PL185007B1 - Pochodne markfortyny i paraherkwamidu - Google Patents
Pochodne markfortyny i paraherkwamiduInfo
- Publication number
- PL185007B1 PL185007B1 PL96324574A PL32457496A PL185007B1 PL 185007 B1 PL185007 B1 PL 185007B1 PL 96324574 A PL96324574 A PL 96324574A PL 32457496 A PL32457496 A PL 32457496A PL 185007 B1 PL185007 B1 PL 185007B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compounds
- alkyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title description 38
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical class O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 18
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 15
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 14
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 14
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 3
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000001034 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type III Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 102220006493 rs80338873 Human genes 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N (1'r,8r,8a's)-1'-hydroxy-1',4,4,8',8',11'-hexamethyl-2',3',8a',9'-tetrahydro-1'h,4h,8'h,10'h-spiro[1,4-dioxepino[2,3-g]indole-8,7'-[5a,9a](epiminomethano)cyclopenta[f]indolizine]-9,10'(10h)-dione 4'-oxide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2CC3([N+](C4)([O-])CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N (e)-1,2-dimethoxyethene Chemical group CO\C=C\OC SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminum fluoride Inorganic materials F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 101100160394 Bacillus subtilis (strain 168) ynxB gene Proteins 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101100432596 Escherichia coli (strain K12) ynaA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000241602 Gossypianthus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102220470425 Melanoregulin_H35N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 229910004619 Na2MoO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- JPDNNPOSGMWCHG-UHFFFAOYSA-N Paraherquamide B Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C1(C(C)(C)C1C2)CC31CN1CCCC12C(=O)N3C JPDNNPOSGMWCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000255628 Tabanidae Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCOC(O)=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035422 diphenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- KYKUTNUWXQVSSU-UHFFFAOYSA-N marcfortine a Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C1(C(C)(C)C1C2)CC31CN1CCCCC12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1 . Pochodne markfortyny, zwiazki 15-alkilo-14-hydroksylowe o wzorze (III) ( I I I ) w którym n1 oznacza 1 do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole. 8. Pochodne paraherkwamidu, zwiazki o wzorze (XIII) (X I I I ) w którym n 1 oznacza 0 do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są podstawione markfortyny i paraherkwamidy, które są użyteczne jako środki przeciwpasożytnicze.
Markfortyny są znanymi związkami, patrz Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) dla Markfortyny A i Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 (1981) dla Markfortyny B i C. Te związki są metabolitami grzybowymi z Penicillium roqueforti. Markfortyny są strukturalnie związane z paraherkwamidami, które także są związkami znanymi.
Paraherkwamidy są ujawnione w Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981) i Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991). Patenty USA 4 866 060 i 4 923 867 ujawniają zastosowanie markfortyn A, B i C oraz ich pewnych pochodnych jako związków użytecznych dla leczenia i zapobiegania chorobom pasożytniczym u zwierząt.
WO 92/22555 (opublikowane 23 grudnia 1992) ogólnie opisuje markfortynę lub pochodne paraherkwamidu, tj. cząsteczkowy wzór (III) podstawiony w pozycji 14 grupą metylową lub metylową i hydroksylową, jednakże nie podaje się żadnego opisu jak można wytworzyć takie związki 14-metylo-14-hydroksymarkfortynowe.
The Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) ujawnia Paraherquamid A który ma następujący wzór strukturalny:
markfortynę A o następującym wzorze strukturalnym:
O
185 007 markfortynę B o następującym wzorze strukturalnym:
markfortynę C o następującym wzorze strukturalnym:
markfortynę D o następującym wzorze strukturalnym:
WO 91/09961 (opublikowany 11 lipca 1991) ujawnia różne pochodne markfortyny i paraherkwamidu, i ich 12a-N-tlenki, jak również wytwarzanie VM 29919 (paraherkwamidu) i VM 55596 (12a-N-tlenku paraherkwamidu) między innymi z Penicillium Sp. IMI 332995.
Patent amerykański 4 873 247 ujawnia pochodne paraherkwamidu i szczep Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) dla wytwarzania paraherkwamidu. Patent amerykański 4 978 656 (jak również EP 390532-A, EP-301742-A) ujawnia różne syntetyczne pochodne paraherkwamidu jak również wytwarzanie paraherkwamidu z Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
Publikacja międzynarodowa WO 92/22555 (opublikowana 23 grudnia 1992) ujawnia ogólnie związki 14a-hydroksymarkfortyny i sposób wytwarzania leków przeciwpasożyniczych ze związków 14-hydroksy-14-metylomarkfortyny. Jednakże, nie podaje żadnego opisu umożliwiającego wytwarzanie 14a-hydroksymarkfortyny ani 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyny.
185 007
Publikacja międzynarodowa W094/29319 ujawnia różne 14-podstawione markfortyny i ich pochodne.
Związki 15-alkilo-14-hydroksylowe (III) gdzie ty oznacza 0 są znane, patrz publikacja międzynarodowa W094/29319.
Streszczenie wynalazku
Ujawniono pochodne markfortyny, związki 15-alkilo-14-hydroksylowe o wzorze (III), w którym ty oznacza 1 do 3; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ujawniono również pochodne markfortyny, fluorozwiązki o wzorze (VIII), w którym ty oznacza 0 do 3; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalej ujawniono pochodne markfortyny, związki 15-alkilo-16-hydroksylowe o wzorze (X), w którym ty oznacza 0 do 3; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dodatkowo ujawniono pochodne paraherkwamidu o wzorze (XIII) w którym ty oznacza 0 do 3; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ujawniono 14,15-dehydro-16-oksoparaherkwamid B.
Ujawniono także pochodne markfortyny, związki 2-dezokso-15-alkilowe o wzorze (XXI), w którym R14 oznacza -H albo CpC alkil i w którym R]5 oznacza -H albo CpC4 alkil, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalej ujawniono pochodną markfortyny, związek 2-dezokso o wzorze (XXIII) który jest -2-dezoksomarkfortyną A i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dodatkowo ujawniono pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związki 14-hydroksy-2-dezokso- o wzorze (XXV), ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ujawniono związki wybrane z grupy składającej się z 15a-etylo-14a-hydroksy-17-oksomarkfortyny A, 14a-hydroksy-15a-winylo-17-oksomarkfortyny A, 14a-hydroksy-15a-(r,Z-dihydroksyetylo)-17-oksomarkfortyny A, 14a-hydroksy-15a-hydroksymetylo-17-oksomarkfortyny A, 15a-fluorometylo-14a-hydroksy-17-oksomarkfortyny A, 14,15-dehydro-15-metylomarkfortyny A, 14a-hydroksy-16,17-diokso-15a-metyl markfortyny A, 14a-hydroksy-16-okso-15a-metyloparaherkwamidu B, 16,17-dioksomarkfortyny A, 16-oksoparaherkwamidu B (XVI), 14a-hydroksy-15a-metylo-17-oksomarkfortyny.
Ujawniono pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związki 1,2-dehydro- (XXIX).
Ponadto ujawniono pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związki 2-alkilo-2-dezokso- (XXXI).
Zastrzegane związki wytwarza się sposobami znanymi każdemu znawcy tej dziedziny techniki wychodząc z substratów znanych każdemu znawcy tej dziedziny techniki albo, które mogą być łatwo wytworzone ze znanych związków przy użyciu znanych znawcom tej dziedziny techniki sposobów. Do wytwarzania nowych związków według wynalazku stosuje się znaną chemię wychodząc ze znanych substratów.
Schemat A ujawnia korzystny sposób wytwarzania 15-alkilo-14-hydroksy związków (HI). Substrat 14-hydroksy-aP-nienasycony związek (I) jest znany, patrz publikacja międzynarodowa WO94/29319. 14-hydroksy-a,P-nienasycone związki (I) mogą być przekształcone do odpowiednich 15-aIkilo-17-okso związków (II) na drodze reakcji ze środkami alkilującymi takimi jak odczynnik Grignard'a albo alkilo-tlenki miedzi (alkylcuprates); korzystnie środek alkilujący stanowi odczynnik Grignard'a o wzorze CH3-( C^^-Mg^^ gdzie ty oznacza 0 do 3 i XQ oznacza chlorowiec. Korzystnie ty oznacza 1 i X() oznacza -Br. Korzystnym sposobem jest reakcja 14-hydroksy-a,P-niepodstawionego -związku (I) z bromkiem etylomagnezu i jodku miedzi (I) w warunkach standartowych 1,4-addycji z wytworzeniem 15-alkilo-17-okso związków (II). 15-alkilo-17-okso związki (II) poddaje się następnie redukcji sposobami znanymi każdemu znawcy tej dziedziny techniki tak, aby zredukować grupę karbonylową do ugrupowania alkilenowego, takiej jak redukcja z kompleksem borano-dimetylo-siarczkowym albo innymi środkami redukującymi takimi jak kompleks boran THF albo wodorek litowoglinowy. Korzystnie do redukcji stosuje się kompleks borano-dimetylo-siarczkowy.
185 007
W związkach 15-alkilo-14-hydroksylowych (III), korzystnie n, wynosi 1. 15-31^10-14-hydroksy związki (III) gdzie n, wynosi 0 są znane, patrz publikacja międzynarodowa WO94/29319.
Schemat B ujawnia sposób wytwarzania fluorozwiązków o wzorze (VIII). Substrat
14- hydroksy-a,p-nienasycony (I) przekształca się do odpowiedniego nienasyconego związku (IV) na drodze addycji Grignard'a podobnej do tej, którą stosuje się do alkilowania 14-hvdroksy-o, β-niepodstawionego związku (I) na schemacie A stosując teraz CH2=CH-(CH2)n2-Mg-X0/jodek miedzi, gdzie oznacza 0 do 3, w miejsce CH3-(CH2)n,-Mg-Xo (schemat A). Nienasycony związek (IV) przekształca się następnie do odpowiedniego dihydroksy związku (V) poprzez utlenianie wiązania podwójnego nienasyconego fragmentu łańcucha C^ na drodze reakcji ze środkiem utleniającym takim jak tetratlenek osmu (katalitycznie) i N-tlenku 4-metylomorfoliny; korzystnie środek utleniający stanowi tetratlenek osmu i N-tlenek 4-metylo-morfoliny. Dihydroksy związki (V) przekształca się następnie do odpowiednich hydroksyalkilo związków (VI) poprzez utlenianie, po którym następuje redukcja. Korzystnie środek utleniający stanowi nadjodan sodu, środek redukujący stanowi borowodorek sodu. Hydroksyalkilo związki (VI) przekształca się do odpowiednich fluoro-okso związków (VII) na drodze reakcji ze środkiem fluorującym takim jak fluorek tetra-butyloglinu i fluorek p-toluenosulfonylu. Endocykliczne wiązanie podwójne fluoro-okso związków (VII) redukuje się znanymi sposobami, korzystnie kompleksem boran-tetra-hydrofuran, otrzymując pożądany fluoro związek (VIII). Dla fluoro związków (VIII), korzystnie n wynosi 1.
Schemat C ujawnia sposób wytwarzania 15-alkiio-16-hydroksy związków (X). Na początku usuwa się grupę 14-hydroksylową, aby otrzymać grupę funkcyjną 14,15-dehydn), przy użyciu dobrze znanego sposobu stosując dietyloaminosiarko-trifluorek (DAST) z wytworzeniem Al4-15-alkilo związków (IX). Δ 14-15-alkilo związki (IX) poddaje się hydroksylowaniu, otrzymując pożądane 15-alkilo-16-hydroksy związki (X) poprzez reakcję ze środkiem hydroksylującym, korzystnie dwutlenkiem, selenu przeprowadzając wrzenie pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku obojętnym takim jak p-dioksan. Dla 15-alkilo-16-hydroksy związków (X), korzystnie n oznacza 0,
Schemat D ujawnia sposób wytwarzania związków 15-alkilo paraherkwamidu B (XIII). Związki wyjściowe 15-alkilo-14-hydroksylowe (III) utlenia się do odpowiednich związków
15- alkilo-16,16-diokso markfortyny A (XI) poprzez reakcję z tlenem w obecności katalizatora takiego jak platyna na węglu. Związki 15-alkilo-16,17-diokso markfortyny A (XI) mają wówczas sześcioczłonowy diokso pierścień, zredukowany do pięcioczłonowego pierścienia tworząc związki 15-alkilo-16-okso paraherkwamidu B (XII) na skutek traktowania nadkwasem, korzystnie kwasem m-chloronadbenzoesowym. Związki 15-^^ll^ii(^^16-okso paraherkwamidu B (XII) mają wówczas grupę 16-okso usuniętą przy użyciu środka redukującego, korzystnie wodorku litowo-glinowego/chlorku glinowego, dając pożądane związki 15-alkilo paraherkwamidu B (XIII). Dla związków 15-alkilo paraherkwamidu B (XIII), korzystnie n wynosi 0,
Schemat E ujawnia sposoby wytwarzania różnych okso związków, które stanowią 16,17-dioksomarkfortynę A (XV), 16-oksoparaherkwamid B (XVI) i 14,15-dehydro-16-oksoparaherkwamid B (XVII), przy zastosowaniu sposobów z przykładów 13 i 14.
Schemat F ujawnia sposoby wytwarzania związków 2-dezkksk-14-hydrkksylowych (XXI), wychodząc z M-hydroksy^e-nienasyconych ketonów (XVIII), gdzie R,4 oznacza -H albo C1-C4 alkil i gdzie R15 oznacza -H albo C1-C4 alkil. 14-hydroksy-o,β-nienasycone amidy (XVIII) mają Δ15 -wiązanie podwójne zredukowane na drodze reakcji z odpowiednim odczynnikiem litowym R15-Li w obecności bromku litowego, dając związki 14-hydroksy-17-okso (XIX). Pozycja C^ może być alkilowana podczas tej reakcji, jeśli jest to pożądane. Związki 44-hydroksy-47-oksk (XIX) następnie mają grupę 17-okso zredukowaną przy użyciu kompleksu borano-dimetylo-siarczkowego (jak poprzednio opisano na Schemacie A), patrz przykład 15. Ta redukcja prowadzi do wytworzenia 14-hydroksy związku (XX) jak również związku, w którym obie grupy 2- i 17-karbonylowe są zredukowane do pożądanego 2-dezokso^-hydroksy związku (XXI).
185 007
Schemat G ujawnia sposób wytwarzania 2-deadksd związków (XXIII), patrz przykład 16.
Schemat H ujawnia sposób wytwarzania odpowiednich 14-hydroksy 2-deaoksoparaherkwamidów (wzór XXV, w którym n = 1).
Alternatywnie i korzystnie, pochodne 2-dezoktomarkfortyoy (XXIII), 14-hydroksy-2-deadksoparaherkwamidu B i 14-hydrdktymarkfortyny A (XXV) można wytwarzać z wydajnością 40-70% przy zastosowaniu sposobu przedstawionego na schemacie O.
Schemat O ujawnia, że amid (XXVI) poddaje się reakcji z właściwym alkilo chlorcmrówcaanem albo pochodną bezwodnikową poprzez traktowanie albo wodorkiem potasu albo wodorkiem sodu, uzyskując odpowiedni imid (XXVII), który poddaje się redukcji z borowodorkiem sodu, otrzymując odpowiedni 2-hydroksy związek (XXVIII). W imidzie (XXVII) azot w pozycji N-1 musi być zabezpieczony (patrz IR7 we wzorze XXVII) jak jest to znane każdemu znawcy tej dziedziny techniki, aż do redukcji C-2 karbonylu. Korzystne grupy zabezpieczające obejmują fenyl, 4-nitrofenyl i r-buryldfludrdoyldmetyl. 2-hydroksy związek (XXVIII) poddaje się następnie odblokowaniu na drodze różnych metod znanych znawcom tej dziedziny techniki, otrzymując odpowiedni 1,2-dehydro związek (XXIX), który można zredukować za pomocą borowodorku sodu, otrzymując odpowiednią 2-dezdktomarkfortynę (XXIII), 14-hydroksy-2-dezdksdpara-herkwamid B i l·4-hydroksymarkfortynę A (XXV), przy całkowitej wydajności 40-70%. Gdy R17 oznacza t-butyl, krótszą drogą do otrzymania 2-deackscmarkforryny (XXIII), 14-hydroksy-2-deaoksoparahdrkwamidu B i 14-hydroksymarkfortyny A (XXV) jest reakcja imidu (XXVII) z borowodorkiem sodu w czasie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w glimie (1,2-dimetoksyetaaie) albo diglimie (metyloetero-diglikolu).
2-alkilo-2-dezdksdpazaquamid A (XXXI) otrzymuje się z odpowiedniej 1,2-dehydromarkfortyny A (XXIX) na drodze reakcji z odpowiednim odczynnikiem alkilolitowym jak jest to znane w stanie techniki.
Związki przeciwpasożytnicze odnoszą się do i obejmują związki 15-alkilo-14-hydroksylowe (III) , fluoro-związki (VIII), związki 15-alkilo-16-hydroksylowe (X), 15-alkilo-paraherkwamid B (XIII), związki 2-dezcksd-14-hydrcksyldwe (XXI), 2-dezokso-markfortynę (XXIII), 14-hydroksy-2deaoksoparaherkwamid B i 14-hydroksymarkforrynę A (XXV),
14,15-dehydro-16-oksoparaherkwamid B (XVII), 1,2-dehydro-związki (XXIX) i 2-alkilo-2deackto-zwiąaki (XXXI), ich N-tlenki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki przeciwpasożytnicze są aminami, i jako takie tworzą sole addycyjne, gdy poddaje się je reakcji z kwasami o odpowiedniej mocy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole zarówno z kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są korzystne w stosunku do odpowiadających wolnych amin, ponieważ one wytwarzają związki, które są bardziej rozpuszczalne w wodzie i bardziej krystaliczne.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujących kwasów meraacsulfcnowegd, chlorowodorowego, bromowcdcrdwegd, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, CH3-(CH2),-COOH gdzie n wynosi 0 do 4, HoOC-(CH2)o-COOH gdzie o jest jak zdefiniowano powyżej.
Związki przeciwpasdżytnicze są aminami i na drodze reakcji z nadkwasami takimi jak kwas m-chlorooadbenaoesowy otrzymuje się odpowiednie Ua-N-tlenki, jak jest to znane znawcom tej dziedziny techniki.
Związki pzaeciwpasdżyrnicae według wynalazku są niespodziewanie potencjalnymi środkami przdhiwpasożyroicaymi przeciwko endo i ekto pasożytom, zwłaszcza robakom i stawonogom, które powodują liczne choroby pasożytnicze u ludzi, zwierząt i roślin.
Choroby pasożytnicze mogą być spowodowane albo przez pasożyty wewnętrzne albo pasożyty zewnętrzne. Pasożyty wewnętrzne są to pasożyty, które żyją w ciele gospodarza, albo w narządach wewnętrznych (takich jak żołądek, płuca, serce, jelita, itp.) albo bezpośrednio pod skórą. Pasożyty zewnętrzne są to pasożyty, które żyją na zewnętrznej powierzchni gospodarza, ale wciąż czerpią pożywienie z gospodarza.
180 007
Choroby wywołane pasożytami wewnętrznymi, ogólnie znane jako robaczyce, są spowodowane zakażeniem gospodarza robakami pasożytniczymi znanymi jako robaki pasożytujące w jelicie. Robaczyce są rozpowszechnionym i poważnym problemem ekonomicznym na świecie, z powodu zakażeń zwierząt domowych takich jak świnie, owce, konie, bydło, kozy, psy, koty, i drób. Wiele z tych zakażeń jest spowodowanych przez grupę robaków opisywanych jako nicienie, które powodują choroby u różnych gatunków zwierząt na całym świecie. Choroby te są często poważne i mogą powodować śmierć zarażonego zwierzęcia. Najpopularniejsze gatunki nicieni zakażających zwierzęta wymieniono poniżej, są to: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toksocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris i Parascaris. Wiele pasożytów jest gatunkami specyficznymi (zakażają tylko jednego gospodarza) i większość z nich ma preferowane miejsce zakażenia w ciele zwierzęcia. A zatem Haemonchus i Ostertagia początkowo zakażają żołądek, podczas gdy Nematodirus i Cooperia w większości atakują jelita. Inne pasożyty preferują pozostawać w sercu, oczach, płucach, naczyniach krwionośnych, i tym podobnych, podczas gdy inne są pasożytami podskórnymi. Robaczyce mogą prowadzić do osłabienia, utraty wagi ciała, anemii, uszkodzenia jelit, niedożywienia, i uszkodzenia innych narządów. Jeśli takie zakażenia pozostawi się nie leczone, to choroby nimi wywołane mogą doprowadzić do śmierci zwierzęcia.
Zakażenia wywołane przez pasożytujące zewnętrznie stawonogi takie jak kleszcze, roztocza, liszaje, stajenne muchówki, muchówki końskie, muchy stajenne, pchły i tym podobne, są również poważnym problemem. Zakażenia tymi pasożytami powodują utratę krwi, uszkodzenia skóry, i mogą wpływać na normalne nawyki jedzenia, powodując utratę wagi. Zakażenia te mogą także powodować przenoszenie wielu poważnych chorób takich jak zapalenie mózgu, anaplazmoza, świńska wysypka i tym podobne, które mogą być śmiertelne.
Zwierzęta mogą być zakażone w tym samym czasie przez kilka gatunków pasożytów, ponieważ zakażenie jednym pasożytem może osłabiać zwierzę i czynić bardziej podatnym na zakażenie drugim gatunkiem pasożyta. Tak więc związek o szerokim spektrum aktywności jest szczególnie korzystny w leczeniu tych chorób. Związki przeciwpasożytnicze wykazują niespodziewanie wysoką aktywność przeciwko tym pasożytom i w dodatku są także aktywne przeciwko Dirofilaria u psów, zarobaczeniu obleńcami i Syphacia u gryzoni, przeciwko gryzącym insektom i migrującym dwuskrzydłowym larwom, takim jak Hypoderma sp. u bydła i Gastrophilus u koni.
Związki przeciwpasożytnicze są także użyteczne przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym, które powodują choroby pasożytnicze u ludzi. Przykłady takich pasożytów wewnętrznych, które zarażają ludzi obejmują pasożyty żołądkowo-jelitowe gatunku Ancylostoma, Necatalbo, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius i tym podobne. Inne pasożyty wewnętrzne, które zarażają człowieka są znajdowane we krwi albo innych narządach. Przykładami takich pasożytów są robaki nitkowców Wucheria, Brugia, Onchocerca i tym podobne, jak również stadia pozajelitowe robaków jelitowych Strongylides (tęgoryjca) i Trichinella (włośnicy). Pasożyty zewnętrzne, które pasożytują na człowieku obejmują stawonogi takie jak kleszcze, roztocza, liszaje, pchły i tym podobne i na zwierzętach domowych, zakażenia tymi pasożytami mogą powodować przenoszenie poważnych, a nawet śmiertelnych chorób. Związki przeciwpasożytnicze są aktywne przeciwko takim pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym, a także dodatkowo są aktywne przeciwko owadom gryzącym i innym dwuskrzydłowym szkodnikom, które dokuczają ludziom. Związki przeciwpasożytnicze, gdy podaje się je doustnie albo pozajelitowo, są podawane w dawce od 0,05 do 20 mg/kg wagi ciała zwierzęcia.
Związki przeciwpasożytnicze są także użyteczne przeciwko zwykłym szkodnikom w gospodarstwie domowym takim jak Blatella sp. (karaluch), Tineola sp. (mole), Attagenus sp. (mrzyk), Musca domestica (mucha domowa) i przeciwko Solenopsis invicta ( mrówka).
185 007
Związki przeciwpasożytnicze są ponadto użyteczne przeciwko szkodnikom rolniczym takim jak mszyce (Acyrthiosiphon sp.), szarańcze, i kwieciaki bawełnowce, jak również przeciwko owadom, które atakują przechowywane ziarna takie jak Tribolium sp. i przeciwko niedojrzałym stadiom owadów żyjących w tkance roślinnej. Związki przeciwpasożytnicze są także użyteczne jako nematocydy dla kontroli nicieni glebowych, co może być ważne w rolnictwie.
Związki przeciwpasożytnicze stosowane jako środek przeciwpasożytniczy u zwierząt, mogą być podawane do wewnątrz doustnie albo we wstrzyknięciach albo miejscowo jako ciekły lek do podawania zwierzęciu albo jako szampon.
Związki przeciwpasożytnicze do podawania doustnego mogą być podawane w kapsułce, tabletce, albo postaci dużych pastylek do podawania silą zwierzęciu albo alternatywnie mogą być mieszane w karmie dla zwierząt. Kapsułki, tabletki, i duże pastylki do podawania silą zwierzęciu są złożone ze składnika aktywnego w połączeniu z właściwym podłożem nośnika takim jak skrobia, talk, stearynian magnezu albo fosforan dwuwapniowy. Te jednostkowe formy użytkowe leku wytwarza się przez dokładne zmieszanie składnika aktywnego z odpowiednimi drobno sproszkowanymi obojętnymi składnikami obejmującymi rozpuszczalniki, wypełniacze, środki rozdrabniające, środki zawieszające, i/albo wiążące takie, że otrzymuje się jednolitą mieszaninę w postaci roztworu albo zawiesiny. Składnik obojętny jest to taki składnik, który nie reaguje ze związkami przeciwpasożytniczymi i który jest nietoksyczny dla leczonych zwierząt. Odpowiednie składniki obojętne obejmują skrobię, laktozę, talk, stearynian magnezu, gumy i oleje roślinne i tym podobne. Te preparaty mogą zawierać szeroki zmienny zakres ilości składników aktywnego i nieaktywnych, w zależności od licznych czynników, takich jak wielkość i typ zwierzęcia poddawanego leczeniu oraz rodzaj i stopień nasilenia infekcji. Składnik aktywny może być także podawany jako dodatek do karmy poprzez proste zmieszanie związków przeciwpasożytniczych z paszą albo przez nałożenie związku na powierzchnię karmy. Alternatywnie składnik aktywny może być zmieszany z obojętnym nośnikiem, a powstała kompozycja może być następnie albo zmieszana z karmą albo bezpośrednio służyć do karmienia zwierzęcia. Odpowiednie obojętne nośniki obejmują mąkę kukurydzianą, mączkę z cytrusa, pozostałości fermentacyjne, kasze z soji, suszone ziarna i tym podobne. Składniki aktywne miesza się dokładnie z tymi obojętnymi nośnikami przez kruszenie, mieszanie, mielenie, albo bębnowanie takie, że końcowa kompozycja zawiera od 0,001 do 5,0% wag. składnika aktywnego.
Związki przeciwpasożytnicze mogą być alternatywnie podawane, pozajelitowo poprzez iniekcję preparatu składającego się ze składnika aktywnego rozpuszczonego w obojętnym ciekłym nośniku. Iniekcja może być albo domięśniowa, donaczyniowa, dotchawicza albo podskórna. Preparaty do wstrzyknięć składają się ze składnika aktywnego zmieszanego z właściwym obojętnym ciekłym nośnikiem. Dopuszczalne ciekłe nośniki obejmują oleje roślinne takie jak olej z orzecha ziemnego, olej z nasion bawełny, olej sezamowy i tym podobne, jak również rozpuszczalniki organiczne takie jak rozpuszczalny ketal (solketal), glicerol, metylal i tym podobne. Jako alternatywę można stosować wodne pozajelitowe preparaty. Oleje roślinne są korzystnymi ciekłymi nośnikami. Preparaty przygotowuje się przez rozpuszczanie albo zawieszanie składnika aktywnego w ciekłym nośniku, tak że końcowy preparat zawiera od 0,005 do 20% wag. składnika aktywnego.
Jest możliwe miejscowe stosowanie związków przeciwpasożytniczych poprzez zastosowanie płynu do zraszania lub szamponu zawierającego związki przeciwpasożytnicze, jako wodnego roztworu albo zawiesiny. Te preparaty generalnie zawierają środek zawieszający taki jak bentonit oraz na ogół zawierają także środek przeciwpienny. Dopuszczalne preparaty zawierają od 0,005 do 20% wag. składnika aktywnego. Korzystnie preparaty zawierają od 0,5 do 5% wag. związków przeciwpasożytniczych.
Związki przeciwpasożytnicze są użyteczne głównie jako środki przeciwpasożytnicze do leczenia i/albo zapobiegania robaczycy u zwierząt domowych takich jak bydło, owce, konie, psy, koty, kozy, świnie i drób. Są one także użyteczne w zapobieganiu i leczeniu zakażeniom
185 007 pasożytniczym u takich zwierząt przez pasożyty zewnętrzne takie jak kleszcze, roztocza, liszaje, pchły i tym podobne. Są one również użyteczne w leczeniu zakażeń pasożytniczych u ludzi. W leczeniu takich zakażeń związki przeciwpasożytnicze mogą być stosowane indywidualnie albo w połączeniu z każdym innym lub z innymi nie spokrewnionymi środkami przeciwpasożytniczymi. Dawka związku przeciwpasożytniczego wymagana dla osiągnięcia najlepszych wyników zależy od kilku czynników takich jak gatunek i wielkość zwierzęcia, typ i stopień zakażenia, sposób podawania i poszczególne stosowane związki przeciwpasożytnicze. Doustne podawanie związków przeciwpasożytniczych na poziomie dawki od 0,005 do 50 mg na kg wagi ciała zwierzęcia albo w pojedynczej dawce, albo kilku dawkach rozłożonych w ciągu kilku dni, na ogół daje dobre rezultaty. Pojedyncza dawka jednego ze związków przeciwpasożytniczych daje zazwyczaj doskonałą kontrolę, jednakże można podawać dawki powtarzane w celu zwalczania ponownych zakażeń albo gatunków pasożytów, które są niezwykle uporczywe. Techniki podawania związków przeciwpasożytniczych zwierzętom są znane każdemu znawcy dziedziny weterynarii.
Związki przeciwpasożytnicze mogą być także stosowane do zwalczania szkodników rolniczych, które atakują plony albo la polu albo przy przechowywaniu. Do takich zastosowań stosuje się związki przeciwpasożytnicze w postaci sprayu, pyłów, emulsji i tym podobnych, albo na rosnące rośliny albo na zebrane plony. Techniki nakładania związków przeciwpasożytniczych przy takich wskazaniach są znane każdemu znawcy w dziedzinie rolnictwa.
Właściwe dawkowanie i częstotliwość podawania zależą od konkretnych stosowanych związków przeciwpasożytniczych, określonych warunków leczenia, stopnia zaawansowania leczonego stanu chorobowego, wieku, wagi, ogólnego stanu fizycznego konkretnego pacjenta, innego leku który przyjmuje osobnik, który jest dobrze znany znawcy tej dziedziny i mogą być dokładnie określone przez pomiar poziomu lub stężenia związków przeciwpasożytniczych we krwi pacjenta i/albo na podstawie reakcji pacjenta na ten typ leczenia.
Definicje i oznaczenia umowne
Poniższe definicje i oznaczenia umowne są używane w całym tekście dokumentu obejmującym zarówno opis jak i zastrzeżenia.
I. Umowy dla wzorów i definicje różnych podstawników
Wzory chemiczne w opisie i zastrzeżeniach oznaczające różne związki i fragmenty cząsteczek mogą zawierać rozmaite podstawniki dodatkowo do wyraźnie zaznaczonych cech strukturalnych. Te różne podstawniki są zdefiniowane literami lub literami, po których następuje liczbowy indeks dolny, na przykład, „Z^’ lub „R.” gdzie „i” oznacza liczbę całkowitą. Te różnorodne podstawniki są albo jednowartościowe albo dwuwartościowe, to jest, oznaczaaą one grupę połączoną ze wzorem jednym lub dwoma wiązaniami chemicznymi. Na przykład, grupa Zj może oznaczać dwuwartościowy podstawnik, jeśli jest wiązana ze wzorem CHyC(= Z,)H. Grupy R i R. mogą oznaczać różne podstawniki jednowartościowe, jeśli są związane ze wzorem CH3-CH2-C(Rj)(Rj)H. Gdy wzory chemiczne są narysowane liniowo, tak jak te powyżej, różne podstawniki zawarte w nawiasach okrągłych są przyłączone do atomu znajdującego się zaraz po lewej stronie podstawnika włączonego do tego nawiasu. Gdy dwa lub więcej kolejnych różnych podstawników znajduje się w nawiasie okrągłym, każdy z kolejnych różnych podstawników jest związany z najbliższym poprzedzającym go po lewej stronie atomem, który nie jest włączony do tego nawiasu. I tak w powyższym wzorze, oba R i R. są związane z poprzedzającym je atomem węgla. Także dla każdej cząsteczki o ustabilizowanym systemie numeracji węgla, takich jak steroidy, t<e atomy węgla są oznaczone jako C , gdzie „i” jest liczbą całkowitą odpowiadającą numerowi atomu węgla, na przykład C6 oznacza pozycję 6 albo numer atomu węgla w cząsteczce steroidu, jak to zwyczajowo jest stosowane przez znawców chemii steroidów. Podobnie ,^” oznacza zmienny podstawnik (albo jednowartościowy albo dwuwartościowy) w pozycji C6.
185 007
Wzory chemiczne lub ich fragmenty narysowane liniowo oznaczają atomy w łańcuchu liniowym. Symbol zazwyczaj oznacza wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu. Tak więc CH3-O-CH2-CH(Rj)-CH3 oznacza związek 2-jrodstawion.y-l-metoksypropan. W podobny sposób, symbol „=” oznacza wiązanie podwójne, np. CH2==C(IR)-O-CH3, symbol „=” oznacza wiązanie potrójne, np. HC=C-CH(R)-CH2-CH3. Grupy karbonylowe są przedstawione jednym z dwóch sposobów: -CO- lub -C(=O)-, przy czym pierwszy zapis jest preferowany ze względu na jego prostotę.
Wzory chemiczne związków cyklicznych (pierścieniowych) lub fragmenty ich cząsteczek mogą być przedstawione w sposób liniowy. Tak więc związek 4-chloro-2-metylopirydyna może być przedstawiony w sposób liniowy N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H z umową, że atomy oznaczone gwiazdką (*) są związane ze sobą powodując formowanie pierścienia. Podobnie, cykliczne fragmenty cząsteczek, 4-(etylo)-1-piperazinyl mogą być przedstawione przez -N*- (CH2)2-N(C2H5) -CH2-C*H2.
Sztywna struktura cykliczna (pierścieniowa) dla jakiegokolwiek związku przedstawionego tutaj określa orientację względem płaszczyzny pierścienia podstawników przyłączonych do każdego atomu węgla sztywnego cyklicznego związku. Dla związków nasyconych, które mają dwa podstawniki przyłączone do atomu węgla będącego częścią cyklicznego układu, -C(X]) (Χ2)-, dwa podstawniki mogą być albo w pozycji aksjalnej, albo ekwatorialnej w stosunku do pierścienia i mogą przechodzić pomiędzy aksjalną/ekwatorialną. Jednakże położenie dwu podstawników względem pierścienia i siebie nawzajem pozostają stałe. Chociaż któryś podstawnik czasami może leżeć w płaszczyźnie pierścienia (pozycja ekwatorialna) raczej niż nad lub pod płaszczyzną (pozycja aksjalna) jeden podstawnik jest zawsze nad drugim. W chemicznych wzorach strukturalnych przedstawiających takie związki podstawnik (X]), który znajduje się „pod” innym podstawnikiem (Χ2), będzie określany jako znajdujący się w konfiguracji alfa (a), co oznacza się przerywaną, kreskowaną lub kropkowaną linią przyłączenia do atomu węgla, tj. symbolem „---” lub „ ... ”. Odpowiedni podstawnik przyłączony „nad” (Χ2) innym (X,) określa się jako podstawnik w konfiguracji beta (β), co oznacza się nieprzerywaną linią wiązania z atomem węgla.
Gdy zmienny podstawnik jest dwuwartościowy, w definicji podstawnika wartościowości mogą być podane razem lub oddzielnie albo w obydwu formach. Na przykład, podstawnik R przyłączony do atomu węgla jako -C(=R()- może być dwuwartościowy i może być określony jako okso lub keto (tworząc grupę karbonylową (-CO-) lub jako dwa oddzielnie przyłączone jednowartościowe podstawniki α-Ri i Gdy dwuwartościowy podstawnik R., jest zdefiniowany jako składający się z dwu jeOnowartcścicwdch podstawników, umowne oznaczenie stosowane do określenia dwuwsrtościowegp podstawnika ma formę „α-R-: i-R_k” lub jakiś jej wariant. W takim przypadku obydwa α-R. · i β-R. k są przyłączone do atomu węgla dając -CCtt-Rj (β-RiJ-.
Na przykład, gdy dwuwartościowy podstawnik R,, -C(=RĆ)- jest zdefiniowany jako składający się z dwu jedrowartpściowych podstawników, dwoma jeOnowartościpwymi podstawnikami są α-R^ : β^-,, a-R6_9 : -R^, itp., co daje -C(a-R6_1)(i--R6_2--,
.....-C(o^-RL6-9)0^6-1 ci)’ itP· Podobnie, dla Owuwartcścipwegp podstawnika Rn -C(=RU)-, dwoma jednowartościpwymi podstawnikami są a-Rn_1 : β6Rll_2. Dla podstawnika w pierścieniu, dla którego oddzielne orientacje α i β nie istnieją (np. ze względu na obecność w pierścieniu podwójnego wiązania węgiel węgiel) i dla podstawnika przyłączonego do atomu węgla, który nie jest częścią pierścienia, stosuje się powyższe umowne oznaczenia, przy czym pomija się ok^eślniki α i β.
Tak jak dwuwartościowy podstawnik może być zdefiniowany jako dwa oddzielne jeOrcwartcściowe podstawniki, również dwa oddzielne jednpwartościcwe podstawniki można zdefiniować jako wzięte razem z utworzeniem podstawnika dwuwαrtościpwego. Na przykład, we wzorze 6C1(Rl)H6C2(R)H6 (C i C2 oznaczają arbitralnie odpowiednio pierwszy i drugi atom węgla) można określić, że Ri i Rj wzięte razem tworzą (1) dodatkowe wiązanie pomiędzy C1 i C2 lub (2) Owuwartościcwą grupę taką jak oksa (-0-), wówczas wzór przedstawia epoksyd.
185 007
Gdy R. i R. wzięte razem tworzą bardziej złożone ugrupowanie, takie jak grupa -X-Y-, wówczas orientacja ugrupowania jest taka, że C w powyższym wzorze jest związany z X, C2 jest związany z Y. Tak więc, umowne określenie „ ... R. oraz R. wzięte razem tworzą -CH2-CH2-O-CO- ...” oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C2. Jednakże w przypadku definicji „ ... R. oraz R. wzięte razem tworzą -CO-O-CH2-CH2-” umowne określenie oznacza lakton, w którym grupa karbonylowa jest przyłączona do Cr
Zawartość atomów węgla rozmaitych podstawników jest wskazana dwoma sposobami. W pierwszym stosuje się przed całą nazwą podstawnika przedrostek taki jak „C,-C4”, gdzie oba „1” i „4” są liczbami całkowitymi oznaczającymi minimalną oraz maksymalną ilość atomów węgla w podstawniku. Przedrostek jest oddzielony odstępem od podstawnika. Na przykład, „C,-C4 alkil” oznacza alkil o 1 do 4 atomach węgla (łącznie z jego postaciami izomerycznymi, chyba że wyraźnie wskazano inaczej). Ilekroć ten pojedynczy przedrostek jest podany to wskazuje on całkowitą zawartość atomów węgla określanego podstawnika. I tak, C2-C4 alkoksykarbonyl opisuje grupę CH3- (CH2)n-O-CO- gdzie n oznacza zero, jeden lub dwa. W drugim sposobie zawartość atomów węgla każdej części określenia wskazuje się oddzielnie przez umieszczenie wyznacznika “C,-Cj” w nawiasach okrągłych bezpośrednio (bez odstępu) przed definiowaną częścią określenia. W tym alternatywnym umownym zapisie (C,-C3) alkoksykarbonyl ma takie samo znaczenie jak C2-C4 akoksykarbonyl, ponieważ “C,-C3” odnosi się tylko do ilości atomów węgla w grupie alkoksylowej. Podobnie chociaż zarówno C^-Cg alkoksyalkil jak i (C,-C3) alkoksy (C-C3) alkil oznaczają grupy alkoksyalkilowe zawierające 2 do 6 atomów węgla, te dwie definicje różnią się, ponieważ pierwsza z nich dopuszcza aby albo część alkoksylową albo alkilowa sama zawiera 4 lub 5 atomów węgla, natomiast druga definicja ogranicza każdą z tych grup do 3 atomów węgla.
Gdy zastrzeżenia zawierają bardzo złożony (cykliczny) podstawnik, na końcu wyrażenia dotyczącego nazwy/określenia tego szczególnego podstawnika będzie umowne oznaczenie (w nawiasach) odpowiadające tej samej nazwie/określeniu na jednym z arkuszy schematów; które podaaą także chemiczne wzory strukturalne takiego szczególnego podstawnika.
II. Definicje
Związki przeciwpasożytnicze odnoszą się do i obejmują:
pochodne markfortyny, związki 15-alkilo-14-hydroksylowe o wzorze (III), pochodne markfortyny, fluorozwiązki o wzorze (VIII), pochodne markfortyny, związki 15-alkilo-16-hydroksylowe o wzorze (X), pochodne paraherkwamidu, 15-alkilo-paraherkwamid B o wzorze (XIII), pochodne markfortyny, związki 2-dezokso-14-hydroksy o wzorze (XXI), pochodna markfortyny, 2-dezokso-markfortyna o wzorze (XXIII), pochodne paraherkwamidu i markfortyny, związki 14-hydroksy-2-dezokso- o wzorze (XXV), pochodna paraherkwamidu, 14,15-dehydro-16-oksoparaherkwamid B o wzorze (XVII), pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związek 1,2-dehydro- o wzorze (XXIX) i pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związek 2-alkilo-2-dezokso o wzorze (XXXI) ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wszystkie temperatury są wyrażone w stopniach Celsjusza. THF oznacza tetrahydrofuran. Roztwór soli oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodu.
Chromatografia (chromatografia kolumnowa lub chromatografia błyskowa) oznacza oczyszczanie/oddzielanie związków wyrażonych jako (nośnik/eluent). Rozumie się, że właściwe frakcje są rozcieńczane i zatężane, aby uzyskać pożądany(e) związek(i).
NMR oznacza spektroskopię magnetycznego (protonowego) rezonansu magnetycznego, przesunięcie chemiczne jest wyrażone w ppm (δ) w dół pola od tetrametylosilanu.
MS oznacza spektrometrię mas wyrażoną stosunkiem m/e, mz lub masa/ładunek. [M + H]+ odnosi się do jonu dodatniego cząsteczki macierzystej plus atom wodoru. El oznacza bombardowanie elektronami. CI oznacza jonizację chemiczną. FAB oznacza technikę bombardowania szybkimi atomami. HRMS oznacza wysoko rozdzielczą spektrometrię masową.
185 007 „Dopuszczalny farmaceutycznie” oznacza te właściwości i/lub substancje, które są akceptowalne dla pacjenta z punktu widzenia farmakologicznego/toksykologicznego i dla chemika wytwarzającego preparaty farmaceutyczne z punktu widzenia fizycznego/chemicznego uwzględniając kompozycję, postać, stabilność, akceptację pacjenta i użyteczność biologiczną.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole anionowe obejmują sole następujących kwasów: metanosulfonowego, chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, CH3-(CH2)n-COOH gdzie n wynosi 0 do 4, HOOC(CH2)n-COOH gdzie n jest zdefiniowane powyżej.
Gdy stosuje się pary rozpuszczalników, to stosunek tych rozpuszczalników jest wyrażony jako objętość/objętość (obj./obj.).
Gdy stosuje się rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, to stosunek substancji stałej do rozpuszczalnika jest wyrażony jako ciężar/objętości (wag./obj.).
PRZYKŁ.ADY
Niewątpliwie specjalista w danej dziedzinie, bez dalszych szczegółowych wyjaśnień na podstawie niniejszego opisu, zrealizuje obecny wynalazek w całości. W następujących szczegółowych przykładach opisano wytwarzanie różnych związków i/lub prowadzenie odpowiednich procesów. Przykłady według wynalazku podano jedynie w celach ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają one istoty wynalazku. Każdy specjalista będzie w stanie wprowadzić odpowiednie zmiany w procedurach zarówno w zakresie reagentów jak i warunków reakcji.
Procedura nr 1. Produkcja i wydzielenie Markfortyny A Sposób hodowli zarodników
Hodowlę zarodników szczepiono stosując agarowe koreczki izolatu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywane w ciekłym azocie. Rozmrożono trzy koreczki i użyto jako inokulum. GS-7 składa się z glukozy i mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia”, wyprodukowanej przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memfis, TN, U.S.A.). Dodano wody wodociągowej bez dodatków dla uwodnienia składników pożywki i pH doprowadzono do 7,2 wodorotlenkiem amonu. Pożywkę wprowadzono do kolb w systemie zamkniętym w ilości 300 ml na 1000 ml kolbę i sterylizowano w autoklawie w 121° przez 30 minut. Zawartość każdej zamkniętej kolby - 300 ml pożywki GS-7 została zaszczepiona trzema agarowymi koreczkami Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) i była wytrząsana na wytrząsarce obrotowej przy 250 obr./min. przez 36 godzin w 22°.
Wtórny proces hodowli zarodników
Użyto pierwotnej hodowli do zaszczepienia drugiej pożywki w ilości 0,3%. Druga pożywka składa się z 25 g monohydratu glukozy (dostępnego jako Cerelose z C.P.C. International), 25 g mąki z nasion bawełny („Pharmamedia”), 329,8 mg MgCl2*6H2O, 11,4 mg MnSO4*H2O, 3,2 mg FeSO4*7H2O, 1,8 mg ^MoO^^O, 367,6 mg CaCL^^O, 84,2 mg NaCl, 5,8 mg KCl, 0,1 mg ZnSO4*7H2O, 0,1 mg CoCl2*6H2O, 3,1 mg CuSO4*5H2O i 0,5 ml silikonowego środka przeciwko pienieniu (sprzedawanego pod nazwą handlową SAG-471 Antifoam) na litr wody oczyszczonej metodą odwróconej osmozy. Składniki w ilości odpowiedniej dla otrzymania 200 litrów drugiej pożywki dodano do 190 litrów q.s. wody oczyszczonej metodą odwróconej osmozy w 250 litrowym fermentorze. Po sformułowaniu doprowadzono pH roztworu do 7,2 stosując NH4OH i pożywkę wysterylizowano w 121° przez 30 minut. Dwie kolby z systemem zamykającym dojrzałej pierwotnej hodowli użyto jako inokulum stosując współczynnik 0,3%. Drugą hodowlę zarodników inkubowano w 22°C, przy przewietrzaniu 125 litrów na minutę, ciśnieniu wstecznym 0,134 MPa i 250 obr./min. przez 36 godzin.
185 007
Proces produkcji przez fermentację
Środowisko produkcyjne składało się z 50 g melasy buraczanej, 16 g mączki rybnej (sprzedawanej pod nazwą handlową Menhaden Select Fish Meal), 10 g ekstraktu drożdży (sprzedawanego pod nazwą handlową Fidco), 329,8 mg MgCl2*6H2O, 11,4 mg MnSO4*H2O, 3,29 mg FeSO4*7H2O, 1,8 mg Na2MoO4*2H2O, 367,6 mg CaCl2*2H2O, 84,2 mg NaCl, 5,8 mg KCl, 0,1 mg ZnSO4*7H2O, 0,1 mg CoCl2*6H2O, 3, 1 mg CuSC^^^O i silikonowego środka przeciwko pienieniu (sprzedawanego pod nazwą handlową SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na litr wody oczyszczonej metodą odwróconej osmozy.
Składniki środowiska w ilości wystarczającej dla uzyskania 5000 litrów środowiska uwodniono do objętości 4700 litrów q.s. wodą oczyszczoną metodą odwróconej osmozy w 5000 litrowym fermentorze. Po sformułowaniu doprowadzono pH roztworu do 7,0 za pomocą KOH i pożywkę wysterylizowano w 123° przez 30 minut. Dojrzałą wtórną hodowlę użyto jako inokulum stosując współczynnik 1,0%. Hodowlę inkubowano w 22°C, przy przewietrzaniu 2500 l/min., ciśnieniu wstecznym 0,134 MPa i 250 obr./min. przez 96 godzin.
Wydzielanie Markfortyny A
Brzeczkę fermentacyjną o objętości 4900 litrów zebrano przez przepuszczenie przez mikser z wysokim ścinaniem do naczynia odbierającego. Po przeniesieniu dodano 4% wag./obj. ziemi okrzemkowej i 1/2 obj. chlorku metylenu. Zebrany roztwór filtruje się stosując prasy filtracyjnej. Placek filtracyjny przemywa dwukrotnie 10% obj. chlorku metylenu.
Otrzymany filtrat zdekantowano, aby usunąć fazę wodną. Fazę chlorku metylenu bogatą w produkt zatężono do objętości 44 l. Koncentrat oczyszcza się stosując 9 l 20% chlorku metylenu i ziemi okrzemkowej i filtrując.
litry oczyszczonego koncentratu dalej oczyszczano, aby oddzielić Markfortynę A od innych składników przez chromatografię na żelu krzemionkowym i krystalizację.
Przed chromatografią oczyszczony koncentrat podzielono na 4 w przybliżeniu równe części. Każdą część chromatografowano na świeżo upakowanej kolumnie o średnicy 22,9 cm, spreparowanej z 25 kg suchego silikażelu (objętość złoża 59 l). Załadowaną kolumnę przemywa się 120 litrami 10% acetonu w chlorku metylenu, 120 litrami 20% acetonu w chlorku metylenu, 120 litrami 30% acetonu w chlorku metylenu, 160 litrami 40% acetonu w chlorku metylenu, 130 litrami acetonu, zbierając 30 i 40% eluaty jako 20 litrowe frakcje. Eluaty monitorowano metodą TLC, stosując na przykład układ rozpuszczalników zawierający 6% izopropanolu i 0,3% wodorotlenku amonu w chlorku metylenu i płytki z silikażelu Whatman LK6DF. Frakcje Markfortyny A (zawierające niewielkie ilości Markfortyny D, która kochromatografuje z A) krystalizowano z acetonu. Odpowiednie frakcje (40-100 ml) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 5 l. Roztwór (lub lekką zawiesinę) przeniesiono następnie do rotacyjnej wyparki i zatężano dalej pod zmniejszonym ciśnieniem. Kilka 1 litrowych porcji acetonu dodano podczas zatężania, dopóki chlorek metylenu nie został całkowicie usunięty. Otrzymaną zawiesinę acetonową (około 1 litr objętości) chłodzono przez noc w lodówce. Zebrano kryształy Markfortyny A, przemywa się kilkoma małymi porcjami zimnego acetonu i suszy się pod próżnią. Te kryształy mogą być domieszkowane kilkoma procentami Markfortyny D. Powtórna rekrystalizacja z chlorku metylenu/acetonu (i usunięcie chlorku metylenu jak wskazano) daje czyste kryształy Markfortyny A.
Wydzielanie Markfortyny D
Brzeczkę fermentacyjną o objętości 4900 litrów zebrano przez przepuszczenie przez mikser z wysokim ścinaniem do naczynia odbierającego. Po przeniesieniu dodano 4% wag./obj. ziemi okrzemkowej i 1/2 obj. chlorku metylenu. Zebrany roztwór filtruje się stosując prasy filtracyjnej. Placek filtracyjny przemywa się dwukrotnie 10% obj. chlorku metylenu.
Otrzymany filtrat zdekantowano aby . usunąć fazę wodną. Fazę chlorku metylenu bogatą w produkt zatężono do objętości 44 l. Koncentrat oczyszcza się stosując 9 l 20% chlorku metylenu i ziemi okrzemkowej i filtrując.
litry oczyszczonego koncentratu dalej oczyszczano aby oddzielić Markfortynę A od innych składników, przez chromatografię na żelu krzemionkowym i krystalizację.
185 007
Przed chromatografią oczyszczony koncentrat podzielono na 4 w przybliżeniu równe części. Każdą część chromatografowano na świeżo upakowanej kolumnie o średnicy 22,9 cm, spreparowanej z 25 kg suchego silikażelu (objętość złoża 59 l). Załadowaną kolumnę przemywa 120 litrami 10% acetonu w chlorku metylenu, 120 litrami 20% acetonu w chlorku metylenu, 120 litrami 30% acetonu w chlorku metylenu, 160 litrami 40% acetonu w chlorku metylenu, 130 litrami acetonu, zbierając 30 i 40% eluaty jako 20 litrowe frakcje. Eluaty monitorowano metodą TLC, stosując, na przykład, układ rozpuszczalników zawierający 6% izopropanolu i 0,3% wodorotlenku amonu w chlorku metylenu i płytek z silikażelu Whatman LK6DF. Frakcje Markfortyny A zawierające Markfortynę D zatężono. Jeden gram tego materiału rozpuszcza się w kwasie mrówkowym (20 ml, 93%) i przetrzymywano przez 16 godzin w temperaturze 20-25°. Lotne składniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się chromatografii na silikażelu (1:20 MeOH:CH2Cl2) i otrzymuje się markfortynę D (100 mg) w postaci białego proszku. Strukturę produktu potwierdzono badaniem NMR i metodą spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M + H] obliczone dla C28H35N303 + H: 462,2756, zmierzone: 462,2739.
Procedura nr 1A
Produkcja i wydzielenie Markfortyny A i C
Proces hodowli zarodników. Hodowle zarodników szczepiono stosując agarowe koreczki izolatu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywane w ciekłym azocie. Rozmrożono trzy koreczki i użyto jako inokulum dla 100 ml pożywki GS-7. GS-7 składa się z glukozy i mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia”, wyprodukowanej przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memfis, TN, U.S.A.). Dodano wody wodociągowej do uzyskania stężenia 25g/litr wody. Po sformułowaniu pH doprowadzono do 7,2 za pomocą wodorotlenku amonu. Pożywkę autoklawowano w porcjach po 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych bez przegród przez 30 minut. Sterylną pożywkę GS-7 zaszczepiono jak opisano powyżej i wytrząsano przy 250 obr./min. przez 35-58 godzin w 23°C.
Proces produkcji przez fermentację (kolba do wytrząsania). Użyto dojrzałej hodowli zarodników jako inokulum dla medium produkcyjnego w ilości 1% zarodników. Medium produkcyjne składa się z glukozy 45 g, enzymatycznie trawionej kazeiny (sprzedawanej pod nazwą handlową Peptonized Milk Nutrient, Sheffield Products, Norwich, N/Y, U.S.A.) 25 g, ekstrakt drożdży (sprzedawanego pod nazwą handlową BACTO Yeast Extract Code: 0127 przez Difco Laboratories, Metroit, MI)2, 5 g na litr wody wodociągowej. Po sformułowaniu pH doprowadzono do 7,0 stosując KOH. Medium autoklawowano w porcjach po 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych z przegrodą przez 30 minut. Sterylne medium GS-7 zaszczepiono jak opisano powyżej i wytrząsano przy 250 obr./min. przez 7-14 dni w 21°C.
Proces produkcji przez fermentację (kadź Labraferm). Użyto dorzzałejhodowl iaarodników jako inokulum dla sterylnego medium produkcyjnego w ilości 0,5% zarodników. Medium produkcyjne opisano powyżej. Po doprowadzeniu pH do 7,0 za pomocą KOH, 10 litrowe porcje tej pożywki autoklawowano przez 90 minut w 12 litrowych kadziach Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Zawartość kadzi zaszczepiono w ilości 0,5% zarodników i mieszano przy 500 obr./min w 20°C przez 5-9 dni. Prędkość przepływu powietrza ustalono na 10-15 1/min.
Wydzielanie Mzakfdrtyny A i C. Całą brzeczkę fermentacyjną (35 l) macerowano przy niskiej szybkości w wielkich przemysłowych mieszalnikach i zmieszano z równą objętością chlorku metylenu. Mieszaninę chłodzono przez noc i poddano wirowaniu dla rozbicia emulsji. Otrzymaną klarowną warstwę chlorku metylenu spuszczono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór z pozostałości (37,4 g) w chlorku metylenu podano na kolumnę z zawiesiną silikażelu (1 kg) w chlorku metylenu. Kolumnę przemywano mieszaniną chlorku metylenu w acetonie o rosnącej zawartości acetonu (10%, 20%, 30%, 40% i 50% acetonu). Frakcje monitorowano metodą TLC i odpowiednie frakcje odparowano i krystalizowano z acetonu. Otrzymuje się Markiortynę A i Maakfdatynę C.
185 007
Procedura nr 1B
Produkcja i wydzielenie Markfortyny A i C
Proces hodowli zarodników. Hodowlę zarodników szczepiono stosując agarowe koreczki izolatu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywanego w ciekłym azocie. Rozmrożono trzy koreczki i użyto jako inokulum dla 100 ml pożywki GS-7. GS-7 składa się z glukozy i mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia”, wyprodukowanej przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memfis, TN, U.S.A.). Dodano wody wodociągowej do uzyskania stężenia 25g/litr wody. Po sformułowaniu pH GS-7 doprowadzono do 7,2 za pomocą wodorotlenku amonu. Pożywkę autoklawowano w porcjach po 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych bez przegród przez 30 minut. Sterylną pożywkę GS-7 zaszczepiono jak opisano powyżej i wytrząsano przy 250 obr/min. przez 35-58 godzin w 23°C.
Proces produkcji przez fermentację (kolba do wytrząsania). Użyto dojrzałej hodowli zarodników jako inokulum dla medium produkcyjnego w ilości 1% zarodników. Medium produkcyjne składa się z 20 g glukozy, 20 g mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia”, wyprodukowanej przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memfis, TN, U.S.A.), 10 g mączki z soi i 3 g K2HPOi( na litr wody wodociągowej. Po sfdrmułcwaoiu pH doprowadzono do 6,8 stosując KOH. Medium autoklawowano w porcjach po 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych z przegrodą przez 30 minut. Sterylne medium produkcyjne zaszczepiono jak opisano powyżej i wytrząsano przy 250 obr/min. przez 7-14 dni w 21°C.
Proces produkcji przez fermentacje (kadź Labraferm). Użyto dojrzałej hodowli zarodników jako inokulum dla sterylnego medium produkcyjnego przy stosunku 0,5%. Medium produkcyjne opisano powyżej. Po doprowadzeniu pH do 7,0 za pomocą KOH, 10 litrowe porcje tego medium autoklawdwaoo przez 90 minut w 12 litrowych kadziach Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Zawartość kadzi zaszczepiono w ilości 0,5% zarodników i mieszano przy 500 obr/min. w 20°C przez 5-9 dni. Prędkość przepływu powietrza ustalono na 10-15 litrów/minutę.
Wydzielanie Markfortyny A i C. Całą brzeczkę fermentacyjną (35 l) macerowano przy niskiej szybkości w wielkich przemysłowych mieszalnikach i zmieszano z równą objętością chlorku metylenu. Mieszaninę chłodzono przez noc i poddano wirowaniu w celu dla rozbicia emulsji. Otrzymaną klarowną warstwę chlorku metylenu spuszczono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór z pozostałości (37,4 g) w chlorku metylenu podano na kolumnę z zawiesiną silikażelu (1 kg) w chlorku metylenu, kolumnę przemywano mieszaniną chlorku metylenu w acetonie o rosnącej zawartości acetonu (10%, 20%, 30%, 40% i 50% acetonu). Frakcje monitorowano metodą TLC i odpowiednie frakcje odparowano i krystalizowano z acetonu. Otrzymuje się Marktortynę A i Markfortynę C.
Otrzymywanie 14-podttawioovhh markfortyn. W wyniku działania na markfortynę A (wzór 1a, część I) jodkiem cyjanu otrzymuje się mieszaninę (wzór 5) 16α-jddo-7β-cyjaoomarkfortyny A i 16β-jddc-17α-cyjanomarkfortyny A, które mogą być oddzielone przez chromatografię na silikażelu. Usunięcie jodowodcru z tej mieszaniny za pomocą KOH w metanolu prowadzi do 16,17-dehydro-17-cyjandmarkfdr1yoy A (wzór 6), którą utlenia się dwutlenkiem selenu do 17-ketomarkfortyny A (wzór 7). Wprowadzaniu podwójnego wiązania między C15 i C16 towarzyszy seldoowaoie pozycji 16 (chlorek fenyloselenylu i LDA), a następnie utlenianie selenowego związku przejściowego nadtlenkiem wodoru. Kolejne usunięcie kwasu fenyloteldoowegc daje 15,16-dehydro-17-ketomarkfcrtynę A (wzór 8). Ten związek jest związkiem kluczowym w syntezie 14α-hydrdksymarkfortyny A (wzór 10), do której dochodzi się jedną z dwóch różnych dróg.
W pierwszym sposobie allilowemu utlenianiu pozycji 14 tego związku przy użyciu bit(trimdtylcsililo)amidku potasowego i 2-feoylosulfcoylo-3-fenylooksaairydyoy towarzyszy utlenianie pozycji 16 i z wytworzeniem mieszaniny żądanych 14α-hydrcksy-15,16-dehydrc-17-ketomarkfortyoy A (wzór 9a) i 14,15-dehydro-16-hydroksy-17-ketcmarkfortyoy A
185 007 (wzór 9b). Te dwa produkty oddziela się metodą chromatografii na silikażelu. Związek o wzorze 9a redukuje się za pomocą LiAU' w THF do 14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 10), tytułowego związku tej części opisu wynalazku. Alternatywnie, związek o wzorze 8 (część J) utlenia się dwutlenkiem selenu w dioksanie, otrzymując 2:1 mieszaninę 14a-hydroksy^^-dehydro^-ketomarkfortyny A (wzór 9a) i 15,46-dehydro-44,17-diketkmarkf'ortyny A (wzór 11). Te dwa produkty oddziela się przez chromatografię na silikażelu. Każdy ze związków niezależnie przeprowadza się w 14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wzór 12a); związek o wzorze 9a przez redukcję 15,16-podwójnego wiązania trietyloborowodorkiem litowym; związek o wzorze 11 przez redukcję grupy karbonylowej w pozycji 14 borowodorkiem litowym. W tym drugim przypadku otrzymuje się również równe ilości 14e-hydroksy-17ketomarkfortyny A (wzór 12b) (usuwalnej przez chromatografię). Związek o wzorze 12a redukuje się kompleksem borowodór-tetrahydrofuran (THF), otrzymując 44α-hydroksymarkfortynę A (wzór ‘0).
44α-Hydrkksy-45,16-dehydrk-47-ketkmarkfortynę A (wzór 9a, część K) redukuje się trietyloborowodorkiem litu do 44α-hydroksy-17-ketkmarkfkrtyny A (wzór 12a). Ten związek przekształca się w reakcji oksydacji Swema, używając chlorku oksalilu i DMSO do 14,17-diketomarkfortyny A (wzór 13). Potraktowana bromkiem metylomagnezowym w reakcji Grignarda daje mieszaninę 44α-hydroksy-44β-metylo-47-ketkmarkfortyny A (wzór 14a) i 14 β-hydroksy-44α-metylk-47-ketomarkfkrtyny A (wzór 14b), które rozdziela się chromatograficznie na slikażelu. Stosunek otrzymanych produktów jest zależny od zastosowanego rozpuszczalnika: chlorek metylenu daje stosunek 6:1, podczas gdy THF - powyżej 50:1. W wyniku redukcji związku o wzorze 13a przy pomocy LiAl^ otrzymuje się 4a-hyrdroksy-14e-metylomarkfortynę A (wzór 15).
Przez utlenienie Swern'a 44α-hydrkksymarkfortyny A (wzór 10, część L) otrzymuje się 14-ketomarkfortynę A (wzór 16), którą redukuje się borowodorkiem sodu do 14p-hydroksymarkfortyny A (wzór 17). Traktując 44-ketkmarkfortynę A (wzór 16) bromkiem etylomagnezowym w reakcji Grignarda otrzymuje się 44α-hydr()ksy-44-etylomarktbrtynę A (wzór 19). Traktując 14a-hydroksymerkfortynę A (wzór 10) kwasem m-chloronadbenzoesowym otrzymuje się N-tlenek 44α-hydrkksy-merkfortyny A (wzór 18). 44β-metylkmarkfkrtynę A można otrzymać z 14α-hydrkksy-44β-metylomarkfkrtyny A przez dehydroksylowanie. Tak więc 44α-hydrkksy-44Ebeta-metylkmarkfortynę A traktuje się chlorotionomrówczanem fenylu w obecności zasady. Pochodną tionomrówczanową 14α-hydroksy-44β-metylkmarkfortyny A redukuje się za pomocą (n-Bu) 3SnH, z wytworzeniem ^^β-metylomarkfortyny A.
Alternatywnie, 44α-hydroksymarkfortynę A można otrzymać z markfortyny A (część M). Traktując markfortynę A za pomocą NaHCO3 i jodu w wodnym THF otrzymuje się 17-ketomarkfortynę A (wzór 7), która może być dwusiarczkowana za pomocą lDa i dwusiarczku fenylu, z wytworzeniem 46-ditiofenylo-47-ketkmarkfkrtyny A (wzór 20, część M) z wydajnością 60% (z markfortyny A). W wyniku utleniania kwasem m-chloronadbenzoesowym otrzymuje się 46-tiofenykk-16-sulfoksyfenylo-47-ketkmark.fkrtynę A (wzór 21), która po ogrzewaniu we wrzącym toluenie daje 15,16-dehydro-16-tiofenylo-47-ketkmarkfortynę A (wzór 22). Odpowiednie traktowanie kwasem m-chloronadbenzoesowym prowadzi do wytworzenia 45,46-dehydro-46-sulfoksyfenylk-47-ketkmarkfkrtyny A (wzór 23), która ulega przegrupowaniu przy użyciu dietyloaminy w metanolu do 15,46-dehydro-14α-hydrkksy-47ketomarkfortyny A (wzór 9a).
14α-Hydroksy-45α-metylomarkfortyna A (wzór 35, część N) może być zsyntetyzowana z 15,16-dehydro- 44α-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a, część N). Mianowicie,
15,16-dehydro- 44α-hydroksy-17-ketomarkfkrtynę A (wzór 9a) traktuje się albo bromkiem metylomagnezowym, albo solą litową dimetylomiedzi, aby otrzymać 45α-metylo-14α-hydrkksy-n-ketomarkfortynę A (wzór 34), którą następnie redukuje się kompleksem borowodór-siarczek dimetylowy i otrzymuje się 45α-metylo-44α-hydrkksymarkfkrtynę A (wzór 35).
185 007
15a-Metylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wzór 34) przeprowadza się w reakcji utleniania Swerna, używając chlorku oksalilu i DMSO, w 15a-metylo-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 36). Działanie następnie bromkiem metylomagnezowym w reakcji Grignarda prowadzi do wytworzenia 15a-metylo-14a-hydroksy-14 e-metylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 37), którą redukuje się kompleksem borowodór-siarczek dimetylowy i otrzymuje się 15a-metylo-14a-hydroksy-14p-metylomarkfortynę A (wzór 38).
Te opisane powyżej procedury mogą być stosowane także do otrzymywania ^^-podstawionych pochodnych markfortyn B, C i D.
Preparatyka 1. 16--odo-17-cyjanomarkfortyna Ajako mieszanina diastereoizomerów (wzór 5)
Do roztworu markfortyny A (10,5 g, 22 mmola) w CHCl 3 (150 ml) dodaje się stały jodek cyjanu (11,7 g, 76,5 mmola) i ogrzewa w temperaturze wrzenia aż do zaniku markfortyny A (około 5 godzin). Otrzymany czarny roztwór chłodzi się do 20-25°C, rozcieńcza się chlorkiem metylenu (100 ml), przemywa nasyconym NaHCO,, a następnie roztworem Na2SO3. Fazę organiczną oddziela się, suszy na MgSO4 i zatęża do suchości. Otrzymane zanieczyszczone ciało stałe chromatografuje się na silikażelu (3:2 - octan etylu:heksan), co daje w wyniku . 16-jodo-17-cyjanomarkfortynę A (12,5 g, 90%) jako biały proszek. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 2. 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A (wzór 6)
16-Jodo-17-cyjanomarkfortynę A (9,5 g, 15 mmola) rozpuszcza się w MeOH (150 ml) i dodaje wodnego KOH (45%, 3 ml). Medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 2 godziny. Dodaje wodę i otrzymany biały osad zbiera się przez filtrację, przemywa wodą i suszy przez noc pod próżnią, otrzymując 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortynę A (6,6 g, 75%) jako biały proszek. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. MS (FAB) [M+H]: 501.
Preparatyka 3. 17-ketomarkfortyna A (wzór 7)
Do roztworu 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyny A (6,0 g, 10 mmola) w 95% etanolu (100 ml) dodaje się dwutlenek selenu (2,9 g, 26 mmola) i medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 2 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie nasyconego NaHCO3 (100 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 200 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża, otrzymując 7 g surowego produktu. Materiał oczyszcza się przez chromatografię na silikażelu EtOAc) otrzymując 17-ketomarkfortynę A (3,6 g, 75%) w postaci białego proszku. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C28H33N3O5+H: 492,2498; zmierzone: 492,2478.
Alternatywnym, bardziej polecanym sposobem otrzymywania związku tytułowego jest użycie kwasu p-toluenosulfonowego. Mianowicie, jednowodzian kwasu p-toluenosulfonowego (1 g) dodaje się do roztworu 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyny A (10 g) w 95% metanolu (50 ml) i medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodaje się trietyloaminę (2 ml) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się na proszek z 10% wodnym roztworem węglanu sodu (100 ml) i ciało stałe filtruje się i suszy otrzymując związek tytułowy jako ciało stałe (90% wydajności). Struktura związku była potwierdzona spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 4. 15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 8)
Sporządza się roztwór diizopropyloamidku sodowego z roztworu n-butylolitu (1,6M, 9,9 ml, 15,4 mmola) w heksanie i diizoproipyloaminy (2,2 ml, 15,7 mmola). Rozcieńcza się go bezw. THF (20 ml) i chłodzi do -78°C. Dodaje się kroplami roztwór 17-ketomarkfortyny A (2,0 g, 4,1 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ponownie chłodzi się do -78°C i traktuje „po kropli chlorkiem fenyloselenu (19 mg, 5,2 mmola) w THF (10 ml). Po 5 minutach reakcję wygasza się nasyć. NaHCO3, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy (MgSO4) i zatęża otrzymując żółty proszek, który może być użyty bez dalszego oczyszczania. Ten proszek rozpuszcza się w THF (150 ml) i traktuje nadtlenkiem wodoru (30%, 1,5 ml) w 0°C. Kąpiel chłodzącą usuwa się i medium
185 007 reakcyjne miesza w 20-25°C przez 30 minut. Reakcję wygasza się przez dodanie NaOH (1N, 100 ml). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 200 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża, otrzymując surowy produkt. Ten materiał oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (EtOAc), otrzymując 15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (1,3 g, 65%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C-SH31NO,+H: 490,2342; zmierzone: 490,2345.
Preparatyka 5. 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 9a).
Sposób z Oksazyrydyną
Roztwór bis(trimetylosililo)amidku potasowego w toluenie (0,5M, 1 ml, 0,5 mmola) dodaje się kroplami do roztworu -15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (66 mg, 0,14 mmola) w THF (2 ml) w -78°C. Uzyskany bladożółty mętny roztwór pozostawia się na 1 godz. do ogrzania do -40°C p. Następnie roztwór chłodzi się do -78°C, miesza 15 minut i traktuje kroplami roztworu 2-fenylosulfonylo-3-fenylooksazyrydyny (42 mg, 0,16 mmola) w THF (2 ml). Medium reakcyjne miesza się przez 5 minut, po czym reakcję wygasza się przez dodanie NaHCO3. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża, otrzymując surowy produkt. Ten materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (silikażel, EtOAc), otrzymując 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (8 mg, 12%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H] : obliczone dla C28H3,N3O6+H: 506.2291; zmierzone: 506.2280. Otrzymuje się także
14.15- dehydro-16-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (14 mg, 20%). Struktura tego związku jest potwierdzona spektroskopią NMR.
Preparatyka 6. 14a-hydroksy-1ó,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 9a),
15.16- dehydro-14,17-diketomjrkfortyna A (wzór 11) i 14,15-dehydro-16,17-diketomjrkfortynj A (wzór 24)
Sposób z dwutlenkiem selenu
15.16- Dehydro-17-ketomarkfortynę A rozpuszcza się w p-dioksanie (30 ml) i dodaje dwutlenek selenu (390 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu i filtruje. Filtrat zatęża się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (1:20 MeOH:EtOAc), otrzymując ^^-h;yd^<^lks^-15,16-^(^l^;^(^i^<^^17^:^(^^omarkfortynę A (430 mg, 32%) w postaci proszku. Po chromatografii otrzymuje się także 15,16-dehvdro-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 11,212 mg, 16%) oraz 14,15-dehydro-16.17-diketomarkfortynę A (wzór 24, 106 mg, 8%). Struktura tych związków jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 7. 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfort^a A (wzór 11)
14a-Hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (60 mg, wzór 9a) rozpuszcza się w chlorku metylenu (10 ml) i traktuje dwutlenkiem manganu (60 mg). Medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 1 godzinę i zatęża. Ten materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (50% CH2Cl2 w EtOAc), otrzymując
15.16- dehydro-14,17-diketomjrkfortynę A (wzór 1 1,35 mg, 60%). S6mktura zwtuzkujest kutwierdzona spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 8. 14a-hydroksy^arkforty^a A (wzór 10)
14a-Hydroksy-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortynę A (20 mg, 0,040 mmola) rozpuszcza się w THF (5 ml) i traktuje roztworem wodorku glinowo-litowego (1M, 0,11 ml, 0,11 mmola) w THF w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 0,5 godziny, a następnie dodaje roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2x10 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (10% MeOH w EtOAc), otrzymując związek tytułowy, HRMS (FAB, M/Z) [M+H] : obliczone dla C28H35N3O5+H: 494,2655; zmierzone: 494,2653.
185 007
Preparatyka 9. 14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A (wzór 12a)
14-Hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (wzór 9a, 50 mg, 0,1 mmola) rozpuszcza się w THF (5 ml) i traktuje roztworem trietyloborowodorku litowego w THF (lM, 0,7 ml) w -78°C. Medium reakcyjne miesza się w -78°C przez 0,5 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie MeOH (1 ml) i mieszaninę zatęża. Uzyskany materiał oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:20 MeOHcC^Cy, otrzymując 14a-hydroksy-17ketomarkfortynę A (43 mg, 86%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M7Z [M+H]: obliczone dla C28H33N3O6+H: 508,2447; zmierzone: 508,2437.
Preparatyka 10. Otrzymywanie 14a-hydroksy- 17-ketomarkfortyny A (wzór 12a) z 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyny A (wzór 11)
15,16-Dehydro-14,17-diketomarkfortynę A (470 mg, 0,93 mmola) rozpuszcza się w THF i traktuje roztworem borowodorku sodu w THF (1M, 2 ml) w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne miesza się 2 godziny, po czym dodaje roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 20 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość zawierającą mieszaninę dwóch epimerów, które łatwo rozdziela się metodą chromatografii na silikażelu (1:20 MeOH:EtOAc), otrzymując 14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (90 mg, 19%) i 14p-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (94 mg, 20%). Struktury obu produktów są potwierdzone spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 11. Otrzymywanie 14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 10) z 14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 12a)
14a-Hydroksy-17-ketomarkfortynę A (413 mg, 0,81 mmola) rozpuszcza się w THF (20 ml) i potraktuje roztworem kompleksu borowodór-THF w THF (1M, 2,43 ml) w 0°C i miesza się przez 2,25 godziny. Medium reakcyjne miesza się przez 0,5 godziny, po czym dodaje metanol (3 ml). Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (1:16 MeOH:EtOAc), otrzymując 14a-hydroksymarkfortynę A (250 mg, 92% wydajności w oparciu o nieprzereagowany materiał początkowy) i 14a-hydroksy-17ketomarkfortynę A (materiał początkowy, 140 mg, 34%).
Preparatyka 12. 14,17-diketomarkfortyna A (wzór 13)
Roztwór chlorku oksalilu (40 pl) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) traktuje się sulfotlenkiem metylowym (45 pl) w -78°C i miesza się w -78°C przez 1 godzinę. Dodaje się „po kropli” roztwór 14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (27 mg) w chlorku metylenu (2 ml). Medium reakcyjne miesza się w -78°C przez 20 minut, dodaje trietyloaminę, po czym pozostawia mieszaninę na 20 minut do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdziela się między 10% węglan sodu (10 ml) i dichlorometan (10 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:20, MeOH:dichlorometan), otrzymując 14,17-diketomarkfortynę A (22 mg, 80%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C28H3,N,O6+H: 506,2291; zmierzone: 506,2280,
Preparatyka 13. 14a-hydroksy-14p-metylo-17-ketomarkfortyna A (wzór 14a)
Roztwór 14,17-diketomarkfortyny A (16 mg, 0,032 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w -78°C traktuje się roztworem bromku metylomagnezowego (3M, 0,16 ml, 0,48 mmola) w eterze dietylowym w -78°C. Medium reakcyjne miesza się w -78°C przez 0,5 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie 10% węglanu sodu (parę kropli). Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml), suszy (MgSO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:20 MeOH:dichlorometan), otrzymując 14a-hydroksy-14p-metylo-17-ketomarkfortynę A (8 mg, 50%, Rf = 0,25) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H] : obliczone dla C29H35N3O6+H: 522,2604; zmierzone: 522,2620, Ponadto otrzymuje się również 14 (-hydroksy-14a-metylo-l 7-ketomarkfortynę A (1,2 mg, 7%, Rf = 0,4) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku również jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H] : obliczone dla C29H35N3O6+H: 522,2604; zmierzone: 522,2630.
185 007
Otrzymany stosunek produktów 6:1 rośnie do większego od 50:1, a wydajność rośnie do 80%, jeżeli zastąpimy dichlorometan tetrahydrofuranem.
Preparatyka 14. 14α-hydroksy-14β6metylomarkfprtyna A (wzór 15)
Roztwór 14α-hydroksy-14β-metylc6 17·-ketomarkfprtyry A (5 mg, 0,01 mmola) w THF (5 ml) traktuje się roztworem wodorku glinowo-litowego (1M, 0,03 ml, 0,03 mmola) w THF w temperaturze 0°C. Miesza się w 0°C przez 0,5 godziny, po czym dodaje roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2x5 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (1:20 MeOH:dichlcrometan), otrzymując 14a-hy0roksy-14β6metylomarkfortynę A (2 mg, 40%). Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C^^^Oj+H: 508,2811; zmierzone: 508,2816.
Preparatyka 15. 14-ketpmαrkfortyna A (wzór 16)
Roztwór chlorku oksalilu (150 μΐ) w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) traktuje się sulfotlenkiem metylowym (170 μ!) w -78°C i miesza w -78°C przez 1 godzinę. Następnie dodaje się „po kropli” roztwór 14α6hydroksymarkfcrtyny A (110 mg) w chlorku metylenu (5 ml). Medium reakcyjne miesza się w -78°C przez 20 minut. Dodaje się trietyloaminę (1 ml), po czym pozostawia się mieszaninę na 20 minut do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdziela się między 10% węglan sodu (20 ml) i dichlorometan (20 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSO.) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:25, MeOH: dichlorometan), otrzymując 14-ketomarkfortynę A (82 mg, 75%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C^^ł^Oj+H: 492,2498; zmierzone: 492,2510.
Preparatyka 16. l·4β6hydroksymarkfprtyna A (wzór 17)
Roztwór 14-ketpmarkfbrtyny A (10 mg) w metanolu (2 ml) traktuje się borowodorkiem sodu (5 mg) w 0°C i miesza przez 0,5 godziny w 0°C, po czym dodaje roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2x10 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (1:16 MeOH:EtOAc), otrzymując 14β~hydrpksymarkfortynę A (5 mg, 50%). Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C28H35N3O5+H:494,665S;zmiercone:494,6653.
Preparatyka 17. N-tlenek 14α-hddrcksymarkfcrtyny A (wzór 18)
Roztwór 14α6hy0roksymαrkfortyny A (15 mg) w dichlorometanie (3 ml) traktuje się kwasem m-chlorpra0octowym (15 mg) w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 0,5 godziny, po czym traktuje trietyloami^ą (30 μ!) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (1:8 MeOH · dichlorometan), otrzymując N-tlenek 14α6hydroksymarkfcrtyny A (12 mg, 80%). Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H] : obliczone dla C28H35N3O6+H: 510,2604; zmierzone: 510,2615.
Preparatyka 18. 14α-hy0rcksy-14β6etylomarkfcrtyna A (wzór 19)
Roztwór 14-ketomarkfortyny A (25 mg, 0,05 mmola) w THF (5 ml) w -78°C traktuje się roztworem bromku etylomagnezowego (3M, 0,15 ml, 0,45 mmola) w eterze dietylowym w -78°C i miesza w -78°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę pozostawia się na 20 minut do ogrzania do temperatury pokojowej. Reakcję wygasza się przez dodanie 10% węglanu sodu (parę kropli). Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml), suszy (MgSO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:20 MeOHfoichlorometan), otrzymując 14α6hd0rcksy-14β6etylomarkfcrtynę A (10 mg, 45%) w postaci białego ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C30H39N3O5+H: 522,2968; zmierzone: 522,2983.
185 007
Preparatyka 19. Otrzymywanie 14β-mztyldmzakfdatyny Az 14a-hydroksy-14e-metyldmarkfdrtyny A
Roztwór bis(trimetyldsilild)zmiOku potasowego w toluenie (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmola) dodaje się kroplami do roztworu -14α-hydroksy-14β-metyldmarkfdrtyny A (66 mg, 0,14 mmola) w THf (2 ml) w -78°C. Uzyskany bladożółty mętny roztwór pozostawia się na 1 godzinę do ogrzania się do -40°C. Roztwór chłodzi się do -78°C, miesza 15 minut i traktuje kroplami roztworu chldrdtidndmaówczanu fenylu (0,094 ml, 0,7 mmola) w THF (2 ml). Po 10 minutach kąpiel chłodzącą usuwa się. Medium reakcyjne miesza się jeszcze przez 3 godziny, po czym reakcję wygasza się przez dodanie NaHCOr Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (silikażel, EtOAc), otrzymując 14α.-fendksytidkarbdnyld-14β-metyldmzakfdatynę A.
Do roztworu 14a-fenoksytiokarbonylo-14 β-metyldmaakfdrtyny A (64 mg, 0,1 mmola) w toluenie (5 ml) dodaje się AIBN (3,3 mg), a następnie dodaje wodorku tributyldcyndwegd (54 pl, 0,2 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość czyści się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (EtOAc), otrzymując 14β-metyld-aakfdatynę A. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową.
Preparatyka 20. Alternatywny sposób otrzymywania 17-ketdmarkfdatyny A (wzór 7)
Do mieszaniny meakfdatiny A (65 g, 0,136 mola) i NaHCO3 (137 g, 1,63 mola) w THF (2 litry) i wodzie (1,25 litra) w temperaturze wrzenia dodaje się kroplami roztwór jodu (206 g, 0,81 mola) w THF (1,25 l) przez 1 godzinę (alternatywnie można mieszać w temperaturze pokojowej przez 16 godzin). Stopniowo środowisko reakcji chłodzi się do temperatury otoczenia (przez 2,5 godziny), po czym reakcję wygasza nasyconym Na2S2O3 (1,5 l). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 1 litr). Warstwy organiczne łączy się, przemywa nasyconym Na2S2O3 (1 litr), suszy (MgSO4) , ΗΚτο^, odpr^wo^ i suzyy pzzez oo) w suza^e w 65°C. Otrzymuje się 62 g surowej 17-ketdmarkfdrtyny A (wzór 7) w postaci żółtej substancji stałej. 1H NMR (300 MHz, CDCy: δ 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49-2,21(m, 2H), 2,08 (d, 1H), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). Alternatywnie, zamiast jodu może być użyty JC1.
Preparatyka 21. 1ó-Ditiofenylo-n-ketomarkrortyna A (wzór 20)
Nizdceyseczdną 17-ketdmaakfdrtynę A (5 g, 10,2 mmola) w THF (150 ml) w -78°C dodaje się przez kaniulę do roztworu LDA, który został sporządzony przez dodanie po kropli n-BuLi (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mola) do diizdprdpyldaminy (5,7 ml, 0,041 mola) w THF (100 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do powolnego ogrzania do -50°C. Uzyskany mętny brązdwdoeeawdny roztwór traktuje się disiaacekiem fenylu (4,4 g, 0,02 mola). Reakcję wygasza się natychmiast przez dodanie nasyconego roztworu NzHCO3 (100 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (300 ml). Fazę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża (8 g), a następnie oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (120 g, 60% EtOAc /heksan jako eluent), otrzymując związek tytułowy w postaci brudnobiałego ciała stałego (4,4 g, 61% z ma^fortyny A). FAB-MS 708 (M++H); 1H NMR (300 MHz, CDCy δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,15-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Preparatyka 22. 16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketdmaakfdrtynz A (wzór 21)
Do 16-0itidfenyld-17-ketdmarkfdatyny A (10 g, 14 mmola) w dichlorometanie (250 ml) w -78°C w atmosferze azotu dodaje się kroplami przez 15 minut roztwór kwasu m-chldadnz0benzoesowego (m-CPBA, 64%, 4,2 g, 15,5 mmola) w dichlorometanie (200 ml). Reakcję szybko wygasza się przez dodanie nasyconego Na2S2O3 (200 ml), rozcieńcza nasyconym NaHCO3 (200 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (200 ml). Suszy się siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 11 g surowej 16-tiofenyld-16-sulfdksy185 007 fenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 21). 1H NMR (300 MHz, CDC’) δ 8,0-7,29 (m, 11H),
6.80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H) 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 1H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H),
1.43 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Preparatyka 23. 16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 22)
Surową 16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortynę A (wzór 21, 11 g) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w toluenie (250 ml) przez 45 minut, chłodzi do temperatury pokojowej, rozcieńcza nasyconym NaHCO3 (300 ml) i ekstrahuje octanem etylu (300 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSC>4) i zatęża, otrzymując 10,6 g surowej 16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 22). FAB-MS 598 (M++ H); HRMS M/Z (M++ H, C34H35N3(05S + H1), obliczone 598,2376, zmierzone 598,2387. 1H NMR (300 MHz, CDC’) 8,18 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,29-7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H),
2.80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparatyka 24. 16-sulfoksyfenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 23)
Do surowej 16-tiof)nylo-15,16-dehydro-17-k)tomarkfortyny A (wzór 22, 10,6 g) w dichlorometanie (300 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami m-CPBA (64%, 2,8 g) w dichlorometanie (125 ml). Reakcję wygasza się przez dodanie nasyconego Na2S2O3 (300 ml) i nasyconego NaHCO3 (300 ml), po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu (300 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem magnezu, filtruje i zatęża. Otrzymuje się 13 g surowej 16-sułfoksyfenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 23). 1H NMR (300 MHz, CDC’) 7,757,3 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,75-6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,78-3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88-2,45 (m, 2H), 2,12-1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparatyka 25. 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A (wzór 9a)
Do surowej ^^^sulfok^;yfeiTyl<^^15,^ A (wzór 23, 13 g) w wodnym metanolu (10/1, 300 ml) dodaje się dietyloaminę (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 0,5 godziny i chłodzi do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą (450 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (500 ml). Suszy się, zatęża i oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (130 g, 30% aceton /dichlorometan jako eluent), otrzymując 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (wzór 9a, 3,6 g, 50% wydajności z 16-ditiofenylo- 17-ketomarkfortyny A) w postaci białego ciała stałego.
Preparatyka 26. 14a-hyd^oksy-143-winylomarkfortyna A (wzór 30)
Roztwór 14-ketomarkfortyny A (200 mg, 0,4 mmola) w THF (5 ml) w -78°C traktuje się roztworem bromku winylomagnezowego (1M, 4,0 ml, 4 mmola) w THF w -78°C i miesza przez 2 godziny w -78°C po czym ogrzewa do temperatury pokojowej. Miesza się w tej temperaturze przez 2 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie 10% węglanu sodu (3 ml). Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (30 ml), przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego, suszy (MgSO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (6:4 heksan:aceton), otrzymując 14a-hydroksy-14p-winylomarkfortynę A (120 mg, 60%, Rf = 0,45) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCL,) δ 7,86 (s, NH), 6,78 i 6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H i C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H) , 6,88 (dd , J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, winyl), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H, winyl), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H, winyl), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H , 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me) , 2,95 (t, 1H, C20-H), 2,8-1,5 (m, 12H),
1.44 (s, 6H, C27-H i C28-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). MS (FAB) M/Z [M+H]: 520. Preparatyka 27. N-tlenek 1 z4x-hydroksy-14p-imetylomarkfortyny A (wzór 32)
Roztwór 14a-hydroksymarkfortyny A (30 mg) w dichlorometanie (3 ml) traktuje się m-CPBA (20 mg) w 0°C, miesza przez 0,5 godziny, a następnie dzieli między 5% wodny NaHCO3 (10 ml) i dichlorometan (20 ml). Warstwy oddziela się i warstwę organiczną ekstrahuje dichlorometanem (10 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4), filtruje i zatęża pod próżnią w 0°C, traktuje trietyloaminą (30 pl) i zatęża, otrzymując związek tytułowy jako substancję
185 007 stałą (20 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6,91 i 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H i C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C^-H), 4,08 i 3,76 (AB q, J = 12,9 Hz, 2H, C^-H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46 i 1,44 (2s, 6H, C27-H i C^-H), 1,50 (s, 3H, Cu-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Preparatyka 28. 14α-hydroksy-15α-metyldmarkfoztyoa A (wzór 35)
14α-Hydroksy-15α-metylomarkfortyoę A (90 mg, 0,18 mmola) rozpuszcza się w THF (10 ml) i traktuje kompleksem borowodor-siarczek dimetylowy (12M, 0,18 ml) w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 2 godziny, po czym dodaje metanol (0,4 ml) i miesza przez dodatkową godzinę. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (30 : 70 aceton : dichlorometan), otrzymując 14a-hydroksy-15α-metylomarkfdrtyoę A (20 mg) jako substancję stałą. 1H NMR (300 MHz, CDCR) δ 8,39 (s, NH), 6,79 i 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H i C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C^-H), 4,91 (d, J - 7,7 Hz, C25-H), 3,81 (br, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, C , -H), 3,03 (t, 1H, (^-H), 3,11 (s, 3H, N-Me) , 2,68 i 1,86 (d, 2H , 8 = 15,8 Hz , C10-H), 22/--1,8 (m, 8H), 1,44 22s , 6H , C^-H i C28-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C^-Me), ΕΠ (s, 3H), 0,85 (s, 3H). HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczone dla C29H3?N3O5 + H: 508,2811 zmierzone: 508,2840
Preparatyka 29. 14,-7-diketdo15α-metylomarkfdrtyoa A (wzór 36)
Roztwór chlorku oksalilu (40 μΐ) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) traktuje się DMSO (45 μΐ) w -78°C i miesza w -78°C przez 1 godzinę. Dodaje się „po kropli” roztwór 14 α-hydroksy-15α-metyld- 17-ketomarkfortyny A (27 mg) w chlorku metylenu (2 ml). Medium reakcyjne miesza się w -78°C przez 20 minut. Dodaje się trietyloaminę (0,3 ml), po czym pozostawia mieszaninę na 20 minut do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdziela się między 10% węglan sodu (10 ml) i dichlorometan (10 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSCR) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:20, MeOH:dichldrometan), otrzymując 14,17-diketomarkfortynę A (22 mg, 80%) w postaci białego -ciała stałego. Struktura związku jest potwierdzona spektroskopią NMR i masową. HRMS (FAB) M/Z [M+H]: obliczone dla C^^N^+H: 506,2291; zmierzone: 506,2280.
Preparatyka 30. 14α-hydrcksy-14βometyldo-5αometylo-17-ketomarkfortyna A (wzór 37)
Roztwór 14,17odiketdo15α-metyldmarkfdrtyoy A (25 mg, 0,05 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w -78°C traktuje się roztworem bromku metylomagoeaowegd (3M, 0,2 ml, 0,6 mmola) w eterze dietylowym w -78°C i miesza w -78°C przez 0,5 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie 10% 'węglanu sodu (parę kropli). Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml), suszy (MgSO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (1:25 MeOH:dichlordmetao), otrzymując 14α-hydroksy-14βomdtylo-15αometylo-17oketcmarkfortyoę A (16 mg, 62%) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCl,) δ 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,0 (m, 6H) , 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Preparatyka 31. 14α-hydroksy-14βometylo-15α-metylomarkfortyna A (wzór 38)
14αoHydrcksy-15α-metylc-l5α-metylo-17oketomarkfcrtyoę A (15 mg, 0,028 mmola) rozpuszcza się w THF (10 ml) i traktuje kompleksem borowodór-siarczek dimetylowy (10M, 0,02 ml) w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 2 godziny, po czym dodaje metanol (0,4 ml) i miesza przez dodatkową. godzinę. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (30:70 acetoo:dichlorometan), otrzymując 14αohydroksy--4β-metylOo15α-metylomarkfortynę A (4 mg, 29%) jako substancję stałą. 1H NMR (300 MHz, CDCR) δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60-2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s,3H).
185 007
Przykład 1. 15a-Etylo-14a-hydroksy-1 y-oksomarkfortyna A (II)
Jodek miedzi(I) (0,18 g, 0,95 mmola) w THF (10 ml) w 0°C dodaje się po kropli do bromku etylomagnezowego (1M w THF, 2 ml, 2 mmola). Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 0,25 godziny. Następnie do mieszaniny dodaje się kroplami 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-oksomarkfortynę A (I, 0,1 g, 0,2 mmola) w THF (5 ml) w 0°C. Reakcję wygasza się po godzinie przez dodanie nasyconego chlorku amonowego (25 ml), po czym ekstrahuje octanem etylu (2 x 25 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy (MgSO4), filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (metanol/chlorek metylenu 4/96), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC') 7,75, 6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, 3,20, 3,06, 2,79, 2.09, 2,40-1,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 i 0,90 d; MS (FAB, M/Z) [M+H] = 536.
Przykład 2. 15α-Etylk-44α-hydroksymarkfkr^ynaA (III)
15a-Etylo-14a-hydroksy-17-oksomarkfortyna A (I, Przykład 1, 40 mg, 0,075 mmola) rozpuszcza się w THF (5 ml) i traktuje kompleksem borowodór-siarczek dimetylowy (10M, 0,08 ml, 0,8 mmola) w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 1 godzinę, po czym dodaje się metanol (0,2 ml) i miesza przez dodatkowe 0,25 godziny w 20-25°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (metanol/chlorek metylenu 4/96), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC') 7,85,
6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1,87, 2,65 - 1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 i 0,88 d; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] obliczone dla C30H39N3O5 + H = 522,2968, zmierzone = 522,2958.
Przykład 3. 14a-hydroksy-15a-winylo-17-oksomarkfortynaA(IV)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 1 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz używając bromku winylomagnezowego (1M w THF, 39,5 ml, 0,04 mola) zamiast bromku etylomagnezowego, otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC') 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11-5,95, 5,32-5,20, 4,50, 3,21, 3,08, 3,07-3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32, 2,20-1,80, 1,46, 1,44, 1,11 i 0,89 δ.
Przykład 4. 14a-hydroksy-15a- (1',2'-dihydroksyetylo) -17-oksomarkfortyna A (V) Roztwór czterotlenku osmu (2,5/97,5) w 2-metylo-2-prkpanklu, (1,9 ml) łączy się z N-tlenkiem 4-metylomorfoliny (1,9 g, 0,016 mola) i 44α-hydrkksy-15α-winylk-17-okskmarkfortyną A (IV, przykład 3, 1,9 g, 0,0035 mola) i całość miesza się przez 6 godzin w 20-25°C w mieszaninie acetonu/wody (9/1, 100 ml). Medium rozdziela się między wodę (200 ml) i dichlorometan (250 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (metanol/chlorek metylenu (10/90), otrzymując związek tytułowy. HRMS (FAB, M/Z) [M+H.]: obliczone dla C3QH37Na3O8+H = 568,2659; zmierzone = 568,2670.
Przykład 5. 44α-hydroksy-15α-hydroksymetylo-17-okskmarkfortynaA (VI)
Do 14a-hydroksy-15a-(1',2'-dihydroksyetylo)-17-oksomarkfortyny A (V, przykład 4, 1 g,
1,8 mmola) w etanolu (100 ml) w °C dodaje się kroplami nadjodan sodu (0,68 g w 40 ml wody). Po 10 minutach mieszania w 0°C dodaje się borowodorek sodu i uzyskane medium reakcyjne miesza się dodatkowe 10 minut w 0°C. Reakcję wygasza się przez dodanie solanki (150 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (200 ml). Ekstrakty organiczne suszy się (MgSO4), filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (metanol /chlorek metylenu (5/95)), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC') 7,73, 6,81, 6,71, 6,32, 4,92, 4,72, 4,06, 3,83, 3,76, 3,21, 3,06, 2,90-2,30, 2,80, 2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12 i 0,89 d; MS (FAB, M/Z) [M+H] = 538.
Przykład 6. 45α-fluorometylk-14α-hydrkksy-17-okskmarkfortyna A (VII)
Miesza się 44α-hydroksy-15α-hydroksymetylk-17-okskmarkfortynę A (VI, przykład 5,
0,06 g, 0,1 mmola), fluorek tetrabutyloamonowy (1M w THF, 0,66 ml, 0,66 mmola) i fluorek p-toluenosulfonowy (0,075 g, 0,43 mola) i ogrzewa w temperaturze wrzenia w THF (10 ml)
185 007 przez 0,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się i zatęża. Koncentrat oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, cDcL) 7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80-4,50, 4,67, 3,75, 3,21, 3,06, 2,78, 2,15, 2,70-1,50, 1,46, 1,44, 1,12 i 0,89 δ.
Przykład 7. 15a-fluorometylo-14a-hydroksymarkfortyna A(VIII)
10α-Fluorometylo-14α-hydroksy-17-oksomarkfortynę A (VII, przykład 6, 15 mg, 0,027 mmola) rozpuszcza się w THF (5 ml) i traktuje kompleksem borowodór-tetrahydrofuran (1M w THF, 0,15 ml, 0,15 mmola) w 0°C. Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 1,5 godziny, po czym wygasza metanolem (0,75 ml) i miesza przez dodatkowe 0,25 godziny w 20-25°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii na silikażelu (metanol/dichlorometan (5/95)), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCy 7,57, 6,80, 6,68, 6,33, 4,90, 4,75-4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12, 3,05, 2,70, 1,88, 2,801,40, 1,45,
1.44, 1,12 i 0,86 d; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] obliczone dla C29H36FN3O5 + H = 526,2717, zmierzone = 526,2727.
Przykład 8. 14,15-deh^(^i^(^^^k^-^i^m^t^t^ylom^i^r^ic^rryT^a.A(IX)
Trójfluorek dietyloaminosiarki (DAST, 0,15 ml, 1,1 mmola) dodaje się kroplami do 14a-hydroksy-15a-metylomarkforty^y A (III, n = 0, 0,2 g, 0,39 mmola) rozpuszczonej w dichlorometanie (15 ml) w 20-25°C. Po 5 minutach mieszania medium reakcyjne rozdziela się między wodę (25 ml) i dichlorometan (25 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), filtruje, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografuje na silikażelu, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl,) 7,67, 6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88, 2,75-2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12 i 0,86 δ.
Przykład 9. 14,15-dehydro-16a-hydroksy-l 1^-im^tt^ll^i^c^i^r^ff^rrt^^^i^A(X)
Dwutlenek selenu (8 mg, 0,07 mmola) i 14.15-dehydro-15-metylomarkfortynę A (IX, przykład 8, 30 mg, 0,06 mmola) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w p-dioksanie przez 1,5 godziny. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie chromatografowanie na silikażelu pozwala otrzymać związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDO3) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90, 5,55, 3,75, 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88-2,70, 2,30, 1,90, 1,95-1,50, 1,46, 1,45, 1,11 i 0,87 d; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 506.
Przykład 10. 14a-hydroksy-16,17-diokso-15a-metylomjrkfortyaa A (XI)
W mieszaninie dioksan-woda (3/1, 20 ml) rozpuszcza się 14a-hydroksy-15a-metylomarkfortynę A (III, 100 mg) i dodaje platynę osadzoną na węglu (10%, 1 g). Medium poddaje się atmosferze tlenu (używając balonu) i miesza przez 16 godzin w temperaturze 20-25°C. Po usunięciu katalizatora usuwa się przez filtrację a roztwór rozdziela się między wodny roztwór NkHCO6 (10%) i dichlorometan. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Koncentrat poddano chromatografii (silikażel; metenol/dichlorometan (5/95)). Po połączeniu i zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymuje się cztery związki:
(1) 14a-hydroksy-16,17-diokso-15a-metylomarkfortyna A NMR (400 MHz, CDC^) 8,35, 6,82,6,71, 6,32, 4,90, 4,53, 3,90, 3,76, 3,4-3,3, 3,26, 3,00,2,80, 2,14, 2,20, 1,98,
1.45, 1,43, 1,31, 1,12 i 0,86 d; HRMS (FAB, M/Z [M + H] obliczone dla C2H3N3O7 + H = 536,2397, zmierzone = 536, 2392;
(2) 14α-hydroksy-16-okso-10α-metyloparαherkwamid B, NMR (400 MHz, CDC^) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33,4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 6,4-6,6, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 i 0,88 d; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] obliczone dla C28H33N3O6 + H = 508,2447, zmierzone = 508,2453;
(3) 14α-hydroksy-17-okso-10α-metylomαrkfortyaα A, NMR (400 MHz, CDO3) 7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35, 3,65,3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9-2,5, 1,46, 1,44, 1,13, 1,12 i 0,88 d;
(4) 14a-hydroksy-16-hydroksy-17-okso-10a-metylomjrkfortyna A HRMS (FAB, M/Z) [M + H] obliczone dla C29H35N3O7 + H = 538,2003, zmierzone = 568,2044.
185 007
Przykład 11.14a-hydroksy-16-okso-15o.-met;yl<^^iiiB (XII) 14α-Hy0roksy-16,17-didkso-15α-metylomzakfdatynę A (XI, przykład 10) rozpuszcza się w dichlorometanie (5 ml) i traktuje kwasem m-chldadnaObenedesdwym (65% czystości, 30 mg). Medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozdziela się między dichlorometan (20 ml) i węglan potasu (10%, roztwór wodny, 20 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Koncentrat poddaje się chromatografii (silikażel; metanol/dichlorometan (5/95)), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl3) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11 i 0,88 δ.
Przykład 12. 14α-hyOadksy-15α-metyldparzherkwamiO B (XIII)
Wodorek glinowo-litowy (1M roztwór w ThF, 0,21 ml) w THF (10 ml) w -60°C traktuje się chlorkiem glinu (15 mg, 3 porcje). Medium reakcyjne miesza się i podgrzewa do -25°C, po czym dodaje powoli 14α-hyOadksy-16-dksd-lδα-metyldparaheakwamiO B (XII, przykład 11) (20 mg, 2 ml w THF). Mieszaninę reakcyjną miesza się w -25°C przez 20 minut. Dodaje się metanol (0,8 ml), a następnie cyjandbdadwdddrek sodu (50 mg). Mieszaninę ogrzewa się do 20-25°C i zatęża. Koncentrat rozdziela się między dichlorometan (20 ml) i węglan potasu (10%, roztwór wodny, 20 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Koncentrat poddaje się chromatografii (silikażel; aceton /heksan (40/60)), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl3) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4.90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08, 3,04, 2,9-1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08 i 0,86 d; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] obliczone dla C28H35N3O5 + H = 494,2662, zmierzone = 494,2655.
Przykład 13. 16, n-dioksomarkrortyna A (XV), 16-oksoparaheakwamid B (XVI),
1δ-hydroksy-16-oksd-pzaaherkwzmid B, 15,16-didksdparaherkwamid B
Markfortynę A (XIV, 1,1 g, 2,3 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie dioksan-woda (3/1, 150 ml) i traktuje Pt/C (platyną osadzoną na węglu) (10%, 10 g). Medium reakcyjne miesza się w atmosferze tlenu (balon tlenowy) w 20-25°C przez 48 godzin. Katalizator usuwa się przez filtrację, a roztwór rozdziela się między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii (silikażel; aceton /dichlorometan (30/70)) i otrzymuje:
(1) 16,17-dioksdmzrkfdrtynz A, NMR (400 MHz, CDC^) 7,69, 6,81, 6,74, 6,32,
4,92, 3,95, 3,80, 3,32, 3,15, 3,14-2,70, 2,19-1,86, 1,47, 1,45, 1,12 i 0,88 d;
(2) 16-oksdparaheakwamid B, NMR (400 MHz, CDCy 7,81, 6,80, 6,71, 6,32,
4,91, 3,74, 3,52, 3,29, 3,08, 3,0-2,85, 2,80, 2,00, 2,55-2,49, 2,08-1,75, 1,46, 1,44, 1,10 i 0,88 d;
HRMS (FAB, M/Z [M+H]) obliczone dla C27H3,N3O5+H = 478,2342, zmierzone = 478,2384;
(3) 1δ-hy0rdksy-16-dksdpzrzherkwzmid B, NMR jest skomplikowane przez obecność Oiasterediedmeaów. HRMS (FaB M/Z [M+H]) obliczone dla C27H31N3Ofi+H = 494,2291, zmierzone = 494,2292;
(4) 15,16-dioksoparaherkwami0 B, NMR (400 MHz, CDCy 7,60, 6,83, 6,74, 6,32,
4.92, 4,12, 3,84-3,70, 3,46, 3,14, 2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95, 1,47, 1,45, 1,11 i 0,90 d; HRMS (FAB M/Z [M+H]) obliczone dla C27H29N3O6+H = 492,2134, zmierzone =492,2141. Przykład 14. 14,15-dehy0rd-16-dksdpaazherkwzmid B (XVII)
Roztwór 0iiedprdpyldami0ku sodowego sporządza się z roztworu n-butylolitu (1,6M,
1,2 mmol, 0,78 ml) w heksanie i diiedprdipyldaminy (0,17 ml, 1,3 mmola) w THF (4 ml) i dohlzOez do -60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami roztwór 16-dksd-paaaheakwzmi0u B (XVI, przykład 13, 0,15 g, 0,3 mmola) w THF (1,5 ml) i pozostawia się do ogrzania na 0,25 godziny do -20°C. Mieszaninę traktuje się „po kropli” chlorkiem fenyloselenowym (0,075 g, 0,39 mmola) w THF (1 ml). Po 5 minutach reakcję wygasza się nasyconym NaHCO3 (20 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (30 ml), suszy (MgSC^) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania. Substancję tę rozpuszcza się w THF (8 ml) i traktuje nadtlenkiem wodoru (30%, 0,12 ml) w 0°C. Kąpiel chłodzącą usuwa się i medium reakcyjne miesza w 20-25°C przez 0,25 godziny.
185 007
Reakcję wygasza się przez dodanie NaOH (1N, 10 ml). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (30 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii na silikażelu (metanol/dichlorometan, 5/95), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC() 7,78, 7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,96, 3,60, 3,36,3,09, 2,88, 2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06 i 0,88 d; HRMS (FAB, M/Z) [M+H] obliczone dla C27H29N3O5+H = 476,2185, zmierzone = 476,2195.
Przykład 15. 14α6hydroksy6l5α6metylo-2-0ezoksymarkfprtyna A (XXI)
Do 14α-hydroksy-15α-metylo-17-oksomarkfortyny A (XIX, 21 g, 0,04 mola) w THF (1,3 l) w 0°C dodaje się kroplami kompleks borowodor-siarczek dimetylowy (12 M, 40 ml, 0,48 mola). Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 2,5 godziny i reakcję wygasza przez dodanie powoli kroplami metanolu (50 ml). Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii (silikażel; metanol/dichlorometan, 3/97) i otrzymuje się 14α-hy0roksy-15α-metylomarkfortynę A i 14α-hydroksd6
-15α-metylp-26dezo6ksymarkfortynę A, NMR (400 MHz, CDO3) δ 6,66, 6,40, 6,29, 4,79, 3,92, 3,41, 3,78, 3,55,2,92, 2,62, 2,35, 2,25, 2,26, 2,15, 2,10-1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C29H39N3O4+H = 494,3019, zmierzone = 494,3208.
Przykład 16. 2-dezoksymarkfortynaA(XXIII)
Do markfortyny A (XXII, 0,16 g, 0,335 mmola) w THF (25 ml) w 0°C dodaje się kroplami kompleks alan6N,N-dimetyloetylpamina (0,5M, 2,6 ml, 13,4 mmola). Medium reakcyjne miesza się w 0°C przez 1 godzinę i reakcję wygasza przez dodanie powoli kroplami metanolu (5 ml). Rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii (silikażel; aceton/ dichlorometan, 30/70) i otrzymuje związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC() δ 6,67, 6,40, 6,29, 4,79, 3,91, 3,40, 3,57, 2,36, 2,95, 2,30-2,05, 1,95-1,25; 1,39, 0,88, 0,85; CMR (CDC^, 100 MHz) 8 175,40, 146,26, 143,77, 139,74, 137,06, 126,78, 120,11, 114,88, 114,19, 79,67, 63,66, 61,13, 61,05, 60,74, 56,23, 54,68, 45,77, 41,92, 32,15, 31,94, 31,83, 30,30, 26,28, 26,19, 23,38, 21,13, 19,75; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C28H37N3O3+H = 464,2913, zmierzone = 464,2929.
Przykład 17. C-2-0ezcksyparaherkwami0 A
Do paraherkwamidu A (0,05 g, 0,1 mmola) w THF (6 ml) w 20-25°C w atmosferze azotu dodaje się kroplami kompleks alan-N,N-dimetyloetylpamina (0,5M w toluenie, 2 ml, 1 mmol). Medium reakcyjne miesza się w 0,5 godziny i reakcję wygasza przez dodanie metanolu (1 ml). Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszcza się metodą chromatografii (silikażel; aceton/dichlorometan, 30/70) i ctrzdmuje związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC() 6,69, 6,30, 4,80, 3,94, 3,51, 3,39, 3,19, 2,92, 2,53, 2,38-2,12, 2,08, 1,95-1,74, 1,65, 1,43, 0,92 i 0,89 d; HRMS (FAB, M/Z [M+H] obliczone dla C28H37N3O4+H = 480,2862, zmierzone = 480,2869
Przykład 18. N-fenoksykarbonylcmarkfprtyna A (XXVII)
Ma^orty^ A (XXVI, 2,4 g, 5,0 mmola) w THF (120 ml) i wodorek potasowy (35% wag., 0,7 g, 6,2 mmola) miesza się przez 1 godzinę w 20-25°C. Do tej mieszaniny dodaje się chloromrówczaru fenylu (1,2 ml, 9,6 mmola). Medium reakcyjne miesza się przez 0,5 godziny, wygasza roztworem węglanu potasu (10%, 50 ml) i ekstrahuje się w octanie etylu (150 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża. Pozostałość rozciera się na proszek z eterem /heksanem i wytrącony osad filtruje, zbiera i suszy, otrzymując związek tytułowy jako ciało stałe. NMR (400 MHz, CDG3) 0,89, 1,08, 1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,89 i 7,2-7,5 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C35H39N3O6+H+ = 598,2917, zmierzone = 598,2919.
Przykład 19. Nl-tert-butcksykarbcnylcmαrkfortyna A (XXVII)
Markhortynę A (XXVI) w THT/dichlorometanie (50 ml/50 ml) i wodorek potasowy (35% wag., 0,62 g, 5,5 mmola) miesza się przez 1 godzinę w 20-25°C. Do tej mieszaniny dodaje się kwaśny węglan 0i6tert6butyłowy (3,4 g, 15,6 mmola). Medium reakcyjne miesza się przez 0,5 godziny, wygasza roztworem węglanu potasu (10%, 50 ml) i ekstrahuje w octanie etylu (150 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSCO, filtruje i zatęża.
185 007
Pozostałość rozciera się na proszek z eterem/heksanem i wytrącony osad filtruje, zbiera i suszy, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCy 0,83, 1,05, 1,12-3,0, 1,46, 1,53, 1,59, 3,12, 3,67, 4,85, 6,28 i 6,82 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla 578,3230, zmierzone = 578,3230.
Przykład 20. N1-4'-nitrofenoksykarbonylomarkfortyna A (XXVII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładów 18 i 19 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując chloromrówczan 4-nitrofenylu (423 mg, 2,1 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC^) 0,89, 1,08, 1,23,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,92, 7,50 i 8,33 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla =
643,2767, zmierzone = 643,2766.
Przykład 21. N1-9-fluorenylometyloksykarbonylomarkfortyna A (XXVII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładów 18-20 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując chloromrówczan 9-fluorenylometylu (1,6 g, 6 mmola) otrzymuje się związek tytułowy. Wybrane fragmenty NMR (400 MHz, CDCL·,) 7,78, 7,66, 7,42, 6,89, 6,20, 4,82, 4,70-4,60, 4,39, 3,16, 2,85, 1,45 i 1,43 d; MS (FAB, m/z) [M+H] = 700.
Przykład 22. N]-tert-butoksykarbonyloparaherkwamid A (XXVII)
Paraherkwamid A (XXV, 70 mg, 0,14 mmola) w THF (10 ml) i wodorek potasowy (35% wag., 0,062 g, 0,55 mmola) miesza się przez 2 godziny w 20-25°C. Do tej mieszaniny dodaje się kwaśny węglan di-tert-butylowy (86 mg, 0,42 mmola). Medium reakcyjne miesza się przez 0,5 godziny, wygasza roztworem węglanu potasu (10%, 50 ml) i ekstrahuje w octanie etylu (150 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża. Koncentrat oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na silikażelu (MeOH /dichlorometan, 5/95), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl3 0,89, 1,02, 1,42, 1,46, 1,59, 1,63, 1,2-3,3, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26 i 6,80 8
Przykład 23. N1-4'-nitrofenoksykarbonyloparaherkwamid A (XXVII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 22 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując chloromrówczan 4-nitrofenylu (814 mg, 4,2 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCy 0,85, 0,94, 1,2-3,9, 1,40, 1,47, 3,02, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88 ------ 659,2717, zmierzone = 659,2732.
Przykład 24. N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-14a-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A (XXVII)
Medium reakcyjne złożone z 14a-hydroksy-14e-metylomarkfortyny A (XXVI, n = 2, R14 = Me, R15= H, Rj6= OH, 0,188 g, 0,37 mmola) w ThF (30 ml) i wodorku sodu (60% wag., 0,075 g, 1,875 mmola) miesza się w 20-25°C przez 2 godziny. Do mieszaniny dodaje się chloromrówczanu 4-nitrofenylu (150 g, 0,74 mmola). Medium reakcyjne miesza się przez 0,5 godziny. Reakcję wygasza się przez dodanie buforu o pH = 7 (15 ml) i ekstrahuje octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4), filtruje i zatęża, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 mHz, CDG3) 0,92, 1,07, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 1,48, 3,13, 3,67, 4,87, 6,25, 6,92, 7,50 i 8,35 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C36H42N4O9+ H+ = 673,2873, zmierzone = 673,286.
Przykład 25. N]-4'-nitrofenoksykarbonylo-14α-hydroksy-15α-metylomarkfortyna A (XXVII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładów 18-24 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując 14a-hydroksy-15a-metylomarkfortynę A (XXVI, n = 2, R,,. = H, R,5 = Me, Rj6 = OH, 1,98 g, 3,9 mmola) i chloromrówczanu 4-nitro-fenylu (150 g,
7,35 i 8,29 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C^H^N^+H =
0,74 mmola), otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCy 0,92, 1,02, 1,09, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 3,14, 3,68, 3,95, 4,87, 6,24, 6,92, 7,50 i 8,34 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C36H4N4O9+H+ = 673,2873, zmierzone = 673,2866.
Przykład 26. N1-fenoksykarbonylo-2a-hyd^<^^sy-2-dez^ks;ymarkfontyna A (XXVIII) N-Fenoksykarbonylomarkfortynę A (przykład 18, 2,4 g, 4,0 mmola) rozpuszcza się w metanolu (100 ml) i traktuje borowodorkiem sodu (540 mg) w 0°C przez 15 minut.
185 007
Reakcję wygasza się przez dodanie węglanu potasu (10%, 100 ml). Uzyskany osad suszy się i otrzymuje związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC’) 0,85, 0,92, 1,3-2,1,1,37, 1,48, 3,06, 3,18, 3,43, 3,61, 4,75, 5,87, 6,28, 6,84 i 7,27,5 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C35H4jN3O6+ H+ = 600,3073, zmierzone = 600,3080.
Przykład 27. N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-2a-hydroksy-2-dezoksymarkfortyna A (XXVIII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 26 lecz stosując N1-4'-nitrofenoksykarbonylomarkfortyne A (przykład 20, 0,5 g, 0,78 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC’) 0,82, 0,89, 1,3-2,7, 1,39, 1,47, 3,06, 3,18, 3,59, 4,78, 5,85, 6,20, 6,84, 7,36 i 8,28 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C35H40N4O8+H+ = 645,2924, zmierzone = 649,2925.
Przykład 28. N1-9'-fluorenylometyloksykarbonylo-2a-hydroksy-2-dezoksymarkfortyna A (XXVIII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 26 lecz stosując N’-9'-fluorenylometyloksykarbonylomarkfortynę A (przykład 20, 0,5 g, 0,78 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, częściowy NMR: (400 MHz, CDC’) 7,88-7,20, 6,72, 6,64, 6,38, 4,76, 4,28, 3,01, 2,85 i 2,60 δ.
Przykład 29. N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-2a-hydroksy-2-dezoksyparaherkwamid A (XXVIII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 26 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując N'-4'-nitrofenoksykarbonyloparaherkwamid A (przykład 23, 1,0 g, 1,52 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC’) 0,85, 0,93, 1,3-2,7, 1,40, 1,47, 1,63, 3,02, 3,2-3,6, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 i 8,28 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C3SH40N4O(9+H+ = 661,2873, zmierzone = 661,2877.
Przykład 30. Nl-4'-nitrofenoksykarbonylOł14α-hydroksy-14β-metylOł2<a-hydrOł ksy-2-dezoksymarkfortyna A (XXVIII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 26 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-14a-hydroksy-14p-metylomarkfortynę A (przykład 24, 180 mg, 0,7 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl3) 0,85, 0,91, 1,3-2,7, 1,40, 1,45, 1,48, 3,09, 3,1-3,7, 4,79, 5,88, 6,21, 6,87, 7,36 i 8,29 d; HRMS (FAB, m/z) [M+H] obliczone dla C,6H42N4O9+H+ = 675,3030, zmierzone = 675,3031.
Przykład 31. N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-14a-hydroksy-15a-metylo-2a-hydroksy-2-dezoksymarkfortyna A (XXVIII)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 26 i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując N1-4'-nitrofenoksykarbonylo-14a-hydroksy-15a-metylomarkfortynę A (przykład 25, 2 g, 2,7 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl-,) 0,85, 0,92, 1,01, 1,3-2,7, 1,39, 1,48, 3,05, 3,1-3,7, 4,79, 5,86, 6,19, 6,87, 7,36 i 8,29 d; HRMS (FAB M/Z) [M+H] obliczone dla + H+= C36H42N4O9; 675,3030 zmierzone = 675,3036.
Przykład 32. A (XXIX)
Metoda A
N1-Fenoksykarbonylo-2a-hydroksy-2-dezoksymarkfortynę A (XXVIII, przykład 26, 1 g, 1,7 mmola) rozpuszcza się w glimie (15 ml) i traktuje wodorotlenkiem sodu (1N, 20 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1-2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się węglanu potasu (10%, 60 ml). Uzyskany osad zbiera się i suszy, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC’) 0,67, 1,25, 1,3-2,7, 1,44, 1,47, 3,04, 3,70, 4,91, 6,48, 6,95 i 8,18 d; HRMS (FAB M/Z) [M+H] obliczone dla C28H35N3O3+H+ = 462,2756, zmierzone = 462,2762.
Metoda B
N1ł4'-Nitrof)noksykarbonylo-2α-hydroksy-2-dezoksymarkfortynę A (XXVIII, przykład 27, 50 mg, 0,8 mmola) rozpuszcza się w glimie (1 ml) i traktuje wodorotlenkiem sodu (1N, 1 ml). Medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 1 godzinę, po czym dodaje węglanu potasu (10%, 5 ml), a następnie ekstrahuje się octanem etylu (20 ml). Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując związek tytułowy.
185 007
Metoda C.
Do Nl-ί9of|uoreoylometylcksykarbooyldo2α-hydroksy-2odeaoksymarkfdrtyoę A (XXVIII, przykład 28, 30 mg, 0,43 mmola) w DMF (3 ml) w20-25°C dodaje się kroplami fluorek tetrabutyloamonidwy (1, M w THF, 0,4 ml, 0,4 mmola). Po 10 minutach mieszania reakcję wygasza się przez dodanie węglanu potasu (10%, 30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (30 ml). Ekstrakt organiczny suszy się (MgSO4), filtruje i zatęża, otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii na silikażelu (metanol /chlorek metylenu, 5/95). Otrzymuje się związek tytułowy.
Przykład 33. 1 D-dehydropiaraherkwćumd A (XXIX)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 32 (metody A i B) i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując N]-4'-nitrdfeodksykarbonyldo2SEalphaohyo droksy-2-deadksyaraherkamid A (XXVIII, przykład 29, 880 mg, 1,3 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCR) 0,69, 1,22, 1,3-2,7, 1,43, 1,45, 1,66, 2,97, 3,22, 3,62, 4,90, 6,29, 6,94 i 8,13 d; HRMS (FAB M/Z) [M+H] obliczone dla C^^Oą+H* = 478,2705, zmierzone = 478,2717.
Przykład 34. -,2-dehydro--4αohydroksy--4βometylomarkfortyna A (XXIX)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 32 (metody A i B) i wprowadzając niewielkie modyfikacje, leec sto^ąą N1-4'-mtrofenoksykarbonyloo14α-hydroksy-15αometyldo2αohydrok.syo2odezdksymarkfortynę A (XXVIII, przykład 31, 150 mg, 0,2 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCR) 0,68, 1,21, -,3o2,7, 1,44,
1.46.1.47, 3,05, 3,65, 4,91, 6,46, 6,93, i 8,19 8.
Przykład 35. E2-dehydro-14«-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A (XXIX)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 32 (metody A i B) i wprowadzając niewielkie modyfikacje, Inc stosując N-0'-niCrofodokskkardnndlo-14(h-hydrΌksy--5«.-metyloo2α-hydroksyo2odezoksymarkfortyoę A (XXVIII, przykład 31, 2 g, 2,6 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCR) 0,69, 1,04, 1,24, 1,3-2,7, 1,45,
1.47, 3,02, 3,69, 3,85, 4,92, 6,48, 6,95 i 8,19 8.
Przykład 36. 2-dezoksymarkfortyoa A (XXIV)
Metoda A
1.2- Ddhydromarkfdrtynę A (XXIV, przykład 32, 220 mg, 0,8 mmola) rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i traktuje borowodorkiem sodu (30 mg) w 0°C przez 15 minut. Reakcję wygasza się przez dodanie węglanu potasu (10%, 20 ml). Uzyskany osad suszy się, otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz) jest to samo co dla przykładu 16.
Metoda B
N]-tert-butcksykarbonylomarkfdrtynę A (XXVII, przykład 19, 100 mg, 0,7 mmola) rozpuszcza się w diglymie (5 ml) i traktuje borowodorkiem sodu (20 mg) w 20-25°C. Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C dodaje się węglan potasu (10%, 10 ml). Uzyskany osad suszy się, otrzymując związek tytułowy.
Przykład 37. 2-dezoksyparaherkwamid A (XXX)
Metoda A
1.2- Dehydroparaherkwamid A (XXIX, przykład 33, 1,5 g, 3,14 mmola) rozpuszcza się w metanolu (30 ml) i traktuje borowodorkiem sodu (250 mg) w 0°C przez 15 minut. Reakcję wygasza się przez dodanie węglanu potasu (10%, 60 ml) i ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Ekstrakt organiczny suszy się (MgSO4), filtruje i zatęża, otrzymując pozostałość, którą chromatografuje się na silikażelu (metanol /chlorek metylenu, 5/95). Otrzymuje się związek tytułowy, NMR to samo co dla przykładu 17.
Metoda B
N--tertobutoktykarbcoyloparaherkwamid A (XXVII, przykład 22, 30 mg, 0,05 mmola) rozpuszcza się w glymie (2 ml) i traktuje borowodorkiem sodu (20 mg) w 20-25°C. Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C dodaje się węglan potasu (10%, 5 ml) i ekstrahuje octanem etylu (10 ml). Ekstrakt organiczny suszy się (MgSOJ, filtruje i zatęża, otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii na silikażelu (metanol /chlorek metylenu, 5/95). Otrzymuje się związek tytułowy.
185 007
Metoda C
Do paraherkwamidu A (XXVI, 1 g, 2 mmola) w tetrahydrofuranie (destylowanym z benzofenonu i metalicznego potasu, 40 ml) w atmosferze azotu dodaje się wodorek sodu (60% w oleju, 0,24 g, 6 mmola) w jednej porcji. Medium reakcyjne miesza się w 20-25°C przez 0,75 godziny, chłodzi do 0°C i traktuje chloromrówczanem 9-fluorenylornetylu (0,8 g, 3 mmole) w jednej porcji. Reakcję wygasza się 5 minut później przez dodanie roztworu buforu fosforanowego (pH = 7, z firmy EM Science, 40 ml), rozcieńcza się wodą (40 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy Nl-9'-fluorenylometyloksykarbonylkparaherkwamid A (XXVII, 1,4 g, 2 mmole), który rozpuszcza się w metanolu, chłodzi do 0°C i traktuje borowodorkiem sodu (0,3 g, 7,9 mmola) w jednej porcji. Reakcję wygasza się 10 minut później przez dodanie NaHCO3 (nasycony, 100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy Nl-9'-flukrenylometyloksykarbonylo-2α-hydroksy-2-dezkksyparaherkwamid A (XXVIII, 1,4 g, 2 mmola), który rozpuszcza się w THF (50 ml) w 20-25°C i traktuje fluorkiem tetrabutyloamonowym (1,0m w THF, 8 ml, 8 mmola). Po 0,5 godziny mieszania reakcję wygasza się przez dodanie wody (50 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,2-dehydroparaherkwamid A (XXIX, 0,96 g, 2 mmola). Ten związek rozpuszcza się w metanolu w 0°C i traktuje borowodorkiem sodu (0,5 g, 13 mmola) w jednej porcji. Reakcję wygasza się 10 minut później przez dodanie NaHCO3 (nasycony roztwór wodny, 100 ml) i ekstrahuje octanem etylu ((2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad magnezu, filtruje, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (silikażel, aceton/dichlorometan, 30/70) otrzymując związek tytułowy.
Przykład 38. 2-dezoksy-14α-hydroksy-l4β-metylkmarkfortynaA (XXX)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 38 (metoda A) i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując 1,2-dehydro-14a-hydroksy-14e-metylomarkfortynę A (XXIX, przykład 34, 50 mg, 1 mmol) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDCl3) 0,86, 0,90, 1,3-2,7, 1,42, 1,46, 2,94, 3,40, 3,52, 3,93, 4,79, 6,29, 6,39 i 6,66 d; HRMS (FAB M/Z) [M+H] obliczone dla C29H39N3O4+H+ = 494,3018, zmierzone = 494,3018.
Przykład 39. 2-dezoksy-14α-hydrkksy-15α-metylo-2α-hydroksy-2-dezkksymarkfortyna A (XXX)
Postępując zgodnie z generalną procedurą z przykładu 37 (metoda A) i wprowadzając niewielkie modyfikacje, lecz stosując l,2-dehydro-14o^-hydroksy-15a-metylomarktortynę A (XXIX, przykład 35, 1,0 mg, 2,0 mmola) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (400 MHz) taki sam jak dla przykładu 15.
Przykład 40. 2 e-metylo-2-dezoksymarkfortyna A (XXX)
4,2-Dehydrkmarkfortyna A (XXIX, przykład 32, 42 mg, 0,09 mmola) rozpuszcza się w THF (10 ml) i traktuje kompleksem metylolit/bromek litu (1,5M w eterze, 0,06 ml) w -78°C przez 15 minut. Mieszaninę podgrzewa się do 20-25°C i reakcję wygasza przez dodanie węglanu potasu (10%, 5 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (20 ml). Ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4, filtruje i zatęża, otrzymując pozostałość, którą poddaje się chromatografii na silikażelu (metanol/dichlorometan, 5/95), otrzymując związek tytułowy, NMR (400 MHz, CDC') 0,81, 0,92, 1,17, 1,3-2,7, 1,41, 1,43, 3,02, 3,63, 3,95, 4,79, 6,29, 6,38 i 6,63 d; HRMS (FAB M/Z) [M+H] obliczone dlaC29H39N3O3 + H+ = 478,3069, zmierzone = 478,3083.
185 007
(III)
185 007
SCHEMAT Β
(V)
185 007
SCHEMAT
B-cd (V)
HOF
(VI) (VII)
o (VIII)
185 007
Ο (X)
185 007 (III)
SCHEMAT D
(xi) (XII) (XIII)
185 007
(XVII)
185 007
(XX) (XXI)
185 007
SCHEMAT G
NH
CXXHI)
185 007
SCHEMAT H
HO (XV)
185 007
SCHEMAT I
185 007
SCHEMAT J
185 007
185 007
SCHEMAT L
185 007
SCHEMAT M
9a
185 007
SCHEMAT N
185 007
SCHEMAT O
(XXVII) ——--> (XXX)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne markfortyny, związki 15-alkilo-14-hydroksylowe o wzorze (III) (III) w którym n, oznacza 1do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że n, oznacza 1.
- 3. Pochodne markfortyny, fluorozwiązki o wzorze (VIII) (VIII) w którym n2 oznacza 0 do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że n2oznacza 0 albo 1.
- 5. Pochodna według zastrz. 3, znamienna tym, że n oznacza 1.
- 6. Pochodne markfortyny, związki 15-ałkilo-16-hydroksylowe o wzorze (X) (X) w którym n] oznacza 0 do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.185 007
- 7. Pochodna według zastrz. 6, znamienna tym, że n, oznacza 0,
- 8. Pochodne paraherkwamidu, związki o wzorze (XIII) (XIII) w którym n, oznacza 0 do 3, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 9. Ppchodnawedłuu zaatrz. 8, znamieena tym, żż n, vwyosi θ,
- 10. 14,15-dehydzo-l6-oksoparaherkwamid B.
- 11. Pochodne markfortyny, związki 2-deaokto-15-alkildwe o wzorze (XXI) (XXI) w którym R]4 oznacza -H albo C,-C4 alkil a R15 oznacza -H albo C]-C4 alkil, ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 12. Pochodna według zastrz. 11, znamienna tym, że jest nią 14a-hydroksy-15a-metylo-2-deaoktdmazkfdZyna A.
- 13. Pochodna markfortyny, 2-dezdksdmarkfortyna A, o wzorze (XXIII) i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 14. Pochodne paraherkwamidu i mazkfortyoy, związki 14-hydzdkty-2-deacktoo wzorze (XXV) (XXV) w którym n wynosi 1 albo 2,R,. oznacza -H albo C1-C4 alkil, a R5 oznacza -H albo C^C. alkil; ich tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.185 007
- 15. Pochodne według zastrz. 14, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej C-2-dezoksyparaherkwamid B i 2-dezokso-14a.-hydroksy-14 β-metylomarkfortynę A.
- 16. Pochodne markfortyny i paraherkwamidu, znamienne tym, że wybrane są z grupy obejmującej:15a-etylo-14a-hydroksy-17-oksomarkfortynę A,14a-hydroksy-15a-winylo-17-oksomarkfortynę A,14a-hydroksy-15a-(1 ',2'-dihydroksyety lo)-17-oksomarkfortynę A, 14a-hydroksy-15a-hydroksymetylo-17-oksomarkfortynę A,15a-fluorometylo-14a-hydroksy-17-oksomarkfortynę A,14,15-dehydro-15-metylomarkfortynę A,14a-hydroksy-16,17-diokso-15a-metylomarkfortynę A,14a-hydroksy-16-okso-15a-metyloparaherkwamid B,16,17-dioksomarkfortynę A,16-oksoparaherkwamid B (XVI),14a-hydroksy-15a-metylo-17-oksomarkfortynę.
- 17. Pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związki 1,2-dehydro- o wzorze (XXIX) n wynosi 1 albo 2;w którym R,4 oznacza -H albo C^C. alkil,R,s oznacza -H albo CyC. alkil, a R16 oznacza -OH; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 18. Pochodna według zastrz. 17, znamienna tym, że jest nią:1.2- dehydromarkfortyna A,1.2- dehydroparaherkwamid A,1.2- dehydro-14a-hydroksy-14|3-metylomarkfortyna A i1.2- dehydro-14a-hvdroksy-15a-metylomarkfortyna A.
- 19. Pochodne markfortyny i paraherkwamidu, związki 2-alkilo-2-dezoksoo wzorze (XXXI) w którym n wynosi 1 albo 2, R.. oznacza -H i C.-C. alkil,14 14’185 007R15 oznacza -H i Ct-C4 alkil,R16 oznacza -OH, a R18 oznacza C-C4 alkil; ich N-tlenki i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 20. Pochodna według zastrz. 19, znamienna tym, że jest nią 2p-metylo-2-dezoksomarkfortyna A.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US132495P | 1995-07-21 | 1995-07-21 | |
PCT/US1996/010686 WO1997003988A1 (en) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL324574A1 PL324574A1 (en) | 1998-06-08 |
PL185007B1 true PL185007B1 (pl) | 2003-01-31 |
Family
ID=21695455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96324574A PL185007B1 (pl) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Pochodne markfortyny i paraherkwamidu |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5703078A (pl) |
EP (3) | EP1400523A3 (pl) |
JP (2) | JP4122447B2 (pl) |
KR (1) | KR100428335B1 (pl) |
CN (2) | CN1277830C (pl) |
AR (10) | AR003466A1 (pl) |
AT (1) | ATE311390T1 (pl) |
AU (1) | AU699644B2 (pl) |
BR (7) | BR9609812B8 (pl) |
CA (1) | CA2225813C (pl) |
CO (1) | CO4750664A1 (pl) |
CZ (1) | CZ296008B6 (pl) |
DE (1) | DE69635524T2 (pl) |
DK (2) | DK0871631T3 (pl) |
ES (2) | ES2249783T3 (pl) |
FI (2) | FI115912B (pl) |
HK (2) | HK1017883A1 (pl) |
HU (1) | HU226296B1 (pl) |
ID (1) | ID30373A (pl) |
MX (1) | MX9800625A (pl) |
MY (1) | MY113806A (pl) |
NO (1) | NO324287B1 (pl) |
NZ (1) | NZ311952A (pl) |
PL (1) | PL185007B1 (pl) |
PT (1) | PT1489082E (pl) |
RU (1) | RU2162090C2 (pl) |
SI (1) | SI0871631T1 (pl) |
SK (2) | SK285248B6 (pl) |
TW (1) | TW334436B (pl) |
WO (1) | WO1997003988A1 (pl) |
ZA (1) | ZA965908B (pl) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
WO1998021211A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
PE20011289A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
ME03409B (me) | 2008-11-14 | 2020-01-20 | Merial Inc | ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO |
EP2364147A2 (en) | 2008-11-19 | 2011-09-14 | Merial Limited | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
CA2782902C (en) | 2009-12-04 | 2017-10-17 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
WO2011075591A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
CA2818563C (en) | 2010-11-16 | 2019-11-12 | Merial Limited | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. |
WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
US8946270B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-02-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
HUE052594T2 (hu) | 2011-09-12 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
MX368738B (es) | 2011-11-17 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas. |
PT2785719T (pt) | 2011-12-02 | 2018-02-08 | Merial Inc | Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina |
PL232463B1 (pl) | 2012-02-06 | 2019-06-28 | Merial Inc | Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
UA115981C2 (uk) | 2012-04-20 | 2018-01-25 | Меріал, Інк. | Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування |
JP5737255B2 (ja) * | 2012-09-27 | 2015-06-17 | ダイキン工業株式会社 | チオノカルボン酸エステルの製造方法 |
NZ723198A (en) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof |
EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
NZ726251A (en) | 2014-04-17 | 2017-11-24 | Merial Inc | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
ES2895826T3 (es) | 2014-06-19 | 2022-02-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas |
WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
PT3298027T (pt) | 2015-05-20 | 2022-01-26 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos depsipéptidos antelmínticos |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
EP3525590A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
BR112019009977A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
WO2019036407A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Merial, Inc. | PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY |
US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
BR112021016196A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas |
CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
US20230312207A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1996
- 1996-06-04 MY MYPI96002158A patent/MY113806A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106656A patent/TW334436B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL96324574A patent/PL185007B1/pl unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311952A patent/NZ311952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP03023859A patent/EP1400523A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 SK SK5057-2005A patent/SK285248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/US1996/010686 patent/WO1997003988A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 KR KR10-1998-0700418A patent/KR100428335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04022638.3A patent/EP1489082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DE DE69635524T patent/DE69635524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CZ CZ1998110A patent/CZ296008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 MX MX9800625A patent/MX9800625A/es unknown
- 1996-06-26 PT PT40226383T patent/PT1489082E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9609812-0B8A patent/BR9609812B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK54-98A patent/SK284833B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98103337/04A patent/RU2162090C2/ru active
- 1996-06-26 BR BRPI9612944-1B8A patent/BR9612944B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BRPI9612973-5B8A patent/BR9612973B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630723T patent/SI0871631T1/sl unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9612974-3B8A patent/BR9612974B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AU AU63373/96A patent/AU699644B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 HU HU9802221A patent/HU226296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922529A patent/EP0871631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922529T patent/DK0871631T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612975-1B8A patent/BR9612975B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK04022638.3T patent/DK1489082T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612972-7B8A patent/BR9612972B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922529T patent/ATE311390T1/de active
- 1996-06-26 ES ES96922529T patent/ES2249783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BRPI9612963-8B8A patent/BR9612963B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES04022638.3T patent/ES2439569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 JP JP50667697A patent/JP4122447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CN CNB03158991XA patent/CN1277830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002225813A patent/CA2225813C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96195723A patent/CN1125824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,306 patent/US5703078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ZA ZA9605908A patent/ZA965908B/xx unknown
- 1996-07-19 CO CO96038153A patent/CO4750664A1/es unknown
- 1996-07-19 AR ARP960103674A patent/AR003466A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-22 ID IDP00200100831A patent/ID30373A/id unknown
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,419 patent/US5750695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 NO NO19980255A patent/NO324287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 FI FI980112A patent/FI115912B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 HK HK98111335A patent/HK1017883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-13 AR ARP030100486A patent/AR038432A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100485A patent/AR038431A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100481A patent/AR038427A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100488A patent/AR038434A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100487A patent/AR038433A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100483A patent/AR038429A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100484A patent/AR038430A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100482A patent/AR038428A2/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104338A patent/HK1061242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 FI FI20050238A patent/FI118471B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-10 AR ARP060100487A patent/AR052907A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-22 JP JP2007216098A patent/JP2008007516A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185007B1 (pl) | Pochodne markfortyny i paraherkwamidu | |
EP0638078B1 (en) | Avermectin difluoro derivatives | |
JP2005162766A (ja) | 抗寄生体剤として有用な14−置換マルクホルチンおよび誘導体 | |
US5886180A (en) | 25-methylene and 24-25 -epoxy marcfortines and paraherquamides |