo de Grignard de fórmula CH3-(CH2)n1-Mg-X0, en la que n1 es 0 a 3 y X0 es halógeno. Es preferente que n1 sea 1 y X0 sea -Br. El procedimiento preferente es hacer reaccionar el compuesto 14-hidroxi-α,β-insaturado (I) con bromuro de etilmagnesio y yoduro de cobre (I) en condiciones estándar de adición 1,4 para producir los 15-alquil-17-oxo compuestos (II). Los 15-alquil-17-oxo compuestos (II) se reducen a continuación mediante medios conocidos por los expertos en la materia para la reducción de un grupo carbonilo a un resto alquileno tales como reducción con complejo de borano sulfuro de dimetilo u otros agentes reductores tales como complejo de borano THF o hidruro de litio y aluminio. Es preferente que se use complejo de borano sulfuro de dimetilo para la reducción. En los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III), es preferente que n1 sea 1. Se conocen los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) en los que n1 es 0; véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319.
El GRÁFICO D desvela un procedimiento para producir los compuestos de 15-alquil parahercuamida B (XIII). Los 15-alquil-14-hidroxi compuestos de partida (III) se oxidan a los correspondientes compuestos de 15-alquil-16,16dioxo Marcfortina A (XI) por reacción con oxígeno en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono. A continuación, los compuestos de 15-alquil-16,17-dioxo Marcfortina A (XI) tienen que reducir el anillo dioxo de seis miembros a un anillo de cinco miembros para producir los compuestos de 15-alquil-16-oxo parahercuamida B (XII) por tratamiento con un perácido, preferentemente ácido m-cloroperbenzoico. A continuación, los compuestos de 15alquil-16-oxo parahercuamida B (XII) tienen que retirar el grupo 16-oxo mediante el uso de un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio para obtener los compuestos deseados de 15-alquil parahercuamida B (XIII). En los compuestos de 15-alquil parahercuamida B (XIII), es preferente que n1 sea 0.
El GRÁFICO H desvela un procedimiento para producir las correspondientes 14-hidroxi 2-desoxoparahercuamidas (XXV).
De forma alternativa, y preferentemente, los derivados de 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV) se pueden preparar con un 40-70 % de rendimiento mediante el procedimiento que se expone en el GRÁFICO O. El GRÁFICO O desvela que la amida (XXVI) se hace reaccionar con un cloroformiato de alquilo o un derivado de anhídrido apropiado por tratamiento con hidruro potásico o hidruro sódico para proporcionar la correspondiente imida (XXVII), que se reduce con borohidruro sódico para obtener el correspondiente 2-hidroxi compuesto (XXVIII). Como conocen los expertos en la materia, en la imida (XXVII) se debe proteger el nitrógeno N-1 (véase R17 de fórmula XXVII) hasta después de la reducción del carbonilo C-2. Grupos protectores preferentes incluyen fenilo, 4-nitrofenilo y tbutilfluorenilmetilo. A continuación se desprotege el 2-hidroxi compuesto (XXVIII) mediante diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia para obtener el correspondiente 1,2-deshidro compuesto (XXIX), que se puede reducir con borohidruro sódico para obtener las correspondientes 2-desoxomarcfortina (XXIII), 14-hidroxi-2desoxoparahercuamida B y 14-hidroximarcfortina A (XXV) con un 40-70 % de rendimiento global. Cuando R17 es tbutilo, una ruta más corta para la obtención de la 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV) es por reacción de la imida (XXVII) con borohidruro sódico a reflujo en glime o diglime.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se refieren e incluyen 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV), los N-óxidos de la misma y sales farmacéuticamente aceptables de la misma cuando tales existan.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS son aminas, y como tales forman sales de adición de ácido cuando reaccionan con ácidos de fuerza suficiente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferentes sobre las correspondientes aminas libres dado que producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes incluyen sales de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH3-(CH2)n-COOH en la que n es 0 a 4, y HOOC-(CH2)n-COOH en la que n es como se ha definido anteriormente.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS son aminas y por reacción de las mismas con perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico se obtienen los correspondientes 12α-N-óxidos como conocen los expertos en la materia.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS de la presente invención son agentes antiparasitarios inesperadamente potentes frente a endo y ectoparásitos, particularmente helmintos y artrópodos, que causan numerosas enfermedades parasitarias en seres humanos, animales, y plantas.
Las enfermedades parasitarias pueden estar causadas por endoparásitos o ectoparásitos. Los endoparásitos son los parásitos que viven en el interior del cuerpo del huésped, bien dentro de un órgano (tal como el estomago, pulmones, corazón, intestinos, etc.) o simplemente bajo la piel. Los ectoparásitos son los parásitos que viven en la superficie exterior del huésped pero aún así extraen nutrientes del huésped.
Las enfermedades endoparasitarias denominadas generalmente como helmintiasis se deben a la infección del huésped con gusanos parásitos conocidos como helmintos. La helmintiasis es un problema económico frecuente y grave a nivel mundial debido a la infección de animales domesticados tales como cerdos, ovejas, caballos, ganado, cabras, perros, gatos, y aves de corral. Muchas de estas infecciones están causadas por el grupo de gusanos descrito como nematodos que causan enfermedades en diversas especies de animales en todo el mundo. Estas enfermedades son frecuentemente graves y pueden dar como resultado la muerte del animal infectado. Los géneros más comunes de nematodos que infectan los animales mencionados anteriormente son Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, y Parascaris. Numerosos parásitos son específicos de especie (infectan únicamente un huésped) y la mayoría también tienen un sitio preferente de infección dentro del animal. De ese modo, Haemonchus y Ostertagia infectan principalmente el estómago mientras que Nematodirus y Cooperia atacan especialmente los intestinos. Otros parásitos prefieren residir en el corazón, ojos, pulmones, vasos sanguíneos, y similares mientras que otros son parásitos subcutáneos. La helmintiasis puede conducir a la debilidad, pérdida de peso, anemia, daño intestinal, malnutrición, y daños en otros órganos. Si permanecen sin tratar, estas enfermedades pueden dar como resultado la muerte del animal.
También son un grave problema las infecciones de artrópodos ectoparásitos tales como garrapatas, ácaros, piojos, moscas de establos, moscas de los cuernos, moscas azules, pulgas, y similares. La infección por estos parásitos da como resultado pérdida de sangre, lesiones de la piel, y pueden interferir en los hábitos de comida habituales causando de ese modo pérdida de peso. Estas infecciones también pueden dar como resultado la transmisión de enfermedades graves tales como encefalitis, anaplasmosis, viruela porcina, y similares, que pueden ser fatales.
Los animales pueden resultar infectados por diversas especies de parásito al mismo tiempo dado que la infección de un parásito puede debilitar al animal y hacerle más susceptible a la infección de una segunda especie de parásito. Por lo tanto, un compuesto con un amplio espectro de actividad es particularmente ventajoso en el tratamiento de estas enfermedades. Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS tienen una actividad inesperadamente alta frente a estos parásitos y, además, también son activos frente a Dirofilaria en perros, Nematospiroides y Syphacia en roedores, larvas de insectos que pican y dípteros migratorios tales como Hypoderma sp. en el ganado, y Gastrophilus en caballos.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS también son útiles frente a endo y ectoparásitos que causan enfermedades parasitarias en seres humanos. Ejemplos de tales endoparásitos que infectan al hombre incluyen parásitos gastrointestinales de los géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius, y similares. Otros endoparásitos que infectan al hombre se pueden encontrar en la sangre o en otros órganos. Ejemplos de tales parásitos son las filarias Wucheria, Brugia, Onchocerca, y similares así como los estadios extraintestinales de los gusanos intestinales Strongylides y Trichinella. Ectoparásitos que parasitan al hombre incluyen artrópodos tales como garrapatas, pulgas, ácaros, piojos, y similares y, como en el caso de los animales domésticos, las infecciones de estos parásitos pueden dar como resultado la transmisión de enfermedades graves e incluso fatales. Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS son activos frente a estos endo y ectoparásitos y además también son activos frente a plagas de insectos que pican y dípteros que molestan a los seres humanos. Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS, cuando se administran por vía oral o parenteral, se administran con una cantidad de dosificación de 0,05 a 20 mg/kg de peso corporal animal.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS también son útiles frente a plagas domésticas comunes tales como Blatella sp. (cucaracha), Tineola sp. (polilla de la ropa), Attagenus sp. (escarabajo de las alfombras), Musca domestica (mosca domestica) y frente a Solenopsis Invicta (hormiga roja de fuego).
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS además son útiles frente a plagas agrícolas tales como áfidos (Acyrthiosiphon sp.), langostas, y gorgojos de tallo así como frente a plagas de insectos que atacan el grano almacenado tales como Tribolium sp. y frente a estadios inmaduros de insectos que viven en los tejidos de las plantas. Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS también son útiles como nematocida para el control de los nematodos del suelo que pueden ser importantes desde el punto de vista agrícola.
Para su uso como agentes antiparasitarios en animales, los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se pueden administrar internamente por vía oral o mediante inyección, o por vía tópica en forma de una poción líquida o en forma de un champú.
Para la administración oral, los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se pueden administrar en forma de cápsula, comprimido, o bolo de poción o, de forma alternativa, se pueden mezclar en la comida de los animales. Las cápsulas, comprimidos, y bolos de poción comprenden el principio activo en combinación con un vehículo apropiado tal como almidón, talco, estearato de magnesio, o fosfato dicálcico. Estas formas de dosificación unitaria se preparan mediante la mezcla íntima del principio activo con ingredientes inertes adecuados y finamente divididos en polvo que incluyen diluyentes, cargas, agentes disgregantes, agentes de suspensión, y/o aglutinantes de modo que se obtenga una solución o suspensión de mezcla uniforme. Un ingrediente inerte es uno que no reacciona con los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS y que es no es tóxico para el animal que se está tratando. Ingredientes inertes adecuados incluyen almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio, gomas y aceites vegetales, y similares. Estas formulaciones pueden contener una cantidad ampliamente variable de los principios activos y no activos dependiendo de numerosos factores tales como el tamaño y tipo de la especie animal que se va a tratar y el tipo y la gravedad de la infección. El principio activo también se puede administrar como aditivo para la comida mediante la mezcla sencilla de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS con el pienso o aplicando el compuesto la superficie de la comida. De forma alternativa, el principio activo se puede mezclar con un vehículo inerte y la composición resultante se puede mezclar después con la comida o alimentar directamente al animal con la misma. Vehículos inertes adecuados incluyen harina de maíz, harina de cítricos, residuos de fermentación, sémola de soja, granos secos y similares. Los principios activos se mezclan íntimamente con estos vehículos inertes por trituración, agitación, molienda, o volteado de modo que la composición final contenga de un 0,001 a un 5,0 % en peso del principio activo.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se pueden administrar alternativamente por vía parenteral a través de la inyección de una formulación que consiste en el principio activo disuelto en un vehículo líquido inerte. La inyección puede ser intramuscular, intraruminal, intratraqueal, o subcutánea. La formulación inyectable consiste en el principio activo mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares así como disolventes orgánicos tales como solcetal, glicerolformal y similares. De forma alternativa, también se pueden usar formulaciones parenterales acuosas. Los aceites vegetales son los vehículos líquidos preferentes. Las formulaciones se preparan por disolución o suspensión del principio activo en el vehículo líquido de modo que la formulación final contenga de un 0,005 a un 20 % en peso del principio activo.
La aplicación tópica de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS es posible a través del uso de una poción líquida o un champú que contiene los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS en forma de una solución o suspensión acuosa. Estas formulaciones contienen generalmente un agente de suspensión tal como bentonita y normalmente también contendrán un agente antiespumante. Son aceptables las formulaciones que contienen de un 0,005 a un 20 % en peso del principio activo. Formulaciones preferentes son las que contienen de un 0,5 a un 5 % en peso de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se usan principalmente como agentes antiparasitarios para el tratamiento y/o la prevención de helmintiasis en animales domésticos tales como ganado, ovejas, caballos, perros, gatos, cabras, cerdos, y aves de corral. También son útiles para la prevención y el tratamiento de infecciones parasitarias de estos animales con ectoparásitos tales como garrapatas, ácaros, piojos, pulgas y similares. Estos también son eficaces para el tratamiento de infecciones parasitarias en los seres humanos. En el tratamiento de tales infecciones, los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se pueden usar individualmente o en combinación entre sí o con otros agentes antiparasitarios no relacionados. La dosificación de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS necesaria para los mejores resultados depende de diversos factores tales como la especie y el tamaño del animal, el tipo y la gravedad de la infección, el procedimiento de administración y los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS usados en particular. La administración oral de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS con un nivel de dosis de 0,005 a 50 mg por kg de peso corporal animal en una dosis individual o en varias dosis espaciadas pocos días, proporciona generalmente mejores resultados. Una dosis individual de uno de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS proporciona normalmente un control excelente, aunque se pueden proporcionar dosis repetidas para combatir la reinfección o para especies de parásitos que son excepcionalmente persistentes. Los expertos en la materia en el campo veterinario conocen las técnicas para la administración de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS a los animales.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS también se pueden usar para combatir plagas agrícolas que atacan las cosechas en el campo o en el almacenamiento. Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se aplican para tales usos en forma de pulverizaciones, polvos, emulsiones y similares a las plantas de cultivo o a las plantas cosechadas. Los expertos en la materia de la técnica agrícola conocen las técnicas para la aplicación de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS de esta manera.
Los expertos en la materia conocen que la dosificación exacta y la frecuencia de administración depende de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS usados en particular, la afección en particular que se va a tratar, la gravedad de la afección que se va a tratar, la edad, peso, y estado físico general del paciente en particular, u otra medicación que se esté administrando al individuo y se pueden determinar con mayor precisión por medición del nivel o concentración sanguínea de los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la afección en particular que se está tratando.
Definiciones y convenciones
Las definiciones y explicaciones posteriores tienen validez para los términos que se usan a lo largo del presente documento en su totalidad incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
I. CONVENCIONES PARA LAS FÓRMULAS Y LAS DEFINICIONES DE VARIABLES
Las fórmulas químicas que representan diversos compuestos o fragmentos moleculares en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además de las características estructurales definidas expresamente. Estos sustituyentes variables se identifican mediante una letra o una letra seguida de un subíndice numérico, por ejemplo, "Z1" o "Ri" en el que "i" es un número entero. Estos sustituyentes variables son monovalentes o divalentes, es decir, representan un grupo unido a la fórmula mediante uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un grupo Z1 podría representar una variable divalente si estuviera unido a la fórmula CH3-C(=Z1)H. Los grupos Ri y Rj podrían representar sustituyentes variables monovalentes si se unieran a la fórmula CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H. Cuando las fórmulas químicas se representan en forma lineal, tal como las anteriores, los sustituyentes variables contenidos entre paréntesis se unen al átomo situado inmediatamente a la izquierda del sustituyente variable encerrado entre paréntesis. Cuando se encuentran encerrados entre paréntesis dos o más sustituyentes variables consecutivos, cada uno de los sustituyentes variables consecutivos se une al átomo inmediatamente precedente de la izquierda que no esté encerrado entre paréntesis. Por lo tanto, en la fórmula anterior, tanto Ri como Rj están unidos al átomo de carbono precedente. Además, para cualquier molécula con un sistema de numeración de átomos de carbono establecido, tal como los esteroides, estos átomos de carbono se designan como Ci, en el que "i" es el número entero correspondiente a su número de átomo de carbono. Por ejemplo, C6 representa la posición o el número de átomo de carbono 6 en el núcleo de esteroide que se ha diseñado tradicionalmente por los expertos en la materia de la química de esteroides. De forma análoga, el término "R6" representa un sustituyente variable (monovalente o divalente) en la posición C6.
Las fórmulas químicas o las partes de las mismas representadas en forma lineal representan átomos en una cadena lineal. El símbolo "-" representa en general un enlace entre dos átomos de la cadena. De ese modo, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 representa un compuesto 2-sustituido-1-metoxipropano. De forma similar, el símbolo "=" representa un doble enlace, por ejemplo, CH2=C(Ri)-O-CH3, y el símbolo "=" representa un triple enlace, por ejemplo, HC=C-CH(Ri)-CH2-CH3. Los grupos carbonilo están representados por cualquiera de estas dos formas: -CO- o -C(=O)-, siendo preferente la primera de ellas por simplicidad.
Las fórmulas químicas de compuestos o fragmentos moleculares cíclicos (anulares) se pueden representar en forma lineal. De ese modo, el compuesto 4-cloro-2-metilpiridina se puede representar en forma lineal mediante N*=C(CH3)CH=CCl-CH=C*H con la convención de que los átomos marcados con el asterisco (*) están unidos entre sí dando lugar a la formación de un anillo. De forma análoga, el fragmento molecular cíclico 4-(etil)-1-piperazinil se puede representar mediante -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Una estructura cíclica (anular) rígida en cualquier compuesto en el presente documento define una orientación con respecto al plano del anillo para los sustituyentes unidos a cada átomo de carbono del compuesto cíclico rígido. Para los compuestos saturados que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo de carbono que es parte de un sistema cíclico, -C(X1)(X2)-, los dos sustituyentes pueden estar en posición axial o ecuatorial con respecto al anillo y pueden cambiar entre axial/ecuatorial. Sin embargo, la posición de los dos sustituyentes con respecto al anillo y entre sí permanece fija. Aunque cualquier sustituyente puede descansar en ciertas ocasiones en el plano del anillo (ecuatorial) en lugar de por encima o por debajo del plano (axial), un sustituyente siempre está por encima del otro. En las fórmulas químicas estructurales que representan tales compuestos, un sustituyente (X1) que está "por debajo" de otro sustituyente (X2) se identificará mediante la configuración alfa (α) y se define mediante la unión al átomo de carbono con una línea interrumpida, discontinua o punteada, es decir, mediante el símbolo "- - -" o "...". El sustituyente correspondiente (X2) unido "por encima" del otro (X1) se identifica mediante la configuración beta (β) y se indica mediante la unión al átomo de carbono con una línea no interrumpida.
Cuando un sustituyente variable es equivalente, las valencias se pueden tomar juntas o por separado o ambas en la definición de la variable. Por ejemplo, una variable Ri unida a un átomo de carbono como -C(=Ri)- sería divalente y se define como oxo (formando de ese modo un grupo carbonilo (-CO-)) o como dos sustituyentes variables monovalentes unidos por separado α-Ri-j y β-Ri-k. Cuando una variable divalente, Ri, se define para que consista en dos sustituyentes variables monovalentes, la convención usada para definir la variable divalente es de la forma " αRi-j:β-Ri-k " o alguna variante de la misma. En tal caso, tanto α-Ri-j como β-Ri-k se unen al átomo de carbono para obtener -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-. Por ejemplo, cuando se define la variable divalente R6, -C(=R6)-, para que consista en dos sustituyentes variables monovalentes, los dos sustituyentes variables monovalentes son α-R6-1:β-R6-2, …. α-R6-9:βR6-10, etc., obteniéndose -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, …. -C(α-R6-9)(β-R6-10)-, etc. De forma análoga, para la variable divalente R11, -C(=R11)-, dos sustituyentes variables monovalentes son α-R11-1:β-R11-2. Para un sustituyente anular en el que no existen las orientaciones separadas α y β (por ejemplo, debido a la presencia de un doble enlace carbonocarbono en el anillo), y para un sustituyente unido a un átomo de carbono que no forma parte del anillo anterior aún se usa la misma convención, pero se omiten las designaciones α y β.
Al igual que una variable divalente se puede definir como dos sustituyentes variables monovalentes separados, se pueden definir que dos sustituyentes variables monovalentes separados se tomen en conjunto para formar una variable divalente. Por ejemplo, en la fórmula -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (en la que C1 y C2 definen arbitrariamente un primer y un segundo átomo de carbono, respectivamente) se pueden definir que Ri y Rj se tomen en conjunto para formar (1) un segundo enlace entre C1 y C2 o (2) un grupo divalente tal como oxa (-O-) y de ese modo la fórmula describe un epóxido. Cuando Ri y Rj se toman en conjunto para formar una entidad más compleja, tal como el grupo -X-Y-, entonces la orientación de la entidad es tal que C1 de la fórmula anterior está unido a X y C2 está unido a Y. Por lo tanto, por convención, la designación "... Ri y Rj se toman en conjunto para formar -CH2-CH2-O-CO- ..." significa una lactona en la que el carbonilo está unido a C2. Sin embargo, cuando se designa "... Rj y Ri se toman en conjunto para formar -CO-O-CH2-CH2- ..." la convención significa una lactona en la que el grupo carbonilo está unido a C1.
El contenido de átomos de carbono de los sustituyentes variables se indica de una de dos maneras. El primer procedimiento usa un sufijo para el nombre completo de la variable tal como "C1-C4", en el que "1" y "4" son números enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El sufijo se separa de la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo C1-C4" representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (incluyendo las formas isoméricas del mismo a menos que se dé indicación expresa de lo contrario). Siempre que se dé este sufijo, el sufijo indica el contenido total de átomos de carbono de la variable que se va a definir. Por lo tanto, alcoxicarbonilo C2-C4 describe un grupo CH3-(CH2)n-O-CO- en el que n es cero, uno o dos. Mediante el segundo procedimiento, se indica por separado el contenido de átomos de carbono únicamente de cada parte de la definición, encerrando la designación "Ci-Cj" entre paréntesis y colocándola inmediatamente detrás (sin espacio intermedio) de la parte de la definición que se va a definir. Mediante esta convención opcional, alcoxi(C1-C3)carbonilo tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo C2-C4 debido a que "C1-C3" se refiere solamente al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. De forma análoga, aunque tanto alcoxialquilo C2-C6 como alcoxi(C1-C3)alquilo(C1-C3) definen grupos alcoxialquilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren dado que la primera definición permite que cualquier parte alcoxi o alquilo sola contenga 4 o 5 átomos de carbono mientras que la última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.
Cuando las reivindicaciones contengan un sustituyente (cíclico) bastante complejo, al final de la expresión que nombra/designa este sustituyente en particular habrá una anotación (entre paréntesis) en la que se le hará corresponder con el mismo nombre/designación de uno de los GRÁFICOS que también expondrá la fórmula química estructural de ese sustituyente en particular.
II. DEFINICIONES
COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se refiere a e incluye compuestos de 14-hidroxi 2-desoxoparahercuamida (XXV), N-óxidos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos cuando tales existan.
Toda las temperaturas son en grados centígrados.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
Solución salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico.
Cromatografía (en columna y cromatografía ultrarrápida) se refiere a la purificación/separación de compuestos expresada como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones apropiadas se juntan y se concentran para obtener el compuesto o compuestos deseados.
RMN se refiere a espectroscopía por resonancia magnética nuclear (de protón), y los desplazamientos químicos se presentan en ppm (δ) campo abajo del tetrametilsilano.
MS se refiere a espectrometría de masas expresada como unidades m/e, mz o masa/carga. [M + H]+ se refiere al ion positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto electrónico. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido.
HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la fabricación de química farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.
Sales de aniones farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH3-(CH2)n-COOH en el que n es 0 a 4, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es como se ha definido anteriormente.
Cuando se usan pares de disolventes, la relación de disolventes usados es volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido con respecto al disolvente es peso/volumen (p/v).
Ejemplos
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripción anterior, practicar la presente invención en su más completa extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen la forma de preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención y se pretende que sean meramente ilustrativos, y no limitantes de la divulgación precedente de ningún modo. Los expertos en la materia reconocerán inmediatamente variaciones apropiadas a partir de los procedimientos en lo referente tanto a los reactivos como a las condiciones de reacción y técnicas.
Procedimiento Nº 1 Producción y aislamiento de Marcfortina A
Procedimiento de fermentación de semilla:
Las fermentaciones de semilla se inoculan usando tacos de agar de Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) aislado almacenados sobre nitrógeno líquido. Se descongelan tres tacos y se usan como inóculo. GS-7 está compuesto por glucosa y harina de semilla de algodón (comercializada con el hombre comercial "Pharmamedia" por Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, EE. UU.). Se usa agua corriente sin suplementar para hidratar los componentes del medio y el medio se ajusta a pH = 7,2 con hidróxido de amonio. El medio se dispensa en matraces no apantallados de sistema cerrado en una cantidad de 300 ml por matraz de 1000 ml, y se esterilizan en autoclave a 121 °C durante 30 minutos. Cada matraz de sistema cerrado que contiene 300 ml de medio GS-7 se inocula con los tres tacos de agar de Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) y se agita en un agitador rotatorio a 250 rpm durante 36 h a 22 °C.
Procedimiento secundario de fermentación de semilla:
Los cultivos de semilla madura se usan como inóculo para el medio secundario a razón de un 0,3 % de semilla. El medio secundario está compuesto por 25 g de monohidrato de glucosa (comercializada con el nombre comercial Cerelose por C.P.C. International), 25 g de harina de semilla de algodón (comercializada con el nombre comercial "Pharmamedia"), 329,8 mg de MgCl2•6H2O, 11,4 mg de MnSO4•H2O, 3,2 mg de FeSO4•7H2O, 1,8 mg de Na2MoO4•2H2O, 367,6 mg de CaCl2•2H2O, 84,2 mg de NaCl, 5,8 mg de KCl, 0,1 mg de ZnSO4•7H2O, 0,1 mg de CoCl2•6H2O, 3,1 mg de CuSO4•5H2O, y 0,5 ml de antiespumante de silicona (comercializado con el nombre comercial SAG-471 Antifoam) por litro de agua de calidad de ósmosis inversa. Los componentes del medio suficientes para 200 litros de medio secundario de semilla se hidratan en agua de calidad de ósmosis inversa con un volumen suficiente de 190 litros en un fermentador de 250 l. Después de la formulación, el pH del medio se ajusta a pH 7,2 con NH4OH, y a continuación el medio se esteriliza a 121 °C durante 30 minutos. Se usan como inóculo dos matraces de sistema cerrado del cultivo primario de semilla madura a razón de un 0,3 % de semilla. El cultivo secundario de semilla se incuba a 22 °C, con aireación de 125 slm, contrapresión de 5 psig (34 kPa), y 250 rpm durante 36 horas.
Procedimiento de fermentación de producción:
El medio de producción está compuesto por 50 g de melazas de remolacha, 16 g de harina de pescado (comercializada con el nombre comercial Menhaden Select Fish Meal), 10 g de extracto de levadura (comercializado con el nombre comercial Fidco), 329,8 mg de MgCl2•6H2O, 11,4 mg de MnSO4•H2O, 3,29 mg de FeSO4•7H2O, 1,8 mg de Na2MoO4•2H2O, 367,6 mg de CaCl2•2H2O, 84,2 mg de NaCl, 5,8 mg de KCl, 0,1 mg de ZnSO4•7H2O, 0,1 mg de CoCl2•6H2O, 3,1 mg de CuSO4•5H2O, y 0,5 ml de antiespumante de silicona (comercializado con el nombre comercial SAG-471 Antifoam) por litro de agua de calidad de ósmosis inversa.
Se hidratan en agua de calidad de ósmosis inversa los componentes del medio suficientes para 5.000 litros de medio con un volumen suficiente de 4.700 litros en un fermentador de 5.000 l. Después de la formulación, el pH del medio se ajusta a pH 7,0 con KOH, y a continuación el medio se esteriliza a 123 °C durante 30 minutos. El cultivo secundario de semilla madura se usa como inóculo a razón de un 1,0 % de semilla. El cultivo se incuba a 22 °C, con aireación de 2.500 slm, contrapresión de 5 psig (34 kPa), y 250 rpm durante 96 horas.
Aislamiento de Marcfortina A:
El volumen de fermentación de 4.900 l se cosecha haciéndolo pasar a través de una mezcladora de alta cizalla al recipiente de cosechado. Después de la transferencia, se añaden un 4 % p/v de tierra de diatomeas y 1/2 volumen de cloruro de metileno. La solución de cosecha se filtra a continuación usando un filtro de prensa. La torta de filtración se lava 2 veces con un volumen de un 10 % de cloruro de metileno.
El filtrado obtenido se decanta para retirar la fase de agua (acuosa). La fase remanente de cloruro de metileno rica en producto se concentra a continuación hasta un volumen de 44 l. A continuación se refina el concentrado usando un 20 % de volumen de concentrado (9 l) de cloruro de metileno y tierra de diatomeas sobre un filtro.
El concentrado refinado de 53 l se purifica adicionalmente para separar la Marcfortina A del resto de los componentes por cromatografía sobre gel de sílice y cristalización.
Antes de la cromatografía, el concentrado refinado se divide en cuatro alícuotas aproximadamente iguales. Cada alícuota se cromatografía sobre una columna de 9" (23 cm) de diámetro envasada recientemente preparada a partir de 25 kg de gel de sílice seco (volumen de lecho de 59 l). Las columnas cargadas se eluyen con 120 l de acetona al 10 % en cloruro de metileno, 120 l de acetona al 20 % en cloruro de metileno, 120 l de acetona al 30 % en cloruro de metileno, 160 l de acetona al 40 % en cloruro de metileno, y 130 l de acetona que recogen los eluatos al 30 y 40 % como fracciones de 20 l. Los eluatos se monitorizan por TLC, usando por ejemplo un sistema de disolvente que comprende un 6 % de isopropanol y un 0,3 % de hidróxido de amonio en cloruro de metileno para revelar placas de gel de sílice Whatman LK6DF. Las fracciones de Marcfortina A (que contienen una pequeña cantidad de Marcfortina D que se cromatografía conjuntamente con D) se cristalizan a partir de acetona. Las fracciones apropiadas (40-100 l) se concentran a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 5 l. La solución (o ligera suspensión) se transfiere a continuación a un evaporador rotatorio y se continúa la concentración a presión reducida. Se añaden varias porciones de 1 l de acetona en el curso de la concentración hasta que se desplaza completamente del cloruro de metileno. La suspensión de acetona resultante (de un volumen de aproximadamente 1 l) se refrigera durante una noche, y se recogen los cristales de Marcfortina A y se lavan con varias porciones pequeñas de acetona fría, y se secan al vacío. Tales cristales pueden estar contaminados con diversos porcentajes de Marcfortina D. La cristalización repetida en cloruro de metileno/acetona (desplazando el cloruro de metileno como se ha descrito) proporciona Marcfortina A pura.
Aislamiento de marcfortina D:
El volumen de fermentación de 4.900 l se cosecha haciéndolo pasar a través de una mezcladora de alta cizalla al recipiente de cosechado. Después de la transferencia, se añaden un 4 % p/v de tierra de diatomeas y 1/2 volumen de cloruro de metileno. La solución cosechada se filtra a continuación usando un filtro de prensa. La torta de filtración se lava 2 veces con un volumen de un 10 % de cloruro de metileno.
El filtrado obtenido se decanta para retirar la fase de agua (acuosa). La fase remanente de cloruro de metileno rica en producto se concentra a continuación hasta un volumen de 44 l. A continuación se refina el concentrado usando un 20 % de volumen de concentrado (9 l) de cloruro de metileno y tierra de diatomeas sobre un filtro.
El concentrado refinado de 53 l se purifica adicionalmente para separar la Marcfortina A del resto de los componentes por cromatografía sobre gel de sílice y cristalización.
Antes de la cromatografía, al concentrado refinado se divide en cuatro alícuotas aproximadamente iguales. Cada alícuota se cromatografía sobre una columna de 9" (23 cm) de diámetro envasada recientemente preparada a partir de 25 kg de gel de sílice seco (volumen de lecho de 59 l). Las columnas cargadas se eluyen con 120 l de acetona al 10 % en cloruro de metileno, 120 l de acetona al 20 % en cloruro de metileno, 120 l de acetona al 30 % en cloruro de metileno, 160 l de acetona al 40 % en cloruro de metileno, y 130 l de acetona que recogen los eluatos al 30 y 40 % como fracciones de 20 l. Los eluatos se monitorizan por TLC, usando por ejemplo un sistema disolvente que comprende un 6 % de isopropanol y un 0,3 % de hidróxido de amonio en cloruro de metileno para revelar placas de gel de sílice Whatman LK6DF. Las fracciones de Marcfortina A que contienen Marcfortina D se concentran. Un gramo de este material se disuelve en ácido fórmico (20 ml, 93 %) y se mantiene a 20-25 °C durante 16 h. Después de que se retiren los componentes volátiles a presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener marcfortina D (100 mg) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H35N3O3 + H: 462,2756; medido: 462,2739.
Procedimiento 1A Producción y aislamiento de Marcfortinas A y C.
Procedimiento primario de fermentación de semilla:
Las fermentaciones de semilla se inoculan usando tacos de agar de Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) aislado almacenados sobre nitrógeno líquido. Se descongelan tres tacos y se usan como inóculo para 100 ml de medio de semilla GS-7. GS-7 está compuesto por glucosa y harina de semilla de algodón (comercializada con el hombre comercial "Pharmamedia" por Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, EE. UU.) añadido cada uno a una concentración de 25 g/l en agua corriente. Después de la formulación, el pH de GS-7 se ajusta a 7,2 usando NH4OH. El medio se trata en autoclave en volúmenes de 100 ml en matraces de fermentación no apantallados de 500 ml durante 30 min. El GS-7 estéril se inocula como se ha descrito anteriormente y se agita 250 rpm durante 35-58 h a 23 °C.
Procedimiento de fermentación de producción (matraz agitador):
Los cultivos de semilla madura se usan como inóculo para el medio de producción a razón de un 1 % de semilla. El medio de producción se compone de 45 g de glucosa, 25 g de caseína digerida enzimáticamente (comercializado con el nombre comercial Peptonized Milk Nutrient por Sheffield Products, Norwich, N.Y., EE. UU.), y 2,5 g de extracto de levadura (comercializado con el nombre comercial BACTO Yeast Extract Código: 0127 por Difco Laboratories, Detroit, MI) por litro de agua corriente. Después de la formulación, el pH del medio de producción se ajusta a 7,0 usando hidróxido potásico. A continuación el medio se trata en autoclave durante 30 min en volúmenes de 100 ml contenidos en matraces de fermentación no apantallados de 500 ml. El medio de producción estéril se
inocula como se ha descrito anteriormente, y se agita durante 7-14 días a 250 rpm a 21 °C.
Procedimiento de fermentación de producción (tanques Labraferm):
Los cultivos de semilla madura se usan como inóculo para el medio de producción estéril a razón de un 0,5 % de semilla. El medio de producción se ha descrito anteriormente. Después de ajustar el pH a 7,0 usando KOH, se tratan en autoclave 10 l de este medio durante 90 min en tanques Labraferm de 12 l (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Los tanques se inoculan a razón de un 0,5 % de semilla y se agitan a 500 rpm a 20 °C durante 5-9 días. El caudal de aire se mantiene a 10-15 l/min.
Aislamiento de Marcfortinas A y C:
Se macera el caldo de fermentación completo (35 l) en una mezcladora comercial grande Waring Blender y a continuación se mezcla con un volumen igual de cloruro de metileno. La mezcla se almacena durante una noche con refrigeración y a continuación se somete a centrifugación para romper la emulsión. Se trasvasa la fase clara resultante de cloruro de metileno y se evapora a presión reducida. Una solución concentrada del residuo (37,4 g) en cloruro de metileno se aplica a una columna de gel de sílice (1 kg) envasada en suspensión de cloruro de metileno. La columna se eluye con concentraciones crecientes de acetona en cloruro de metileno (10 %, 20 %, 30 %, 40 %, y 50 % de acetona). Las fracciones se monitorizan por TLC y las fracciones apropiadas se evaporan y cristalizan a partir de acetona para obtener Marcfortina A y Marcfortina C.
Procedimiento 1B Producción y aislamiento de Marcfortinas A y C
Procedimiento de fermentación de semilla:
Las fermentaciones de semilla se inoculan usando tacos de agar de Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) aislado almacenados sobre nitrógeno líquido. Los tacos se descongelan y se usan como inóculo para 100 ml de medio de semilla GS-7. GS-7 está compuesto por glucosa y harina de semilla de algodón (comercializado con el nombre comercial "Pharmamedia" by Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, EE. UU.) añadido cada uno a una concentración de 25 g/l de agua corriente. Después de la formulación, el pH del GS-7 se ajusta a 7,2 usando NH4OH. El medio se trata en autoclave en volúmenes de 100 ml en matraces de fermentación no apantallados de 500 ml durante 30 min. El GS-7 estéril se inocula como se ha descrito anteriormente y se agita a 250 rpm durante 35-58 h a 23 °C.
Procedimiento de fermentación de producción (matraz agitador):
Los cultivos de semilla madura se usan como inóculo para el medio de producción a razón de un 1 % de semilla. El medio de producción está compuesto por 20 g de glucosa, 15 ml de glicerol, 20 g de harina de semilla de algodón (comercializada con el nombre comercial "Pharmamedia" por Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, EE. UU.), 10 g de harina de habas de soja, y 3 g de K2HPO4 por litro de agua corriente. Después de la formulación, el pH del medio de producción se ajusta a 6,8 usando hidróxido potásico. A continuación este medio se trata en autoclave durante 30 min en volúmenes de 100 ml contenidos en matraces de fermentación no apantallados de 500 ml. El medio de producción estéril se inocula como se ha descrito anteriormente, y se agita durante 7-14 días a 250 rpm a 21 °C.
Procedimiento de fermentación de producción (tanques Labraferm):
Los cultivos de semilla madura se usan como inóculo para el medio de producción estéril a razón de un 0,5 % de semilla. El medio de producción se ha descrito anteriormente. Después de ajustar el pH a 7,0 usando KOH, se tratan en autoclave 10 l de este medio durante 90 min en tanques Labraferm de 12 l (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Los tanques se inoculan a razón de un 0,5 % de semilla y se agitan a 500 rpm a 20 °C durante 5-9 días. El caudal de ahí que se mantiene a 10-15 l/min.
Aislamiento de Marcfortinas A y C:
Se macera el caldo de fermentación completo (35 l) a baja velocidad en una mezcladora comercial grande Waring Blender y a continuación se mezcla con un volumen igual de cloruro de metileno. La mezcla se almacena durante una noche con refrigeración y a continuación se somete a centrifugación para romper la emulsión. Se trasvasa la fase clara resultante de cloruro de metileno y se evapora a presión reducida. Una solución concentrada del residuo (37,4 g) en cloruro de metileno se aplica a una columna de gel de sílice (1 kg) envasada en suspensión de cloruro de metileno. La columna se eluye con cantidades crecientes de acetona en cloruro de metileno (10 %, 20 %, 30 %, 40 %, y 50 % de acetona). Las fracciones se monitorizan por TLC y las fracciones apropiadas se evaporan y se cristalizan a partir de acetona para obtener Marcfortina A y Marcfortina C.
Síntesis de marcfortinas 14-sustituidas
El tratamiento de marcfortina A (Fórmula 1a, Gráfico I) con yoduro de cianógeno produce una mezcla (Fórmula 5) de 16α-yodo-17β-cianomarcfortina A y 16β-yodo-17α-cianomarcfortina A que se puede separar por cromatografía sobre gel de sílice. La deshidroyodación de esta mezcla con hidróxido potásico en metanol conduce a 16,17-deshidro-17
cianomarcfortina A (Fórmula 6) que se oxida con dióxido de selenio a 17-cetomarcfortina A (Fórmula 7). La introducción de un doble enlace entre C15 y C16 se consigue por selenación de la posición 16 (cloruro de fenil selenilo y LDA) seguido de oxidación del producto intermedio de selenio con peróxido de hidrógeno. La eliminación posterior de ácido fenilselénico proporciona 15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 8). Este compuesto es un producto intermedio clave en la síntesis de 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10) en la que se puede convertir mediante cualquiera de dos rutas sintéticas distintas.
En la primera ruta, la oxidación alílica en la posición 14 de este material usando bis(trimetilsilil)amida potásica y 2fenilsulfonil-3-feniloxaziridina se acompaña de la oxidación de la posición 16 para obtener una mezcla de la 14αhidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a) requerida y 14,15-deshidro-16-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9b). Estos dos productos se separan por cromatografía sobre gel de sílice. El compuesto de Fórmula 9a se reduce por medio de hidruro de litio y aluminio en THF a 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10), un compuesto de título de la divulgación de la presente invención. De forma alternativa, el compuesto de Fórmula 8 (Gráfico J) se oxida con dióxido de selenio en dioxano para proporcionar una mezcla 2:1 de 14α-hidroxi-15,16-deshidro-17cetomarcfortina A (Fórmula 9a) y 15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 11). Estas se separan por medio de cromatografía sobre gel de sílice. Cada uno de estos compuestos se convierte independientemente en 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 12a): el compuesto de Fórmula 9a por reducción del doble enlace 15,16 con trietilborohidruro de litio; el compuesto de Fórmula 11 por reducción del carbonilo de la posición 14 con borohidruro de litio. En el último caso, también se produce una cantidad igual de 14β-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 12b) que se puede retirar por cromatografía. El compuesto de fórmula 12a se reduce con complejo de borano tetrahidrofurano (THF) para obtener 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10).
La 14α-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a, Gráfico K) se reduce con trietilborohidruro de litio a 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 12a). Esta se transforma por medio de una oxidación de Swern usando cloruro de oxalilo y DMSO en 14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 13). El tratamiento con bromuro de metilmagnesio en una reacción de Grignard produce una mezcla de 14α-hidroxi-14β-metil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 14a) y 14β-hidroxi-14α-metil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 14b) que se separa por cromatografía sobre gel de sílice. La relación de los productos depende del disolvente usado: el cloruro de metileno proporciona una relación 6:1, mientras que el THF proporciona una relación > 50:1, respectivamente. La reducción del compuesto de Fórmula 13a con hidruro de litio y aluminio proporciona 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (Fórmula 15).
La oxidación de Swern de 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10, Gráfico l) proporciona 14-cetomarcfortina A (Fórmula 16), que se reduce con borohidruro sódico a 14-β-hidroximarcfortina A (Fórmula 17). El tratamiento de 14cetomarcfortina A (Fórmula 16) con bromuro de etilmagnesio en una reacción de Grignard produce 14α-hidroxi-14etilmarcfortina A (Fórmula 19). El tratamiento de 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10) con ácido mcloroperoxibenzoico produce N-óxido de 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 18). La 14β-metilmarcfortina A se puede preparar a partir de 14α-hidroxi-14β-metil-marcfortina A por medio de una deshidroxilación. De ese modo, la 14αhidroxi-14β-metilmarcfortina A se trata con tionoformiato de fenilo en presencia de una base. Este derivado de tionoformiato de 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A se reduce con hidruro de tri-n-butilestaño para producir 14βmetilmarcfortina A.
De forma alternativa, la 14α-hidroximarcfortina A se puede sintetizar a partir de marcfortina A (Gráfico M). El tratamiento de marcfortina A con bicarbonato sódico y yodo en tetrahidrofurano acuoso produce 17-cetomarcfortina A (Fórmula 7), que se puede disulfenilar usando LDA y disulfuro de fenilo para obtener 16-ditiofenil-17cetomarcfortina A (Fórmula 20, GRÁFICO M) con un rendimiento de un 60 % a partir de la marcfortina A. La oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico produce 16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 21), que sufre una eliminación en tolueno a reflujo para producir 15,16-deshidro-16-tiofenil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 22). El tratamiento posterior con ácido m-cloroperoxibenzoico produce 15,16-deshidro-16-sufoxifenil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 23), que experimenta una transposición usando dietilamina en metanol para producir 15,16-deshidro-14αhidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a).
La 14α-hidroxi-15α-metilmarcfortina A (Fórmula 35, Gráfico N) se puede sintetizar a partir de 15,16-deshidro-14αhidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a, Gráfico N). De ese modo, se trata 15,16-deshidro-14α-hidroxi-17cetomarcfortina A (Fórmula 9a) con bromuro de metilmagnesio o dimetilcuprato de litio para producir 15α-metil-14αhidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 34), que se reduce con complejo de borano-sulfuro de dimetilo para producir 15α-metil-14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 35). La 15α-metil-14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 34) se transforma por medio de una oxidación de Swern usando cloruro de oxalilo y DMSO en 15α-metil-14,17dicetomarcfortina A (Fórmula 36). El tratamiento con bromuro de metilmagnesio en una reacción de Grignard produce 15α-metil-14α-hidroxi-14β-metil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 37), que se reduce con complejo de boranosulfuro de dimetilo para producir 15α-metil-14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (Fórmula 38).
Estos procedimientos que se han descrito anteriormente se pueden usar para producir derivados 14-sustituidos de marcfortina B, C y D.
PREPARACIÓN 1 16-Yodo-17-cianomarcfortina A en forma de una mezcla de diastereómeros (Fórmula 5)
Se añade yoduro de cianógeno (11,7 g, 76,5 mmol) a una solución de marcfortina A (10,5 g, 22 mmol) en CHCl3 (150 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que se ha consumido toda la marcfortina A (aproximadamente 5 h). La solución de color negro resultante se enfría a 20-25 °C, se diluye con CH2Cl2 (100 ml), se lava con NaHCO3 sat, y a continuación se lava con una solución de Na2SO3. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4, y se concentra hasta sequedad. El sólido en bruto resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 3:2) para obtener 16-Yodo-17-cianomarcfortina A (12,5 g, 90 %) en forma de un sólido pulverulento de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar por espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 2 16,17-Deshidro-17-cianomarcfortina A (Fórmula 6)
Se disuelve 16-Yodo-17-cianomarcfortina A (9,5 g, 15 mmol en MeOH (150 ml), y se añade KOH acuoso (45 %, 3 ml). La mezcla de reacción se agita a 20-25 °C durante 2 h. Se añade agua y el precipitado de color blanco resultante se recoge por filtración, se lava con agua, y se seca durante una noche al vacío para obtener 16,17Deshidro-17-cianomarcfortina A (6,6 g, 75 %) en forma de un polvo de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar por espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. MS (FAB) M/Z [M+H]: 501.
PREPARACIÓN 3 17-Cetomarcfortina A (Fórmula 7)
Se añade dióxido de selenio (2,9 g, 26 mmol) a una solución de 16,17-Deshidro-17-cianomarcfortina A (6,0 g, 10 mmol) en EtOH al 95 % (100 ml) y la mezcla de reacción se agita a 20-25 °C durante 2 h. La reacción se interrumpe por adición de NaHCO3 sat (100 ml). La mezcla resultante se extrae con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y se concentran para obtener 7 g de producto en bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para obtener 17-cetomarcfortina A (3,6 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar por espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H33N3O5+H: 492,2498; medido: 492,2478.
De forma alternativa, y más preferentemente, el compuesto del título se puede sintetizar usando ácido ptoluenosulfónico. De ese modo, se añade monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 g) a una solución de 16,17deshidro-17-cianomarcfortina A (10 g) en MeOH al 95 % (50 ml) y la mezcla de reacción se agita a 20-25 °C durante 1 h. Se añade trietilamina (2 ml) a la mezcla y se evapora el disolvente. El residuo se tritura con solución acuosa al 10 % de carbonato sódico (100 ml) y el sólido se filtra y se seca para obtener el compuesto del título en forma de un sólido (90 % de rendimiento). La estructura del producto se puede confirmar por espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 4 15,16-Deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 8)
Se prepara una solución de diisopropilamida de litio a partir de una solución de n-butil litio (1,6 M, 9,9 ml, 15,4 mmol) en hexano y diisopropilamina (2,2 ml, 15,7 mmol). Esta se diluye con tetrahidrofurano anhidro (THF, 20 ml) y se enfría a -78 °C. Se añade gota a gota una solución de 17-cetomarcfortina A (2,0 g, 4,1 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar a -40 °C durante 1 h. La mezcla se enfría de nuevo a -78 °C y se trata gota a gota con cloruro de fenil selenio (19 mg, 5,2 mmol) en THF (10 ml). Después de 5 min la reacción se interrumpe con NaHCO3 sat, se extrae con CH2Cl2, se seca (MgSO4), y se concentra para obtener un sólido de color amarillo que se puede usar sin purificación adicional. Este material se disuelve en THF (150 ml) y se trata con H2O2 (30 %, 1,5 ml) a 0 °C. Se retira del baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a 20-25 °C. La reacción se interrumpe por adición de NaOH (1 N, 100 ml). La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y se concentran para obtener un producto en bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para obtener 15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (1,3 g, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se confirma mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H31N3O5+H: 490,2342; medido: 490,2345.
PREPARACIÓN 5 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a) Usando Química de Oxaziridina
Una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) se añade gota a gota a una solución de 15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (66 mg, 0,14 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C. La solución turbia de color amarillo pálido resultante se deja calentar a -40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría -78 °C, se agita 15 min, y a continuación se trata mediante la adición gota a gota de una solución de 2-fenilsulfonil-3feniloxaziridina (42 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agita 5 min después de que la reacción se interrumpa por adición de NaHCO3. La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y se concentran para obtener un material en bruto. Este se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, EtOAc) para obtener 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (8 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura se puede confirmar mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H31N3O6 + H: 506,2291;
medido: 506,2280. También se obtiene 14,15-Deshidro-16-hidroxi-17-cetomarcfortina A (14 mg, 20 %) a partir de la fase. Su estructura se puede confirmar mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear.
PREPARACIÓN 6 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a), 15,16-deshidro-14,17dicetomarcfortina A (Fórmula 11) y 14,15-deshidro-16,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 24) usando dióxido de selenio
Se disuelve 15,16-Deshidro-17-cetomarcfortina A (1,29 g, 2,6 mmol) en p-dioxano (30 ml) y se trata con dióxido de selenio (390 mg). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h y el disolvente se evapora al vacío. El residuo se tritura con cloruro de metileno (30 ml) y se filtra. El filtrado se concentra, y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:EtOAc 1:20) para obtener 14α-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (430 mg, 32 %) en forma de un sólido. También se obtiene 15,16-Deshidro-14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 11, 212 mg, 16 %) a partir de la cromatografía. También se obtiene 14,15-Deshidro-16,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 24, 106 mg, 8 %) a partir de la cromatografía. La estructura de estos productos se puede confirmar mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 7 15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 11)
Se disuelve 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (60 mg, Fórmula 9a) en cloruro de metileno (10 ml) y se trata con dióxido de manganeso (60 mg). La mezcla se agita a 20-25 °C durante 1 h y se concentra. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre gel de sílice (50 % de cloruro de metileno en EtOAc) proporcionó 15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 11, 35 mg, 60 %). La estructura de estos productos se puede confirmar mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 8 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10)
Se disuelve 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (20 mg, 0,040 mmol) en THF (5 ml) y se trata con una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M, 0,11 ml, 0,11 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla se agita durante 0,5 h a 0 °C después de añadir una solución de NaHCO3 (10 %). La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y el disolvente se retira a presión reducida. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre gel de sílice (10 % de MeOH en EtOAc) proporciona el compuesto del título. HRMS (FAB, M/Z) [M+H] calculado para C28H35N3O5 + H = 494,2655, medido = 494,2653.
PREPARACIÓN 9 14α-Hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 12a)
Se disuelve 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (formula 9a, 50 mg, 0,1 mmol) en THF (5 ml) y se trata con una solución de trietilborohidruro de litio en THF (1 M, 0,7 ml) a -78°. La mezcla se agita durante 0,5 h a -78 °C. La reacción se interrumpe por adición de MeOH (1 ml), y la mezcla se concentra. El sólido resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (43 mg, 86 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H33N3O6 + H: 508,2447; medido: 508,2437.
PREPARACIÓN 10 Preparación de 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (Fórmula 12a) a partir de 15,16-deshidro14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 11)
Se disuelve 15,16-Deshidro-14,17-dicetomarcfortina A (470 mg, 0,93 mmol) en THF y se trata con una solución de borohidruro de litio en THF (1 M, 2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 h después de añadir una solución de NaHCO3 (10 %). La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y el disolvente se evapora. El residuo contiene una mezcla de los dos epímeros que se separan fácilmente por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH: EtOAc 1:20): 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (90 mg, 19 %) y 14βhidroxi-17-cetomarcfortina A (94 mg, 20 %). La estructura de ambos productos se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 11 Preparación de 14α-hidroximarcfortina A (Fórmula 10) a partir de 14α-hidroxi-17cetomarcfortina A (Fórmula 12a)
Se disuelve 14α-Hidroxi-17-cetomarcfortina A (413 mg, 0,81 mmol) en THF (20 ml) y se trata con una solución de complejo de borano THF en THF (1 M, 2,43 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 2,25 h. La mezcla se agita durante 0,5 h después de añadir MeOH (3 ml). Después de que se evapore el disolvente, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH: EtOAc 1:16) para obtener 14α-hidroximarcfortina A (250 mg, 92 % de rendimiento basado en el material de partido recuperado) y 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (material de partida, 140 mg, 34 %).
PREPARACIÓN 12 14,17-Dicetomarcfortina A (Fórmula 13)
Una solución de cloruro de oxalilo (40 μl) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se trata con dimetilsulfóxido (45 μl) a -78 °C. La mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. Se añade gota a gota una solución de 14α-hidroxi-17-cetomarcfortina A (27
mg) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reacción se agita 20 min a -78 °C. Se añade trietilamina (0,3 ml) a la mezcla de reacción que se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se reparte entre Na2CO3 al 10 % (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener 14,17-Dicetomarcfortina A (22 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H31N3O6 + H: 506,2291; medido: 506,2280.
PREPARACIÓN 13 14α-Hidroxi-14β-metil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 14a)
Una solución de 14,17-Dicetomarcfortina A (16 mg, 0,032 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a -78 °C se trata con una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M, 0,16 ml, 0,48 mmol) en Et2O a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h a -78 °C. La reacción se interrumpe por adición de Na2CO3 al 10 % (unas pocas gotas). La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener 14α-hidroxi-14β-metil-17-cetomarcfortina A (8 mg, 50 %, Rf = 0,25) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C29H35N3O6 + H: 522,2604; medido: 522,2620. También se obtiene a partir de la fase 14β-hidroxi-14α-metil-17-cetomarcfortina A (1,2 mg, 7 %, Rf = 0,4) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C29H35N3O6 + H: 522,2604; medido: 522,2630. La relación 6:1 de productos obtenida de ese modo se aumenta a más de 50:1 y el rendimiento aumenta a un 80 % cuando se usa THF en lugar de CH2Cl2 como disolvente de reacción.
PREPARACIÓN 14 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (Fórmula 15)
Una solución de 14α-hidroxi-14β-metil-17-cetomarcfortina A (5 mg, 0,01 mmol) en THF (5 ml) se trata con una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M, 0,03 ml, 0,03 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla se agita durante 0,5 h a 0 °C después de añadir una solución de NaHCO3 (10 %). La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y el disolvente se evapora. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) proporcionó 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (2 mg, 40 %). La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C29H37N3O5 + H: 508,2811; medido: 508,2816.
PREPARACIÓN 15 14-Cetomarcfortina A (Fórmula 16)
Una solución de cloruro de oxalilo (150 μl) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se trata con DMSO (170 μl) a -78 °C. La mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. Se añade gota a gota una solución de 14α-hidroximarcfortina A (110 mg) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción se agita 20 min a -78 °C. Se añade trietilamina (1 ml) a la mezcla de reacción que se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se reparte entre Na2CO3 al 10 % (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:25) para obtener 14-cetomarcfortina A (82 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H33N3O5 + H: 492,2498; medido: 492,2510.
PREPARACIÓN 16 14β-Hidroximarcfortina A (Fórmula 17)
Una solución de 14-cetomarcfortina A (10 mg) en MeOH (2 ml) se trata con borohidruro sódico (5 mg) a 0 °C. La mezcla se agita durante 0,5 h a 0 °C después de añadir una solución de NaHCO3 (10 %). La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y el disolvente se evapora. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre gel de sílice (MeOH:EtOAc 1:16) proporciona 14β-hidroximarcfortina A (5 mg, 50 %). La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H35N3O5 + H: 494,2655; medido: 494,2653.
PREPARACIÓN 17 N-óxido de 14α-Hidroximarcfortina A (Fórmula 18)
Una solución de 14α-hidroximarcfortina A (15 mg) en CH2Cl2 (3 ml) se trata con ácido m-cloroperoxibenzoico (15 mg) a 0 °C. Después de agitar la mezcla durante 0,5 h a 0 °C, se trata con trietilamina (30 μl) y se concentra. La cromatografía en capa fina preparativa del residuo sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:8) proporciona N-óxido de 14α-hidroximarcfortina A (12 mg, 80 %). La estructura del producto se puede confirmar mediante espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H35N3O6 + H: 510,2604; medido: 510,2615.
PREPARACIÓN 18 14α-Hidroxi-14β-etilmarcfortina A (Fórmula 19)
Una solución de 14-cetomarcfortina A (25 mg, 0,05 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se trata con una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M, 0,15 ml, 0,45 mmol) en Et2O a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h a 78 °C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpe por adición de Na2CO3 al 10 % (unas pocas gotas). La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener 14α-hidroxi
14β-etilmarcfortina A (10 mg, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C30H39N3O5 + H: 522,2968; medido: 522,2983.
PREPARACIÓN 19 Preparación de 14β-metilmarcfortina A a partir de 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A
Una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) se añade gota a gota a una solución de 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (66 mg, 0,14 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C. La solución turbia de color amarillo pálido resultante se deja calentar a -40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a -78 °C, se agita 15 min, y a continuación se trata mediante la adición gota a gota de una solución de clorotionoformiato de fenilo (0,094 ml, 0,7 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min se retira el baño de hielo seco. Después de reaccionar durante un período adicional de 3 h, la reacción se interrumpe por adición de NaHCO3. La mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO4), y se concentran para obtener un material en bruto. Este se purifica por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, EtOAc) para obtener 14α-Ofenoxitiocarbonil-14β-metilmarcfortina A.
A una solución de 14α-O-fenoxitiocarbonil-14β-metilmarcfortina A (64 mg, 0,1 mmol) en tolueno (5 ml) se añade AIBN (3,3 mg) seguido de la adición de hidruro de tributilestaño (54 μL, 0,2 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, EtOAc) para obtener 14β-metilmarcfortina A. La estructura se puede confirmar mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas.
PREPARACIÓN 20 Síntesis alternativa de 17-cetomarcfortina A (Fórmula 7)
A marcfortina A (65 g, 0,136 mol) y bicarbonato sódico (137 g, 1,63 mol) en tetrahidrofurano (THF, 2 l) y agua (1,25 l) a reflujo se añade yodo (206 g, 0,81 mol) gota a gota en THF (1,25 l) durante un período de una hora. (De forma alternativa, la mezcla se puede agitar a temperatura ambiente durante 16 horas). Después de permitir que se enfríe lentamente a temperatura ambiente (2,5 h), la reacción se interrumpe con tiosulfato sódico saturado (Na2S2O3, 1,5 l) y se extrae con acetato de etilo (2 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavan con tiosulfato sódico saturado (1 l), se secan (MgSO4), se filtran, se evaporan y se secan durante una noche en un horno de vacío (65 °C) para obtener 62 g de 17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 7) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (c, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49-2,21(m, 2H), 2,08 (d, 1H), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
De forma alternativa, se puede usar ICl en lugar de yodo.
PREPARACIÓN 21 16-Ditiofenil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 20)
La 17-cetomarcfortina A en bruto (5 g, 10,2 mmol) se añade a través de una cánula en THF (150 ml) a -78 °C a una solución de LDA que se preparó por adición gota a gota de n-BuLi (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mol) a diisopropil amina (5,7 ml, 0,041 mol) a 0 °C en THF (100 ml). La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a -50 °C durante una hora. La mezcla turbia de color rojo-marrón resultante se trata a continuación con disulfuro de fenilo (4,4 g, 0,02 mol). La reacción se interrumpe inmediatamente con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrae con cloruro de metileno (CH2Cl2, 300 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró (8 g), y se cromatografió sobre gel de sílice (120 g, 60 % de acetato de etilo / hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (4,4 g, 61 % a partir de marcfortina A). FAB-MS 708 (M++ H); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (c, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,15-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
PREPARACIÓN 22 16-Tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 21)
A 16-ditiofenil-17-cetomarcfortina A (10 g, 14 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA, 64 %, 4,2 g, 15,5 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) durante 15 minutos. La reacción se interrumpe inmediatamente con tiosulfato sódico saturado (200 ml), se diluye con NaHCO3 saturado (200 ml), y se extrae con CH2Cl2 (200 ml). El secado (MgSO4), seguido de concentración a presión reducida proporciona 11 g de 16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 21). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,0-7,29 (m, 11H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H) 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 1H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
PREPARACIÓN 23 16-Tiofenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 22)
La 16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 21, 11 g) se calienta a reflujo en tolueno (250 ml) durante 45 minutos, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con bicarbonato sódico saturado (300 ml) y se extrae con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra para obtener 10,6 g de 16-tiofenil
15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 22). FAB-MS 598 (M+ + H); HRMS M/Z (M+ + H, C34H35N3O5S
+ H1), calc. 598,2376, obs. 598,2387. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8,18 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,29-7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (c, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
PREPARACIÓN 24 16-Sulfoxifenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 23)
A la 16-tiofenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 22, 10,6 g) en cloruro de metileno (300 ml) a 78 °C se añade gota a gota m-CPBA (64 %, 2,8 g) en CH2Cl2 (125 ml). La reacción se interrumpe con tiosulfato sódico saturado (300 ml) y bicarbonato sódico saturado (300 ml), y a continuación se extrae con cloruro de metileno (300 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener 13 g de 16-sulfoxifenil-15,16deshidro-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 23). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,75-7,3 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,75-6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,78-3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88-2,45 (m, 2H), 2,12-1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
PREPARACIÓN 25 14α-Hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A (Fórmula 9a)
A la 16-sulfoxifenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina A en bruto (Fórmula 23, 13 g) en MeOH acuoso (10/1, 300 ml) se añade dietilamina (15 ml). Después de calentar a reflujo durante 0,5 h la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (450 ml), y se extrae con CH2Cl2 (500 ml). El secado (MgSO4), seguido de concentración y cromatografía sobre gel de sílice (130 g, 30 % de acetona / CH2Cl2 como eluyente) produce 14αhidroxi-15,16-deshidro-17-marcfortina A (Fórmula 9a, 3,6 g, 50 % de rendimiento a partir de 16-ditiofenil-17cetomarcfortina A) en forma de un sólido de color blanco.
PREPARACIÓN 26 14α-Hidroxi-14β-vinilmarcfortina A (Fórmula 30)
Una solución de 14-cetomarcfortina A (200 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se trata con una solución de bromuro de vinilmagnesio (1 M, 4,0 ml, 4 mmol) en THF a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 2 h a -78 °C y se calienta a temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpe por adición de Na2CO3 al 10 % (3 ml). La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (30 ml), se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetona 6:4) para obtener 14α-hidroxi-14β-vinilmarcfortina A (120 mg, 60 %, Rf = 0,45) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, NH), 6,78 y 6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H y C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, vinilo), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H, vinilo), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H, vinilo), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,7 (a, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, C20-H), 2,8-1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27-H y C28-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). MS (FAB) M/Z [M + H]: 520.
PREPARACIÓN 27 N-óxido de 14α-Hidroxi-14β-metilmarcfortina A (Fórmula 32)
Una solución de 14α-hidroximarcfortina A (30 mg) en CH2Cl2 (3 ml) se trata con ácido m-cloroperoxibenzoico (20 mg) a 0 °C. Después de agitar la mezcla durante 0,5 h, se repartió a continuación entre bicarbonato sódico acuoso al 5 % (10 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (10 ml). Los extractos combinados se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan al vacío a 0 °C, se tratan con trietilamina (30 μL) y se concentran para producir el compuesto del título en forma de un sólido (20 mg). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 6,91 y 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H y C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,08 y 3,76 (c AB, J = 12,9 Hz, 2H, C12-H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46 y 1,44 (2s, 6H, C27-H y C28-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
PREPARACIÓN 28 14α-Hidroxi-15α-metilmarcfortina A (Fórmula 35)
Se disuelve 14α-Hidroxi-15α-metil-17-cetomarcfortina A (90 mg, 0,18 mmol) en THF (10 ml) y se trata con complejo de borano sulfuro de dimetilo (12 M, 0,18 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 2 h a 0 °C, a continuación se añade MeOH (0,4 ml) y se agita durante un período adicional de 1 h. Después de evaporar el disolvente, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetona: cloruro de metileno 30:70) para obtener 14α-hidroxi-15αmetilmarcfortina A (20 mg) en forma de un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, NH), 6,79 y 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H y C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,81 (a, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, C12-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,68 y 1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz, C10-H), 2,7-1,2 (m, 8H), 1,44 (2s, 6H, C27-H y C28-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C15-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C29H37N3O5 + H: 508,2811; medido: 508,2840.
PREPARACIÓN 29 14,17-diceto-15α-metilmarcfortina A (Fórmula 36)
Una solución de cloruro de oxalilo (40 μl) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se trata con DMSO (45 μl) a -78 °C. La mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. Se añade gota a gota una solución de 14α-hidroxi-15α-metil-17-cetomarcfortina A (27 mg) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reacción se agita 20 min a -78 °C. Se añade trietilamina (0,3 ml) a la mezcla de reacción que se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se reparte entre Na2CO3 al 10 %
(10 ml) y CH2Cl2 (10 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:20) para obtener 14,17-Dicetomarcfortina A (22 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. La estructura del producto se puede confirmar mediante espectroscopía por RMN y espectrometría de masas. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para C28H31N3O6 + H: 506,2291; medido: 506,2280.
PREPARACIÓN 30 14α-hidroxi-14β-metil-15α-metil-17-cetomarcfortina A (Fórmula 37)
Una solución de 14,17-Diceto-15α-metilmarcfortina A (25 mg, 0,05 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a -78 °C se trata con una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M, 0,2 ml, 0,6 mmol) en Et2O a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h a -78 °C. La reacción se interrumpe por adición de Na2CO3 al 10 % (unas pocas gotas). La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml), se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:25) para obtener 14α-hidroxi-14β-metil-15α-metil-17-cetomarcfortina A (16 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (c, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
PREPARACIÓN 31 14α-hidroxi-14β-metil-15α-metilmarcfortina A (Fórmula 38)
Se disuelve 14α-Hidroxi-14β-metil-15α-metil-17-cetomarcfortina A (15 mg, 0,028 mmol) en THF (10 ml) y se trata con complejo de borano sulfuro de dimetilo (10 M, 0,02 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 2 h a 0 °C, a continuación se añade MeOH (0,4 ml) y se agita durante un periodo adicional de 1 h. Después de evaporar el disolvente, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetona: cloruro de metileno 30:70) para obtener 14α-hidroxi-14β-metil-15α-metilmarcfortina A (4 mg, 29 %) en forma de un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60-2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s,3H).
Ejemplo 1 Solo como referencia 15
-Etil-14
-Hidroxi-17-oxomarcfortina A (II)
A yoduro de cobre (I) (0,18 g, 0,95 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se añade gota a gota bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 2 ml, 2 mmol). Después de 0,25 h de agitación a 0 °C la reacción se trata gota a gota con 14α-hidroxi15,16-deshidro-17-oxomarcfortina A (I, 0,1 g, 0,2 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se interrumpe 1 h después con cloruro de amonio (saturado, 25 ml) y a continuación se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (4/96)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,75, 6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 2,401,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 y 0,90 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 536.
Ejemplo 2 Solo como referencia 15
-Etil-14
-hidroximarcfortina A (III)
Se disuelve 15α-etil-14α-hidroxi-17-oxomarcfortina A (I, Ejemplo 1, 40 mg, 0,075 mmol) en THF (5 ml) y se trata con complejo de borano sulfuro de dimetilo (10 M, 0,08 ml, 0,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 1 h a 0 °C, a continuación se inactiva con metanol (0,2 ml) y se agita durante un periodo adicional de 0,25 h a 20-25 °C. El disolvente se retira para obtener un residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (4/96)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,85, 6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1,87, 2,65 -1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 y 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C30H39N3O5 + H = 522,2968, medido = 522,2958.
Ejemplo 3 Solo como referencia 14
-Hidroxi-15
-vinil-17-oxomarcfortina A (IV)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 39,5 ml, 0,04 mol) en lugar de bromuro de etilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11-5,95, 5,32-5,20, 4,50, 3,21, 3,08, 3,07-3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32, 2,20-1,80, 1,46, 1,44, 1,11 y 0,89 δ.
Ejemplo 4 Solo como referencia 14
-Hidroxi-15
-(1’,2’-dihidroxietil)-17-oxomarcfortina A (V)
Se combinan una solución de tetróxido de osmio (2,5/97,5) en 2-metil-2-propanol, (1,9 ml), N-óxido de 4metilmorfolina (1,9 g, 0,016 mol) y 14α-hidroxi-15α-vinil-17-oxomarcfortina A (IV, Ejemplo 3, 1,9 g, 0,0035 mol) y se agitan durante 6 h a 20-25 °C en acetona/agua (9/1, 100 ml). La reacción se reparte entre agua (200 ml) y cloruro de metileno (250 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (10/90)) para obtener el compuesto del título. HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C30H37N3O8 + H = 568,2659, medido = 568,2670.
Ejemplo 5 Solo como referencia 14
-Hidroxi-15
-hidroximetil-17-oxomarcfortina A (VI)
A 14α-hidroxi-15α-(1’,2’-dihidroxietil)-17-oxomarcfortina A (V, Ejemplo 4, 1 g, 1,8 mmol) en etanol (100 ml) a 0 °C se añade gota a gota peryodato sódico (0,68 g en 40 ml de agua). Después de 10 minutos de agitación a 0 °C, se añade borohidruro sódico y la mezcla resultante se agita durante un periodo adicional de 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se inactiva con solución salina (150 ml) y se extrae con cloruro de metileno (200 ml). El extracto orgánico se seca con sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida para obtener un residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,73, 6,81, 6,71, 6,32, 4,92, 4,72, 4,06, 3,83, 3,76, 3,21, 3,06, 2,90-2,30, 2,80, 2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12 y 0,89 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 538.
Ejemplo 6 Solo como referencia 15
-Fluorometil-14
-hidroxi-17-oxomarcfortina A (VII)
Se combinan 14α-hidroxi-15α-hidroximetil-17-oxomarcfortina A (VI, Ejemplo 5, 0,06 g, 0,1 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,66 ml, 0,66 mmol) y fluoruro de p-toluenosulfonilo (0,075 g, 0,43 mol) y se calientan a reflujo en THF (10 ml) durante 0,5 h. La mezcla se enfría y se concentra. El concentrado se cromatografía (gel de sílice) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80-4,50, 4,67, 3,75, 3,21, 3,06, 2,78, 2,15, 2,70-1,50, 1,46, 1,44, 1,12 y 0,89 δ.
Ejemplo 7 Solo como referencia 15
-Fluorometil-14
-hidroximarcfortina A (VII)
Se disuelve 15α-Fluorometil-14α-hidroxi-17-oxomarcfortina A (VII, Ejemplo 6, 15 mg, 0,027 mmol) en THF (5 ml) y se trata con complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 0,15 ml, 0,15 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 1,5 h a 0 °C, a continuación se inactiva con metanol (0,75 ml) y se agita durante un periodo adicional de 0,25 h a 20-25 °C. El disolvente se retira para obtener un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,57, 6,80, 6,68, 6,33, 4,90, 4,75-4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12, 3,05, 2,70, 1,88, 2,80-1,40, 1,45, 1,44, 1,12 y 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C29H36FN3O5 + H = 526,2717, medido = 526,2727.
Ejemplo 8 Solo como referencia 14,15-Deshidro-15-metilmarcfortina A (IX)
Se añade gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 0,15 ml, 1,1 mmol) a 20-25 °C a 14α-hidroxi-15αmetilmarcfortina A (III, n1 = 0, 0,2 g, 0,39 mmol) que se disuelve en cloruro de metileno (15 ml). Después de 5 min de agitación, la mezcla de reacción se reparte entre agua (25 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra a presión reducida, y se cromatografía (gel de sílice) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,67, 6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88, 2,75-2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12 y 0,86 δ.
Ejemplo 9 Solo como referencia 14,15-Deshidro-16
-hidroxi-15-metilmarcfortina A (X)
Se calientan a reflujo dióxido de selenio (8 mg, 0,07 mmol) y 14,15-deshidro-15-metilmarcfortina A (IX, Ejemplo 8, 30 mg, 0,06 mmol) en p-dioxano durante 1,5 h. La concentración a presión reducida seguido de cromatografía (gel de sílice) proporciona el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90, 5,55, 3,75, 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88-2,70, 2,30, 1,90, 1,95-1,50, 1,46, 1,45, 1,11, y 0,87 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 506.
Ejemplo 10 Solo como referencia 14
-hidroxi-16,17-dioxo-15
-metilmarcfortina A (XI)
Se disuelve 14α-Hidroxi-15α-metilmarcfortina A (III, 100 mg) en dioxano/agua (3/1: 20 ml) y se trata con platino sobre carbono (10 %, 1 g). La mezcla resultante se pone en atmósfera de oxígeno (usando un globo) y se agita durante 16 h a 20-25 °C. Después de retirar el catalizador por filtración la solución se reparte entre solución acuosa de bicarbonato sódico (10 %) y cloruro de metileno. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95)). Cuando las fracciones apropiadas se mezclan y se concentran se obtienen cuatro compuestos: (1) 14α-hidroxi-16,17-dioxo15α-metilmarcfortina A, RMN (400 MHz, CDCl3) 8,35, 6,82, 6,71, 6,32, 4,90, 4,53, 3,90, 3,76, 3,4-3,3, 3,26, 3,00, 2,80, 2,14, 2,20, 1,98, 1,45, 1,43, 1,31, 1,12 y 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C2H3N3O7 + H = 536,2397, medido = 536,2392; (2) 14α-hidroxi-16-oxo-15α-metilparahercuamida B, RMN (400 MHz, CDCl3) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 y 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C28H33N3O6 + H = 508,2447, medido = 508,2453, (3) 14α-hidroxi-17oxo-15α-metilmarcfortina A, RMN (400 MHz, CDCl3) 7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35, 3,65, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9-2,5, 1,46, 1,44, 1,13, 1,12 y 0,88 δ; (4) 14α-hidroxi-16-hidroxi-17-oxo-15α-metilmarcfortina A, HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C29H35N3O7 + H = 538,2553, medido = 538,2544.
Ejemplo 11 Solo como referencia 14
-hidroxi-16-oxo-15
-metilparahercuamida B (XII)
Se disuelve 14α-Hidroxi-16,17-dioxo-15α-metilmarcfortina A (XI, Ejemplo 10) en cloruro de metileno (5 ml) y se trata con ácido m-cloroperbenzoico (65 % puro, 30 mg). La mezcla resultante se agita a 20-25 °C durante 1,5 h. La mezcla se reparte entre cloruro de metileno (20 ml) y carbonato potásico (10 %, solución acuosa, 20 ml). La fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) RMN (400 MHz, CDCl3) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 y 0,88 δ.
Ejemplo 12 Solo como referencia 14
-Hidroxi-15
-metilparahercuamida B (XIII)
Se trata hidruro de litio y aluminio (1 M, solución en THF, 0,21 ml) en THF (10 ml) a -60 °C con cloruro de aluminio (15 mg, 3 porciones). La mezcla se agita y se calienta a -25 °C y se añade lentamente 14α-hidroxi-16-oxo-15αmetilparahercuamida B (XII, Ejemplo 11) (20 mg, 2 ml en THF). La mezcla se agita a -25 °C durante 20 min. Se añade a la mezcla metanol (0,8 ml) seguido de cianoborohidruro sódico (50 mg). La mezcla resultante se calienta a 20-25 °C y se concentra. El concentrado se reparte entre cloruro de metileno (20 ml) y carbonato potásico (solución acuosa al 10 %, 20 ml). La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; acetona/hexano (40/60)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4,90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08, 3,04, 2,9-1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08 y 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C28H35N3O5 + H = 494,2662, medido = 494,2655.
Ejemplo 13 Solo como referencia 16,17-dioxomarcfortina A (XV), 16-oxoparahercuamida B (XVI), 15-hidroxi-16-oxoparahercuamida B, 15,16-dioxoparahercuamida B
Se disuelve marcfortina A (XIV, 1,1 g, 2,3 mmol) en dioxano/agua (3/1, 150 ml) y se trata con platino sobre carbono (10 %, 10 g). La mezcla resultante se agita en atmósfera de oxígeno (globo de oxígeno) a 20-25 °C durante 48 h. El catalizador se retira por filtración y la mezcla resultante se reparte entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice; acetona/cloruro de metileno, 30/70) para obtener:
- (1)
- 16,17-dioxomarcfortina A, RMN (400 MHz, CDCl3) 7,69, 6,81, 6,74, 6,32, 4,92, 3,95, 3,80, 3,32, 3,15, 3,142,70, 2,19-1,86, 1,47, 1,45, 1,12 y 0,88 δ;
- (2)
- 16-oxoparahercuamida B, RMN (400 MHz, CDCl3) 7,81, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 3,74, 3,52, 3,29, 3,08, 3,02,85, 2,80, 2,00, 2,55-2,49, 2,08-1,75, 1,46, 1,44, 1,10 y 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z [M+H]) calculado para C27H31N3O5 + H = 478,2342, medido = 478,2384;
- (3)
- 15-hidroxi-16-oxoparahercuamida B, RMN se complica por los diastereómeros. HRMS (FAB M/Z [M+H]) calculado para C27H31N3O6 + H = 494,2291, medido = 494,2292;
- (4)
- 15,16-dioxoparahercuamida B, RMN (400 MHz, CDCl3) 7,60, 6,83, 6,74, 6,32, 4,92, 4,12, 3,84-3,70, 3,46, 3,14, 2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95, 1,47, 1,45, 1,11 y 0,90 δ; HRMS (FAB M/Z [M+H]) calculado para C27H29N3O6 + H = 492,2134, medido = 492,2141.
Ejemplo 14 Solo como referencia 14,15-Deshidro-16-oxoparahercuamida B (XVII)
Una mezcla de diisopropilamida de litio que se prepara a partir de n-butil litio (1,6 M en hexano, 1,2 mmol, 0,78 ml) y diisopropilamina (1,3 mmol, 0,17 ml) en THF (4 ml) se enfría a -60 °C. Se añade el gota a gota una mezcla de 16oxo-parahercuamida B (XVI, Ejemplo 13, 0,15 g, 0,3 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C durante 0,25 h. La mezcla se trata gota a gota con cloruro de fenilselenilo (0,075 g, 0,39 mmol) en THF (1 ml), y a continuación se inactiva 5 min después con bicarbonato sódico saturado (20 ml). La mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (30 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener un sólido que se usa sin purificación adicional. Este material se disuelve en THF (8 ml) y se trata con peróxido de hidrógeno (30 %, 0,12 ml) a 0 °C. El baño de refrigeración se retira y la mezcla de reacción se agita durante 0,25 h a 20-25 °C. La reacción se interrumpe con hidróxido sódico (1N, 10 ml), se extrae con cloruro de metileno (30 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra a presión reducida y se somete a cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, (5/95)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 7,78, 7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,96, 3,60, 3,36, 3,09, 2,88, 2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06 y 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] calculado para C27H29N3O5 + H = 476,2185, medido = 476,2195.
Ejemplo 15 Solo como referencia 14
-Hidroxi-15
-metil-2-desoxomarcfortina A (XXI)
A 14α-hidroxi-15α-metil-17-oxomarcfortina A (XIX, 21 g, 0,04 mol) en THF (1,3 l) a 0 °C se añade gota a gota complejo de borano sulfuro de dimetilo (12 M, 40 ml, 0,48 mol). La mezcla resultante se agita durante 2,5 h a 0 °C y a continuación se inactiva gota a gota lentamente con metanol (50 ml). El disolvente se retira a presión reducida para obtener un residuo que se somete a cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 3/97) para obtener 14α-hidroxi-15α-metilmarcfortina A y 14α-hidroxi-15α-metil-2-desoxomarcfortina A. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,66, 6,40, 6,29, 4,79, 3,92, 3,41, 3,78, 3,55, 2,92, 2,62, 2,35, 2,25, 2,26, 2,15, 2,10-1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C29H39N3O4 + H = 494,3019, medido = 494,3208.
Ejemplo 16 Solo como referencia 2-Desoxomarcfortina A (XXIII)
A marcfortina A (XXII, 0,16 g, 0,335 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C se añade gota a gota complejo de alano-N,Ndimetiletilamina (0,5 M, 2,6 ml, 13,4 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 h a 0 °C y a continuación se
inactiva gota a gota lentamente con metanol (5 ml). El disolvente se retira a continuación a presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía (gel de sílice; acetona/cloruro de metileno, 30/70) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,67, 6,40, 6,29, 4,79, 3,91, 3,40, 3,57, 2,36, 2,95, 2,30-2,05, 1,951,25, 1,39, 0,88, 0,85; CMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175,40, 146,26, 143,77, 139,74, 137,06, 126,78, 120,11, 114,88, 114,19, 79,67, 63,66, 61,13, 61,05, 60,74, 56,23, 54,68, 45,77, 41,92, 32,15, 31,94, 31,83, 30,30, 26,28, 26,19, 23,38, 21,13, 19,75; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C28H37N3O3 + H = 464,2913, medido = 464,2929.
Ejemplo 17 C-2-desoxoparahercuamida A
A parahercuamida A (0,05 g, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 6 ml) a 20-25 °C en una atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota complejo de alano-N,N-dimetilamina (0,5 M en tolueno, 2 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita durante 0,5 h y a continuación se inactiva con metanol (1 ml). La mezcla se concentra a presión reducida para obtener un residuo que se purifica por cromatografía (gel de sílice; acetona/cloruro de metileno (30/70)) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 6,69, 6,30, 4,80, 3,94, 3,51, 3,39, 3,19, 2,92, 2,53, 2,38-2,12, 2,08, 1,95-1,74, 1,65, 1,43, 0,92 y 0,89 δ ; HRMS (FAB, M/Z [M+H] calculado para C28H37N3O4 + H = 480,2862, medido = 480,2869.
Ejemplo 18 Solo como referencia N(1)-Fenoxicarbonilmarcfortina A (XXVII)
Se agitan marcfortina A (XXVI, 2,4 g, 5,0 mmol) en THF (120 ml) e hidruro potásico (35 % en peso, 0,7 g, 6,2 mmol) durante 1 h a 20-25 °C. Se añade a esta mezcla cloroformiato de fenilo (1,2 ml, 9,6 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se inactiva con solución de carbonato potásico (10 %, 50 ml) y se extrae con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo se tritura con éter/hexano y el precipitado se filtra, se recoge y se seca para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,89, 1,08, 1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,89 y 7,2-7,5 δ ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H39N3O6 + H+ = 598,2917, medido = 598,2919.
Ejemplo 19 Solo como referencia N(1)-terc-Butoxicarbonilmarcfortina A (XXVII)
Se agitan marcfortina A (XXVI) en THF/cloruro de metileno (50 ml/50 ml) e hidruro potásico (35 % en peso, 0,62 g, 5,5 mmol) durante 1 h a 20-25 °C. Se añade a esta mezcla dicarbonato de di-terc-butilo (3,4 g, 15,6 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se inactiva con solución de carbonato potásico (10 %, 50 ml) y se extrae con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El concentrado se tritura con éter/hexano y el precipitado se filtra, se recoge y se seca para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,83, 1,05, 1,2-3,0, 1,46, 1,53, 1,59, 3,12, 3,67, 4,85, 6,28 y 6,82 δ ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H43N3O6C + H+ = 578,3230, medido = 578,3230.
Ejemplo 20 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonilmarcfortina A (XXVII)
Siguiendo el procedimiento general de los Ejemplos 18 y 19 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de cloroformiato de 4-nitrofenilo (423 mg, 2,1 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,89, 1,08, 1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,92, 7,50 y 8,33 δ ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H38N4O8 + H+ = 643,2767, medido = 643,2766.
Ejemplo 21 Solo como referencia N(1)-9’-Fluorenilmetiloxicarbonilmarcfortina A (XXVII)
Siguiendo el procedimiento general de los Ejemplos 18-20 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (1,6 g, 6 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN seleccionado (400 MHz, CDCl3) 7,78, 7,66, 7,42, 6,89, 6,20, 4,82, 4,70-4,60, 4,39, 3,16, 2,85, 1,45 y 1,43 δ ; MS (FAB, m/z) [M+H] = 700.
Ejemplo 22 Solo como referencia N(1)-terc-Butoxicarbonilparahercuamida A (XXVII)
Se agitan parahercuamida A (XXV, 70 mg, 0,14 mmol) en THF (10 ml) e hidruro potásico (35 % en peso, 0,062 g, 0,55 mmol) durante 2 h a 20-25 °C. Se añade a esta mezcla dicarbonato de di-terc-butilo (86 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se inactiva con solución al 10 % de carbonato potásico (50 ml), y se extrae con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El concentrado se purifica por cromatografía en capa fina preparativa (metanol/cloruro de metileno, 5/95) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,89, 1,02, 1,42, 1,46, 1,59, 1,63, 1,2-3,3, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26 y 6,80 δ.
Ejemplo 23 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonilparahercuamida A (XXVII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 22 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de cloroformiato de 4-nitrofenilo (814 mg, 4,2 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,94, 1,2-3,9, 1,40, 1,47, 3,02, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 y 8,29 δ ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H38N4O9 + H+ = 659,2717, medido = 659,2732.
Ejemplo 24 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-14
-hidroxi-14
-metilmarcfortina A
(XXVII)
Se agitan 14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (XXVI, n = 2, R14 = Me, R15 = H, R16 = OH, 0,188 g, 0,37 mmol) en THF (30 ml) e hidruro sódico (60 % en peso, 0,075 g, 1,875 mmol) durante 2 h a 20-25 °C. Se añade a esta mezcla cloroformiato de 4-nitrofenilo (150 mg, 0,74 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se inactiva con solución tampón de pH 7 (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,92, 1,07, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 1,48, 3,13, 3,67, 4,87, 6,25, 6,92, 7,50 y 8,35 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C36H42N4O9 + H+ = 673,2873, medido = 673,2866.
Ejemplo 25 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-14
-hidroxi-15
-metilmarcfortina A
(XXVII)
Siguiendo los procedimientos generales de los Ejemplos 18-24 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de 14α-hidroxi-15α-metilmarcfortina A (XXVI, n = 2, R14 = H, R15 = Me, R16 = OH, 1,98 g, 3,9 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (150 mg, 0,74 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,92, 1,02, 1,09, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 3,14, 3,68, 3,95, 4,87, 6,24, 6,92, 7,50 y 8,34 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C36H40N4O9 + H+ = 673,2873, medido = 673,2866.
Ejemplo 26 Solo como referencia N(1)-Fenoxicarbonil-2
-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII)
Se disuelve N(1)-fenoxicarbonilmarcfortina A (Ejemplo 18, 2,4 g, 4,0 mmol) en metanol (100 ml) y se trata con borohidruro sódico (540 mg) a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactiva con carbonato potásico (10 %, 100 ml). El precipitado resultante se seca para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,92, 1,3-2,7, 1,37, 1,48, 3,06, 3,18, 3,43, 3,61, 4,75, 5,87, 6,28, 6,84 y 7,2-7,5 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H41N3O6 + H+ = 600,3073, medido = 600,3080.
Ejemplo 27 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-2
-hidroxi-2-desoxomarcfortina A
(XXVIII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26 y usando N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonilmarcfortina A (Ejemplo 20, 0,5 g, 0,78 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,82, 0,89, 1,3-2,7, 1,39, 1,47, 3,06, 3,18, 3,59, 4,78, 5,85, 6,20, 6,84, 7,36 y 8,28 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H40N4O8 + H+ = 645,2924, medido = 649,2925.
Ejemplo 28 Solo como referencia N(1)-9’-Fluorenilmetiloxicarbonil-2
-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-9’fluorenilmetiloxicarbonilmarcfortina A (Ejemplo 21, 30 mg, 0,043 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN seleccionado (400 MHz, CDCl3) 7,88-7,20, 6,72, 6,64, 6,38, 4,76, 4,28, 3,01, 2,85 y 2,60 δ.
Ejemplo 29 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-2
-hidroxi-2-desoxoparahercuamida A (XXVIII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonilparahercuamida A (Ejemplo 23, 1,0 g, 1,52 mmol) se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,93, 1,3-2,7, 1,40, 1,47, 1,63, 3,02, 3,2-3,6, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 y 8,28 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C35H40N4O9 + H+ = 661,2873, medido = 661,2877.
Ejemplo 30 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-14
-hidroxi-14
-metil-2
-hidroxi-2desoxomarcfortina A (XXVIII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’Nitrofenoxicarbonil-14α-hidroxi-14β-metilmarcfortina A (Ejemplo 24, 180 mg, 0,27 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,91, 1,3-2,7, 1,40, 1,45, 1,48, 3,09, 3,1-3,7, 4,79, 5,88, 6,21, 6,87, 7,36 y 8,29 δ; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para C36H42N4O9 + H+ = 675,3030, medido = 675,3031.
Ejemplo 31 Solo como referencia N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-14
-hidroxi-15
-metil-2
-hidroxi-2desoxomarcfortina A (XXVIII)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26 y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’Nitrofenoxicarbonil-14α-hidroxi-15α-metilmarcfortina A (Ejemplo 25, 2 g, 2,97 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,92, 1,01, 1,3-2,7, 1,39, 1,48, 3,05, 3,1-3,7, 4,79, 5,86, 6,19, 6,87, 7,36 y 8,29 δ; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para C36H42N4O9 + H+ = 675,3030; medido = 675,3036.
Ejemplo 32 Solo como referencia 1,2-Deshidromarcfortina A (XXIX)
Procedimiento A.
Se disuelve N(1)-Fenoxicarbonil-2α-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII, Ejemplo 26, 1 g, 1,67 mmol) en glime (15 ml) y se trata con hidróxido sódico (1 N, 20 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 1-2 h. Después de enfriar la mezcla a 20-25 °C, se añade carbonato potásico (10 %, 60 ml). El precipitado resultante se recoge y se seca para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,67, 1,25, 1,3-2,7, 1,44, 1,47, 3,04, 3,70, 4,91, 6,48, 6,95 y 8,18 δ; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para C28H35N3O3 + H+ = 462,2756, medido = 462,2762.
Procedimiento B.
Se disuelve N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-2α-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII, Ejemplo 27, 50 mg, 0,08 mmol) en glime (1 ml), y se trata con hidróxido sódico (1 N, 1 ml). La mezcla se agita durante 1 h a 20-25 °C. Después de añadir carbonato potásico (10 %, 5 ml) a la mezcla, esta se extrae con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para obtener el compuesto del título.
Procedimiento C.
A N(1)-9’-fluorenilmetiloxicarbonil-2α-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII, Ejemplo 28, 30 mg, 0,043 mmol) en DMF (3 ml) a 20-25 °C se añade gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,04 ml, 0,04 mmol). Después de 10 min de agitación, la mezcla de reacción se inactiva con carbonato potásico (10 %, 30 ml) y se extrae con acetato de etilo (30 ml). El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener un residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 5/95) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 33 1,2-Deshidroparahercuamida A (XXIX)
Siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 32, procedimientos A y B y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’-nitrofenoxicarbonil-2α-hidroxi-2-desoxoparahercuamida A (XXVII I, Ejemplo 29, 880 mg, 1,33 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,69, 1,22, 1,3-2,7, 1,43, 1,45, 1,66, 2,97, 3,22, 3,62, 4,90, 6,29, 6,94 y 8,13 δ; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para C28H35N3O4 + H+ = 478,2705, medido = 478,2717.
Ejemplo 34 Solo como referencia 1,2-Deshidro-14
-hidroxi-14
-metilmarcfortina A (XXIX)
Siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 32, procedimientos A y B y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’-Nitrofenoxicarbonil-14α-hidroxi-15α-metil-2α-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII, Ejemplo 31, 150 mg, 0,22 mmol) se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,68, 1,21, 1,3-2,7, 1,44, 1,46, 1,47, 3,05, 3,65, 4,91, 6,46, 6,93, y 8,19 δ.
Ejemplo 35 Solo como referencia 1,2-Deshidro-14
-hidroxi-15
-metilmarcfortina A (XXIX)
Siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 32, procedimientos A y B y realizando variaciones no críticas excepto por el uso de N(1)-4’-nitrofenoxicarbonil-14α-hidroxi-15α-metil-2α-hidroxi-2-desoxomarcfortina A (XXVIII, Ejemplo 31, 2 g, 2,96 mmol), se obtiene el compuesto del título. RMN (400 MHz, CDCl3) 0,69, 1,04, 1,24, 1,3-2,7, 1,45, 1,47, 3,02, 3,69, 3,85, 4,92, 6,48, 6,95 y 8,19 δ.
Ejemplo 36 Solo como referencia 2-Desoxomarcfortina A (XXIV)
Procedimiento A.
Se disuelve 1,2-Deshidromarcfortina A (XXIV, Ejemplo 32, 220 mg, 0,48 mmol) en metanol (10 ml) y se trata con borohidruro sódico (30 mg) a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactiva con carbonato potásico (10 %, 20 ml). El precipitado resultante se seca para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz) es igual que para el Ejemplo 16.
Procedimiento B.
Se disuelve N(1)-terc-Butoxicarbonilmarcfortina A (XXVII, Ejemplo 19, 100 mg, 0,17 mmol) en diglime (5 ml) y se trata con borohidruro sódico (20 mg) a 20-25 °C. La mezcla se calienta a continuación a reflujo durante 0,5 h. Después de enfriar la mezcla a 20-25 °C, se añade carbonato potásico (10 %, 10 ml). El precipitado resultante se seca para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 37 2-Desoxoparahercuamida A (XXX)
Procedimiento A.
Se disuelve 1,2-Deshidroparahercuamida A (XXIX, Ejemplo 33, 1,5 g, 3,14 mmol) en metanol (30 ml) y se trata con borohidruro sódico (250 mg) a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se inactiva con carbonato potásico (10 %, 60 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener un residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 5/95) para obtener el compuesto del título. RMN (400 MHz) es igual que para el Ejemplo 17.
Procedimiento B.
Se disuelve N(1)-terc-Butoxicarbonilparahercuamida A (XXVII, Ejemplo 22, 30 mg, 0,05 mmol) en glime (2 ml) y se trata con borohidruro sódico (20 mg) a 20-25 °C. La mezcla se calienta a continuación a reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a 20-25 °C, se añade carbonato potásico (10 %, 5 ml), y se extrae con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener un residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 5/95) para obtener el compuesto del título.
Procedimiento C.
A parahercuamida A (XXVI, 1 g, 2 mmol) en THF (destilado a partir de benzofenona y potasio metálico, 40 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añade hidruro sódico (al 60 % en aceite, 0,24 g, 6 mmol) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agita durante 0,75 h a 20-25 °C, se enfría a 0 °C y se trata con cloroformiato de 9fluorenilmetilo (0,8 g, 3 mmol) en una porción. La reacción se interrumpe 5 minutos después con una solución de tampón fosfato (pH = 7, adquirida en EM Science, 40 ml) se diluye con agua (40 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener N(1)-9’-fluorenilmetiloxicarbonilparahercuamida A en bruto (XXVII, 1,4 g, 2 mmol) que se disuelve en metanol, se enfría a 0 °C y se trata con borohidruro sódico (0,3 g, 7,9 mmol) en una porción. La reacción se interrumpe 10 minutos después con bicarbonato sódico (saturado, 100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener N(1)-9’-fluorenilmetiloxicarbonil-2α-hidroxi-2-desoxoparahercuamida A en bruto (XXVIII, 1,4 g, 2 mmol) que se disuelve en THF (50 ml) a 20-25 °C y se trata con fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 8 ml, 8 mmol). Después de 0,5 h de agitación, la mezcla de reacción se inactiva con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener 1,2-deshidroparahercuamida A (XXIX, 0,96 g, 2 mmol). Este compuesto se disuelve en metanol a 0 °C y se trata con borohidruro sódico (0,5 g, 13 mmol) en una porción. La reacción se interrumpe 10 minutos después con bicarbonato sódico (solución acuosa saturada, 100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se concentran a presión reducida y se cromatografían (gel de sílice; acetona/cloruro de metileno, 30/70) para obtener el compuesto del título.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (XXV)en la queo un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácidometanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido benzoico, 10 ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, CH3-(CH2)0-4-COOH o HOOC-(CH2)0-4-COOH.
- 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-desoxoparahercuamida A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US132495P | 1995-07-21 | 1995-07-21 | |
| US1324P | 1995-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2439569T3 true ES2439569T3 (es) | 2014-01-23 |
Family
ID=21695455
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96922529T Expired - Lifetime ES2249783T3 (es) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Marcfortinas y parahercuamidas antiparasitarias. |
| ES04022638.3T Expired - Lifetime ES2439569T3 (es) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Compuestos intermedios |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96922529T Expired - Lifetime ES2249783T3 (es) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Marcfortinas y parahercuamidas antiparasitarias. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703078A (es) |
| EP (3) | EP1400523A3 (es) |
| JP (2) | JP4122447B2 (es) |
| KR (1) | KR100428335B1 (es) |
| CN (2) | CN1277830C (es) |
| AR (10) | AR003466A1 (es) |
| AT (1) | ATE311390T1 (es) |
| AU (1) | AU699644B2 (es) |
| BR (7) | BR9609812B8 (es) |
| CA (1) | CA2225813C (es) |
| CO (1) | CO4750664A1 (es) |
| CZ (1) | CZ296008B6 (es) |
| DE (1) | DE69635524T2 (es) |
| DK (2) | DK0871631T3 (es) |
| ES (2) | ES2249783T3 (es) |
| FI (2) | FI115912B (es) |
| HK (2) | HK1017883A1 (es) |
| HU (1) | HU226296B1 (es) |
| ID (1) | ID30373A (es) |
| MX (1) | MX9800625A (es) |
| MY (1) | MY113806A (es) |
| NO (1) | NO324287B1 (es) |
| NZ (1) | NZ311952A (es) |
| PL (1) | PL185007B1 (es) |
| PT (1) | PT1489082E (es) |
| RU (1) | RU2162090C2 (es) |
| SI (1) | SI0871631T1 (es) |
| SK (2) | SK285248B6 (es) |
| TW (1) | TW334436B (es) |
| WO (1) | WO1997003988A1 (es) |
| ZA (1) | ZA965908B (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| WO1998021211A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
| PE20011289A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
| ME03409B (me) | 2008-11-14 | 2020-01-20 | Merial Inc | ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO |
| EP2364147A2 (en) | 2008-11-19 | 2011-09-14 | Merial Limited | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
| ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
| EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
| CA2782902C (en) | 2009-12-04 | 2017-10-17 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
| EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| WO2011075591A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
| UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
| CA2818563C (en) | 2010-11-16 | 2019-11-12 | Merial Limited | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. |
| WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
| US8946270B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-02-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
| HUE052594T2 (hu) | 2011-09-12 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
| US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
| MX368738B (es) | 2011-11-17 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas. |
| PT2785719T (pt) | 2011-12-02 | 2018-02-08 | Merial Inc | Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina |
| PL232463B1 (pl) | 2012-02-06 | 2019-06-28 | Merial Inc | Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie |
| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
| UA115981C2 (uk) | 2012-04-20 | 2018-01-25 | Меріал, Інк. | Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування |
| JP5737255B2 (ja) * | 2012-09-27 | 2015-06-17 | ダイキン工業株式会社 | チオノカルボン酸エステルの製造方法 |
| NZ723198A (en) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof |
| EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
| NZ726251A (en) | 2014-04-17 | 2017-11-24 | Merial Inc | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
| AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
| ES2895826T3 (es) | 2014-06-19 | 2022-02-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas |
| WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| PT3298027T (pt) | 2015-05-20 | 2022-01-26 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos depsipéptidos antelmínticos |
| UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| EP3525590A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
| BR112019009977A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
| WO2019036407A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Merial, Inc. | PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY |
| US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
| WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| BR112021016196A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas |
| CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
| JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
| CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
| AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
| US20230312207A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1996
- 1996-06-04 MY MYPI96002158A patent/MY113806A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106656A patent/TW334436B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL96324574A patent/PL185007B1/pl unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311952A patent/NZ311952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP03023859A patent/EP1400523A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 SK SK5057-2005A patent/SK285248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/US1996/010686 patent/WO1997003988A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 KR KR10-1998-0700418A patent/KR100428335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04022638.3A patent/EP1489082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DE DE69635524T patent/DE69635524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CZ CZ1998110A patent/CZ296008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 MX MX9800625A patent/MX9800625A/es unknown
- 1996-06-26 PT PT40226383T patent/PT1489082E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9609812-0B8A patent/BR9609812B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK54-98A patent/SK284833B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98103337/04A patent/RU2162090C2/ru active
- 1996-06-26 BR BRPI9612944-1B8A patent/BR9612944B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BRPI9612973-5B8A patent/BR9612973B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630723T patent/SI0871631T1/sl unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9612974-3B8A patent/BR9612974B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AU AU63373/96A patent/AU699644B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 HU HU9802221A patent/HU226296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922529A patent/EP0871631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922529T patent/DK0871631T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612975-1B8A patent/BR9612975B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK04022638.3T patent/DK1489082T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612972-7B8A patent/BR9612972B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922529T patent/ATE311390T1/de active
- 1996-06-26 ES ES96922529T patent/ES2249783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BRPI9612963-8B8A patent/BR9612963B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES04022638.3T patent/ES2439569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 JP JP50667697A patent/JP4122447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CN CNB03158991XA patent/CN1277830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002225813A patent/CA2225813C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96195723A patent/CN1125824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,306 patent/US5703078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ZA ZA9605908A patent/ZA965908B/xx unknown
- 1996-07-19 CO CO96038153A patent/CO4750664A1/es unknown
- 1996-07-19 AR ARP960103674A patent/AR003466A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-22 ID IDP00200100831A patent/ID30373A/id unknown
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,419 patent/US5750695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 NO NO19980255A patent/NO324287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 FI FI980112A patent/FI115912B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 HK HK98111335A patent/HK1017883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-13 AR ARP030100486A patent/AR038432A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100485A patent/AR038431A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100481A patent/AR038427A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100488A patent/AR038434A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100487A patent/AR038433A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100483A patent/AR038429A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100484A patent/AR038430A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100482A patent/AR038428A2/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104338A patent/HK1061242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 FI FI20050238A patent/FI118471B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-10 AR ARP060100487A patent/AR052907A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-22 JP JP2007216098A patent/JP2008007516A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2439569T3 (es) | Compuestos intermedios | |
| AU641777B2 (en) | Stable salts of 4"-deoxy-4"-epi-methylamino avermectin Bla/Blb | |
| AU640456B2 (en) | Milbemycin ether derivatives | |
| CA2010078A1 (en) | Avermectin ketal derivatives useful as antiparasitic agents | |
| PL153036B1 (en) | Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture | |
| US5350742A (en) | Avermectin difluoro derivatives | |
| EP0552817B1 (en) | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses | |
| AU607191B2 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta22-LL-F28249 compounds | |
| JP3747059B2 (ja) | 抗寄生体剤として有用な１４−置換マルクホルチンおよび誘導体 | |
| AU625129B2 (en) | Avermectin-3,4-oxide derivatives useful as antiparasitic agents and insecticides | |
| EP0375395A2 (en) | Derivatives of 3'-and 3"-0-desmethyl avermectin compounds | |
| IE62250B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-LL-F28249 compounds | |
| CA2264052A1 (en) | 25-methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |