FI118471B - Markfortiini- ja paraherkvamidiyhdisteet - Google Patents
Markfortiini- ja paraherkvamidiyhdisteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI118471B FI118471B FI20050238A FI20050238A FI118471B FI 118471 B FI118471 B FI 118471B FI 20050238 A FI20050238 A FI 20050238A FI 20050238 A FI20050238 A FI 20050238A FI 118471 B FI118471 B FI 118471B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- compounds
- formula
- oxomarcfortine
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 abstract description 11
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 21
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 19
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 8
- -1 alkyl caprates Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N (1'S,3R,8'S,10'S)-7,7,11',11'-tetramethylspiro[1H-pyrano[2,3-g]indole-3,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-2,15'-dione Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]21C[C@@]1(NC3=O)CN4CCCC[C@@]43C[C@H]1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N Marcfortine C Natural products O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C21CC1(NC3=O)CN4CCCCC43CC1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N (1'S,8R,8'S,10'S)-4,4,11',11'-tetramethylspiro[10H-[1,4]dioxepino[2,3-g]indole-8,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-9,15'-dione Chemical compound CC1(C)[C@@H]2C[C@]34CCCCN3C[C@@]2(C[C@@]11C(=O)Nc2c1ccc1OC(C)(C)C=COc21)NC4=O SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N 0.000 description 1
- IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N (1'r,8r,8a's)-1'-hydroxy-1',4,4,8',8',11'-hexamethyl-2',3',8a',9'-tetrahydro-1'h,4h,8'h,10'h-spiro[1,4-dioxepino[2,3-g]indole-8,7'-[5a,9a](epiminomethano)cyclopenta[f]indolizine]-9,10'(10h)-dione 4'-oxide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2CC3([N+](C4)([O-])CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 208000026803 Animal Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000579185 Bucerotidae Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N Marcfortine B Natural products CC1(C)Oc2ccc3c(NC(=O)C34CC56CN7CCCCC7(CC5C4(C)C)C(=O)N6)c2OC=C1 SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257229 Musca <genus> Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 241001492664 Solenopsis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000748289 Solenopsis saevissima Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
118471
Markfortiinx- ja paraherkvamidiyhdisteet - Mar kf or tin- och paraherquamidföreningar 5 Tämä hakemus on jakamalla erotettu hakemuksesta FI 980112.
Keksintö koskee markfortiini- ja paraherkvamidijohdannaista, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa an-tiparasiittisia aineita. Tietyt johdannaiset ovat käyttökel-10 poisia antiparasiittisina aineina.
Markfortiinit ovat tunnettuja yhdisteitä, katso julkaisua Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980), jossa kuvataan markfortiini A, ja julkaisua 15 Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 ((1981), jossa kuvataan markfortiini B ja C. Nämä yhdisteet ovat Penicillium roque-fortin sienimetaboliitteja. Markfortiinit ovat rakenteellisesti sukua paraherkvamideille, jotka myös ovat tunnettuja yhdisteitä.
20
Paraherkvamidit kuvataan julkaisuissa Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981), ja Journal of Antibiotics, 44, 492-497 • · ·*·*. (1991). US-patenttijulkaisuissa 4,866,060 ja 4,923,867 kuva- • · : taan markfortiini A:n, B:n ja C:n ja niiden määrättyjen joh- • ·« • » .···. 25 dannaisten käyttö käyttökelpoisina eläinten parasiittisai- * · .*" rauksien hoitoon ja ennaltaestoon.
• · · ··· · • · · • · *···* Julkaisussa WO 92/22555 (julkaistu 23. joulukuuta 1992) kuva taan geneerisesti markfortiini- tai paraherkvamidijohdannai-30 nen, ts. osittaiskaava (III), joka on substituoitu 14-asemaan ··· metyylillä tai metyylillä ja hydroksilla. Tässä julkaisussa ei kuitenkaan kuvata kuinka tällaisia 14-metyyli-14-hydroksi- • · • · #···4 markfortiimyhdisteitä valmistetaan.
• · • · · * · : *·· 35 Julkaisussa the Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) • · · S...! kuvataan paraherkvamidi A, jolla on seuraava rakenne: 118471 2
H,C
\ , CH3
Ji jh //25 y^~V;.ri9 /v 1 / w 24
u ’ \ to/*''' fr— NH
H®C 0Ηλβ~Ν\ 10 fT
Q> CHg 0
Markfortiini A:11a on seuraava rakenne:
H.C
\ ,· CH3 ’/-Λ \ f‘ Π! ,)» \ 13/ «V21
γΜτ A—NH
ο \ϊη3 0
Markfortiini B:11a on seuraava rakenne:
H-C
• · 3 \ CH, ♦ « « Λ \y 16 U,c CH, \ =" Γ\ V Ff /)“ U^/Voi * * '—Hr. 19 Jk Λ* 1/ 0 34
: : V20/ 1 A—NH
• ·’· //^ u Zf :.: : 0 0 • · • · • · • I»
Markfortiini C:llä on seuraava rakenne: • · • · ·
• II
• · · CH, H3c CHg • *· ( N1 V V* Lv M7 .]
\ 13/ ^I’X/VV
: V 2o/1N/ A—NH
* rr—N io // ·...* $ H o 118471 3
Markfortiini D:llä on seuraava rakenne: |H3
/-\ H3C
O^CHj 0
Julkaisussa WO 91/09961 (julkaistu 11. heinäkuuta 1991) kuvataan erilaisia markfortiini- ja paraherkvamidijohdannaisia ja niiden 12a-N-oksideja, samoin kuin VM 29919:n (paraherkva-5 midi) ja VM 55596:n (paraherkvamidin 12a-N-oksidi) valmistus mm. Penicillium Sp. IMI 332995:stä.
US-patenttijulkaisussa 4,873,247 kuvataan paraherkvamidijohdannaisia ja Penicillium charlessi MF 5123-kanta (ATCC 20841) 10 paraherkvamidin valmistukseen. US-patenttijulkaisussa 4,978,656 (samoin kuin EP 390532-A, EP-301742-A) kuvataan erilaisia synteettisiä paraherkvamidijohdannaisia samoin kuin . paraherkvamidin valmistus Penicillium charlessi MF 5123:sta (ATCC 20841) .
• « · : .· i5 • · • · · *· ” Kansainvälisessä PCT-patenttijulkaisussa WO 92/22555 (jul- ··· :...· kaistu 23. joulukuuta 1992) kuvataan geneerisesti 14a-hydrok- • · · simarkfortiiniyhdisteet ja menetelmä, jossa 14-hydroksi-14- ·♦· metyylimarkfortiiniyhdisteitä käytetään antiparasiittisten 20 lääkkeiden valmistukseen. Ei kuitenkaan esitetä mitään mah- . dolliseksi tekevää tapaa valmistaa 14a-hydroksimarkfortiini- ·· · ,1··, tai 14a-hydroksi-14p-metyylimarkfortiiniyhdisteitä.
···1 * ·· 1 • 1 · ϊ 2 Kansainvälisessä PCT-patenttijulkaisussa W094/29319 kuvataan ··· 25 erilaisia 14-substituoituja markfortiineja ja niiden johdan- ί1. naisia.
• ·· • · • · 2 • » · 118471 4
Kaavan III mukaiset 15-alkyyli-14-hydroksiyhdisteet, jossa n1 on 0, ovat tunnettuja, katso kansainvälistä PCT-patenttijulkaisua W094/29319.
5 Keksintö koskee 14-hydroksi-17-oksomarkfortiini A -yhdisteitä, joilla on kaava
X\ O
/ \ HV0H3 iHs R—\ ,N" \ /=5==S\^'0—t—0Ha v-c^vVvX 7 HO \ o CH3 (A) 10 jossa X on vety tai oksoryhmä -O, kun X on vety, R on CH3- (CH2) nl-, CH2=CH-(CH2) nl-, HO-CHj-CH (OH) - (CH2) nl- , H0-CH2-(CH2) nl- tai F-CH2-(CH2) nl-, ja kun X on oksoryhmä, R on CH3-(CH2)nl- ja nl on 0-3.
15
Kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat mm. seuraavat: ·.*. 15a-etyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A, · 14a-hydroksi-15a-vinyyli-17-oksomarkfortiini A, * · ,·, ; 14a-hydroksi-15a-(1',2'-dihydroksietyyli)-17-oksomarkfortii- • ·· ,*·.] 20 ni A, • · 14a-hydroksi-15a-hydroksimetyyli-17-oksomarkfortiini A, • · · •*j · 15a-fluorimetyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A, ja • · *·..* 14a-hydroksi-16,17-diokso-15a-metyylimarkfortiini A.
:.j.· 25 Keksintö koskee myös yhdisteitä 14,15-dehydro-15-metyylimark- »«· ! ϊ fortiini A ja * ·· ^ •V, 16,17-dioksomarkfortiini A.
* · • » • · • * *" Keksintö koskee lisäksi 16-oksoparaherkvamidi B -yhdisteitä, t · • *·· 30 joilla on kaava M* • Φ • · ···
O
5 118471
Il h3c ch3 CH3 R —< ,N-V-'X -f—ch3 ' j O CH3 q^^-nh (B) jossa Ra on CH3-(CH2)nl-, jossa nl on 0-3, ja Rb on -OH, tai Ra on -H ja Rb on -H.
5
Kaavan B mukaisia yhdisteitä ovat mm. seuraavat: 14a-hydroksi-16-okso-15a-metyyliparaherkvamidi B ja 16-oksoparaherkvamidi B.
10 Keksintö koskee myös yhdistettä 14,15-dehydro-16-oksopara-herkvamidi B.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä ammattimiesten tuntemista ja ammatti-15 miesten tuntemilla tavoilla tunnetuista yhdisteistä helposti valmistettavista lähtöaineista. Tunnettua kemiaa käytetään ! :*: tunnetuilla lähtöaineilla uusissa jaksoissa keksinnön mukais- :*·*; ten uusien yhdisteiden valmistamiseksi.
• · • t • · · « ·· * · ,*··. 20 Oheisissa kaavioissa A-F kuvataan keksinnön mukaisten yhdis- • « · • .·. teiden valmistamista ja niiden muuttamista lopputuotteiksi, • · · *11/ jotka ovat käyttökelpoisia antiparasiittina aineina. Kaavios- * · *** sa G kuvataan lähtöaineen valmistamista, jota voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
• · · 25 ··* • · ·#..· Kaaviossa A kuvataan edullinen menetelmä kaavan III mukaisten
·*·*. 15-alkyyli-14-hydroksiyhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan I
• · .···, mukainen 14-hydroksi-a, R-tyydyttymätön lähtöaineyhdiste on • * ^ ·* tunnettu, katso kansainvälistä PCT-patenttijulkaisua : '*· 30 W094/29319. Kaavan I mukaiset 14-hydroksi-a, R-tyydyttymättä- ·*· ^ mät yhdisteet voidaan muuttaa kaavan II mukaisiksi vastaaviksi 15-alkyyli-17-oksoyhdisteet reaktiolla alkylointirea-genssien kuten Grignard-reagenssin tai alkyylikupraattien 6 1 1 8471 kanssa; edullisesti alkylointireagenssi on kaavan CH3-(CH2)nl-Mg-X0 mukaista Grignard-reagenssia, jossa n2 on 0-3, ja X0 on halogeeni. Edullisesti n3 on 1 ja X0 on -Br. Edullinen menetelmä on saattaa kaavan I mukainen 14-hydroksi-a,β-tyydytty-5 maton yhdiste reagoimaan etyylimagnesiumbromidin ja kupari (I)jodidin kanssa standardi-1,4-additio-oloissa, jolloin muodostuu kaavan XI mukaisia 15-alkyyli-17-oksoyhdisteitä. Sitten kaavan II mukaiset 15-alkyyli-17-oksoyhdisteet pelkistetään ammattimiesten tuntemilla tavoilla karbonyyliryhmän 10 pelkistämiseksi alkyleeniryhmäksi, kuten pelkistämällä boraa-ni-dimetyylisulfidi -kompleksilla tai muilla pelkistysrea-gensseilla, kuten boraani-THF -kompleksilla tai litiumalumi-niumhydridillä. On edullista käyttää pelkistykseen boraani-dimetyylisulfidi -kompleksia. Kaavan III mukaisilla 15-alkyy-15 li-14-hydroksiyhdisteillä on edullista, että n2 on 1. Kaavan III mukaiset 15-alkyyli-14-hydroksiyhdisteet, jossa n2 on 0, ovat tunnettuja, katso kansainvälistä PCT-patenttijulkaisua W094/29319.
20 Kaaviossa B kuvataan menetelmä kaavan VIII mukaisten fluori-yhdisteiden tuottamiseksi. Kaavan I mukainen 14-hydroksi-a·, β-tyydyttymätön lähtöaine muuteaan kaavan IV mukaiseksi vastaa- • · ·*·’. vaksi tyydyttymättömäksi yhdisteeksi Grignard-additiolla, .·. : joka on samanlainen kuin additio, jota kaaviossa A käytettiin .···] 25 kaavan I mukaisen 14-hydroksi-a, R - tyydy ttymät tämän yhdisteen alkyloimiseen, mutta nyt käyttäen CH3- (CH2)nX-Mg-X0:n (kaavio • · A) sijasta CH2=CH- (CH2)H2-Mg-X0/kuparijodidia, jossa n2 on 0-3.
• · *·* Sitten kaavan IV mukainen tyydyttymätön yhdiste muutetaan kaavan V mukaiseksi vastaavaksi dihydroksiyhdisteeksi hapet-30 tamalla C15-sivuket jun tyydy ttymättömän osan kaksoissidoksen # · saattamalla reagoimaan hapetusreagenssin kuten osmiumtetrok-sidin (katalyyttinen) ja 4-metyylimorfoliini-N-oksidin kans- * .···, sa; edullisesti hapetusreagenssi on osmiumtetroksidia ja 4- • · *" metyylimorfOliini-N-oksidia. Sitten kaavan V mukaiset dihyd- • · : *·· 35 roksiyhdisteet muutetaan vastaaviksi kaavan VI mukaisiksi ·· :,,,ϊ hydroksialkyyliyhdisteiksi hapettamalla, sen jälkeen pelkis tämällä. Edullisesti hapetusreagenssi on natriumperjodaattia ja pelkistysreagenssi natriumborohydridiä. Kaavan VI mukaiset 118471 7 hydroksialkyyliyhdisteet muutetaan kaavan VII mukaisiksi fluorioksoyhdisteiksi fluorausreagenssilla kuten tetrabutyy-liammoniumfluoridilla ja p-tolueenisulfonyylifluoridilla. Kaavan VII mukaisten fluorioksoyhdisteiden endosyklinen kak-5 soissidos pelkistetään tunnetuilla menetelmillä, edullisesti boraani-tetrahydrofuraani -kompleksilla, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen haluttu fluoriyhdiste. Kaavan VIII mukaisilla fluoriyhdisteillä n2 on edullisesti 1.
10 Kaaviossa C kuvataan menetelmä kaavan X mukaisten 15-alkyyli-16-hydroksiyhdisteiden tuottamiseksi. Ensin poistetaan 14-hydroksyyliryhmä, jolloin saadaan 14,15-dehydrofunktionaali-suus hyvin tunnetulla menetelmällä käyttämällä dietyyliamino-rikkitrifluoridia (DAST), jolloin saadaan kaavan IX mukaisia 15 Au-15-alkyyliyhdisteitä. Kaavan IX mukaiset Au-15-alkyyliyh-disteet hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan X mukaisia haluttuja 15-alkyyli-16-hydroksiyhdisteitä saattamalla reagoimaan hydroksylointireagenssin, edullisesti seleenidioksi-din kanssa kuumentaen palautusjäähdyttäen inertissä liuotti-20 messa kuten p-dioksaanissa. Kaavan X mukaisissa 15-alkyyli-16-hydroksiyhdisteissä nx on edullisesti 0.
• * • · t • · · • · IV. Kaaviossa D kuvataan menetelmä kaavan XIII mukaisten 15-al- • · • ♦
.·. j kyyli-paraherkvamidi B-yhdisteiden tuottamiseksi. Kaavan III
• ·· ..... 25 mukaiset 15-alkyyli-14-hydroksi-lähtöaineyhdisteet hapetetaan • · .**1 kaavan XI mukaisiksi vastaaviksi 15-alkyyli-16,16-dioksomark- • · · • · **;.* fortiini A-yhdisteiksi reaktiolla hapen kanssa katalysaatto- • * *♦·.* rin kuten Pt/C:n läsnä ollessa. Tällöin kaavan XI mukaisissa 15-alkyyli-16,17-dioksomarkfortiini A-yhdisteissä pelkiste- ♦ 30 tään kuusijäseninen dioksorengas viisijäseniseksi renkaaksi, ·♦· jolloin muodostuu kaavan XII mukaisia 15-alkyyli-16-oksopara-herkvamidi B-yhdisteitä käsittelemällä perhapolla, edulli- • · sesti m-klooriperbentsoehapolla. Sitten kaavan XII mukaisista # · *1* 15-alkyyli-16-oksoparaherkvamidi B-yhdisteistä poistetaan 16- ·· • *· 35 oksoryhmä käyttämällä pelkistysreagenssia, edullisesti li- • · ·
ItttI tiumaluminiumhydridi/alumiinikloridia, jolloin saadaan kaavan XIII mukaisia haluttuja 15-alkyyliparaherkvamidi B-yhdistei- 118471 8 tä. Kaavan XIII mukaisilla 15-alkyyliparaherkvamidi B-yhdis-teillä ^ on edullisesti 0.
Kaaviossa E kuvataan tapoja tuottaa erilaisia oksoyhdisteitä, 5 jotka ovat kaavan XV mukainen 16,17-dioksomarkfortiini A, kaavan XVI mukainen 16-oksoparaherkvamidi B ja kaavan XVII mukainen 14;15-dehydro-16-oksoparaherkvamidi B, esimerkkien 13 ja 14 menetelmillä.
10 Kaaviossa F kuvataan tapoja tuottaa kaavan XXI mukaisia 2-deokso-14-hydroksiyhdisteitä lähtien kaavan XVIII mukaisista 14-hydroksi~a,β-tyydyttymättömistä ketoneista, jossa Ru on -H ja R15 on C^-alkyyli. Kaavan XVIII mukaisista 14-hydroksi-a,β-tyydyttymättömistä amideista pelkistetään A15-kaksoissidos 15 reaktiolla sopivan litiumreagenssin R15-Li kanssa litiumbromi-din läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XIX mukaisia 14-hydroksi-17-oksoyhdisteitä. C15-asema voidaan haluttaessa al-kyloida tämän reaktion aikana. Seuraavaksi kaavan XIX mukaisista 14-hydroksi-17-oksoyhdisteistä pelkistetään 17-oksoryh-20 mä boraani-dimetyylisulfidi -kompleksin avulla (aikaisemmin kaaviossa A kuvatulla tavalla), katso esimerkkiä 15. Tämä iV: pelkistys tuottaa kaavan XX mukaisen 14-hydroksiyhdisteen ·’·*; samoin kuin yhdisteen, jossa sekä 2- että 17-karbonyyliryhmä * * on pelkistynyt, kaavan XXI mukaisen halutun 2-deokso-14-hyd- • · .···. 25 roksiyhdisteen.
« · ··♦ : .·.
::i.J ANTI PARAS IITTI SET YHDISTEET viittaavat kaavan III mukaisiin t · **·* 15-alkyyli-14-hydroksiyhdisteisiin, kaavan VIII mukaisiin fluoriyhdisteisiin, kaavan X mukaisiin 15-alkyyli-16-hydrok- * Φ · *.!.* 30 siyhdisteisiin, kaavan XIII mukaiseen 14-hydroksi-15-alkyyli- **· paraherkvamidi B:hen, kaavan XXI mukaisiin 2-deokso-14-hyd-J·.·. roksiyhdisteisiin, 14-hydroksimarkfortiini A:han ja kaavan .···. XVII mukaiseen 14,15-dehydro-16-oksoparaherkvamidi B:hen, • · *** niiden N-oksideihin ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin φ φ : *·· 35 suoloihin kun sellaisia esiintyy, ja nämä yhdisteet luetaan *[[[: ANTI PARASI ITTISI IN YHDISTEISIIN.
118471 9 ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat amiineja ja muodostavat sellaisina happoadditiosuoloja saatettaessa reagoimaan riittävän vahvojen happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin luetaan sekä epäorgaanisten että orgaanisten happo-5 jen suoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia vastaaviin vapaisiin amiineihin verrattuna, koska ne tuottavat yhdisteitä, jotka ovat vesiliukoisempia ja kitei-sempiä. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. seuraavien happojen suolat: metaanisulfoni-, suola-, bro-10 mivety-, rikki-, fosfori-, typpi-, bentsoe-, sitruuna-, viini-, fumaari-, maleiinihappo, CH3-(CH2)n-C00H, jossa n on 0-4, HOÖC- (CH2)n-C00H, jossa n on edellä määritelty.
ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat amiineja, ja saattamalla 15 niitä reagoimaan perhappojen kuten m-klooriperbentsoehapon kanssa saadaan ammattimiesten tuntemalla tavalla vastaavia 12a-N-oksideja.
Keksinnössä kuvatut ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat odotta- 20 mattoman tehokkaita antiparasiittisia aineita sisä- ja ulko- loisia, erityisesti loismatoja ja niveljalkaisia vastaan, ·*;*: jotka aiheuttavat ihmisillä, eläimillä ja kasveilla lukuisia • * loissairauksia.
• ♦ • · • · • * · • ·· *··.' 25 Loissairauksia voivat aiheuttaa joko sisäloiset tai ulkoloi- • · set. Sisäloiset ovat niitä loisia, jotka elävät isännän kehon • · · *”/ sisäpuolella, joko elimen (kuten mahan, keuhkojen, sydämen, • · *···* suolien ja vastaavien) sisällä tai yksinkertaisesti ihon alla. Ulkoloiset ovat niitä loisia, jotka elävät isännän ·.·.· 3 0 ulkopinnalla, mutta silti imevät ravinteita isännästä.
• · · • « • · • * ·
Sisäloissairaudet, joita kutsutaan yleisesti loismatotaudik- • * si, johtuvat isännän tulehduksesta, jota aiheuttavat para- • · *i* siittimadot, jotka tunnetaan loismatoina. Loismatotauti on • · • '·· 35 yleinen ja vakava maailmanlaajuinen taloudellinen ongelma * · · i#<>: johtuen kotieläimiksi otettujen eläinten kuten sikojen, lampaiden, hevosten, nautojen, vuohien, koirien, kissojen ja siipikarjan infektiosta. Useita näistä infektioista aiheuttaa 118471 10 sukkulamadoiksi kutsuttujen matojen ryhmä, joka aiheuttaa eri eläinlajeilla sairauksia kautta maailman. Nämä sairaudet ovat usein vakavia, ja voivat aiheuttaa infektoidun eläimen kuoleman. Yleisimmät sukkulamatosukuja, jotka infektoivat 5 edellä mainittuja eläimiä, ovat Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Tricho-nema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascari-dia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris ja 10 Parascaris. Useat loiset ovat lajispesifisiä (infektoivat vain yhtä isäntää), ja useimmilla on myös edullinen infek-tiokohta eläimen sisällä. Täten Haemonchus ja Ostertagia infektoivat pääasiassa mahaa, kun taas Nematodirus ja Cooperia vaivaavat enimmäkseen suolistoa. Muut loiset pysyvät 15 mielellään sydämessä, silmissä, keuhkoissa, verisuonissa ja vastaavissa, kun taas edelleen muut ovat ihonalaisia loisia. Loismatotauti voi johtaa heikkouteen, painonmenetykseen, anemiaan, sisäelimien vaurioitumiseen, vajaaruokintaan ja se voi vaurioittaa muita elimiä. Hoitamattomina nämä sairaudet 20 voivat johtaa eläimen kuolemaan.
Myös ulkoparasiittiniveljalkais-, kuten punkki- (tick) , punk- • ♦ ki-(mite) , täi-, tallikärpäs-, sarvikärpäs-, raatokärpäs-, • · ,*. : kirppu- ja vastaavat infektiot ovat vakava ongelma. Näiden « · · .·./ 25 loisten aiheuttamasta infektiosta seuraa verenmenetystä, iho- • · .*" vaurioita, ja ne voivat häiritä normaaleja syömistapoja ai- t · * ·*;,* heuttaen täten painonmenetystä. Näistä infektioista voi myös • · *···* olla seurauksena vakavien sairauksien, kuten aivojen ja sel käytimen tulehdus, anaplasmoosin, sikarokon (swine pox), ja 30 vastaavien leviäminen, jotka sairaudet voivat olla kohtalok- • * kaita.
* ·· · • · * • ·
Eläimillä voi olla samanaikaisesti useiden syöpäläisiä j ien • · *“ aiheuttamia infektioita, koska yhden syöpäläisen aiheuttama * t ; *·· 35 infektio voi heikentää eläintä ja tehdä sen alttiimmaksi ! : toisen syöpäläislajin aiheuttamalle infektiolle. Täten yhdis te, jolla on laaja aktiivisuuskinjo, on näiden sairauksien hoidossa erityisen edullinen. ANTIPARASIITTISILLA YHDISTEILLÄ ^ 118471 on odottamattoman hyvä aktiivisuus näitä loisia vastaan, ja lisäksi ne ovat aktiivisia myös Dirofilariaa vastaan koirilla, Nematospiroidesia ja Syphaciaa vastaan jyrsijöillä, purevia hyönteisiä ja vaeltavia kaksisiipistoukkia kuten Hypo-5 derma sp.:tä vastaan naudoilla, ja Gastrophilusia vastaan hevosilla.
ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat myös käyttökelpoisia sisä-ja ulkoloisia vastaan, jotka aiheuttavat loissairauksia ihmi-10 sillä. Esimerkkejä sellaisista sisäloisista, jotka infek-toivat ihmistä, ovat mm. ruoansulatuskanavan loiset, jotka ovat sukua Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius ja vastaavia. Muita sisäloisia, jotka infektoivat ihmisiä, esiintyy veressä 15 tai muissa elimissä. Esimerkkejä sellaisista loisista ovat rihmamadot Wucheria, Brugia, Onchocerca ja vastaavat, samoin kuin suolistomatojen Strongylides ja Trichinella suolisto-nulkoiset vaiheet. Ulkoloisia, jotka esiintyvät ihmisen syöpäläisinä, ovat mm. niveljalkaiset kuten punkit (ticks), 20 kirput, punkit (Acarica), täit ja vastaavat ja, kuten kotieläimillä, näiden loisien aiheuttamista infektioista voi olla seurauksena vakavien ja jopa kohtalokkaiden sairauksien • * ·**· leviäminen. ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat aktiivisia näitä • t .*. : sisä- ja ulkoloisia vastaan ja lisäksi ne ovat myös aktii- • * .···. 25 visia purevia hyönteisiä ja ihmisiä vaivaavia muita kaksisii- • · pisiä syöpäläisiä vastaan. Kun ANTIPARASIITTISIÄ YHDISTEITÄ • ( · annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti, niitä annetaan • · • · ··· annostelutasolla 0,05-20 mg/kg eläimen kehonpainoa.
:.i.: 3 0 ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat myös käyttökelpoisia taval- *·· lisiä kotitalouden syöpäläisiä kuten Blatella sp.:tä (torak- ka), Tineola sp.:tä (koi), Attagenus sp.rtä (carpet beetle), * .···. Musca domesticaa (huonekärpänen) ja Solenopsis Invictaa • · *·* (imported fire ant) vastaan.
• * * · : ·· 35 :...ί Edelleen ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat käyttökelpoisia maatalouden syöpäläisiä kuten lehtitäitä (Acyrthiosiphon sp.), heinäsirkkoja ja puuvillakärsäkkäitä vastaan samoin 12 1 1 8471 kuin hyönteissyöpäläisiä vastaan, jotka tuhoavat varastoituja viljoja, kuten Tribolium sp., ja kasviskudoksella elävien hyönteisten epäkypsiä vaiheita vastaan. ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat myös käyttökelpoisia sukkulamatomyrkkyinä 5 kontrolloimaan maaperän sukkulamatoja, jotka voivat olla maatalouden kannalta tärkeitä.
Antiparasiittisena aineena eläimillä käyttöä varten ANTIPA-RASIITTISIA YHDISTEITÄ voidaan antaa sisäisesti joko oraali-10 sesti tai injektiolla, tai paikallisesti nesteeseen upottamalla tai shampoona.
Oraalisesti annettaessa ANTIPARASIITTISIA YHDISTEITÄ voidaan antaa kapseli-, tabletti- tai upotusbolusmuodossa, tai vaih-15 toehtoisesti ne voidaan sekoittaa eläinrehuun. Kapselit, tabletit ja upotusbolukset koostuvat aktiivisesta yhdisteestä yhdistelmänä sopivan väliainevehikkelin kuten tärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin tai dikalsiumfosfaatin kanssa. Nämä yksikköannostelumuodot valmistetaan sekoittamalla aktii-20 visen valmistusaineen perusteellisesti sopivien hienoksi jauhettujen inerttien valmistusaineiden, mm. laimennusainei-den, täyteaineiden, hajoamista edistävien aineiden, suspen- * · I*.*. doimisaineiden ja/tai sideaineiden kanssa siten, että saadaan • · ; tasaista liuosta tai suspensiota. Inertti valmistusaine on * ··
,*./ 25 sellaista, ettei se reagoi ANTIPARASIITTISTEN YHDISTEIDEN
• · ,*" kanssa ja on ei-toksista hoidettavalle eläimelle. Sopivia • · • · · *",* inerttejä valmistusaineita ovat mm. tärkkelys, laktoosi, • · *···* talkki, magnesiumstearaatti, kasviskumit ja -öljyt ja vastaa vat. Nämä formulaatiot voivat sisältää laajalti vaihtelevan ·.·.· 30 määrän aktiivisia ja ei-aktiivisia valmistusaineita riippuen * · · ϊ.,.ϊ lukuisista tekijöistä kuten hoidettavan eläinlajin koosta ja tyypistä ja infektion tyypistä ja vakavuudesta. Aktiivista • * valmistusainetta voidaan myös antaa rehulisänä yksinkertai- *" sesti sekoittamalla ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ruoan kanssa • · • *·· 35 tai lisäämällä yhdistettä rehun pinnalle. Vaihtoehtoisesti • * · J : aktiivinen valmistusaine voidaan sekoittaa inertin väliaineen ·♦» kanssa, ja tulokseksi saatu koostumus voidaan joko sekoittaa rehun kanssa, tai sitä voidaan syöttää suoraan eläimelle.
13 1 1 8471
Sopivia inerttejä väliaineita ovat mm. maissijauho, sitrus-jauho, fermentointitähteet, soijarouhe, kuivatut jyvät ja vastaavat. Aktiiviset valmistusaineet sekoitetaan perusteellisesti näiden inerttien väliaineiden kanssa jauhamalla, se-5 koittamalla, jauhamalla myllyssä tai sekoittamalla rummussa siten, että lopullinen koostumus sisältää 0,001-5,0 paino-% aktiivista valmistusainetta.
Vaihtoehtoisesti ANTIPARASIITTISIA YHDISTEITÄ voidaan antaa 10 parenteraalisesti injisoimalla formulaatiota, joka koostuu aktiivisesta valmistusaineesta liuotettuna inerttiin nestemäiseen väliaineeseen. Injektio voi olla joko lihaksensisäinen, pötsinsisäinen, henkitorvensisäinen tai ihonalainen. Injisoitava formulaatio koostuu aktiivisesta valmistusainees-15 ta, joka on sekoitettu sopivan inertin nestemäisen väliaineen kanssa. Hyväksyttäviä nestemäisiä väliaineita ovat mm. kasvisöljyt kuten maapähkinäöljy, puuvillansiemenöljy, seesamiöljy ja vastaavat, samoin kuin orgaaniset liuottimet kuten solke-taali, glyseroliformaali ja vastaavat. Eräänä vaihtoehtona 20 voidaan käyttää myös vesipohjaisia parenteraalisia formulaa-tioita. Kasvisöljyt ovat edullisia nestemäisiä väliaineita. Formulaatiot valmistetaan liuottamalla tai suspendoimalla • · !*.*. aktiivisen valmistusaineen nestemäiseen väliaineeseen siten, • · : että lopullinen formulaatio sisältää 0,005-20 paino-% aktii-
*· 'S
,···, 25 vista valmistusainetta.
• · ··· • t • · · ::i.: ANTI PARAS IITTI STEN YHDISTEIDEN paikallinen anto on mahdollis- • · *···* ta käyttämällä nesteupotusta tai shampoota, joka sisältää ANTIPARASIITTIS IA YHDISTEITÄ vesiliuoksena tai -suspensiona. 3 0 Nämä formulaatiot sisältävät yleensä suspendoimisainetta • · · ί,,.ϊ kuten bentoniittia, ja normaalisti ne sisältävät myös vaah- donestoainetta. Hyväksyttäviä ovat formulaatiot, jotka sisäl- • · tävät 0,005-20 paino-% aktiivista valmistusainetta. Edullisia • · "* formulaatioita ovat ne, jotka sisältävät 0,5-5 paino-% ANTI- • · : *·· 35 PARASI ITTISIA YHDISTEITÄ.
• · · • · • · • tf ANTIPARASIITTISET YHDISTEET ovat pääasiassa käyttökelpoisia antiparasiittisina aineina loismatotaudin hoitoon ja/tai en- 118471 14 naltaestoon kotieläimillä kuten naudoilla, lampailla, hevosilla, koirilla, kissoilla, vuohilla, sioilla ja siipikarjalla. Ne ovat myös käyttökelpoisia estettäessä ja hoidettaessa näiden eläinten loisinfektioita ulkoloisilla kuten 5 punkeilla (ticks), punkeilla (mites), täillä, kärpäsillä ja vastaavilla. Ne ovat myös tehokkaita ihmisten loisinfektioi-den hoidossa. Sellaisten infektioiden hoidossa ANTIPARASIIT-TISIA YHDISTEITÄ voidaan antaa yksittäin tai yhdistelmänä keskenään tai muiden ei-läheisten antiparasiittisten aineiden 10 kanssa. Parhaisiin tuloksiin vaadittava ANTIPARASIITTISTEN YHDISTEIDEN annostelu riippuu useista tekijöistä, kuten eläimen lajista ja koosta, infektion tyypistä ja vakavuudesta, antomenetelmästä, ja erityisistä käytetyistä ANTIPARA-SIITTISISTA YHDEISTEISTÄ. Yleensä ANTIPARASIITTISTEN YHDIS-15 TEIDEN oraalinen anto annostasolla 0,005-50 mg/kg eläimen kehonpainoa joko yhtenä ainoana annoksena tai useina annoksina muutaman päivän välein antaa hyvät tulokset. Yhden ANTI-PARASI ITTI SI STA YHDISTEISTÄ yksi ainoa anto antaa normaalisti erinomaisen kontrollin, mutta voidaan kuitenkin antaa toisto-20 annoksia uudelleeninfektoitumisen estämiseksi tai loislajeja varten, jotka ovat epätavallisen kestäviä. Tekniikat ANTI- : PARASIITTISTEN YHDISTEIDEN antamiseksi eläimille ovat eläin- · ;*·*: lääketieteen ammattimiesten tuntemia.
m · • · • · · • ·· • · .···. 25 ANTIPARASIITTISIA YHDISTEITÄ voidaan myös käyttää torjuttaes- • m*t sa maataloussyöpäläisiä, jotka tuhoavat satokasveja joko pellolla tai varastoitaessa. ANTIPARASIITTISIA YHDISTEITÄ • ♦ *** annetaan sellaisiin käyttöihin suihkeina, pölyinä, emulsioina ja vastaavina joko kasvaviin kasveihin tai kerättyihin satoi-Σ.:.: 30 hin. Tekniikat ANTIPARASIITTISTEN YHDISTEIDEN antamiseksi *...· tällä tavalla ovat maatalousalojen ammattimiesten tuntemia.
·· · • · · • · • · .·♦·. Annon täsmällinen annostelu ja taajuus riippuu erityisistä • · *’* käytetyistä ANTI PARAS I ITTI SI STA YHDISTEISTÄ, erityisestä hoi- • * i " 35 dettavasta tilasta, hoidettavan tilan vakavuudesta, erityisen ··· ·...· potilaan iästä, painosta, yleisestä terveydentilasta, muusta yksilön mahdollisesti saamasta lääkinnästä, kuten ammattimiehet tietävät, ja se voidaan määrittää tarkemmin mittaamalla 118471 15 ANTIPARASIITTISTEN YHDISTEIDEN veritason tai konsentraation potilaan veressä ja/tai potilaan vasteen erityiseen hoidettavaan tilaan.
5 Määritelmiä ja sopimuksia
Alla olevat määritelmät ja selitykset ovat käsitteille, joita käytetään koko tässä julkaisussa, mukaan lukien sekä selityksen että patenttivaatimukset.
10 I. Kaavojen sopimukset ja muuttujien määritelmät
Kemialliset kaavat, jotka edustavat erilaisia yhdisteitä tai molekyylifragmentteja selityksessä ja patenttivaatimuksissa, voivat sisältää nimenomaisesti määriteltyjen rakenneominais-piirteiden lisäksi muuttujasubstituentteja. Nämä muuttaja-15 substituentit ilmaistaan kirjaimella tai kirjaimella, jota seuraa numeerinen alaindeksi, esimerkiksi, "Z1" tai "R.", jossa "i" on kokonaisluku. Nämä muuttujasubstituentit ovat joko yhdenarvoisia tai kahdenarvoisia, ts. ne edustavat ryhmää, joka on kiinnittynyt kaavaan yhdellä tai kahdella 20 kemiallisella sidoksella. Esimerkiksi ryhmä Z3 edustaisi kah-deharvoista muuttujaa jos se olisi kiinnittynyt kaavaan CH3-·***· C(=Z1)H. Ryhmät R. ja R. edustaisivat yhdenarvoisia muuttuja- substituentteja jos ne olisivat kiinnittyneet kaavaan CH3-CH2- • · ,·, · C(R.)(R.)~H. Kun kemialliset kaavat on piirretty lineaarises- * ·· 13 25 ti, kuten edellä olevat, sulkujen sisällä olevat muuttuja-substituentit ovat liittyneet atomiin, joka on välittömästi • · « * « « vasemmalle sulkujen sisällä olevasta muuttujasubstxtuentista.
• t ***** Kun kaksi tai useampia peräkkäisiä muuttujasubstituentteja on suljettu sulkuihin, kukin peräkkäisistä muuttujasubstituen- *.*.: 30 teista on kiinnittynyt välittömästi vasemmalla olevaan edel- *·· ϊ,.,ϊ tävään atomiin, joka ei ole sulkujen sisällä. Täten edellä :*,·, olevassa kaavassa sekä R. että R. ovat kiinnittyneet edeltä- \.m. vään hiiliatomiin. Myös, millä hyvänsä molekyylillä, jolla on • · *;* vakiintunut hiiliatominumerointi järjestelmä, kuten steroi- ·· • *·· 35 deilla, nämä hiiliatomit merkitään C., jossa "i" on hiiliato- i : min numeroa vastaava kokonaisluku. Esimerkiksi CB edustaa 6- asemaa tai hiiliatomin numeroa steroidiytimessä, kuten ste-roidikemian ammattimiehet perinteisesti merkitsevät. Samoin 118471 16 käsite "R6" edustaa (joko yhdenarvoista tai kahdenarvoista) muuttujasubstituenttia C6-asemassa.
Lineaarisesti piirretyt kemialliset kaavat tai niiden osat 5 edustavat suorassa ketjussa olevia atomeja. Symboli yleensä edustaa kahden ketjussa olevan atomin välistä sidosta. Täten CH3-0-CH2-CH (RJ -CH3 edustaa 2-substituoitu-l-metok-sipropaaniyhdistettä. Samalla lailla symboli "=" edustaa kak-soissidosta, esimerkiksi CH2=C (RJ-0-CH3/ ja symboli edus- 10 taa kolmöissidosta, esimerkiksi, HC=C-CH(Ri)-CH2-CH3. Karbo-nyyliryhmät esitetään jommalla kummalla kahdesta tavasta: —CO— tai —C(—O)—, jolloin aikaisempi on yksinkertaisuuden vuoksi edullinen.
15 Syklisten rengasyhdisteiden tai molekyylifragmenttien kemialliset kaavat voidaan esittää lineaarisesti. Täten yhdiste 4-kloori-2-metyylipyridiini voidaan esittää lineaarisesti kaavalla N*=C (CH3) -CH=CC1-CH=C*H sopimuksella, että atomit, jotka on merkitty tähdellä (*), ovat liittyneet yhteen, jol-20 loin tuloksena muodostuu rengas. Samoin syklinen molekyyli-fragmentti, 4-(etyyli)-1-piperatsinyyli, voidaan esittää kaa-valla -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
* · ·· · • · · • · • · * Minkä hyvänsä tässä olevan yhdisteen jäykkä syklinen (ren- • · I..* 25 gas) rakenne määrittelee orientaation suhteessa renkaan tasoon • · • · .*" substituenteille, jotka ovat kiinnittyneet jäykän syklisen * · yhdisteen kuhunkin hiiliatomiin. Tyydyttyneillä yhdisteillä, • · *···* joissa on kaksi substituenttia kiinnittyneinä hiiliatomiin, joka on osa syklistä järjestelmää, -C CKJ (X2) -, kaksi substi-30 tuenttia voivat olla joko aksiaalisessa tai ekvatoriaalisessa * * · ί : asemassa suhteessa renkaaseen, ja voivat muuttua aksiaali- ··· ’ ;v, sen/ekvatoriaalisen välillä. Kahden substituentin asema suh- • · teessä renkaaseen ja toisiinsa pysyy kuitenkin kiinteänä.
• · *“ Vaikka kumpikin substituentti voi aika ajoin olla renkaan • · • *·· 35 tasossa (ekvatoriaalisesti) tason yläpuolella tai alapuolella olon sijasta (aksiaalisesti), toinen substituentti on aina • t · toisen yläpuolella. Sellaisia yhdisteitä kuvaavissa kemiallisissa rakennekaavoissa substituentin (X3) , joka on toisen 118471 17 substituentin (X2) alapuolella, tunnistetaan olevan alfa(a) -konfiguraatiossa, ja tunnistetaan murto-, katko- tai piste- viivakiinnityksellä hiiliatomiin, ts. symbolilla "---" tai
Vastaavan substituentin, joka on kiinnittynyt toisen 5 (XJ yläpuolelle (x2) , tunnistetaan olevan beta(fi) -konfiguraatiossa, ja tunnistetaan jatkuvalla viivakiinnityksellä hiiliatomiin.
Kun muuttujasubstituentti on kahdenarvoinen, valenssit voi-10 daan ottaa yhdessä ja/tai erikseen muuttujan määritelmässä. Esimerkiksi muuttuja R., joka on kiinnittynyt hiiliatomiin kuten -C(=Ri)-, voisi olla kahdenarvoinen ja olla määritelty oksoksi (muodostaen täten karbonyyliryhmän (-CO-) tai kahdeksi erillään kiinnittyneeksi yhdenarvoiseksi muuttuja-15 substituentiksi a-R^ ja β-R^. Kun kahdenarvoisen muuttujan, R., on määritelty koostuvan kahdesta yhdenarvoisesta muuttu-jasubstituentista, kahdenarvoisen muuttujan määrittelyyn käytetty sopimus on muotoa "a-R^:p-R^" tai jotakin sen muunnelmaa. Siinä tapauksessa sekä a-R^ että p-R._fc ovat kiinnitty-20 neet hiiliatomiin, jolloin saadaan -C (a-R^) (p-R._k) -. Esimerkiksi kun kahdenarvoisen muuttujan R6, -C(=RJ- määritellään koostuvan kahdesta yhdenarvoisesta muuttujasubstituentista, • · · ••'1' kaksi yhdenarvoista muuttujasubstituenttia ovat a-R6_2: p-R6..2, • · *. *. ... a-R6.9:p-R6.10 ja niin edelleen, jolloin saadaan -Cia-R^J (β- 25 R6_2) -, ... -C (a-R6_9) (R-R6_10) -, ja niin edelleen. Samoin kahden- * · [·“* arvoisella muuttujalla Ru, -C(=RU)-, kaksi yhdenarvoista i muuttujasubstituenttia ovat α-R^:R-Ru_2. Rengassubstituen- • · · ’ tiliä, jolla ei esiinny erillisiä a- ja β-orientaatioita (johtuen esimerkiksi hiili-hiili -kaksoissidoksen läsnäolosta :4j[: 30 renkaassa) , ja substituentilla, joka on kiinnittynyt hiili- atomiin, joka ei ole renkaan osa, käytetään edelleen edellä • · · olevaa sopimusta, mutta a~ ja β-merkinnät jätetään pois.
• « • · • · · • m *·;·* Aivan kuten kahdenarvoinen muuttuja voidaan määritellä 35 kahdeksi erilliseksi yhdenarvoiseksi muuttujasubstituentiksi, • voidaan kaksi erillistä yhdenarvoista muuttujasubstituenttia • · · määritellä otettavaksi yhdessä muodostamaan kahdenarvoisen muuttujan. Esimerkiksi kaavassa -C1 (RJ H-C2 (R.)H- (C1 ja C2 mää- 118471 18 rittävät mielivaltaisesti ensimmäistä ja toista hiiliatomia, vastaavasti) R. ja voidaan määritellä otettavaksi yhdessä muodostamaan (1) toisen sidoksen C^n ja C2:n välille tai (2) kahdenarvoiseksi ryhmäksi kuten oksa (-0-), ja täten kaava 5 kuvaa epoksidia. Kun R£ ja R. otetaan yhdessä muodostamaan monimutkaisemman kokonaisuuden, kuten ryhmän -X-Y-, niin kokonaisuuden orientaatio on sellainen, että Cx edellä olevassa kaavassa on kiinnittynyt X:ään ja C2 on kiinnittynyt Y:hyn. Täten merkintä R. ja R^ otetaan yhdessä muodosta-10 maan ryhmän -CH2-CH2-0-C0- ..." tarkoittaa sopimuksella lakto-nia, jossa karbonyyli on kiinnittynyt C2:een. Kuitenkin merkittäessä "... R.. ja R. otetaan yhdessä muodostamaan ryhmän -C0-0-CH2-CH2-" sopimus tarkoittaa laktonia, jossa karbonyyli on lilttynyt C3: een.
15
Muuttujasubstituenttien hiiliatomipitoisuus ilmaistaan toisella kahdesta tavasta. Ensimmäisessä menetelmässä käytetään etuliitettä koko muuttujalle kuten "C^-", jossa sekä "1" että "4" ovat kokonaislukuja, jotka edustavat muuttujassa 20 olevien hiiliatomien minimi- ja maksimilukumäärää. Etuliite erotetaan muuttujasta viivalla. Esimerkiksi, "C^-alkyyli" ·’·*· edustaa alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, (mukaan lukien • » sen isomeerisiä muotoja ellei nimenomaisesti esitetä toisin) .
• · • * .·. : Kun tämä yksi ainoa liite ilmoitetaan, liite ilmoittaa määri- • ·· 25 tellyn muuttujan koko hiiliatomipitoisuuden. Täten C2_4-alkok- • * .**! sikarbonyyli kuvaa ryhmää CH3- (CH2)n-0-C0-, jossa n on 0, 1 *”#* tai 2. Toisessa menetelmässä ilmaistaan vain määritelmän • ***** kunkin osan hiiliatomipitoisuus erikseen sulkemalla "Ci;j" -merkinnän sulkuihin ja sijoittamalla sen välittömästi (ei 30 väliviivaa) ennen määriteltävää määritelmän osaa. Tällä ··» ϊ.,,ϊ valinnaisella sopimuksella (C3_3) alkoksikarbonyylillä on sama :v, merkitys kuin C24-alkoksikarbonyylillä, koska "C1.3" viittaa • · vain alkoksiryhmän hiiliatomipitoisuuteen. Samalla lailla • · "* vaikka sekä C2_6-alkoksialkyyli että (C^j) alkoksi (C^) alkyyli • · • *·· 35 määrittelevät alkoksialkyyliryhmiä, joissa on 2-6 hiili- atomia, kaksi määritelmää poikkeavat toisistaan, koska aikaisempi määritelmä sallii joko alkoksi- tai alkyyliosan yksinään sisältää 4 tai 5 hiiliatomia, kun taas viimeksi mainittu 118471 19 määritelmä rajoittaa kummankin näistä ryhmistä 3 hiiliatomiin.
Kun patenttivaatimukset sisältävät melko monimutkaisen (syk-5 lisen) substituentin, tuon erityisen substituentin nimeävän/-sitä merkitsevän fraasin lopussa on merkintä (suluissa), joka vastaa samaa nimeä/merkintää yhdessä kaavioista, jossa esitetään myös tuon erityisen substituentin kemiallinen rakenne-kaava.
10 II. Määritelmiä ANTIPARASIITTISET YHDISTEET viittaavat seuraaviin ja sisältävät ne: 15-alkyyli~14-hydroksiyhdisteet III, 15 fluoriyhdisteet VIII, 15-alkyyli-16-hydroksiyhdisteet X, 15-alkyyliparaherkvamidi B XIII, 2-deoksö-14-hydroksiyhdisteet XXI, ja 14,15-dehydro-16-oksoparaherkvamidi B XVII, 20 niiden N^oksidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat mikäli sellaisia esiintyy.
• · « · · • · · • e
Kaikki lämpötilat ovat yksikössä °C.
• · • · • · ♦ · ♦ • ·· 25 THF tarkoittaa tetrahydrofuraania.
• · %*· • · * · · *·*β· Suolaliuos tarkoittaa kylläistä natriumkloridin vesiliuosta.
• · • * e··
Kromatografia (pylväs- ja flash-kromatografia) tarkoittaa yh-30 disteiden puhdistus ta/erotus ta ilmaistuna muodossa (kantaja; ··· ϊ.ίβϊ eluentti) . Ymmärretään, että sopivat fraktiot yhdistetään ja JV. konsentroidaan, jolloin saadaan haluttu/halutut yhdiste(et).
• a • · • e · • e *1* H-NMR tarkoittaa ydin(protoni)magneettista resonanssispekt- ·· • “·· 35 roskopiaa, kemialliset siirtymät ilmaistaan yksikössä ppm (5) alakenttään tetrametyylisilaanista.
118471 20 MS viittaa massaspektrometriaan ilmaistuna m/e-, mz- tai massa/varaus-yksikkönä. [M+H]+ viittaa emäyhdisteen plus vetyatomin positiiviseen ioniin. EI tarkoittaa "electron impact". CI tarkoittaa kemiallista ionisointia. FAB tar-5 koittaa "fast atom bombardment".
HRMS tarkoittaa "high resolution mass spectrometry".
Farmaseuttisesti hyväksyttävä tarkoittaa niitä ominaisuuksia 10 ja/täi aineita, jotka ovat potilaalle hyväksyttäviä farmako-logiselta/toksikologiselta kannalta ja valmistavalle farmaseuttiselle kemistille fysikaaliselta/kemialliselta kannalta koostumuksen, formuloinnin, stabiilisuuden, potilaan hyväksynnän ja hyötyosuuden suhteen.
15
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anionisuoloja ovat mm. seuraa-vien happojen suolat: metaanisulfoni-, suola-, bromivety-, rikki-, fosfori-, typpi-, bentsoe-, sitruuna-, viini-, fumaa-ri-, maleiinihappo, CH3-(CH2)n-COOH, jossa n on 0-4, HOOC-20 (CH2) n-COOH, jossa n on edellä määritelty.
·*·’: Liuotinpareja käytettäessä käytetyt liuotinsuhteet ovat tila- • · SV. vuus/tilavuus (tilavuus/tilavuus).
• · • · * « • · t • ·· t...* 25 Kun käytetään kiinteän aineen liukoisuutta liuottimeen, kiin- • t .’** teä/liuotin -suhde on paino/tilavuus (paino/tilavuus) .
• · · • · · ·*· * ··· '···* Esimerkit
Ilman lisävalmistelua uskotaan, että ammattimies voi edellä 3 0 olevaa kuvausta käyttäen toteuttaa keksintöä sen täydellisiin- M» •mtt· mässä laajuudessa. Seuraavissa yksityiskohtaisissa esi- merkeissä kuvataan kuinka eri yhdisteet valmistetaan ja/tai • · kuinka keksinnön eri menetelmät suoritetaan, ja ne on tarkoi- • · *“ tettu pelkästään kuvaaviksi eikä millään lailla edellä olevaa • *·· 35 kuvausta rajoittaviksi. Ammattimiehet ymmärtävät heti sopivat • · · vaihtelut menettelytavoista sekä reagoivien aineiden että reaktio-olojen ja tekniikkojen suhteen.
118471 21
Esimerkit 1, 3-6, 8, 10, 11, 13 ja 14 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista
Menettelytapa n:o 1 5 Markfortiini Asn tuotanto ja eristys Siirrostusfexmentointiprosessi:
Siirrostusfermentoinnit siirrostetaan käyttämällä isolaatin Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) nestetypessä varastoituja agarkappaleita. Sulatetaan kolme kappaletta, ja käy-10 tetään siirrosteena. GS-7 koostuu glukoosista ja puuvillan-siemenjauhosta (myydään kauppanimellä "Pharmamedia" yhtiössä Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA). Väliainekomponenttien kostuttamiseen käytetään täydentämätöntä vesijohtovettä, ja väliaineen pH sää-15 detään ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 7,2. Väliaine jaetaan jakolevyttorniin sulkukiertokolveihin tasolle 300 ml/1000-ml kolvi, ja steriloidaan autoklavoimalla 30 min ajan 121 °C:ssa. Kukin sulkukiertokolvi, joka sisältää 300 ml GS-7 -väliainetta, siirrostetaan kolmella Penicillium sp. UC 20 7780:ή (NRRL 18887) agarkappaleella, ja ravistellaan 36 tuntia pyörivällä ravistelijalla nopeudella 250 r/min ·*:*. 22 °C:ssa.
• s ·· « • · · • · • · .·, : Sekundäärinen siirrostusfermentointiprosessi: *· ** 25 Kypsiä siirrostusviljelmiä käytetään sekundäärisen väliaineen * · siirrosteena siirrostustasolla 0,3 %. Sekundäärinen väliaine » · « • « · ”·/ koostuu glukoosimonohydraatista (yhtiö C.P.C. International *···* myy kauppanimellä Cerelose) 25 g, puuvillansiemenjauho (myy dään kauppanimellä "Pharmamedia") 25 g, MgCl2.6H20: sta 32 9,8 30 mg, MnS04.H20: sta 11,4 mg, FeS04.7H20: sta 3,2 mg, Na2Mo04.2H20: sta 1,8 mg, CaCl2.2H20: sta 367,6 mg, NaCl:stä 84,2 mg, KClrstä 5,8 ;·*·, mg, ZnS04.7H20: sta 0,1 mg, CoCl2.6H20: sta 0,1 mg, CuS04. 5H20:sta • · *..! 3,1 mg ja silikonivaahdonestoaineesta (myydään kauppanimellä • « *” SAG-471 Antifoam) 0,5 ml/1 käänteisosmoosilaatuista vettä.
i» * *·· 35 Kostutetaan käänteisosmoosilaatuiseen veteen riittävästi väliainekomponentteja 200 l:aa varten sekundääristä siirros-tusväliainetta riittävään tilavuuteen 190 1 250-litraisessa fermenttorissa. Formuloinnin jälkeen väliaineen pH säädetään 118471 22 NH40H:lla pH-arvoon 7,2, ja sitten väliainetta steriloidaan 30 min ajan 121 °C:ssa. Siirrosteenä käytetään kahta primäärisen siirrostusviljelmän sulkukiertoista kolvia siirrostus-tasolla 0,3 %. Sekundääristä siirrostusviljelmää inkuboidaan 5 36 tuntia 22 °C:ssa ilmastuksella 125 slm, vastapaineessa 34,5 kPa (5 psia) ja pyöritysnopeudella 250 r/min.
Tuotantofermentointiprosessi:
Tuotantoväliaine koostuu sokerijuurikasmelassista 50 g, kala-10 jauhosta (myydään kauppanimellä Menhaden Select Fish Meal) 16 g, hiivauutteesta (myydään kauppanimellä Fidco) 10 g, MgCl2. 6H20:sta 329,8 mg, MnS04.H20: sta 11,4 mg, FeS04.7H20: sta 3,29 mg, Na2Mo04.2H20: sta 1,8 mg, CaCl2.2H20: sta 367,6 mg, NaCl:stä 84,2 mg, Kelistä 5,8 mg, ZnS04.7H20: sta 0,1 mg, 15 CoCl2.6H20: sta 0,1 mg, CuS04.5H20: sta 3,1 mg ja silikonivaah- donestoaineesta (myydään kauppanimellä SAG-471 Antifoam) 0,5 ml/1 käänteisosmoosilaatuista vettä.
Kostutetaan käänteisosmoosilaatuiseen veteen riittävästi vä- 20 liainekomponentteja 5000 1: aa varten väliainetta riittävään tilavuuteen 4700 1 5000-1:isessa fermenttorissa. Formuloinnin :V; jälkeen väliaineen pH säädetään K0H:lla pH-arvoon 7,0, ja * · **·*. sitten väliainetta steriloidaan 30 min ajan 123 °C:ssa. Kyp- • t .·. : sää sekundääristä siirrsotusviljelmää käytetään siirrosteena • * • · .··», 25 siirrostustasolla 1,0 %. Viljelmää inkuboidaan 96 tuntia • · 22 °C:ssa, ilmastuksella 2,500 slm, vastapaineessa 34,5 kPa • · · (5 psia) ja nopeudella 250 r/min.
* · • · • » ·
Markfortiini A:n eristys: 30 4900-1: inen fermentointitilavuus kerätään ajamalla suurileik- ··· •,..1 kauksisen sekoittimen kautta keräysastiaan. Siirron jälkeen lisätään 4 paino/tilavuus-% piimaata ja 1/2 tilavuutta mety- • * • · .···. leenikloridia. Sitten keräysliuos suodatetaan suodatinpuris- • s *!* tinta käyttäen. Suodatuskakku pestään kahdesti 10-prosentti- «· : *· 35 sella tilavuudella metyleenikloridia.
·«· • · • · «·*
Saatu suodos dekantoidaan vesifaasin poistamiseksi. Sitten jäljelle jäävä tuoterikas metyleenikloridifaasi konsentroi- 118471 23 daan tilavuuteen 44 1. Sitten konsentraatti kiillotetaan käyttämällä 20-prosenttista tiivistetilavuutta (9 1) metylee-nikloridia ja piimaata suodattimena.
5 53-1:ista kiillotettua tiivistettä puhdistetaan edelleen silikageelikromatografiällä ja kiteyttämällä markfortiini A:n erottamiseksi muista komponenteista.
Ennen kromatografiaa kiillotettu tiiviste jaetaan neljään 10 suunnilleen yhtäsuureen osaan. Kukin osa kromatografoidaan vasta pakatulla kolonnilla, jonka halkaisija on 22,9 cm (9"), ja joka on valmistettu 25 kg:sta kuivaa silikageeliä (kerros-tilavuus 59 1). Panostettuja kolonneja eluoidaan 120 1:11a 10-prosenttista asetonia metyleenikloridissa, 120 1:11a 20-15 prosenttista asetonia metyleenikloridissa, 120 1:11a 30-pro-senttista asetonia metyleenikloridissa, 160 1:11a 40-pro- senttista asetonia metyleenikloridissa ja 130 1:11a asetonia keräten 30- ja 40-prosenttiset eluaatit 20-1:isinä fraktioina. Eluaatteja tarkkaillaan TLC:llä käyttäen esimerkiksi 20 liuotinjärjestelmää, joka koostuu 6 %:ista isopropanolia ja 0,3 %:ista ammoniumnhydroksidia metyleenikloridissa Whatman :*·*» LK6DF-silikageelilevyjen kehittämiseksi. Markfortiini A- • » jV. fraktioita (jotka sisältävät pienen määrän markfortiini D:tä, « · ,·. : joka kromatografoituu yhdessä D:n kanssa) kiteytetään ase- .···] 25 tonista. Sopivia fraktioita (40- - 100-1) konsentroidaan ♦ · .**! alennetussa paineessa tilavuuteen noin 5 1. Sitten liuos (tai • ♦ ♦ • · · *".· keveä suspensio) siirretään kiertohaihduttimeen, ja konsent- • · *··* rointia jatketaan alennetussa paineessa. Konsentroinnin aika na lisätään useita 1-1:isiä asetonieriä, kunnes metyleeni-30 kloridi on täysin korvattu. Tulokseksi saatua asetonisuspen- ·*» ί,,.ϊ siota (tilavuus noin 1 1) pidetään yön yli jääkaapissa, ja JV. markfortiini A-kiteet kerätään ja pestään useita kertoja • · ··· pienillä erillä kylmää asetonia, ja kuivataan tyhjössä. Sei- • « *1* laiset kiteet voivat olla kontaminoituneet usealla prosen- • · • *·· 35 tiliä markfortiini D:tä. Toistuvalla kiteytyksellä metyleeni- ·· « ! : kloridi/asetonista (korvaten metyleenikloridin kuvatulla tavalla) saadaan puhdasta markfortiini A:ta.
118471 24
Markfortiini D:n eristys: 4900 l:n fermentointitilavuus kerätään ajamalla suurileik-kauksisen sekoittimen kautta keräysastiaan. Siirron jälkeen lisätään 4 paino/tilavuus-% piimaata ja 1/2 tilavuutta mety-5 leenikloridia. Sitten keräysliuos suodatetaan suodatinpuris-tinta käyttäen. Suodatin pestään kahdesti 10 tilavuus-%:illa metyleenikloridia.
Saatu suodos dekantoidaan vesifaasin poistamiseksi. Sitten 10 jäljelle jäänyt runsastuotteinen metyleenikloridifaasi konsentroidaan tilavuuteen 44 1. Sitten konsentraatti kiillotetaan käyttäen 20 % tiivisteen tilavuudesta (9 1) metyleenikloridia ja piimaata suodattimena.
15 53 1 kiillotettua konsentraattia puhdistetaan edelleen mark- fortiini A:n erottamiseksi muista komponenteista silikageeli-kromatografiällä ja kiteyttämällä.
Kiillotettu konsentraatti jaetaan ennen kromatografiaa nel- 20 jään suunnilleen yhtäsuureen osaan. Kukin osa kromatografoi- daan vastapakatulla kolonnilla, jonka halkaisija on 22,9 cm •V. (9"), ja joka on valmistettu 25 kgrstä kuivaa silikageeliä • · (kerrostilavuus 59 1). Ladatut kolonnit eluoidaan 120 1:11a • · ♦ · j 10-prosenttista asetonia metyleenikloridissa, 120 1:11a 20- • ·· 25 prosenttista asetonia metyleenikloridissa, 120 l:illa 30-pro- • # .“t senttistä asetonia metyleenikloridissa, 160 1:11a 40-prosent- • · · tista asetonia metyleenikloridissa, ja 130 1:11a asetonia • * *···* keräten 30- ja 40-prosenttiset eluaatit 20-1: isinä fraktioi na. Eluaatteja tarkkaillaan TLC:llä käyttäen esimerkiksi ·.*,* 30 liuotinjärjestelmää, joka koostuu 6 %:ista isopropanolia ja ··· ϊ4>φϊ 0,3 % :ista ammoniurnhydroksidia metyleenikloridia Whatman ;V, LK6DF -silikageelilevyjen kehittämiseksi. Konsentroidaan » *..! markfortiini A-fraktioita, jotka sisältävät markfortiini • · *;* D:tä. 1 g tätä materiaalia liuotetaan muurahaishappoon • *·· 35 (20 ml, 93-%) ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25 °C:ssa.
!e*t; Haihtuvat komponentit poistetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös alistetaan silikageelikromatografiälle (1:20 MeOH:CH2Cl2) , jolloin saadaan markfortiini D:tä (100 mg) vai- 118471 25 koisena kiinteänä aineena. Tuotteen rakenne voidaan varmistaa NMR-spektroskopialla ja massaspektrometrialla. HRMS (FAB) M/Z [M+H] laskettu C28H35N303+H: lie: 462,2756; mitattu: 462,2739.
5 Menettelytapa IA Markfortiini A:n ja Csn tuotanto ja eristys Primäärinen siirrostusfermentointiprosessi:
Siirrostusfermentoinnit siirrostetaan käyttämällä Penicillium sp. UC 7780-isolaatin (NRRL 18887) agarpaloja, joita on säilytetty nestetypessä. Sulatetaan kolme palasta, ja käyte-10 tään siirrosteena 100 ml:aa varten GS-7-siirrostusväliai-netta. GS-7 koostuu glukoosista ja puuvillansiemenjauheesta (myy kauppanimellä "Pharmamedia" yhtiö Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA), joita kumpaakin lisätään konsentraatioon 25 g/1 vesijohto-15 vettä. Formuloinnin jälkeen GS-7:n pH säädetään pH-arvoon 7,2 käyttämällä NH4OH:ta. Väliainetta autoklavoidaan 30 min ajan 100-ml:isinä tilavuuksina 500-ml:isissä väliseinättömissä fermentointiastioissa. Steriiliä GS-7:ää siirrostetaan edellä kuvatulla tavalla, ja ravistellaan 35-58 tunnin ajan nopeu-20 della 250 r/min 20 °C:ssa.
Tuotantofermentointiprosessi (ravistelupullo): e · "·1· Käytetään kypsiä siirrostusviljelmiä tuotantoväliaineen siir- * · : rosteena siirrostustasolla 1 %. Tuotantoväliaine koostuu glu- • 1· • · .···. 25 koosista 45 g, entsymaattisesti sulatetusta kaseiinista (myy • · • "I kauppanimellä Peptonized Milk Nutrient yhtiö Sheffield Pro- • · · **!.1 ducts, Norwich, N.Y., USA) 25 g, hiivauutteesta (myy kauppa- « · *··2 nimellä BACTO Yeast Extract Code: 0127 yhtiö Difco Laborato ries, Detroit, MI) 2,5 g litrassa vesijohtovettä. Formuloin- • · e 30 nin jälkeen tuotantoväliaineen pH säädetään kaliumhydroksidia • •e käyttämällä neutraaliin pH-arvoon 7,0. Sitten tätä väliai- !V. netta autoklavoidaan 30 min ajan 100-ml:isinä tilavuuksina • · • 4 ,··· 500-ml: isissä väliseinällisissä fermentointipulloissa. Ste- 11 riiliä tuotantoväliainetta siirrostetaan edellä kuvatulla ta- 2 : 2 35 valla, ja ravistellaan 7-14 päivän ajan nopeudella 250 r/min 21 °C:ssa.
118471 26
Tuotantofermentointiprosessi (Labrafarm-tankit):
Kypsiä siirrostusviljelmiä käytetään steriilin tuotanto-väliaineen siirrosteena siirrostustasolla 0,5 %. Tuotantovä-liaine on edellä kuvattua. pH säädetään neutraaliin pH-arvoon 5 7,0 K0H:ta käyttämällä, minkä jälkeen 10 1 tätä väliainetta autoklävoidaan 90 min ajan 12-1:isissä Labraferm-tankeissa (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Tankit siirrostetaan siirrostustasolla 0,5 %, ja sekoitetaan 5-9 päivän ajan nopeudella 500 r/min. lmavirtausnopeus pidetään välillä 10 10-15 1/min.
Markfortiini A:n ja C:n eristys:
Koko fermentointiliemi (35 1) maseroidaan alhaisessa nopeudessa suuressa kaupallisessa Waring-sekoittimessa, ja sekoi-15 tetaan sitten yhtäsuuren tilavuuden kanssa metyleenikloridia. Seosta säilytetään yön yli jääkaapissa, ja alistetaan sitten sentrifugoinnille emulsion hajottamiseksi. Tulokseksi saatu kirkas metyleenikloridikerros vedetään pois, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen (37,4 g) konsentroitua 20 liuosta metyleenikloridissa lisätään kolonniin, jossa on si-likageelin (1 kg) suspensiota, joka on pakattu metyleeniklo- ***** ridiin. Pylvästä eluoidaan kasvavilla asetonikonsentraatioil- • · iV. la metyleenikloridissa (10, 20, 30, 40 ja 50 % asetonia) .
• · : Fraktioita tarkkaillaan TLC:llä, ja haihdutetaan sopivat *· '! 25 fraktiot, ja kiteytetään asetonista, jolloin saadaan markfor- * * ,*" tiini A:ta ja markfortiini C:tä.
• · · • » t ··· # • ·
***** Menettelytapa IB
Markfortiini A:n ja C:n tuotanto ja eristys *.!.: 30 Siirrostefermentointiprosessi: • i»
Siirrostefermentoinnit siirrostetaan käyttämällä Penicillium sp. UC 7780-isolaatin (NRRL 18887) agarpaloja, joita on säi- * m S··' lytetty nestetypessä. Sulatetaan kolme palaa, ja käytetään • · *" siirrosteena 100 ml:lie GS-7-siirrosteväliainetta. GS-7 koos- * · • *·· 35 tuu glukoosista ja puuvillansiemenjauhosta (myy kauppanimellä ··· !|οϊ "Pharmamedia" yhtiö Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed
Products Co., Memphis, TN, USA), joita kumpaakin lisätään konsentraatio 25 g/1 vesijohtovettä. Formuloinnin jälkeen GS- 118471 27 7:n pH säädetään pH-arvoon 7,2 NH4OH:ta käyttämällä. Väliainetta autoklavoidaan 30 min ajan 100-ml:isinä tilavuuksina 500-ml:isissä väliseinättömissä fermentointipulloissa. Steriiliä GS-7:ää siirrostetaan edellä kuvatulla tavalla, ja 5 ravistellaan 35-58 tunnin ajan nopeudella 250 r/min 25 °C:ssa.
Tuotantofermentointiprosessi (ravistelupullot): Käytetään kypsiä siirrosteviljemiä tuotantoväliaineen siir-10 rosteena siirrostustasolla 1 %. Tuotantoväliaine koostuu glukoosista 20 g, glyserolista 15 ml, puuvillansiemenjauhosta (myy kauppanimellä "Pharmamedia" yhtiö Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA) 20 g, soijajauhosta 10 g ja K2HP04:stä 3 g litrassa vesijohto-15 vettä. Formuloinnin jälkeen tuotantoväliaineen pH säädetään kaliumhydroksidia käyttäen pH-arvoon 6,8. Sitten tätä väliainetta autoklavoidaan 30 min ajan 100-ml:isinä tilavuuksina 500-ml:isissä väliseinällisissä fermentointipulloissa. Steriiliä tuotantoväliainetta siirrostetaan edellä kuvatulla 20 tavalla, ja ravistellaan 7-14 päivän ajan nopeudella 250 r/min 21 °C:ssa.
• · i · · • · * • · *’·*; Tuotantofermentointiprosessi (Labraferm-tankit) : • · : Kypsiä siirrosteviljelmiä käytetään steriilin tuotantoväliai- • · .···. 25 neen siirrosteena siirrostetasolla 0,5 %. Tuotantoväliaine on • · .**1 edellä kuvattua. pH säädetään K0H:ta käyttäen pH-arvoon 7,0, • * "!.* minkä jälkeen 10 l:aa tätä väliainetta autoklavoidaan 90 min • *** ajan 12-1: isissä Labraferm-tankeissa (New Brunswick Scienti fic Co., Inc.). Tankit siirrostetaan siirrostustasolla 0,5 %, t • · · *.!·* 30 ja sekoitetaan 5-9 päivän ajan nopeudella 500 r/mm • •e 20 °C:ssa. Ilmavirran nopeus pidetään välillä 10-15 1/min.
·· · • · · • · • e '··», Markfortiini Atn ja C:n eristys: • · *1* Koko fermentointilientä (35 1) maseroidaan alhaisella nopeu- ·· : *· 35 della suuressa kaupallisessa Waring-sekoittimessa, ja sekoi- *·* ·...· tetaan sitten yhtäsuuren tilavuuden kanssa metyleenikloridia.
Seosta säilytetään yön yli jääkaapissa, ja sitten se alistetaan sentrifugoinnille emulsion hajottamiseksi. Tulokseksi 118471 28 saatu kirkas metyleenikloridikerros vedetään pois, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen (37,4 g) konsentroitua liuosta metyleenikloridissa lisätään kolonniin, jossa on silikageelisuspensiota (1 kg) , joka pakattu metyleeniklori-5 dissa. Pylvästä eluoidaan kasvavilla asetonikonsentraatioilla metyleenikloridissa (10, 20, 30, 40 ja 50 % asetonia). Fraktioita tarkkaillaan TLC:llä, ja sopivat fraktiot haihdutetaan, ja kiteytetään asetonista, jolloin saadaan markfortiini A:ta ja markfortiini C:tä.
10 14-subetituoitujen markfortiinien synteesi 14cx-hydroksimarkf ortiini A -johdannainen voidaan syntetisoida markfortiini A:sta (kaavio G). Käsittelemällä markfortiini A:ta natriumbikarbonaatilla ja jodilla tetrahydrofuraanin 15 vesiliuoksessa saadaan 17-ketomarkfortiini A:ta (kaava 7), joka voidaan disulfenyloida LDA:ta ja fenyylidisulfidia käyttämällä, jolloin saadaan 16-ditiofenyyli-17-ketomarkfortiini A:ta (kaava 20, kaavio M) 60-prosenttisella saannolla markfortiini A:sta. Hapettamalla m-klooriperoksibentsoehapolla 20 saadaan 16-tiofenyyli-16-sulfoksifenyyli-17-ketomarkfortiini A:ta (kaava 21), joka poistetaan refluksoimalla tolueenissa, ·*·*: jolloin saadaan 15,16-dehydro-16-tiof enyyli-17-ketomarkf or- • e tiini A: ta (kaava 22). Käsittelemällä seuraavaksi m-kloori- • · • · : peroksibentsoehapolla saadaan 15,16-dehydro-16-sulfoksifenyy- #»·/ 25 li-17-ketomarkfortiini A:ta (kaava 23), joka toisiintuu käy- • · .**! tettäessä dietyyliamiinia metanolissa, jolloin saadaan 15,16- • s e dehydo-14a-hydroksi-17-ketomarkfortiini A:ta (kaava 9a).
• · • · ··«
Valmistus 1 e 30 14a-hydroksi-15a-nietyylimarkfortiini A (kaava 85) ϊ ϊ 14a-hydroksi-15a-metyyli-17-ketomarkfortiini A: ta (90 mg, :V. 0,18 mmol) liuotetaan THF:ään (10 ml), ja käsitellään boraa- • · ni-dimetyylisulfidi -kompleksilla (12 M, 0,18 ml) 0 °C:ssa.
t · ‘Γ Seosta sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa, sitten lisätään MeOH:ta ·* • *·· 35 (0,4 ml), ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Liuotin haihdu- • · · tetaan, minkä jälkeen jäännös alistetaan silikageelikromato-grafialle (30:70 asetoni:metyleenikloridi), jolloin saadaan 14a-hydroksi-15a-metyylimarkfortiini A: ta (20 mg) kiinteänä 29 1 1 8471 aineena. 'h-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, NH) , 6,79 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H & Cs-H) , 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C21-H) , 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C„-H), 3,81 (br, 1H, C14-H) , 3,67 (d, 1H, J - 11,7 Hz, C12-H) , 3,03 (t, 1H, C„-H), 3,11 (s, 3H, N-Me) , 2,68 5 & 1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz, C10-H) , 2,7-1,2 (m, 3H) , 1,44 (2s, 6H, C27-H & C28-H) , 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C15-Me) , 1,11 (s, 3H) , 0,85 (s, 3H) . HRMS (FAB) M/Z [M+H] laskettu C29H37N305+H: lie: 508,2811; mitattu: 508,2840.
10 Esimerkki 1 15a-etyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A (II)
Kupari(I)jodidiin (0,18 g, 0,95 mmol) THF:ssä (10 ml) 0 °C:ssa lisätään tipoittain etyylimagnesiumbromidia (1 M in THF, 2 ml, 2 mmol) . Sekoitetaan 0,25 tuntia 0 °C:ssa, minkä 15 jälkeen reaktio käsitellään tipoittain 14a-hydroksi-15,16- dehydro-17-oksomarkfortiini A:11a (I, 0,1 g, 0,2 mmol) THF:ssä (5 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseos sammutetaan 1 tunti myöhemmin ammoniumkloridilla (kylläistä, 25 ml), sitten uutetaan etyyliasetaattiin (2 x 25 ml) . Yhdistetyt orgaaniset 20 uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan jäännöstä.
•V; Jäännös kromatografoidaan (silikageeli; metanoli/metyleeni- * ·
JV. kloridi (4/96), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, ^-NMR
]·.*· (400 MHz, CDC13) 7,75, 6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, t.V 25 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 2,40-1,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 ja /·;* 0,90 δ; MS (FAB, M/Z) [M+H] = 536.
mmm mmm mmm m mmm m m ***** Esimerkki 2 15<x-etyyli-14a-hydroksimarkfortiini A (III) *.:.· 30 15a-etyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A: ta (I, esimerkiksi ki 1, 40 mg, 0,075 mmol) liuotetaan THF:ään (5 ml), ja käsi- ··*·. tellään boraani-dimetyylisulf idi -kompleksilla (10 M, m m [..* 0,08 ml, 0,8 mmol) 0 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 1 tunti e · *" 0 °C:ssa, sitten sammutetaan metanolilla (0,2 ml), ja sekoi- • e • *·· 35 tetaan vielä 0,25 tuntia 20-25 °C:ssa. Liuotin poistetaan, !>it! jolloin saadaan jäännöstä, 30ka kromatogroidaan (silikageeli; metanoli/metyleenikloridi (4/96)), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, MMR (400 MHz, CDC13) 7,85, 6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 118471 30 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1:87, 2,65-1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 ja 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu C30H39N3O5+H: lie = 522,2968, mitattu = 522,2958.
5 Esimerkki 3 14ot-hydroksi-15ct-vinyyli-17-oksomarkfortiini A (IV)
Noudattamalla esimerkin 1 yleistä menettelytapaa ja tehden ei-kriittisiä muutoksia mutta käyttäen etyylimagnesiumbromi-din sijasta vinyylimagnesiumbromidia (1 M THF:ssä, 39,5 ml, 10 0,04 mol) saadaan otsikkoyhdistettä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11-5,95, 5,32-5,20, 4,50, 3,21, 3,08, 3,07-3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32, 2,20-1,80, 1,46, 1,44, 1,11 ja 0,89 δ.
15 Esimerkki 4
14a-hydroksi-15a-(1# 2-dihydroksietyyli)-17-oksomarkfortiini A
(V)
Yhdistetään osmiumtetroksidiliuosta (2,5/97,5) 2-metyyli-2- propanolissa, 1,9 ml), 4-metyylimorfoliini-N-oksidia (1,9 g, 20 0,016 mol) ja 14a-hydroksi-15a-vinyyli-17-oksomarkfortiini A:ta (IV, esimerkki 3, 1,9 g, 0,0035 mol), ja sekoitetaan 6 tuntia 20-25 °C:ssa asetoni/vedessä (9/1, 100 ml). Reaktio • · · •*#·. jaetaan veden (200 ml) ja metyleenikloridin (250 ml) välillä.
• · *. *. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodate- • · · *..* 25 taan, ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saa- • m *···* daan jäännöstä. Jäännös kromatografoidaan (silikageeli; me- • · · ϊ.ί: tanoli/metyleenikloridi (10/90)), jolloin saadaan otsikkoyh- * · * distettä, HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu C30H37N3O8+H: lie = 568,2659, mitattu = 568,2670.
: 30 • * · ·’**; Esimerkki 5 14a~hydroksi-15a-hydroksimetyyli-17-oksomark£ortiini A (VI) • · · Σ ·* 14a-hydroksi-15a-(1,2 -dihydroksietyyli)-17-oksomarkfortiini • · · • *..·* A:han (V, esimerkki 4, 1 g, 1,8 mmol) etanolissa (100 ml) ***,. 35 0 °C:ssa lisätään tipoittain natriumperjodaattia (0,68 g .··*. 40 ml:ssa vettä). Sekoitetaan 10 min 0 °C:ssa, minkä jälkeen • · ··· lisätään natriumborohydridiä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitetaan vielä 10 min 0 °C:ssa. Reaktioseos sammutetaan suo- 118471 31 laliuoksella (150 ml), ja uutetaan metyleenikloridiin (200 ml). Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan jäännöstä, joka kromatografoidaan (silikageeli; meta-5 noli/metyleenikloridi (5/95)), jolloin saadaan otsikkoyhdis-tettä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,73, 6,81, 6,71, 6,32, 4,92, 4,72, 4,06, 3,83, 3,76, 3,21, 3,06, 2,90-2,30, 2,80, 2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12 ja 0,89 δ; MS (FAB, M/Z) [M+H] = 538.
10
Esimerkki 6 15ot-fluorimetyyli-14oc-hydroksi-17-oksomarkfortiini λ (VII)
Yhdistetään 14a-hydroksi-15a-hydroksimetyyli-17-oksomarkfor-tiini A:ta (VI, esimerkki 5, 0,06 g, 0,1 mmol) , tetrabutyy-15 liammoniumfluoridia (1 M THF: ssä, 0,66 ml, 0,66 mmol) ja p-tolueenisulfonyylifluoridia (0,075 g, 0,43 mol), ja kuumennetaan 0,5 tunnin palautusjäähdyttäen THF:ssä (10 ml). Seos jäähdytetään, ja konsentroidaan. Konsentraatti kromatografoidaan (silikageeli), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR 20 (400 MHz, CDClj) 7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80-4,50, 4,67, 3,75, 3,21, 3,06, 2,78, 2,15, 2,70-1,50, 1,46, 1,44, .V. 1,12 ja 0,89 δ- • · · • · • · · • · ·
Esimerkki 7 • · · **./ 25 lSa-fltiorimetyyli-XAa-hydroksimarkfortiini Ά (VII) • · ]···* 15a~fluorimetyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A:ta (VII, • · e ·« · esimerkki 6, 15 mg, 0,027 mmol) liuotetaan THF:ään (5 ml), ja *··
käsitellään boraani-tetrahydr of uraani -kompleksilla (1 M
THF:ssä, 0,15 ml, 0,15 mmol) 0 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 1,5 i:: 30 tuntia 0 °C:ssa, sitten sammutetaan metanolilla (0,75 ml), ja ··· ' ;***: sekoitetaan vielä 0,25 tuntia 20-25 °C:ssa. Liuotin poiste- e·· taan, jolloin saadaan jäännöstä. Jäännös kromatografoidaan e · *,.* (silikageeli; metanoli/metyleenikloridi (5/95)), jolloin saa- • * ·"* daan otsikkoyhdistettä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,57, 6,80, 35 6,68, 6,33, 4,90, 4,75-4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12, 3,05, ·***: 2,70, 1,88, 2,80-1,40, 1,45, 1,44, 1,12 ja 0,86 δ; HRMS (FAB, • · · M/Z) [M+H] laskettu C29H36FN305+H: lie = 526,2717, mitattu = 526,2727.
118471 32
Esimerkki 8 14.15- dehydro-15-metyylimarkfortiini λ (IX)
Dietyyliaminorikkitrifluoridia (DAST, 0,15 ml, 1,1 mmol) li-5 sätään tipoittain 20-25 °C:ssa 14a-hydroksi-15a-metyylimark-fortiini A:han (III, n1 =0, 0,2 g, 0,39 mmol), joka on liuotettu metyleenikloridiin (15 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 5 min, minkä jälkeen se jaetaan veden (25 ml) ja metyleeni-kloridin (25 ml) välillä. Orgaaninen kerros kuivataan mag-10 nesiumsulfaatilla, suodatetaan, konsentroidaan alennetussa paineessa, ja kromatografoidaan (silikageeli), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,67, 6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88, 2,75-2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12 ja 0,86 δ.
15
Esimerkki 9 14.15- dehydro-16a-hydroksi-15-metyylimark£ortiini Ά (X)
Seleenidioksidia (8 mg, 0,07 mmol) ja 14,15-dehydro-15-metyy- limarkfortiini A:ta (IX, esimerkki 8, 30 mg, 0,06 mmol) kuu- 20 mennetaan 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen p-dioksaanissa.
Konsentroidaan alennetussa paineessa, sen jälkeen kromatogra-
foidaan (silikageeli) , jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR
(400 MHz, CDCl,) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90, 5,55, 3,75, • · * ]·.*. 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88-2,70, 2,30, 1,90, 1,95-1,50, 25 1,46, 1,45, 1,11 ja 0,87 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 506.
• · • · **· ·.· · Esimerkki 10 14a-hydroksi-16,17-diokso-15a-metyylimarkfortiini A (XI) ··♦ 14a-hydroksi-15a-metyylimarkfortiini A:ta (III, 100 mg) liuo- . 30 tetaan dioksaani/veteen (3/1: 20 ml), ja käsitellään Pt/C:llä ·»· .*··. (10-%, 1 g) . Tulokseksi saatu seos pannaan hapen alle (palloa • · * käyttäen), ja sekoitetaan 16 tuntia 20-25 °C:ssa. Katalysaat- • * · : tori suodatetaan pois, minkä jälkeen liuos jaetaan natriumbi- *·· karbonaatin vesiliuoksen (10-%) ja metyleenikloridin välillä.
t :*. 35 Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, Λ * .···, ja konsentroidaan. Konsentraatti alistetaan kromatograf iälle * (silikageeli; metanoli/metyleenikloridi (5/95)). Yhdistetään sopivat fraktiot ja konsentroidaan, jolloin saadaan neljää yh 118471 33 distettä: (1) 14a-hydroksi-16,17-diokso-15a-metyylimarkfortii-ni A: ta, NMR (400 MHz, CDC13) 8,35, 6,82, 6,71, 6,32, 4,90, 4,53, 3,90, 3,76, 3,4-3,3, 3,26, 3,00, 2,80, 2,14, 2,20, 1,98, 1.45, 1,43, 1,31, 1,12 ja 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] las- 5 kettu C2 H3 N307+H: lie = 536,2397, mitattu = 536,2392; (2) 14a- hydroksi-16-okso-15a-metyyliparaherkvamidi B:tä, NMR (400 MHz, CDClj) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 ja 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu 10 C28H33N306+H:lie = 508,2447, mitattu = 508,2453, (3) 14a-hydrok- si-17-okso-15a-metyylimarkfortiini A:ta, NMR (400 MHz, CDC13) 7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35, 3,65, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9-2,5, 1,46, 1,44, 1,13, 1,12 ja 0,88 δ; (4) 14α-hydroksi-16-hydroksi-17-okso-15a-metyylimarkfortiini A:ta, 15 HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu C2,H35N307+H: lie = 538,2553, mi tattu = 538,2544.
Esimerkki 11 14tx-hydroksi-l6-okso-15a-metyyliparaherkvainidi B (XIX) 20 14a-hydroksi-16,17-diokso-15a-metyylimarkfortiini A: ta (XI, esimerkki 10) liuotetaan metyleenikloridiin (5 ml) , ja käsi-teilaan m-klooriperbentsoehapolla (65-% puhdasta, 30 mg) . Tu- • * lokseksi saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 2 0-25 °C:ssa.
• · s * .·, ; Seos jaetaan metyleenikloridin (20 ml) ja kaliumkarbonaatin • ·· I·.* 25 (10-% vesiliuos, 20 ml) välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, • · • · kuivataan magnesiumsulfaatilla, ja konsentroidaan. Konsent- • · · *"/ raatti krromatografoidaan (silikageeli; metanoli/metyleeniklo- • · *···* ridi (5/95)), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR (400 MHz, CDClj) NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, \l.: 30 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1.46, 1,44, 1,27, 1,11 ja 0,88 δ.
·· · • * · • ·
Esimerkki 12 • · **"* 14α-hydroksi-15a-metyy 1 iparaherkvamidi B (XIII) • · • "·· 35 Litiumaluminiumhydridiä (1 M liuos THF:ssä, 0,21 ml) THF:ssä ί **ί (10 ml) -60 °C:ssa käsitellään alumiinikloridilla (15 mg, 3 ··« erää). Seosta sekoitetaan, ja se lämmitetään -25 °c:seen, 3a lisätään hitaasti 14a-hydroksi-16-okso-15a-metyyliparaherkva- 34 118471 midi B:tä (XII, esimerkki 11) (20 mg, 2 ml in THF). Seosta se koitetaan 20 min -25 °C:ssa. Seokseen lisätään metanolia (0,8 ml), sitten natriumsyaaniborohydridiä (50 mg). Tulokseksi saatu seos lämmitetään 20-25 °C:seen, ja konsentroidaan. Kon-5 sentraatti jaetaan metyleenikloridin (20 ml) ja kaliumkarbonaatin (10-% vesiliuos, 20 ml) välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, ja konsentroidaan. Konsentraatti alistetaan kromatografialle (silikageeli; ase-toni/heksaani (40/60)), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR 10 (400 MHz, CDCl3) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4,90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08, 3,04, 2,9-1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08 ja 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu C28H35N305+H: lie = 494,2662, mitattu = 494,2655.
15 Esimerkki 13
16,17-dioksomarkfortiini A (XV), 16-oksoparaherkvamidi B (XVI), 15-hydroksi-16-oksoparaherkvamidi B, 15,16-dioksopara-herkvamidi B
Markfortiini A:ta (XIV, 1,1 g, 2,3 mmol) liuotetaan dioksaa-20 ni/veteen (3/1, 150 ml), ja käsitellään Pt/C:llä (10-%, 10 g). Tulokseksi saatua seosta sekoitetaan 48 tuntia happi-ilmake-hässä (happipallo) 20-25 °C:ssa. Katalysaattori suodatetaan • t j·,·. pois, ja tulokseksi saatu seos jaetaan metyleenikloridin ja • · ]·/. veden välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magne- • «s I,.* 25 siumsulfaatilla, suodatetaan, ja haihdutetaan alennetussa pai- • · * · ♦ /·* neessa, jolloin saadaan jäännöstä. Jäännös kromatografoidaan se· ·*· * (silikageeli; asetoni/metyleenikloridi, 30/70), jolloin saa- • · *.·.* daan: *,·#ϊ 30 (1) 16,17-dioksomarkfortiini A:ta, NMR (400 MHz, CDCl3) 7,69, :1: 6,81, 6,74, 6,32, 4,92, 3,95, 3,80, 3,32, 3,15, 3,14-2,70, ·«· 2,19-1,86, 1,47, 1,45, 1,12 ja 0,88 δ; • · • · · • v · • · . *·"* (2) 16-oksoparaherkvamidi B:tä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, f*.. 35 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 3,74, 3,52, 3,29, 3,08, 3,0-2,85, 2,80, 2,00, 2,55-2,49, 2,08-1,75, 1,46, 1,44, 1,10 ja 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z [M+H]) laskettu C27H31N305+H: lie = 478,2342, mitattu = 478,2384; 118471 35 (3) 15-hydroksi-16-oksoparaherkvamidi B:tä, diastereomeerit vaikeuttavat NMR:ää. HRMS (FAB M/Z [M+H]) laskettu C27H31N306+H:lie = 494,2291, mitattu = 494,2292; 5 (4) 15,16-dioksoparaherkvamidi B:tä, NMR (400 MHz, CDC13) 7,60, 6,83, 6,74, 6,32, 4,92, 4,12, 3,84-3,70, 3,46, 3,14, 2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95, 1,47, 1,45, 1,11 ja 0,90 δ; HRMS (FAB M/Z [M+H]) laskettu C27H„N306+H: lie = 492,2134, mitattu = 10 492,2141.
Esimerkki 14 14,15-dehydro-16-oksoparaherkvamidi B (XVII)
Seosta, jossa on THF:ssä (4 ml) litiumdi-isopropyyliamidia, 15 joka on valmistettu n-butyylilitiumista (1,6 M heksaanissa, 1,2 mmol, 0,78 ml) ja di-isopropyyliamiinista (1,3 mmol, 0,17 ml), jäähdytetään -60 °C:seen. Lisätään tipoittain seosta, jossa on 16-oksoparaherkvamidi B:tä (XVI, esimerkki 13, 0,15 g, 0,3 mmol) THF:ssä (1,5 ml), ja reaktioseoksen annetaan 20 lämmetä 0,25 tunnin aikana -20 °C:seen. 2 Seos käsitellään tipoittain fenyyliselenyylikloridilla (0,075 g, 0,39 mmol) ·*·*; THF: ssä (1 ml), sitten sammutetaan 5 min myöhemmin kylläisellä • · IV. natriumbikarbonaatilla (20 ml) . Reaktioseos uutetaan metylee- t j nikloridiin (30 ml) , kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodate- • ** 25 taan, ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan • · ,*** kiinteää ainetta, jota käytetään enempää puhdistamatta. Tämä i · Φ ·**/ materiaali liuotetaan THF:ään (8 ml), ja käsitellään vetype- *···* roksidilla (30 %, 0,12 ml) 0 °C:ssa. Jäähdytyshaude poiste taan, ja reaktioseosta sekoitetaan 0,25 tuntia 20-25 °C:ssa.
* ·.·.· 3 0 Reaktio sammutetaan natriumhydroks idillä (IN, 10 ml) , uute- ··· taan metyleenikloridiin (30 ml) , kuivataan magnesiumsulfaatil- ;v, la, suodatetaan, konsentroidaan alennetussa paineessa, ja • · *..! alistetaan kromatografiälle (silikageeli; metanoli/metyleeni- *;* kloridi, 5/95) , jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, NMR (400 j‘*.· 35 MHz, CDC13) 7,78, 7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,96, :[[[·, 3,60, 3,36, 3,09, 2,88, 2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06 ja 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] laskettu C27H29N305+H: lie = 476,2185, mitattu = 476,2195.
118471 36
Esimerkki 15 14a-hydroksi-15a-metyyli-'2-desok80inarkfortiiiii A (XXI) 14a-hydroksi-15a~metyyli-17-oksomarkfortiini A:han (XIX, 21 g, 5 0,04 möi) THF:ssä (1,3 1) 0 °C:ssa lisätään tipoittain boraa- ni-dimetyylisulfidi -kompleksia (12 M, 40 ml, 0,48 mol). Tulokseksi saatua seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 0 °C:ssa, sitten sammutetaan lisäämällä hitaasti tipoittain metanolia (50 ml) . Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 10 jäännöstä, joka alistetaan kromatografialle (silikageeli,- me-tanoli/metyleenikloridi, 3/97), jolloin saadaan 14a-hydroksi-15a-metyylimarkfortiini A:ta ja 14a-hydroksi-15oi-metyyli-2-desoksoiriarkfortiini A: ta, NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,66, 6,40, 6,29, 4,79, 3,92, 3,41, 3,78, 3,55, 2,92, 2,62, 2,35, 2,25,
15 2,26, 2,15, 2,10-1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS
(FAB, m/z) [M+H] laskettu C29H3,N304+H: lie = 494,3019, mitattu = 494,3208.
• a • · · ♦ · · • a ·· a 4 a 4 • · • a • · • * ♦ • ·· * · • ·· • 4 • 4 • •a • · • as • aa ··· · • aa • · • a • •a * • · a « · · ··· ··· • · • a • aa a • a a • a a • a a a • aa a a • a • a a a a a a a a aa a a a* a a a a • aa
Kaavio Λ 37 118471 ch3 /? Λ .o—l—ch3 <wn :noc j HO V" NH ^ n' \ 0 ° CH3 ch3 /? Λ-4-ΟΗ3 r^Y \ ho' (II) Λ \ 0 ° CH3 ch3 • · o - l ch3 : : : ,—. h3c ch3 \ :·*: ch3— ^''''WlY'-'yy^oi :*·.: ho' Vn^>-nh .··*. ° CH3 * > aaa • * • · * aaa ··· I ·*· • a • a • a· • « · · » · • •a • a· a a a a aaa a aa a aaa a a a a • aa a a a a • aa a aa a a a aa a aaa a a a a aaa
Kaavio B
38 118471
CHS
O . o_1_ch3 r-Λ h3c. pn» \ ö^yUv ® 0 CH3 ° O - o—Ϊ—CHj
fx T
0^=: CH- <CHiW /.-ΓΤΧ — Y*T~\^/S')rm (IV) $ Nch3 0 ,0 ____ f>—L—CH, j—4^ HjC^CHä ri'"' \ •V. ** HO CH2 CH(OH) oJ! :v. ho'1 V- :. ·; o nch3 0 tv) • · · ♦ ·* • « ··· • · I 4
• M
• 4 • · a • · * 4·· 4 4·· 4 4 • 4 • 44 • 4 4 4 4 4« 4·· • 4 4 • 4 4 4 • 44 • 44 4 • 4 4 4 4 4 4 444 4 · • 4 444 4 44 4 4 • ·· 4 444 4 4 4 4 444
Kaavio B - jatkoa (V) 39 118471 CHj n JO—l—CHj /—!( Hjc en, fy HO— CHj (CH^ ·\1 ^'XT^O-^ (VI) ho' \—Ν^^ν~ΝΗ 8 Vh, 0 ’ ch3 9 O—l—CHj f \ H*CVCH3 ) F_ CH,- HO* V- 0 \ή3 0 • · · · » t · • · ·· ·
V V V
• ** CHj :*·.: o—l—cHj ·· * /—n HsQ ph3 yy y C! F— CHa— (CHa)na |.:*i ho V-m evin) .···. 0 CHj ° • ·
VW
• av# • v * «t*
VW
V V
• V
• w v ·· «
• ♦ V
• · V · * w
« V
V V WV
V
VV * V
V w
V
vw
V V
V V VW
Kaavio C
40 1 1 8471 ^ .0-Ϊ—CH.
y-V H3C CH3 ····< N—vV.. // /V A/V-kL (ΙΠ)
HO Λ—N A—NH
n' \ O
° ch3 ch3 O—l—CH3
,—\ h3c ch8 i^Y X
CH3- (0Hj)n1 0 ch3 0 o:1 ho. f3
:· v1 /-a H3VHs f T T
:\| ch3 (CH2)n1 .’·1! ^Wn^Vnh (X) . . 0 ch3 • · · ° 4 · a a·· a • aa a a • 1 • aa a • a a a a a • aa «aa a a a a • a1 • • a a I · · a a • a • aa • a a a • aa • • a a a • aa a aa • · a a • aa
Kaavio D
41 118471 ch3 /-\ HSC CH) ^_,0-UcH3 CH3-(0Η2)η1 "‘· ho>~Vn^VVn» (ΙΠ)
π \ O
° ch3 0 0 <*3
HjCOHj ^>yO-UcH3 ch3— (CHa)n1 ’\J!^yy^0i ho’ N^yl—NH ^ 0 Xch3 ° o f» Ö H3c ch3 f^Y° \ O·*’ CH3- (CH2)n1 : V H0’(XII) * 0 Vu 0 • * «·* • · • · ··· • · • · · • * · ··· · ··· • • · ··· : ?H® .···. . H3c ch3 r^Y \ * CH3— <CH2>n1 y\A0i !*V ho,>— :1: ° Xch3 0 Omi) *·· ·» • * • ·» • · • · ···
Kaavio & 42 118471 CHj ___ O—l—CH« jTX /i N^NrV_NH (XIV) 0 \h3 0 ch3 ° Oi, 0 + ch3 /? JO 1 ch3 |-^ ^ 3
Ss—n^/V~"nh (XVI) :1·2: JT \ o *. 1, 0 ch3 • · · • ·· • « ··« • · • · ··» • · ·3· O O—t—CH3 ·...· __ ΰ H3CyCH3 jC3C // :nh «m n ll. tf ° \CH o (XVII)
Ml ·· 1 • · • · • ·
• M
• · • · ··« * 1 • 1
• M
•a • 1 2 • · 3 • a « 118471
Kaavio F
o CH3 /rA "AF"* / cxvni)
HO*’ 1 V-n^^/T-NH
Ru 0 Nch3 ° o ch3 H3C CH3 f^Y°\CH3 r)6.....(j^yy^oi (xdd
HO''" 1 A—NH
® 'cH, ° ch3 j-V HjC CH3 |^V° \ r„.....( /*—^x.. JL i (xx) *.·.· / 0-y — ho'* I \—n* ^ λ—nh :. ·; o 'ch, ° • a a w"8 • ·· • a «a* • a • a aa· • ·"· -4^- : \ a·· • a a a «aa (XXI)
’···* HO'' I \—NH
··** Ru O Vu : · : ch3 a a a·· a a • a • aa • a • a a aa • aa· a · • a • aa
Kaavio G
44 1 1 8471 CH3 o j1 5 H c CH Uch3 r-^[ h3c, Ph3 (^V° \ CHj
G^GsXj — Q-^GVG
° ° kaava la kaava 7 10 SPh O ?M» % O ch3 ^~tyN _"2r/Xr
\— n^/^-“NH ' \ NH
0 ch3 0 0 Xch3 ° 15 kaava 2 0 kaava 21 CH / O ?H3 8Ph P T ® η~''\ // o—l—ch3 \ // _ ~ o—l—CH. )—V h,c ch3 \ 0 Nch3 0 ° ^CH3 ° 20 kaava q2 2 ch3 kaava 23 * 1 f/ h r en —V”OH3 : : ·1 /Τ' 3\/ 3 r N Λ
* 1 \ N—K'' II
* 1 1 /' —NH
. · HO Jf\ M
° ch3 ° :..1 25 • · • · kaava 9a • · · « · · • · · · * · · • · 1 ··· • 1 1 • · · * · · • · · • 1 • · • 1 · »« · • · · • · • · • · · • · • « ··· • · • · • 1· · t • » • · 2 • · ·
Claims (4)
118471 Patent t ivaat imuks et 1. 14-hydroksi-17-oksomarkfortiini A -yhdisteet, joilla on kaava 5 \ /° )—\ HV0H3 |Ha R—\ ,N‘ V''\ L-ch, O CH, 0A~~Ni (A) jossa X on vety tai oksoryhmä =0, kun X on vety, R on CH,-(CH,)nl-, CH3=CH- (CH2)nl-,
10 HO-CH2-CH (OH) - (CHä) nl- , HO-CH,- (CH,) nl- tai F-CH2-(CH2) nl-, ja kun X on oksoryhmä, R on CH3-(CH2)nl- ja nl on 0-3.
2. Patenttivaatimuksen 1 kaavan A mukainen yhdiste, joka on 15 15a-etyyli-14oi-hydroksi-17-oksomarkfortiini A, 14a-hydroksi-15a-vinyyli-17-oksomarkfortiini A, 14a-hydroksi-15a-(1',2'-dihydroksietyyli)-17-oksomarkfortii- * · • · f · - • · m A, ·· · : *.· 14a-hydroksi-15a-hydroksimetyyli-17-oksomarkfortiini A, • · ·.*·; 20 15a-fluorimetyyli-14a-hydroksi-17-oksomarkfortiini A, tai ;1: 14a-hydroksi-16,17-diokso-15a-metyylimarkfortiini A. ··· • · • · · • · * • · · · 3· 14,15-dehydro-15-metyylimarkfortiini A. *·· t 25 4. 16,17-dioksomarkfortiini A. » · · ··· « * • · • * ··· M · • · * • · • · «·· • * • · »M f* • · * · * * • · * * «•t 118471 5. 16-oksoparaherkvamidi B -yhdisteet, joilla on kaava o Η3θχ ch3 ch3 R —< Λ-V'X -f—CH 3 o CH3 nh (g) 5 jossa Ra on CH3-(CH2) nl-, jossa nl on 0-3, ja Rb on -OH, tai Ra on -H ja Rb on -H.
6. Patenttivaatimuksen 5 kaavan B mukainen yhdiste, joka on 14a-hydroksi-16-okso-15a-metyyliparaherkvamidi B tai 16-okso- 10 paraherkvamidi B. 7. 14,15-dehydro-l6-oksoparaherkvamidi B. 15 1. 14-hydroxi-17-oxomarkfortin A -föreningar med formeln :*.**: x o r·:': hvchs ?«» V*: R—\ P "\''* \ \ CH3 s 0 0Hs (A) . 20 väri X är väte eller en oxogrupp =0, .**·. dä X är väte är R CH3-(CH2) nl-, CH2=CH- (CH2) nl-, HO-CH2-CH (OH) - (CH2)nl-, HO-CH2-(CH2)nl- eller F-CH2-(CH2)nl-, och ί ·* dä X är en oxogrupp är R CH -(CHJ - och ·#· nl är 0-3. Ϊ’* 25 * M e .···. 2. Förening med formeln A enligt patentkrav 1 som är • * 15a-etyl-14a-hydroxi-17-oxomarkfortin A, 14a-hydroxi-15a-vinyl-17-oxomarkfortin A, 118471 14a-hydroxi~15a-(1'/2'-dihydroxietyl)-17-oxomarkfortin A, 14a-hydroxi-15a-hydroximetyl-17-oxomarkfortin A, 15c*-fluormetyl-14a-hydroxi-17-oxomarkfortin A, eller l4a-hydroxi-16,17-dioxo-15a-metylmarkfortin A. 5 3. 14,15-dehydro-15-metylmarkfortin A. 4. 16,17-dioxomarkfortin A. 10 5. 16-oxoparaherquamid B -föreningar med formeln 0 H3°\ /CH3 ,ch3 R,-< / V" \ /^V°—(—CHs O CHg ~-NH (B) väri Ra är CH3-(CH2)nl-, väri nl är 0-3, och Rb är -OH, eller Ra 15 är -H och Rb är -H. :V: 6· Förening med formeln B enligt patentkrav 5 som är 4 · 14a-hydroxi-16-oxo-15a-metylparaherquamid B eller • ♦ .·. : 16-oxoparaherquamid B. • *· ··* 20 • · • · 7. 14,15-dehydro-16-oxoparaherquamid B. • ♦ · • » m *·· » ··· • · ♦ · ·** * • · 4 • · · ·*· ··· • · • 4 ♦ ·· ·· · • ♦ · • • · 44# • · t · ··· ♦ 4 4 4 4 ♦ «4 • 444 • 4 • 4 4 4 4
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US132495P | 1995-07-21 | 1995-07-21 | |
US132495 | 1995-07-21 | ||
US9610686 | 1996-06-26 | ||
PCT/US1996/010686 WO1997003988A1 (en) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20050238A FI20050238A (fi) | 2005-03-04 |
FI118471B true FI118471B (fi) | 2007-11-30 |
Family
ID=21695455
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI980112A FI115912B (fi) | 1995-07-21 | 1998-01-20 | Antiparasiittiset markfortiini- ja paraherkvamidijohdannaiset |
FI20050238A FI118471B (fi) | 1995-07-21 | 2005-03-04 | Markfortiini- ja paraherkvamidiyhdisteet |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI980112A FI115912B (fi) | 1995-07-21 | 1998-01-20 | Antiparasiittiset markfortiini- ja paraherkvamidijohdannaiset |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5703078A (fi) |
EP (3) | EP1400523A3 (fi) |
JP (2) | JP4122447B2 (fi) |
KR (1) | KR100428335B1 (fi) |
CN (2) | CN1277830C (fi) |
AR (10) | AR003466A1 (fi) |
AT (1) | ATE311390T1 (fi) |
AU (1) | AU699644B2 (fi) |
BR (7) | BR9609812B8 (fi) |
CA (1) | CA2225813C (fi) |
CO (1) | CO4750664A1 (fi) |
CZ (1) | CZ296008B6 (fi) |
DE (1) | DE69635524T2 (fi) |
DK (2) | DK0871631T3 (fi) |
ES (2) | ES2249783T3 (fi) |
FI (2) | FI115912B (fi) |
HK (2) | HK1017883A1 (fi) |
HU (1) | HU226296B1 (fi) |
ID (1) | ID30373A (fi) |
MX (1) | MX9800625A (fi) |
MY (1) | MY113806A (fi) |
NO (1) | NO324287B1 (fi) |
NZ (1) | NZ311952A (fi) |
PL (1) | PL185007B1 (fi) |
PT (1) | PT1489082E (fi) |
RU (1) | RU2162090C2 (fi) |
SI (1) | SI0871631T1 (fi) |
SK (2) | SK285248B6 (fi) |
TW (1) | TW334436B (fi) |
WO (1) | WO1997003988A1 (fi) |
ZA (1) | ZA965908B (fi) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
WO1998021211A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
PE20011289A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
ME03409B (me) | 2008-11-14 | 2020-01-20 | Merial Inc | ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO |
EP2364147A2 (en) | 2008-11-19 | 2011-09-14 | Merial Limited | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
CA2782902C (en) | 2009-12-04 | 2017-10-17 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
WO2011075591A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
CA2818563C (en) | 2010-11-16 | 2019-11-12 | Merial Limited | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. |
WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
US8946270B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-02-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
HUE052594T2 (hu) | 2011-09-12 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
MX368738B (es) | 2011-11-17 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas. |
PT2785719T (pt) | 2011-12-02 | 2018-02-08 | Merial Inc | Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina |
PL232463B1 (pl) | 2012-02-06 | 2019-06-28 | Merial Inc | Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
UA115981C2 (uk) | 2012-04-20 | 2018-01-25 | Меріал, Інк. | Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування |
JP5737255B2 (ja) * | 2012-09-27 | 2015-06-17 | ダイキン工業株式会社 | チオノカルボン酸エステルの製造方法 |
NZ723198A (en) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof |
EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
NZ726251A (en) | 2014-04-17 | 2017-11-24 | Merial Inc | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
ES2895826T3 (es) | 2014-06-19 | 2022-02-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas |
WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
PT3298027T (pt) | 2015-05-20 | 2022-01-26 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos depsipéptidos antelmínticos |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
EP3525590A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
BR112019009977A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
WO2019036407A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Merial, Inc. | PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY |
US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
BR112021016196A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas |
CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
US20230312207A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1996
- 1996-06-04 MY MYPI96002158A patent/MY113806A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106656A patent/TW334436B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL96324574A patent/PL185007B1/pl unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311952A patent/NZ311952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP03023859A patent/EP1400523A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 SK SK5057-2005A patent/SK285248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/US1996/010686 patent/WO1997003988A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 KR KR10-1998-0700418A patent/KR100428335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04022638.3A patent/EP1489082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DE DE69635524T patent/DE69635524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CZ CZ1998110A patent/CZ296008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 MX MX9800625A patent/MX9800625A/es unknown
- 1996-06-26 PT PT40226383T patent/PT1489082E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9609812-0B8A patent/BR9609812B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK54-98A patent/SK284833B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98103337/04A patent/RU2162090C2/ru active
- 1996-06-26 BR BRPI9612944-1B8A patent/BR9612944B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BRPI9612973-5B8A patent/BR9612973B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630723T patent/SI0871631T1/sl unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9612974-3B8A patent/BR9612974B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AU AU63373/96A patent/AU699644B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 HU HU9802221A patent/HU226296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922529A patent/EP0871631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922529T patent/DK0871631T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612975-1B8A patent/BR9612975B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK04022638.3T patent/DK1489082T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612972-7B8A patent/BR9612972B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922529T patent/ATE311390T1/de active
- 1996-06-26 ES ES96922529T patent/ES2249783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BRPI9612963-8B8A patent/BR9612963B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES04022638.3T patent/ES2439569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 JP JP50667697A patent/JP4122447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CN CNB03158991XA patent/CN1277830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002225813A patent/CA2225813C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96195723A patent/CN1125824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,306 patent/US5703078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ZA ZA9605908A patent/ZA965908B/xx unknown
- 1996-07-19 CO CO96038153A patent/CO4750664A1/es unknown
- 1996-07-19 AR ARP960103674A patent/AR003466A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-22 ID IDP00200100831A patent/ID30373A/id unknown
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,419 patent/US5750695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 NO NO19980255A patent/NO324287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 FI FI980112A patent/FI115912B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 HK HK98111335A patent/HK1017883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-13 AR ARP030100486A patent/AR038432A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100485A patent/AR038431A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100481A patent/AR038427A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100488A patent/AR038434A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100487A patent/AR038433A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100483A patent/AR038429A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100484A patent/AR038430A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100482A patent/AR038428A2/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104338A patent/HK1061242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 FI FI20050238A patent/FI118471B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-10 AR ARP060100487A patent/AR052907A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-22 JP JP2007216098A patent/JP2008007516A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI118471B (fi) | Markfortiini- ja paraherkvamidiyhdisteet | |
JPH02270879A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
JPH03218382A (ja) | 24―及び25―置換アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 | |
JPS58159500A (ja) | エリスロマイシンaおよびエピ−エリスロマイシンaの9−ジヒドロ−11,12−ケタ−ル誘導体 | |
JPH02149581A (ja) | パラハーキユアミドの合成誘導体 | |
JPH02288882A (ja) | 抗寄生虫剤 | |
KR100332192B1 (ko) | 구충제로서유용한14-치환된마르크포틴및유도체 | |
KR960006387B1 (ko) | △²²-ll-f28249의 유도체, 그 사용 방법 및 조성물 | |
US5886180A (en) | 25-methylene and 24-25 -epoxy marcfortines and paraherquamides | |
JPH02212492A (ja) | 3’―及び3”―0―デスメチルアベルメクチン化合物の誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 118471 Country of ref document: FI |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZOETIS P&U LLC |
|
MM | Patent lapsed |