SK284833B6 - Antiparazitné deriváty markfortínov - Google Patents
Antiparazitné deriváty markfortínov Download PDFInfo
- Publication number
- SK284833B6 SK284833B6 SK54-98A SK5498A SK284833B6 SK 284833 B6 SK284833 B6 SK 284833B6 SK 5498 A SK5498 A SK 5498A SK 284833 B6 SK284833 B6 SK 284833B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- mmol
- mixture
- give
- Prior art date
Links
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 135
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- -1 fluoro compound Chemical class 0.000 description 13
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 12
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 7
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 description 6
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 229910004616 Na2MoO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N iodo cyanate Chemical compound IOC#N LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012027 sterile manufacturing Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N (1'r,8r,8a's)-1'-hydroxy-1',4,4,8',8',11'-hexamethyl-2',3',8a',9'-tetrahydro-1'h,4h,8'h,10'h-spiro[1,4-dioxepino[2,3-g]indole-8,7'-[5a,9a](epiminomethano)cyclopenta[f]indolizine]-9,10'(10h)-dione 4'-oxide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2CC3([N+](C4)([O-])CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 IFVZXHLMGGKUOX-HDSFRLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- DITICPCOEUIRCO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C.[Li] Chemical compound CN(C)C.[Li] DITICPCOEUIRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241001420794 Formica rufa Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 240000002024 Gossypium herbaceum Species 0.000 description 1
- 235000004341 Gossypium herbaceum Nutrition 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000270876 Neola Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000257185 Sarcophagidae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- JPDNNPOSGMWCHG-NNSXXJBVSA-N chembl2252930 Chemical class O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@@H]1C2)C[C@]31CN1CCC[C@]12C(=O)N3C JPDNNPOSGMWCHG-NNSXXJBVSA-N 0.000 description 1
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenate Chemical compound O[Se](=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Sú opísané antiparazitné deriváty markfortínov vzorca (III), kde n1 je 1 až 3, N-oxidy a ich farmaceuticky prijateľné soli a antiparazitné deriváty markfortínov vzorca (VIII), kde n2 je 0 až 3, N-oxidy a ich farmaceuticky prijateľné soli.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka derivátov markfortínov, ktoré sú užitočné antiparazitiká.
Doterajší stav techniky
Markfortíny sú významné zlúčeniny, pozri Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601 - 602 (1980), ktorý sa týka markfortínu A a Tetrahedron Letters, 22, 1977 - 1980 (1981), ktorý opisuje markfortíny B a C. Tieto zlúčeniny sú metabolity húb Penicillium roqueforti. Markfortíny sú štruktúrne podobné paraherquamidom, ktoré sú rovnako známe zlúčeniny.
Paraherquamidy sú uvedené v Tetrahedron Letters, 22, 135 - 136 (1981) a v Journal of Antibiotics, 44, 492 - 497 (1991). USA patenty 4 866 060 a 4 923 867 uvádzajú použitie markfortínov A, B a C a určitých ich derivátov na liečenie a prevenciu parazitických chorôb zvierat.
WO 92/22555 (publikované 23. decembra 1992) genericky opisuje deriváty markfortínov alebo paraherquamidov (t. j. čiastočný vzorec (lil) substituovaný v pozícii 14 metylom alebo metyl a hydroxy skupinou, ale neuvádza žiadny opis prípravy takých 14-metyl-14-hydroxymarkfortínových zlúčenín.
Journal of Antibiotics, 43, 1380 - 1386 (1990) uvádza Paraherquamid A, ktorý má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín A má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín B má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín C má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín D má nasledujúcu štruktúru:
WO 91/09961 (publikované 11. júla 1991) uvádza rôzne deriváty markfortínu a paraherquamidu a ich 12a-N-oxidov, rovnako ako výrobu VM 29919 (paraherquamid) a VM 55596 (12a-N-oxid paraherquamidu) medzi iným z Penicillium Sp. IM1 332995.
USA Patent 4 873 247 uvádza deriváty paraherquamidu akmeň Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) na výrobu paraherquamidu. USA Patent 4 978 656 (rovnako ako EP 39 0532-A, EP 30 1742-A) uvádza rôzne syntetické deriváty paraherquamidu, rovnako ako výrobu paraherquamidu z Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
Intemational Publication WO 92/22555 (publikované 23. decembra 1992) genericky uvádza zlúčeniny 14a-hydroxymarkfortínu a postup, ktorý používa zlúčeniny 14-hydroxy-14-metylmarkfortinov na výrobu antiparazitných liečiv. Neuvádza však žiadny opis možného spôsobu prípravy zlúčenín 14a-hydroxymarkfortinu alebo 14a-hydroxy-143-markfortínu.
Intemational Publication WO 94 129 319 uvádza rôzne 14-substituované markfortíny a ich deriváty.
Sú známe 15-alkyl-14-hydroxy zlúčeniny (III), kde n! je 0, pozri Intemational Publication W 094/29319.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka 15-alkyl-14-hydroxy zlúčenín vzorca (III), kde m je 1 až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľných solí.
Rovnako sa týka fluorozlúčeniny vzorca (VIII), kde n2 je 0 až 3, N-oxidov a ich farmaceutický prijateľných solí.
Ďalej sú opísané 15-alkyl-16-hydroxy zlúčeniny vzorca (X), kde n], je 0 až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ako ďalšie sú opísané zlúčeniny paraherquamidu B vzorca (XIII), kde nj je 0 až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Opísanýje 14,15-dehydro-16-oxoparahcrquamid B.
Tiež sú uvedené 2-deoxo-15-alkyl zlúčeniny vzorca (XXI), kde R14 je -H alebo CrC4 alkyl a kde R15 je -H alebo C|-C4 alkyl N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej je opísaná 2-dcoxozlúčenina vzorca (XXIII), ktorou je 2-deoxomarkfortín A a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Ako ďalšie sú opísané zlúčeniny 14-hydroxy-2-deoxoparaherquamidu vzorca (XXV), N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Sú opísané zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej 15a-etyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A, 14a-hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarkfortín A, 14a-hydroxy-15a-(ľ,2'-dihydroxyetyl)-17-oxomarkfortín A, 14a-hydroxy-15a-hydroxymetyl-17-oxomarkfortín A, 15a-fluórmetyl-14othydroxy-17-oxomarkfortin A, 14,15-dehydro-15-metylmarkfortín A, 14a-hydroxy-16,l 7-dioxo-15a-metyl markfortín A, 14a-hydroxy-16-oxo-15a-metylparaherquamid B,
16,17-dioxomarkfortín A, 16-oxoparaherquamid B (XVI), 14a-hydroxy-15<x-metyl-17-oxomarkfortín.
Sú opísané 1,2-dehydro zlúčeniny (XXIX).
Rovnako sú opísané 2-alkyl-2-deoxo zlúčeniny (XXXI).
Nárokované zlúčeniny sú pripravené známymi postupmi, z východiskových surovín alebo z látok, ktoré môžu byť ľahko pripravené zo známych zlúčenín známymi metódami. Na prípravu nových zlúčenín podľa vynálezu sú použité známe poznatky z chémie, aplikované na známe východiskové suroviny v novom poradí.
Schéma A opisuje výhodný postup prípravy 15-alkyl-14-hydroxy zlúčenín (III). Je známa východisková 14-hydroxy-a,P~nenasýtená zlúčenina (I), pozri Intemational Publication WO 94/29319. 14-Hydroxy-a,P-nenasýtené zlúčeniny (I) môžu byť premenené na zodpovedajúce 15-alkyl-17-oxo zlúčeniny (II) reakciou s alkylačným činidlom ako je Grignardovo činidlo alebo alkylmed’natany; výhodným alkylačným činidlom je Grignardovo činidlo vzorca CH3-(CH2)nrMg-X0, kde n, je O až 3 a Xo je halogén. Je tiež výhodné, ak Π) je 1 a Xo je -Br. Výhodným postupom je reakcia 14-hydroxy-a,P-nenasýtenej zlúčeniny (I) s etylmagnézium bromidom a jodidom sodným za podmienok štandardnej 1,4-adicie za vzniku 15-alkyl-17-oxozlúčenín (II) . 15-Alkyl-17-oxozlúčeniny (II) sú potom redukované známymi prostriedkami na redukciu karbonylovej skupiny na alkylénovú časť ako je redukcia pomocou borándimetylsulfidového komplexu alebo pomocou ďalších redukčných činidiel, ako je bóran-THF komplex alebo tetrahydridohlinitan lítny. Na redukciu je výhodné použitie borándimetylsulfidového komplexu. Pri 15-alkyll4-hydroxyzlúčeninách (III) sa výhodne Π] rovná 1. Sú známe 15-alkyl-14-hydroxyzlúčeniny (III), kde ni sa rovná O, pozri Intemational Publication WO 94/29319.
Schéma B opisuje postup prípravy fluorozlúčenín vzorca (VIII).14-Hydroxy-a,P-nenasýtená (I) východisková surovina je transformovaná na zodpovedajúcu nenasýtenú zlúčeninu (IV) Grignardovou adíciou, podobnou tej, ktorá bola použitá na alkyláciu 14-hydroxy-a.,P-nenasýtenej zlúčeniny (I) v schéme A, ale v tomto prípade s použitím CH2=CH-(CH2)n2-Mg-Xo/j odídu meďného, kde n2 je O až 3 namiesto CH3-(CH2)nl-Mg-Xo (schéma A). Nenasýtená zlúčenina (IV) sa potom premení na zodpovedajúcu dihydroxyzlúčeninu (V) oxidáciou dvojitej väzby nenasýtenej časti Cu bočného reťazca reakciou s oxidačným činidlom ako je oxid osmičelý (katalytický) a 4-metylmorfolín-N-oxid, uprednostňovaným oxidačným činidlom je oxid osmičelý a 4-metylmorfolín-N-oxid. Dihydroxyzlúčeniny (V) sú potom premenené na zodpovedajúce hydroxyalkylzlúčeniny (VI) oxidáciou, po ktorej nasleduje redukcia. Výhodným oxidačným činidlom je jodistan sodný a redukčným činidlom je tetrahydroboritan sodný. Hydroxyalkylzlúčeniny (VI) sú transformované na zodpovedajúce fluorooxozlúčeniny (VII) reakciou s fluoračným činidlom ako je tetrabutylamónium fluorid a p-toluénsulfonylfluorid. Endocyklická dvojitá väzba fluóroxozlúčenín (VII) je redukovaná známymi metódami, výhodne bórantetrahydrofuránovým komplexom za vzniku požadovanej fluorozlúčeniny (VIII). Výhodne pri fluorozlúčeninách (VIII) je n2 výhodne 1.
Schéma C opisuje postup prípravy 15-alkyl-16-hydroxyzlúčenín (X). Dobre známou metódou používajúcou dietylaminosiran trifluorid (DAST) je najskôr odstránená
14-hydroxylalkyl skupina za vzniku 14,15-dehydro funkčnej skupiny, čo nakoniec poskytuje Al4-15-alkylzlúčeniny (IX). Ál4-15-Alkylzlúčeniny (IX) sú hydroxylované za vzniku požadovaných 15-alkyl-16-hydroxyzlúčenin (X) reakciou s hydroxylačným činidlom, výhodne s oxidom seleničitým, varením pod spätným chladičom v inertnom roz púšťadle ako je p-dioxán. Pri 15-alkyl-16-hydroxyzlúčeninách (X) je n, výhodne 0.
Schéma D opisuje postup prípravy 15-alkylparaherquamidových B zlúčenín (XIII). Východiskové 15-alkyl-14-hydroxyzlúčeniny (III) sú oxidované na zodpovedajúce 15-alkyl-16,16-dioxo markfortín A zlúčeniny (XI) reakciou s kyslíkom za prítomnosti katalyzátora ako je platina na uhlíku. Pri 15-alkyl-16,17-dioxo markfortín A zlúčeninách (XI) sa potom redukuje šesťčlenný dioxokruh na päťčlenný kruh za vzniku 15-alkyl-16-oxo paraherquamid B zlúčenín (XII) pôsobením peroxykyseliny, výhodne m-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Pri 15-alkyl-16-oxo paraherquamid B zlúčeninách (XII) sa potom 16-oxoskupina odstráni redukčným činidlom, výhodne tetrahydridohlinitanom lítnym/chloridom hlinitým, za vzniku požadovaných 15-alkylparaherquamid B zlúčenín (XIII). Pri 15-alkylparaherquamid B zlúčeninách (XIII) sa výhodne n| rovná 0.
Schéma E opisuje postupy prípravy rôznych oxozlúčenín, ktorými sú 16,17-dioxomarkfortín A (XV), 16-oxoparaherquamid B (XVI) a 14,15-dehydro-16- oxoparaherquamid B (XVII) pomocou postupov príkladov 13 a 14.
Schéma F opisuje postupy prípravy 2-deoxo-14-hydroxyzlúčenín (XXI), kde východiskovými látkami sú 14-hydroxy-a,β-ncnasýtené ketóny (XVIII), kde Ruje -H alebo CrC4 alkyl a kde R15 jc -H alebo C|-C4 alkyl. Pri 14-hydroxy-a,P-nenasýtených amidoch (XVIII) sa A15-dvojitá väzba redukuje reakciou s vhodným lítnym činidlom R, $-Li za prítomnosti bromidu lítneho za vzniku 14-hydroxy-17-oxozlúčenín (XIX). V prípade požiadavky môže byť počas tejto reakcie poloha C|5 alkylovaná. Pri 14-hydroxy-17-oxozlúčeninách (XIX) sa ďalej 17-oxoskupina redukuje pomocou borándimetylsulfidového komplexu (ako je skôr opísané v schéme A), pozri príklad 15. Táto redukcia poskytuje 14-hydroxyzlúčeninu (XX) rovnako ako zlúčeninu, kde tak 2- ako aj 17-karbonylové skupiny sú redukované, požadovanú 2-deoxo-14-hydroxy (XXI) zlúčeninu.
Schéma G opisuje postup prípravy 2-deoxozlúčenín (XXIII), pozri príklad 16.
Schéma H opisuje postup prípravy zodpovedajúcich
14-hydroxy-2-deoxoparaherquamidov (XXV).
Alternatívne a výhodne môžu byť deriváty 2-deoxomarkfortinu (XXIII), 14-hydroxy-2-dezoxoparaherquamidu B a 14-hydroxymarkfortínu A (XXV) pripravené v 40 až 70 % výťažku postupom uvedeným ďalej v schéme O. Podľa schémy O amid (XXVI) reaguje s vhodným alkylchlórmravčanom alebo anhydridovým derivátom pôsobením hydridom draselným alebo hydridom sodným za vzniku zodpovedajúceho imidu (XXVII), ktorý je redukovaný tetrahydroboritanom sodným za vzniku zodpovedajúcej 2-hydroxyzlúčeniny (XXVIII). Pri imide (XXVII), ako jc známe, musí byť chránený dusík na N-l (pozri R,7 vzorca XXVII) pokiaľ nenastane redukcia C-2 karbonylu. Výhodné chrániace skupiny zahrnujú fenyl, 4-nitrofenyl a t-butylfluorenylmetyl. Z 2-hydroxyzlúčeniny (XXVIII) je potom odstránená chrániaca skupina rôznymi známymi metódami za vzniku zodpovedajúcej 1,2-dehydrozlúčeniny (XXIX), ktorá môže byť redukovaná tetrahydroboritanom sodným za vzniku zodpovedajúceho 2-deoxomarkfortinu (XXIII), 14-hydroxy-2-deoxoparaherquamidu B a 14-hydroxymarkťortínu A (XXV) s celkovým výťažkom 40 - 70 %. Pokiaľ R17 je t-butyl, je kratšia cesta získania 2-deoxomarkfortínu (XXIII), 14-hydroxy-2-deoxoparaherquamidu B a 14-hydroxymarkfortínu A (XXV) je reakcia imidu (XXVII) s tetrahydroboritanom sodným varením pod spätným chladičom v glyme alebo diglyme (bis(2-metoxyetyl)éter).
2-Alkyl-2-dezoxoparaquamid A (XXXI) je získaný z zodpovedajúceho 1,2-dehydromarkfortínu A (XXIX), ako je známe, reakciou s vhodným alkyllítiovým činidlom.
Antiparazitné zlúčeniny sa týkajú a zahrnujú 15-alkyl-14-hydroxyzlúčeniny (III), fluorozlúčeniny (VIII), 15-alkyl-16-hydroxyzlúčeniny (X),15-alkylparaherquamid B (XIII), 2-deoxo-14-hydroxyzlúčeniny (XXI), 2-deoxomarkfortín (XXIII), 14-hydroxy-2-dcoxoparaherquamid B a 14-hydroxymarkfortín A (XXV), 14,15-dehydro-16-oxoparaherquamid B (XVII), 1,2-dehydrozlúčenínu (XXIX) a 2-alkyl-2-deoxozlúčenínu (XXXI), ich N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli, pri tých zlúčeninách, kde existujú.
Antiparazitné zlúčeniny sú aminy a samé osebe, tvoria prídavkom kyselín soli, v prípade, že reagujú s dostatočne silnými kyselinami. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli tak anorganických, ako aj organických kyselín. Výhodne sú to farmaceutický prijateľné soli zo zodpovedajúcich voľných amínov, pretože tvoria zlúčeniny, ktoré sú vo vode rozpustnejšie a kryštalickejšie. Výhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli nasledujúcich kyselín: metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleínovej, CH3-(CH2)n- COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH2)n-COOH, kde n je rovnaké ako skôr definované.
Antiparazitné zlúčeniny sú amíny a ich reakciami s peroxokyselinami ako je m-chlórperoxobenzoová kyselina sa získajú ako je známe, zodpovedajúce 12a-N-oxidy.
Antiparazitné zlúčeniny podľa vynálezu sú neočakávane silnými antiparazitnými činidlami proti endoparazitom a ektoparazitom, zvlášť helmintom a článkovcom, ktoré zapríčiňujú početné parazitické choroby ľudí, zvierat a rastlín.
Parazitické choroby môžu byť zapríčinené endoparazitmi alebo ektoparazitmi. Endoparazity sú parazity žijúce vnútri tela hostiteľa alebo v niektorom orgáne (ako je žalúdok, pľúca, srdce, črevo atď.) alebo pod kožou. Ektoparazity sú parazity žijúce na vonkajšom povrchu hostiteľa, ale získavajú živiny z hostiteľa.
Endoparazitické choroby sú všeobecne označované ako helmintiáza, pre infekciu hostiteľa parazitickými červmi známymi ako helminty. Helmintiáza je rozšírený a vážny celosvetový hospodársky problém, pre infekciu domestikovaných zvierat ako sú ošípané, ovce, kone, hovädzí dobytok, kozy, psi, mačky a hydina. Mnohé z týchto chorôb sú zapríčinené skupinou červov, opisovaných ako hlísty, ktoré zapríčiňujú choroby pri rôznych druhoch zvierat na celom svete. Tieto choroby sú často vážne a môžu končiť smrťou infikovaného zvieraťa. Najbežnejšie rody hlíst infikujúcich zmienené zvieratá sú Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, 0esophagostomum, Chaberiia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Diclyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parascaris. Mnohé parazity sú druhovo špecifické (infikujú len jedného hostiteľa) a väčšina má tiež výhodné miesto infekcie pri zvieratách. Z nich Haemonchus a Ostertagia primáme infikujú žalúdok, zatiaľ čo Nematodirus a Cooperia prevažne atakujú črevá. Ďalšie parazity sa prednostne usídľujú v srdci, očiach, pľúcach, krvných cievach a podobne, zatiaľ čo iné sú podkožné parazity. Helmintiáza môže viesť k slabosti, strate hmotnosti, málokrvnosti, črevnému poškodeniu, podvýžive a poškodeniu ďalších orgánov. Pokiaľ sa tieto choroby neliečia, môžu viesť k usmrteniu zvieraťa.
Rovnako vážnym problémom sú infekcie spôsobené ektoparazitickými článkovcami ako sú kliešte, roztoče, vši, maštaľné muchy, (homflies), muchy mäsiarky, blchy a po dobne. Infekcie spôsobené týmito parazitmi končia stratou krvi, poškodením kože a môžu spôsobovať poruchy normálnych stravovacích návykov, a tak zapríčiniť stratu hmotnosti. Tieto infekcie tiež môžu vyústiť do prenosu vážnych onemocnení ako je eneefalitída, anaplazmóza, kiahne a podobne, ktoré môžu byť smrteľné.
Zvieratá môžu byť v rovnakom čase infikované niekoľkými druhmi parazitov, pretože infekcie spôsobené jedným parazitom môže zviera oslabiť a spôsobiť ho náchylnejším na infekcie spôsobené iným druhom parazita. Preto látka so širokým spektrom aktivity je zvlášť výhodná na liečenie týchto chorôb. Antiparazitné zlúčeniny majú neočakávane vysokú aktivitu proti týmto parazitom, a navyše sú rovnako aktívne proti Dirofilaria pri psoch, Nematospiroides a Syphacia pri hlodavcov, hryzavom hmyze a migrujúcich dvojkrídlových larvách ako je Hypoderma sp. pri hovädzom dobytku a Gastrophilus pri koňoch.
Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné proti endo a ektoparazitom, ktoré spôsobujú parazitické choroby ľudí. Príklady takých endoparazitov, ktoré infikujú človeka, zahrnujú gastrointestinálne parazity rodu Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius a podobne. Ďalšie endoparazity, ktoré infikujú človeka sa nachádzajú v krvi alebo v iných orgánoch. Príklady takých parazitov sú vlasovcové červy Wucheria, Brugia, Onchocerca a podobne, rovnako ako mimočrevné štádia črevných červov Strongylides a Trichinella. Ektoparazity, ktoré infikujú človeka, včítane článkovcov ako sú kliešte, blchy, roztoče, vši a podobne, sa správajú rovnako ako pri domácich zvieratách, to znamená, že infekcie spôsobené týmito parazitmi môžu viesť k prenosu vážnych a dokonca smrteľných chorôb. Antiparazitné zlúčeniny sú aktívne proti týmto endo a ektoparazitom a navyše sú rovnako aktívne proti bodavému hmyzu a ďalším dvojkrídlovým škodcom, ktoré znepríjemňujú život človeka. Pokiaľ sú antiparazitné zlúčeniny podávané orálne alebo parenterálne, potom sú podávané v dávkach od 0,05 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.
Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné proti bežným škodcom v domácnosti ako sú Blatella sp. (šváb), 77neola sp. (šatová moľa), Attagenus sp. (kobercový chrobák), Musca domestica (mucha domáca) a proti Solenopsis Invicta (dovezený červený mravec).
Antiparazitné zlúčeniny sú ďalej užitočné proti škodcom v poľnohospodárstve ako sú vošky (Acyrthiosiphon sp.), kobylky a kvetopas bavlníkový, rovnako ako proti hmyzím škodcom, ktoré napadajú uskladnené obilie ako je Tribolium sp. a proti nevyvinutým štádiám hmyzu, ktoré žijú na rastlinných tkanivách. Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné ako nematocídy na reguláciu pôdnych hlíst, čo môže byť dôležité pre poľnohospodárstvo.
Na použitie ako antiparazitné prostriedky pri zvieratách môžu byť antiparazitné zlúčeniny podávané vnútorne alebo orálne, alebo injekčné, alebo zvonku ako kvapalina alebo ako šampón.
Na orálnu aplikáciu môžu byť antiparazitné zlúčeniny podávané v podobe kapsúl, tabliet alebo bolusu, ktorý sa aplikuje zvieraťu do papule alebo alternatívne môžu byť primiešané do potravy zvierat. Kapsuly, tablety a bolusy sú zmesi aktívnej zložky v kombinácii s vhodným nosným vehikulom ako je škrob, talkum, stearát horečnatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Tieto jednotkové dávky sa pripravujú dokonalým zmiešaním aktívnej zložky s vhodnými jemne práškovanými inertnými zložkami zahrnujúcimi riedidlá, plnivá, dezintegračné prostriedky, suspenzačné prostriedky a/alebo spojivá tak, že sa získa homogénny zmesový roztok alebo suspenzia. Inertná zložka je taká, ktorá ne reaguje s antiparazitnými zlúčeninami a ktorá nie je toxická pre liečené zviera. Vhodné inertné zložky zahrnujú škrob, laktózu, talkum, stearát horečnatý, rastlinné živice a oleje a podobne. Tieto formulácie môžu obsahovať veľmi premenlivé množstvá aktívnych a neaktívnych zložiek, závislých od množstva faktorov ako sú veľkosť a druh zvieraťa, ktoré má byť liečené a druh a závažnosť infekcie. Aktívna zložka môže byť tiež podávaná ako prísada do krmiva jednoduchým zmiešaním antiparazitnej zlúčeniny s kŕmnou látkou alebo aplikácii tejto zlúčeniny na povrch potravy. Alternatívne môže byť aktívna zložka zmiešaná s inertným nosičom a výsledná zmes potom môže byť zmiešaná s potravou alebo skrmovaná priamo zvieraťom. Vhodné inertné nosiče zahrnujú kukuričnú múku, citrusovú múčku, kvasené zvyšky, sójovou drvina, sušené obilie a podobne. Aktívne zložky sú dokonale premiešané s týmito inertnými nosičmi rozomletím, miešaním, mletím alebo prevracaním tak, že konečná zmes (kompozícia) obsahuje od 0,001 do 5,0 % hmotnostných aktívnej zložky.
Antiparazitné zlúčeniny môžu byť alternatívne podávané parenterálne injekciou zmesi skladajúcou sa z aktívnej zložky rozpustenej v inertnom kvapalnom nosiči. Injekcie môžu byť alebo intramuskuláme, intraruminálne, intratracheálne alebo podkožné. Injektovateľná zmes sa skladá z aktívnej zložky zmiešanej s vhodným inertným kvapalným nosičom. Prijateľné kvapalné nosiče zahrnujú rastlinné oleje, napríklad arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej a podobne, rovnako ako organické rozpúšťadlá, napríklad solketal, glycerol a podobne. Rovnako môžu byť použité alternatívne vodné parenterálne zmesi. Rastlinné oleje sú výhodnými kvapalnými nosičmi. Zmesi sa pripravujú rozpúšťaním a suspendovaním aktívnej zložky v kvapalnom nosiči tak, že konečná zmes obsahuje od 0,005 do 20 % hmotnostných aktívnej zložky.
Vonkajšia aplikácia antiparazitnej zlúčeniny je možná použitím kvapalnej dávky lieku alebo šampónu obsahujúcich antiparazitné zlúčeniny v podobe vodného roztoku alebo suspenzie. Tieto formulácie všeobecne obsahujú suspenzačný prostriedok ako je bentonit a normálne budú tiež obsahovať odpeňovadlo. Sú prijateľné formulácie obsahujúce od 0,005 do 20 % hmotnostných aktívnej zložky. Výhodnými formuláciami sú tie, ktoré obsahujú od 0,5 do 5 % hmotnostných antiparazitných zlúčenín.
Antiparazitné zlúčeniny sú primáme užitočné ako antiparazitné činidlá na liečenie a/alebo prevenciu helmintiázy pri domestikovaných zvieratách ako je hovädzí dobytok, ovce, kone, psi, mačky, kozy, ošípané a hydina. Sú rovnako užitočné pri prevencii a liečení parazitických infekcií týchto zvierat spôsobených ektoparazitmi ako sú kliešte, roztoče, vši, blchy a podobne. Sú rovnako účinné pri liečení parazitických infekcií u ľudí. Pri liečení takých infekcií môžu byť antiparazitné zlúčeniny použité samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii, alebo v kombinácii s inými, s nimi nesúvisiacimi antiparazitnými prostriedkami. Dávkovanie antiparazitnej zlúčeniny požadovanej k dosiahnutiu najlepších výsledkov závisí od niekoľkých faktorov, ako je druh a veľkosť zvieraťa, typ a závažnosť infekcie, spôsob aplikácie a použitej špecifickej antiparazitnej zlúčenine. Orálna aplikácia antiparazitnej zlúčeniny pri dávkovaní od 0,005 do 50 mg na kg telesnej hmotnosti zvieraťa alebo v jednotlivej dávke, alebo v niekoľkých dávkach v odstupe niekoľko dní, všeobecne poskytuje dobré výsledky. Jednotlivá dávka jednej z antiparazitných zlúčenín normálne postačuje, ale v prípade opakovanej infekcie alebo parazitných druhov, ktoré sú obzvlášť odolné, môžu byť dávky opakované. Techniky podávania antiparazitných zlúčenín sú odborníkom známe.
Antiparazitné zlúčeniny môžu byť rovnako použité v boji so škodcami v poľnohospodárstve, ktoré napadajú úrodu na poliach alebo pri uskladňovaní. Na tento spôsob použitia sú antiparazitné zlúčeniny aplikované ako spreje, prášky, emulzie a podobne, alebo na rastúce rastliny, alebo na uskladnenú úrodu. Techniky aplikácie antiparazitných zlúčenín týmto spôsobom sú odborníkom v poľnohospodárstve známe.
Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisí od použitia špecifickej antiparazitnej zlúčeniny, konkrétneho stavu a jeho závažnosti, veku, hmotnosti, všeobecnej fyzickej kondície konkrétneho pacienta. Ďalšie liečenie jednotlivca môže byť uskutočnené známym postupom a môže byť presnejšie stanovené meraním hladiny v krvi alebo koncentrácie antiparazitných zlúčenín v pacientovej krvi a/alebo pacientovej odozvy na konkrétne liečebné podmienky.
Definícia a uvedené vysvetlenie platí pre termíny použité v celom dokumente tak v opise ako v nárokoch.
Chemické vzorce predstavujúce rôzne zlúčeniny alebo fragmenty molekúl v opise a nárokoch môžu obsahovať najviac rôzne substituenty, aby sa presne definovali štruktúrne rysy. Tieto rôzne substituenty sú označené písmenom alebo písmenom nasledovaným dolným indexom, napríklad, „Zb“ alebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tieto rôzne substituenty sú alebo jednoväzbové, alebo dvojväzbové t. j. predstavujú skupinu naviazanú na vzorec jednou alebo dvoma chemickými väzbami. Napríklad, skupina Z, by predstavovala dvojväzbovú premennú, pokiaľ by bola naviazaná na vzorec CH3-C(=Z1)H. Skupiny R; a R, by predstavovali jednoväzbové premenné substituenty, pokiaľ by boli naviazané na vzorec CH3-CH2-C(Rí)(Rj)-H. Pokiaľ sú chemické vzorce napísané v lineárnej podobe tak, ako tie uvedené, vyššie sú premenné substituenty obsiahnuté v zátvorkách naviazané na atóm bezprostredne naľavo od premenného substituenta uzavretého v zátvorke. Pokiaľ sú dva alebo viac po sebe idúce rôzne substituenty uzavreté v zátvorkách, potom každý z týchto po sebe idúcich rôznych substituentov je naviazaný bezprostredne na predchádzajúci ľavý atóm, ktorý nie je v zátvorkách. V uvedenom vzorci sú teda obidve skupiny R, a Rj naviazané na predchádzajúci uhlíkový atóm. Rovnako pri akejkoľvek molekule s určeným systémom značenia uhlíkových atómov, napríklad steroidy, sú tieto uhlíkové atómy označené ako C,, kde „i“ je celé číslo zodpovedajúce číslu uhlíkového atómu. Napríklad, Cď predstavuje 6 pozíciu alebo číslo uhlíkového atómu v steroidnom jadre, tak ako je tradične zvykom označovať v steroidnej chémii. Podobne označenie „RJ' predstavuje premenný substituent (alebo jednoväzbový alebo dvojväzbový) v pozícii C6.
Chemické vzorce alebo ich časti napísané v lineárnej podobe predstavujú atómy v lineárnom reťazci. Symbol všeobecne označuje väzbu medzi dvoma atómami v reťazci. CH3-O-CH2-CH(Rí)-CH3 teda predstavuje zlúčeninu 2-substituovaný-l-metoxypropán. Podobným spôsobom predstavuje symbol „=“ dvojitú väzbu, napríklad CH2=C(Rj)-O-CH3, a symbol „=“ trojitú väzbu, napríklad HC=C-CH(R,)-CHrCH, Karbonylové skupiny sú označované jedným alebo druhým spôsobom: -CO- alebo -C(=O)-, pričom druhý spôsob je výhodný pre svoju jednoduchosť.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) zlúčenín alebo molekulových fragmentov môžu byť napísané v lineárnej podobe. Teda, zlúčenina 4-chlór-2- metylpyridin môže byť napísaná v lineárnej podobe N*=C(CH3)-CH=CCI-CH=C*H v rámci dohody, že atómy označené hviezdičkou (*) sú vzájomne naviazané, za tvorby kruhu. Podobne môže byť cyklický molekulový fragment 4-(etyl)-1-piperazinyl napísaný ako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2. j
Rigidná cyklická (kruhová) štruktúra, ktorejkoľvek uvedenej zlúčeniny, definuje orientáciu substituentov naviazaných na každý uhlíkový atóm tejto rigidnej cyklickej zlúčeniny vzhľadom na rovinu kruhu. Pri nasýtených zlúčeninách, ktoré majú dva substituenty naviazané na uhlíkový atóm, ktorý jc súčasťou kruhového systému -C(Xi)(X2)-, môžu byť tieto dva substituenty alebo v axiálnej, alebo ekvatoriálnej pozícii vzhľadom na kruh a môžu sa meniť medzi týmito dvoma pozíciami. Ale pozícia týchto substituentov vzhľadom na kruh a na seba navzájom zostáva nemenná. Zatiaľ čo každý substituent môže niekedy ležať v rovine kruhu (ekvatoriálnej) skôr ako nad alebo pod jeho rovinou (axiálnou), je jeden substituent vždy nad tým druhým. V chemických štruktúrnych vzorcoch, znázorňujúcich také zlúčeniny, bude substituent (X,), ktorý je „pod“ ďalším substituentom (X2) označovaný tak, že sa nachádza v alfa (a) konfigurácii a je označovaný prerušovanou čiarkovanou alebo bodkovanou čiarou, vedúcou k uhlíkovému atómu, to znamená, symbolom alebo „......“. Zodpovedajúci substituent naviazaný „nad“ (X2) druhým substituentom (X;) je označovaný tak, že sa nachádza v beta (β) konfigurácii a je označovaný neprerušovanou čiarou, vedúcou k uhlíkovému atómu.
Pokiaľ je premenný substituent dvoj väzbový, môžu byť tieto valencie považované za spoločné alebo oddelené, alebo obidve definované ako premenné. Napríklad, premenná Ri, naviazaná na uhlíkový atóm ako -C(=Ri)-, môže byť dvojväzbová a byť definovaná ako oxo (a tak tvoriť karbonylovú skupinu (-CO-) alebo ako dva oddelene naviazané jednoväzbové premenné substituenty a-Ri_j a β-Rj.k. Pokiaľ je dvojväzbová premenná R, definovaná tak, že sa skladá z dvoch jednoväzbových premenných substituentov, potom konvencia použitá k definícii dvojväzbovej premennej je vo forme „a-Rj.j: β-Rj.k“ alebo v niektorom jej variante. V takom prípade sú tak α-Rj.j ako β-Rj.k naviazané na uhlíkový atóm za vzniku -C(a-Rj.j)(β-Rj.k)-, napríklad, ak jc dvojväzbová premenná Ró, -C(=Rťí) definovaná tak, že sa skladá z dvoch jednoväzbových premenných substituentov, tak tieto dva jednoväzbové premenné substituenty sú a-R(,.i : : β-Κ^2, ....a-Rg-s : P-Rmg a tak ďalej, poskytujúce -Cia-Rs.i) (P-Rój-,......-Cíot-Ré.sXB-Re-io)-, a tak ďalej. Podobne, pre dvojväzbovú premennú Rlb -C(=Rn)-, sú dva jednoväzbové premenné substituenty a-Rji-fP-Rn^. Zmienená konvencia sa používa pri kruhovom substituente, pri ktorom neexistuje oddelená a a β orientácia (napríklad z dôvodu prítomnosti dvojitej väzby uhlík-uhlík v kruhu) a pri substituente naviazanom na uhlíkový atóm, ktorý nie je súčasťou kruhu, s tým, že značenie a a β je vynechané.
Tak ako dvojväzbová premenná môže byť definovaná ako dva oddelené jednoväzbové premenné substituenty, tak môžu byť dva oddelené jednoväzbové premenné substituenty definované tak, že vzaté spolu tvoria dvojväzbovú premennú. Napríklad, vo vzorci -C1(R1)H-C2(Rj)H- (C, a C2 označuje ľubovoľný prvý a druhý uhlíkový atóm) R; a Rj môžu byť definované tak, že vzaté spolu tvoria (1) druhú väzbu medzi C] a C2 alebo (2) dvojväzbovú skupinu ako je oxa (-O-) a tým označujú epoxid. Pokiaľ sú R, a Rj vzaté spolu za tvorby komplexnejšej entity ako je skupina -X-Y-, potom orientácia tejto entity je taká, že Ci v uvedenom vzorci je naviazaný na X a C2 je naviazaný na Y. Teda, podľa konvencie formulácie „... R; a Rj sú vzaté spolu za tvorby -CH2-CH2-O-CO- ... znamená laktón, v ktorom karbonyl je naviazaný na C2. Ale keď „Rj a R, sú vzaté spolu za tvorby -O-O-CH-CH“, potom podľa konvencie znamená laktón, v ktorom je karbonyl naviazaný na Cb
Počet uhlíkových atómov v rôznych substituentoch sa označuje jedným z dvoch spôsobov. Prvá metóda používa prefix pred úplným názvom premennej ako je „Ci-C4“, kde „1“ a „4“ sú celé čísla predstavujúce minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v premennej. Prefix je oddelený od premennej medzerou. Napríklad, „C]-C4 alkyl“ predstavuje alkyl obsahujúci od 1 do 4 uhlíkových atómov (vrátane jeho izomémych foriem, pokiaľ nie je presné označenie v rozpore s daným). Vždy ak je tento jednoduchý prefix uvedený, potom označuje celkový počet uhlíkových atómov premennej, ktorá je definovaná. Teda C2-C4 alkoxykarbonyl označuje skupinu CH3-(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedm alebo dve. Podľa druhej metódy sa označuje oddelene počet uhlíkových atómov len každej časti tejto definície uzavretím označenia ,,C;-Cj“ do zátvoriek a jeho umiestením bezprostredne (bez medzery) pred časť označenia, ktoré jc definované. Podľa tejto voliteľnej konvencie má označenie (CrC3) alkoxykarbonyl rovnaký význam ako označenie C2-C4 alkoxykarbonyl, pretože „Ci-C3“ označuje len počet uhlíkových atómov alkoxyskupiny. Podobne tak C2-CĎ alkoxyalkyl ako (C1-C3)alkoxy(CrC3)alkyl definujú alkoxyalkylové skupiny obsahujúce od 2 do 6 uhlíkových atómov, tieto dve definície sa líšia tým, že prvá definícia umožňuje, aby alebo samotná časť alkoxy alebo samotná časť alkyl obsahovala 4 alebo 5 uhlíkových atómov, zatiaľ čo druhá definícia limituje každú z týchto skupín na 3 uhlíkové atómy.
Pokiaľ nároky obsahujú doslova komplexný (cyklický) substituent, potom bude na konci slovného pomenovania/označenia tohto jednotlivého substituenta záznam (v zátvorkách), ktorý bude zodpovedať tomu istému menu/označeniu v jednej zo schém, ktorá rovnako ďalej bude obsahovať chemický štruktúrny vzorec tohto jednotlivého substituenta.
Antiparazitné zlúčeniny sa týkajú a zahrnujú
-alkyl -14-hydroxyzlúčeniny (III), fluorozlúčeniny (VIII),
15-alkyl-16-hydroxyzlúčeniny (X),
15-alkylparaherquamid B (XIII), 2-deoxo-14-hydroxyzlúčeniny (XXI), 2-deoxozlúčeniny (XXII J),
14-hydroxy-2-deoxoparaherquamido vé zlúčeniny (XXV),
14,15-dehydro-16-oxoparaherquamid B (XVII),
1,2-dehydrozlúčeninu (XXIX) a
N-oxidy 2-alkyl-2-dezoxozlúčeniny (XXXI) a ich farmaceutický prijateľné soli, pokiaľ také existujú.
Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
THF označuje tetrahydrofurán.
Soľný roztok označuje vodný nasýtený roztok chloridu sodného.
Chromatografia (kolónová a okamžitá chromatografia) označuje čistenie/separáciu zlúčenín vyjadrenú ako nosič, eluent. Rozume sa tým, že vhodné frakcie sú spojované a koncentrované za vzniku požadovaných zlúčenín.
NMR označuje nukleárnu (protónovú) magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú označené v ppm (δ) v smere klesajúceho poľa od tetrametylsilánu.
MS označuje hmotnostnú spektroskopiu, vyjadrenú ako m/e, mz alebo hmotnosť/dávkovacia jednotka. [M+H]+ označuje kladný ión počiatočného plus vodíkového atómu. EI označuje elektrónový náraz. Cl označuje chemickú ionizáciu, FAB označuje bombardovanie rýchlymi atómami.
HRMS označuje hmotnostnú spektroskopiu s veľkým rozlíšením.
Pojem farmaceutický prijateľné označuje tie vlastnosti a/alebo látky, ktoré sú prijateľné pacientom z farmakologického/toxikologického hľadiska a vyrábajúcim farmaceutickým chemikom z fyzikálneho/chemického hľadiska týkajúceho sa zloženia, zmesi, stability, pacientovej akceptácie a bioužitočnosti.
Farmaceutický prijateľné anióny solí zahrnujú soli nasledujúcich kyselín: metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleinovej, CH3-(CH2)n-COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH2)n-COOH, kde n je rovnaké ako je definované.
Pokiaľ sú použité dvojice rozpúšťadiel, potom sú uvedené pomery použitých rozpúšťadiel ako objem/objem (v/v).
Pokiaľ je použitá rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, potom je pomer tuhej látky k rozpúšťadlu uvedený ako hmotnosť/objem (wt/v).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho spresnenia sa predpokladá, že odborník v danej oblasti môže, s použitím predchádzajúceho opisu, realizovať vynález v plnej šírke. Nasledujúce podrobné príklady opisujú ako pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočniť rôzne postupy podľa vynálezu a mali by byť chápané len ako ilustrujúce a nie limitujúce k predchádzajúcemu opisu vynálezu. Odborníci v danej oblasti okamžite rozpoznajú vhodné zmeny v postupoch, ktoré sa týkajú reaktantov, reakčných podmienok a techník.
Postup č. 1
Výroba a izolácia markfortínu A Očkovací fermentačný postup:
Očkovacie fermentácie sú očkované použitím agátových upchávok izolátu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) skladovaných nad kvapalným dusíkom. Tri upchávky sa rozmrazia a sú použité ako inokulum. GS-7 sa skladá z glukózy a bavlníkovej múky (predávanej pod označením „Pharmamedia“ spoločností Traders Proteín, Procter & Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S. A.). Pitná voda bez prísad je použitá na hydratáciu zložiek média a toto médium je upravené na pH = 7,2 hydroxidom amónnym. Médium je rozdelené po 300 ml do 1000 ml baniek s bezprietokovým uzavretým systémom a sterilizované v autokláve pri 121 °C počas 30 minút. Každá banka s uzavretým systémom, obsahujúca 300 ml média GS-7, je očkovaná tromi agarovými upchávkami Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) a pretrepávaná na rotačnej trepačke pri 250 otáčkach za minútu počas 36 hodín pri 22 °C.
Sekundárny očkovací fermentačný postup:
Zrelé očkovacie kultúry sú použité ako inokulum pre sekundárne médium pri 0,3 % očkovacom pomere. Sekundárne médium sa skladá z monohydrátu glukózy (predávané pod obchodnou značkou Cerelose spoločnosti C. P. C. International) 25 g bavlníkovej múky (predávanej pod obchodnou značkou „Pharmamedia“) 25 g MgCI2.6H2O 329,8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,2 mg, Na2MoO4.2H2O 1,8 mg, CaCI2.2H2O 367,6 mg, NaCl
84,2 mg, KCI 5,8 mg, ZnSO4.7H2O 0,1 mg, CoCI2.6H2O 0,1 mg, CuSO4.5H2O 3,1 mg a silikónového protipenového činidla (predávaného pod obchodnou značkou SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na liter vody, získanej reverznou osmózou. Komponenty média postačujúce na 200 litrov sekun dárneho očkovacieho média sú hydratované vo vode, získanej reverznou osmózou, ktorá postačuje na objem 190 litrov v 250 litrovom fermentore. Po formulácii sa nastaví pH média na pH 7,2 pomocou NH4OH a potom sa médium sterilizuje pri 121 °C počas 30 minút. Dve banky s uzavretým systémom zrelých primárnych očkovacích kultúr sa použijú ako inokulum pri 0,3 % očkovacom pomere. Sekundárna očkovacia kultúra sa inkubuje pri 22 °C, s 125 slm prevzdušňovaním, s protitlakom 34,45 kPa (5 psig) a 250 otáčkami za minútu počas 36 hodín.
Výrobný fermentačný postup:
Produkčné médium sa skladá z repnej melasy 50 g, rybieho mäsa (predávaného pod obchodnou značkou Menhaden Select Fish Meal) 16 g, kvasnicového extraktu (predávaného pod obchodnou značkou Fidco) 10 g, MgCI2.6H2O 329,8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,29 mg, Na2MoO4.2H2O 1,8 mg, CaCI2.2H2O 367,6 mg, NaCl
84,2 mg, KCI 5,8 mg, ZnSO4.7H2O 0,1 mg, CoCI2.6H2O 0,1 mg, CuSO4.5H2O 3,1 mg a silikónového odpeňovacieho prostriedku (predávaného pod obchodnou značkou SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na liter vody, získanej reverznou osmózou.
Komponenty média postačujúce na 5 000 litrov média sú hydratované vo vode, získanej reverznou osmózou, ktorá postačuje na objem 4 700 litrov v 5 000 litrovom fermentore. Po formulácii sa nastaví pH média na pH 7,0 pomocou KOH a potom sa médium sterilizuje pri 123 °C počas 30 minút. Zrelá sekundárna očkovacia kultúra sa použije ako inokulum pri 1,0 % očkovacom pomere. Kultúra sa inkubuje pri 22 °C, s 2,500 slm prevzdušňovaním, s protitlakom 34,45 kPa (5 psig) a 250 otáčkami za minútu počas 96 hodín.
Izolácia Markfortínu A:
Fermentačný objem 4900 I sa získa prechodom cez vysoký stojanový miesič do výťažnej nádoby. Po prechode sa pridá 4 % hmotnosť/objem infuzóriovej hlinky a ‘Z objemu dichlórmetánu. Roztok, obsahujúci výťažok, je potom filtrovaný cez kalolis. Filtračný koláč sa 2 krát premyje 10 % objemu dichlórmetánu.
Získaný filtrát je dekantovaný na odstránenie vodnej fázy. Zostávajúci produkt bohatý na dichlórmetánovú fázu je koncentrovaný na objem 44 1. Koncentrát je potom zjemnený prefiltrovanim 20 % koncentrátového objemu (9 I) dichlórmetánu cez infuzóriovú hlinku.
I zjemneného koncentrátu sa ďalej čistí silikagélovou chromatografiou, a kryštalizáciou, aby sa odstránil Markfortín A od ďalších komponentov.
Pred chromatografiou sa zjemnený koncentrát rozdelí na štyri približne rovnaké podiely. Každý podiel sa chromatografuje cez novo naplnenú kolónu priemeru 9 minút, pripravenú z 25 kg suchého silikagélu (objem vrstvy 59 I). Naplnené kolóny sú eluované 120 I 10 % acetónu v dichlórmetáne, 120120 % acetónu v dichlórmetáne, 120 130 % acetónu v dichlórmetáne, 160 1 40 % acetónu v dichlórmetáne a 130 I acetónu zachycujúceho tieto 30 % a 40 % eluáty ako 201 frakcie. Eluáty sú monitorované pomocou TLC s použitím napríklad systému rozpúšťadiel obsahujúceho 6 % izopropanolu a 0,3 % hydroxidu amónneho v dichlórmetáne na vyvíjanie silikagélových dosiek Whatman LK6DF. Frakcia Markfortínu A (obsahujúca malé množstvo Markfortínu D, ktorý je chromatografovaný spoločne s D) sa kryštalizuje z acetónu. Vhodné frakcie (40 - 100 I) sú koncentrované za zníženého tlaku na objem približne 5 I. Roztok (alebo suspenzia) sa potom premiestni do rotačnej odparky a skoncentruje sa za zníženého tlaku. Niekoľko 1 I dávok acetónu sa pridá počas skoncentrovávania, pokiaľ nie je dichlórmetán celkom nahradený. Výsledná acetónová suspenzia (približne objem 1 I) sa chladí cez noc a kryštáliky Markfortínu A sú pozbierané a premyté niekoľkými malými dávkami chladeného acetónu a sušené vo vákuu. Tieto kryštály môžu byť kontaminované niekoľkými percentami Markfortínu D. Opakovaná rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán/acetón (nahradením dichlórmetánu ako je opísané) umožňuje získať čistý Markfortín A.
Izolácia markfortínu D:
Fermentačný objem 4900 I sa získa prechodom cez vysoký stojanový miesič do zbernej nádoby. Po prevode sa pridá 4 % hmotnosť/objem infuzóriovej hlinky a 1/2 objemu dichlórmetánu. Roztok, obsahujúci výťažok, sa potom filtruje cez kalolis. Filtračný koláč sa dvakrát premyje 10 % objemu dichlórmetánu.
Získaný filtrát sa dekantuje, aby sa odstránila vodná fáza. Zostávajúci produkt bohatý na dichlórmetánovú fázu sa koncentruje na objem 44 I. Koncentrát je zjemnený použitím 20 % koncentrovaného objemu (9 L) dichlórmetánu a infuzóriovej hlinky ako filtra.
I zjemneného koncentrátu sa ďalej čistí, silikagélovou chromatografiou a kryštalizáciou, aby sa odstránil Markfortín A od ďalších zložiek.
Pred chromatografiou je zjemnený koncentrát rozdelený na štyri približne rovnaké podiely. Každý podiel je chromatografovaný cez novo naplnenú kolónu priemeru 9 minút, pripravenú z 25 kg suchého sílíkagélu (objem vrstvy 59 I). Naplnené kolóny sú eluované 120 I 10 % acetónu v dichlórmetáne, 120 I 20 % acetónu v dichlórmetáne, 120 I 30 % acetónu v dichlórmetáne, 160 I 40 % acetónu v dichlórmetáne a 130 I acetónu zachycujúceho tieto 30 a 40 % eluáty ako 20 I frakcie. Eluáty sú monitorované pomocou TLC s použitím napríklad systému rozpúšťadiel obsahujúcich 6 % izopropanolu a 0,3 % hydroxidu amónneho v dichlórmetáne k vyvíjaniu silikagélových dosiek Whatman LK6DF. Frakcie Markfortínu A obsahujúce markfortín D sú koncentrované . Jeden gram tohto materiálu sa rozpustí v kyseline mravčej (20 ml, 93 %) a ponechá pri 20 - 25 °C počas 16 hodín. Po odstránení prchavých zložiek pomocou zníženého tlaku sa zvyšok podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 20 MeOH : CH2C12) za vzniku markfortínu D (100 mg) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektroskopiou. HRMS (FAB) M/Z[M+H] vypočítaná pre C28H35N3O3 +H; 462,2756; nameraná: 462,2739.
Postup 1 A
Výroba a izolácia Markfortinov A a C. Primárny očkovací fermentačný postup:
Očkovacie fermentácie sú očkované použitím agarových upchávok izolované Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) skladovaných nad kvapalným dusíkom. Tri upchávky sa rozmrazia a sú použité ako inokulum pre 100 ml očkovacieho média GS-7. GS-7 sa skladá z glukózy a bavlníkovej múky (predávanej pod označením „Pharmamedia“ spoločnosti Traders Proteín, Procter & Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.), každá z týchto zložiek sa pridáva v koncentrácii 25 g/I pitnej vody. Po formulácii je pH GS-7 upravené na hodnotu 7,2 hydroxidom amónnym. Médium je umiestnené do autoklávu po 100 ml do 500 ml bezprietokových fermentačných baniek počas 30 minút. Sterilné GS-7 je očkované tak, ako je opísané a pretrepávané pri 250 otáčkach za minútu počas 35 - 58 hodín pri 23 °C.
Výrobný fermentační postup (trepacia banka):
Zrelé očkovacie kultúry sa použili ako inokulum pre výrobné médium pri 1 % očkovacom pomere. Výrobné médium sa skladá z glukózy 45 g, enzymaticky digerovaného kazeínu (predávaného pod označením Peptonized Milk Nutrient spoločností Sheffeld Products, Norwich, N. Y., U. S. A.) 25 g, kvasnicového extraktu (predávaného pod označením BACTO Yeast Extract Code: 0127 spoločnosťou Difco Laboratories, Detroit, MI) 2,5 g na liter pitnej vody. Po formulácii je pH výrobného média upravené na hodnotu 7,0 hydroxidom draselným. Médium je potom umiestené do autoklávu po 100 ml do 500 ml prietokových fermentačných baniek počas 30 minút. Sterilné výrobné médium je očkované tak, ako je opísané a pretrepávané pri 250 otáčkach za minútu počas 7-14 dní pri 21 °C.
Výrobný fermentačný postup (nádoba Labraferm):
Zrelé očkovacie kultúry sú použité ako inokulum pre sterilné výrobné médium pri 0,5 % očkovacom pomere. Výrobné médium je popísané. Po nastavení pH na hodnotu 7,0 hydroxidom draselným je 10 I tohto média umiestené do autoklávu do 12 I nádrží Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.) počas 90 minút. Nádrže sú očkované pri 0,5 % očkovacom pomere a miešané pri 500 otáčkach za minútu pri 20 °C počas 5 až 9 dní. Prúd vzduchu je udržiavaný v rozsahu 10 až 15 I/min.
Izolácia Markfortinov A a C:
Celý fermentačný vývar (35 I) je macerovaný pri nízkej rýchlosti vo veľkých komerčne dodávaných miesičoch Waring Blender, a potom miešaný s rovnakým objemom dichlórmetánu. Zmes je uskladnená cez noc za chladenia a potom sa centrifuguje, aby sa rozrušila emulzia. Výsledná číra dichlórmetánová vrstva sa odsaje a odparí za zníženého tlaku. Koncentrovaný roztok zvyšku (37,4 g) v dichlórmetáne sa nanesie do kolóny naplnenej suspenziou sílíkagélu (1 kg) v dichlórmetáne. Kolóna je eluovaná rastúcou koncentráciou acetónu v dichlórmetáne (10 %, 20 % 30 %, 40 % a 50 % acetónu). Frakcie sú monitorované pomocou TLC a vhodné frakcie sú odparené a kryštalizované z acetónu za vzniku Markfortínu A a Markfortínu C.
Postup 1 B
Výroba a izolácia Markfortinov A a C Očkovací fermentační postup:
Očkovacie fermentácie sú očkované použitím agarových upchávok izolátu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) a skladované nad kvapalným dusíkom. Tri upchávky sa rozmrazia a sú použité ako inokulum pre 100 ml očkovacieho média GS-7. GS-7 sa skladá z glukózy a bavlníkovej múky (predávanej pod označením „Pharmamedia“ spoločnosti Traders Proteín, Procter & Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.), každá z týchto zložiek sa pridáva v koncentrácii 25 g/I pitnej vody. Po formulácii je pH GS-7 upravené na hodnotu 7,2 hydroxidom amónnym. Médium je umiestnené do autoklávu po 100 ml do 500 ml bezprietokových fermentačných baniek počas 30 minút. Sterilné GS-7 je očkované tak, ako je opísané a pretrepávané pri 250 otáčkach za minútu počas 35 - 58 hodín pri 23 °C.
Výrobný fermentačný postup (trepacia banka):
Použité sú zrelé očkovacie kultúry ako inokulum pre výrobné médium pri 1 % očkovacom pomere. Výrobné médium sa skladá z glukózy 20 g glycerolu 15 ml, bavlníkovej múky (predávanej pod označením „Pharmamedia“ spoločností Traders Proteín, Procter & Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, U. S. A.) 20 g, sójového mäsa g a K2HPO4 3 g na liter pitnej vody. Po formulácii je pH výrobného média upravené na hodnotu 6,8 hydroxidom draselným. Médium sa potom umiestni do autoklávu po 100 ml do 500 ml prietokových fermentačných baniek počas 30 minút. Sterilné výrobné médium je očkované tak, ako je opísané a pretrepávané pri 250 otáčkach za minútu počas 7-14 dní pri 21 °C.
Výrobný fermentačný postup (nádoby Labraferm):
Použité sú zrelc očkovacie kultúry ako inokulum pre sterilné výrobné médium pri 0,5 % očkovacom pomere. Výrobné médium je opísané. Po nastavení pH na hodnotu 7,0 hydroxidom draselným je 10 I tohto média umiestené do autoklávu do 12 I nádrží Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.) na čas 90 minút. Nádrže sú očkované pri 0,5 % očkovacom pomere a miešané pri 500 otáčkach za minútu pri 20 °C počas 5 - 9 dní. Prúd vzduchu sa udržiava v rozsahu 10-15 I/min.
Izolácia Markfortínov A a C:
Celý fermentačný vývar (35 I) je macerovaný pri nízkej rýchlosti vo veľkých komerčne dodávaných miesičoch Waring Blender, a potom miešaný s rovnakým objemom dichlórmetánu. K rozrušeniu emulzie je zmes uskladnená za chladenia cez noc a potom centrifugovaná. Výsledná číra dichlórmetánová vrstva sa odsaje a odparí za zníženého tlaku. Koncentrovaný roztok zvyšku (37,4 g) v dichlórmetáne sa nanesie do kolóny naplnenej silikagélom (1 kg) v dichlórmetáne. Kolóna je eluovaná rastúcou koncentráciou acetónu v dichlórmetáne (10 %, 20 % 30 %, 40 % a 50 % acetónu). Frakcie sú monitorované pomocou TLC a vhodné frakcie sú odparené a kryštalizované z acetónu za vzniku Markfortínu A a Markfortínu C.
Syntéza 14-substituovaných markfortínov
Pôsobením jódkyánu na markfortín A (vzorec (la), schéma I) vzniká zmes (vzorec 5) 16a jód-17P-kyánmarkfortínu A a 16β jód-17a -kyánmarkfortínu A, ktoré môžu byť oddelené silikagélovou chromatografiou. Dehydrojodácia tejto zmesi hydroxidom draselným v metanole poskytuje 16,17-dehydro-17-kyánmarkfortín A (vzorec (6)), ktorý je oxidovaný oxidom seleničitým na 17-ketomarkfortín A (vzorec (7)). Zavedenie dvojitej väzby medzi C15 a C16 sa uskutočni selenáciou polohy-16 (fenylselenylchloridom a LDA) nasledovanej oxidáciou selénového medziproduktu peroxidom vodíka. Následná eliminácia fenylselénovej kyseliny poskytne 15,16-dehydro-l7-ketomarkfortín A (vzorec (8)). Táto zlúčenina je kľúčovým medziproduktom pri syntéze 14a-hydroxymarkfortinu A (vzorec (10)), na ktorý môže byť premenená jedným z dvoch rozdielnych syntetických spôsobov.
Pri prvom spôsobe je alylová oxidácia polohy-14 tohto materiálu (uskutočňovaná bis(trimetylsilyl)amidom draselným a 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridínom) sprevádzaná oxidáciou polohy-16 za vzniku zmesi požadovaného 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17- ketomarkfortinu A (vzorec (9a)) a 14,15-dehydro-16-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec (9b)). Tieto dva produkty sa oddelia silikagélovou chromatografiou. Zlúčenina vzorca (9a) sa redukuje pomocou tetrahydridohlinitanu lítneho v THF na 14a-hydroxymarkfortín A (vzorec (10)), ktorý je nárokovanou zlúčeninu tohto vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina vzorca (8) (schéma J) oxiduje oxidom seleničitým v dioxáne za vzniku zmesi 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec (9a)) a 15,l6-dehydrol4,17-diketomarkfortínu A (vzorec (11)) v pomere 2:1. Tieto produkty sa oddelia silikagélovou chromatografiou. Každá z týchto zlúčenín sa ne závisle premení na 14a-hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec (12a)): zlúčenina vzorca (9a) redukciou 15,16-dvojitej väzby trietylhydroboritanom lítnym; zlúčenina vzorca (11) redukciou karbonylu v polohel4 tetrahydroboritanom lítnym. V druhom prípade vzniká tiež rovnaké množstvo 14[l-hydroxy-17-ketomarkfcirtínu A (vzorec (12b)), ktoré možno odstrániť pomocou chromatografie. Zlúčenina vzorca (12a) sa redukuje bórantetrahydrofuránovým (THF) komplexom za vzniku 14a-hydroxymarkfortínu A (vzorec (10)).
14a-Hydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortin A (vzorec (9a), schéma K) sa redukuje trietylhydroboritanom lítnym na 14a-hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec (12a)). Tento je transformovaný Swemovou oxidáciou pomocou oxalylchloridu a DMSO na 14,17-dikctomarkfortín A (vzorec (13)). Reakciou s metylmagnézium bromidom pri Grignardovej reakcii vzniká zmes 14a-hydroxy-14P-metyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec (14a)) a 14(3-hydroxy-14a-metyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec (14b)), ktoré sa separujú silikagélovou chromatografiou. Vzájomný pomer produktov závisí od použitého rozpúšťadla: dichlórmetán poskytuje pomer 6:1, zatiaľ čo THF poskytuje pomer >50 : 1 v danom poradí. Redukciou zlúčeniny vzorca (13a) tetrahydridohlinitanom lítnym vzniká 14-ct-hydroxy-^-metylmarkfortín A (vzorec (15)).
Swemova oxidácia 14a-hydroxymarkfortínu A (vzorec (10), schéma L) poskytuje 14-ketomarkfortin A (vzorec (16)), ktorý sa redukuje tetrahydroboritanom sodným na l4-[l-hydroxymarkfortin A (vzorec (17)). Reakciou 14-ketomarkfortínu A (vzorec (16)) s etylmagnéziumbromidom pri Grignardovej reakcii vzniká 14a-hydroxy-14-etylmarkfortin A (vzorec (19)). Reakciou 14a-hydroxymarkfortínu A (vzorec (10)) s m-chlórperoxobenzoovou kyselinou vzniká 14a-hydroxymarkfortín A N-oxid (vzorec (18)). 14β-Metylmarkfortín A možno pripraviť dehydroxyláciou 14a-hydroxy-14P-metylmarkfortínu A. 14a-Hydroxy-14p-metylmarkfortín A reaguje s fenylchlórtionoformiatom v prítomnosti bázy. Tento tionoformiatový derivát I4a-hydroxy-^-metylmarkfortínu A sa redukuje tri-n-butyleín hydridom za vzniku 14p-metylmarkfortínu A.
Alternatívne, môže byť 14a-hydroxymarkfortín A syntetizovaný z markfortínu A (schéma M). Reakcia markfortínu A s hydrogenuhličitanom sodným a jódom vo vodnom roztoku tetrahydrofuránu poskytuje 17-kctomarkfortín A (vzorec (7)), ktorý možno disulfenylovať pomocou LDA a fenyldisulfidu za vzniku 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec (20), schéma M) s výťažkom 60 % na markfortín A. Oxidáciou m-chlórperoxobenzoovou kyselinou vzniká 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (21)), ktorý sa eliminuje varením pod spätným chladičom s toluénom za vzniku 15,16-dehydro-16-tiofenyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec (22)). Následnou reakciou s m-chlórperoxobenzoovou kyselinou vzniká 15,16-dehydro-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (23)), ktorý podlieha prešmyku použitím roztoku dietylamínu v metanole za vzniku 15,16-dehydro-l4a-hydroxy-17-ketomarkfortinu A (vzorec (9a)).
14a-Hydroxy-15a-metylmarkfortín A (vzorec (35), schéma N) možno syntetizovať z 15,16-dehydro-l 4a-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec (9a), schéma N).
15,16- Dehydro-14a-hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a)) reaguje alebo s metylmagnézium bromidom alebo s lítiumdimetylmed’ou za vzniku 15a-metyl-14a-hydroxy-17-ketomarkfortinu A (vzorec (34)), ktorý sa redukuje bóran-dimetylsulfidovým komplexom za vzniku 15a-metyl
14a-hydroxymarkfortínu A (vzorec (35)). 15a-Metyl-14ahydroxy-17-ketomarkfortin A (vzorec (34)) sa transformuje Swemovou oxidáciou pomocou oxalylchloridu a DMSO na 15a-metyl-14,17-diketomarkfortín A (vzorec (36)). Reakciou s metylmagnézium bromidom pri Grignardovej reakcii vzniká 15a-metyl-14a-hydroxy 14P-metyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (37)), ktorý sa redukuje bórandimetylsulfidovým komplexom za vzniku 15a-metyl-14a-hydroxy-14p-metylmarkfortínu A (vzorec (38)).
Tieto skôr uvedené postupy môžu byť použité na výrobu derivátov 14- substituovaných markfortmov B, C a D.
Príprava 1
16- Jód-17-kyánmarkfortin A ako zmes diastereoizomérov (vzorec (5))
Tuhý jódkyán (11,7 g, 76,5 mmol) sa pridá k roztoku markfortínu A (10,5 g, 22 mmol) v CHCI3 (150 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom, pokiaľ sa nespotrebuje všetok markfortín A (asi 5 hodín). Výsledný čierny roztok sa ochladí na 20 - 25 °C, zriedi CH2CI2 (100 ml), premyje nasýteným roztokom NaHCOj a potom roztokom Na2SO3. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad MgSO4 a skoncentruje do sucha. Výsledná surová tuhá látka sa podrobí silikagélovej chromatografii (3 : 2-EtOAc : : hexán) za vzniku 16 jód-17-kyánmarkfortínu A (12,5 g, 90 %) v podobe bielej práškovej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektroskopiou.
Príprava 2
16.17- Dehydro-17-kyánmarkfortin A (vzorec (6))
16-Jód-17-kyánmarkfortín A (9,5 g, 15 mmol) sa rozpustí v MeOH (150 ml) a pridá sa vodný roztok KOH (45 %, 3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 20 - 25 °C počas 2 hodín. Pridá sa voda a výsledná biela zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší cez noc vo vákuu za vzniku
16.17- dehydro-17-kyánmarkfortínu A (6,6 g, 75 %) v podobe bieleho prášku. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektroskopiou. MS (FAB) M/Z [M+H]: 501.
Príprava 3
17- Ketomarkfortín A (vzorec (7))
Oxid seleničitý (2,9 g, 26 mmol) sa pridá k roztoku
16,17-dehydro-17-kyánmarkfortínu A (6,0 g, 10 mmol) v 95 % EtOH (100 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 20 - 25 °C počas 2 hodín. Reakcia sa zastaví prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 x 200 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a koncentrujú za vzniku 7 g surového produktu. Tento produkt sa prečistí silikagélovou chromatografiou (EtOAc) za vzniku 17-ketomarkfortínu A (3,6 g, 75 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektroskopiou. HRMS (FAB) M/Z[M+H] vypočítaná pre C28H33N3O5+H: 492,2498; zmeraná: 492,2478.
Alternatívne a výhodnejšie možno nárokovanú zlúčeninu syntetizovať pomocou p-toluénsul iónovej kyseliny. Monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny sa (1 g) pridá do roztoku 16,17-dehydro-17-kyánmarkfortinu A (10 g) v 95 % MeOH (50 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 20 - 25 °C počas 1 hodiny. Ku zmesi sa pridá trietylamín (2 ml) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozotrie s 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml) a tuhá látka sa odfiltruje a vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny v podobe tuhej látky (90 % výťažok). Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektroskopiou.
Príprava 4
15.16- Dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (8))
Roztok diizopropylamidu lítneho sa pripraví z roztoku n-butyllitia (1,6 M, 9,9 ml,15,4 mmol) v hexáne a diizopropylamíu (2,2 ml, 15,7 mmol). Tento roztok sa zriedi bezvodým tetrahydrofuránom (THF, 20 ml) a ochladí na -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 17-ketomarkfortínu A (2,0 g, 4,1 mmol) v bezvodom THF (20 ml) a reakčná zmes sa nechá zahriať na -40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa znovu ochladí na -78 °C a pridá sa po kvapkách roztok fenylselénchloridu (19 mg, 5,2 mmol) v THF (10 ml). Po 5 minútach sa reakcia zastaví prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3, extrahuje CH2CI2, vysuší (MgSO4) a skoncentruje, za vzniku žltej tuhej látky, ktorú možno použiť bez ďalšieho čistenia. Táto látka sa rozpustí v THF (150 ml) a nechá reagovať s H2O2 (30 %, 1,5 ml) pri 0 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 20 až 25 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom NaOH (1 N, 100 ml). Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 X 200 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a skoncentrujú za vzniku surového produktu. Tento produkt sa prečistí silikagélovou chromatografiou (EtOAc) za vzniku 15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (1,3 g, 65 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúra produktu sa potvrdí nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z[M+H] vypočítaná pre C28H3|NjO5+H: 490,2342; nameraná: 490,2345.
Príprava 5 14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a)) Použitie oxaziridínovej chémie
Roztok bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku
15.16- dehydro-17-ketomarkfortínu A (66 mg, 0,14 mmol) v THF (2 ml) pri -78 °C. Výsledný svetložltý, zakalený roztok sa nechá zahriať na -40 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C, mieša 15 minút a potom sa po kvapkách pridá roztok 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridínu (42 mg, 0,16 mmol) v THF (2 ml). Zmes sa mieša 5 minút a potom sa reakcia zastaví prídavkom NaHCO3. Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 x 25 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a skoncentrujú za vzniku surového produktu. Tento produkt sa prečistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (silikagél, EtOAc) za vzniku 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (8 mg, 12 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z[M+H] vypočítaná pre C2SH31N3O8+H: 506,2291; nameraná: 506,2280. Z vrstvy možno rovnako získať 14,15-dehydro-16-hydroxy-17-ketomarkfortín A (14 mg, 20 %). Jeho štruktúru možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Príprava 6 14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a)), 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A (vzorec (11)) a 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A (vzorec (24)) použitie oxidu seleničitcho.
15,16-DehydiO-17-ketomarkfortín A (1,29 g, 2,6 mmol) sa rozpustí v p-dioxáne (30 ml) a pôsobí sa oxidom seleničitým (390 mg). Zmes sa varí pod spätným chladičom 1 hodinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdrví v dichlórmetáne (30 mi) a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (I : 20 MeOH : EtOAc) za vzniku 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (430 mg, 32 h) v podobe tuhej látky. Touto chromatografiou sa získa tiež 15,16-dehydrol4,17-diketomarkfortín A (vzorec (11), 212 mg, 16 %) a tiež
14.15- dehydro-16,17-diketomarkfortín A (vzorec (24, 106 mg, 8 %). Štruktúru týchto produktov možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 7
15.16- Dehydro-14,17-diketomarkfortín A (vzorec (11))
14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (60 mg, vzorec (9a)) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pôsobí sa oxidom manganičitým (60 mg). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C počas 1 hodiny a skoncentruje sa. Preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou zvyšku na silikagéli (50 % dichlórmetáne v EtOAc) sa získa 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A (vzorec (11), 35 mg, 60 %). Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 8
14a-Hydroxymarkfortín A (vzorec (10))
14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (20 mg, 0,040 mmol) sa rozpustí v THF (5 ml) a pôsobí sa roztokom tetrahydridohlinitanu lítneho (1 M, 0,11 ml, 0,11 mmol) v THF pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C a potom sa pridá roztok NaHCO3 (10 %). Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2x10 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou zvyšku na silikagéli (10 % MeOH v EtOAc) sa získa nárokovaná zlúčenina, HRMS (FAB, M/Z) [M+H] vypočítaná pre C28H35N3O5+H = = 494,2655; zmeraná = 494,2653.
Príprava 9
14a-Hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec (12a))
14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a), 50 mg, 0,1 mmol) sa rozpustí v THF (5 ml) a pôsobí sa roztokom trietylhydroboritanu lítneho v THF (IM, 0,7 ml) pri -78 ° C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom MeOH (1 ml) a zmes sa skoncentruje. Výsledná tuhá látka sa podrobí silikagélovej chromatografíi (1 : 20 MeOH : CH2CI2) za vzniku 14ct-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (43 mg, 86 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C28H33N3O6+H: 508,2447; nameraná: 508,2437.
Príprava 10
Príprava 14a-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec (12a)) z 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortínu A (vzorec (11))
15,16-Dchydro-14,17-diketomarkfortín A (470 mg, 0,93 mmol) sa rozpustí v THF a pôsobí sa roztokom tetrahydroboritanu lítneho v THF (1 M, 2 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa pridá roztok NaHCO3 (10 %). Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 x 20 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok obsahuje zmes dvoch epimérov, ktoré možno ľahko oddeliť silikagélovou chromatografiou (1 : 20 MeOH : EtOAc): 14a-hydroxy-17-ketomarkfortín A (90 mg, 19 %) a 14p-hydroxy-17-ketomarkfortín A (94 mg, 20 %). Štruktúru obidvoch produktov možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 11
Príprava 14a-hydroxymarkfortínu A (vzorec (10)) z 14a-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec (12a))
14a-Hydroxy-17-ketomarkfortín A (413 mg, 0,81 mmol) sa rozpustí v THF (20 ml) a pôsobí sa roztokom bóran-THF komplexu v THF (IM, 2,43 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 2,25 hodiny. Zmes sa mieša 0,5-hodiny a potom sa pridá MeOH (3 ml). Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 16 MeOH : EtOAc) za vzniku 14a-hydroxymarkfortínu A (250 mg, 92 % výťažok vypočítaný na východiskovú regenerovanú látku) a 14a-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (východisková látka, 140 mg, 34 %).
Príprava 12
14,17-Diketomarkfortín A (vzorec (13))
Roztokom oxalylchloridu (40μΙ) v bezvodom CH2CI2 (5 ml) sa pôsobí na dimetylsulfoxid (45μΙ) pri -78 °C. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 14a-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (27 mg) v CH2CI2 (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 °C. Pridá sa trietylamín (0,3 ml) a reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 20 minút. Zmes sa rozdelí medzi 10 % Na2CO3 (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 20 MeOH : : CH2C12) za vzniku 14,17-diketomarkfortínu A (22 mg, 8 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) mlZ [M+H] vypočítaná pre C28H31N3O6+H: 506,2291; nameraná: 506,2280.
Príprava 13 14a-Hydroxy-143-metyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (14a))
Na roztok 14,17-diketomarkfortínu A (16 mg, 0,032 mmol) v CH2CI2 (5 ml) pri 78 °C sa pôsobí roztokom metylmagnézium bromidu (3 M, 0,16 ml, 0,48 mmol) v Et20 pri -78 °C. Výsledná zmes sa mieša 0,5-hodiny pri -78 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 % Na2CO3 (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi CH2CI2 (10 ml), suší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 20 MeOH : CH2C12) za vzniku 14a-hydroxy-14-[l-metyl-17-ketomarkfortínu A (8 mg, 50 %, Rf=0,25) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C29H35N3O6+H; 522,2604, nameraná: 522,2620.
Z vrstvy sa rovnako získa 14[5-hydroxy-14a-metyľl7-ketomarkfortín A (1,2 mg, 7 %, Rf = 0,4) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C29H35N3O6+H: 522,2604; nameraná: 522,2630. Takto získaný pomer produktov 6 : 1 sa zvýšil na viac ako 50 : 1 a výťažok vzrastie na 80 %, pokiaľ sa použije ako reakčné rozpúšťadlo THF namiesto CH2CI2.
Príprava 14 14ci-Hydroxy-14p3-metylmarkfortín A (vzorec (15))
Na roztok 14a-hydroxy-14p-metyl-17-ketomarkfortínu A (5 mg, 0,01 mmol) v THF (5 ml) sa pôsobí roztokom tetrahydridohlinitanu lítneho (1 M, 0,03 ml, 0,03 mmol) v THF pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5-hodiny pri 0 °C a potom sa pridá roztok NaHCO3 (10 %). Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2x5 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou zvyšku na silikagéli (1 : 20 MeOH : CH2CI2) sa získa 14a-hydroxy-14p-metylmarkfortín A (2 mg, 40 %). Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C29H37N3O5+H: 508,2811; nameraná: 508,2816.
Príprava 15
14-K.etomarkfortín A (vzorec (16))
Roztokom oxalylchloridu (150 μΐ) v bezvodom CH2CI2 (20 ml) sa pôsobí na DMSO (170 μΐ) pri -78 °C. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok I4a-hydroxymarkfortínu A (110 mg) v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 “C. Pridá sa trietylamin (1 ml) a reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 20 minút. Zmes sa rozdelí medzi 10 % Na2CO3 (20 ml) a CH2CI2 (20 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 25 MeOH : CH2C12) za vzniku 14-ketomarkfbrtinu A (82 mg, 75 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spcktroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C2gH33N3O5+H; 492,2498; zmeraná: 492,2510.
Príprava 16 14p-Hydroxymarkfortín A (vzorec (17))
Na roztok 14-ketomarkfortínu A (10 mg) v MeOH (2 ml) sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (5 mg) pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5-hodiny pri 0 °C a potom sa pridá roztok NaHCO3 (10 %). Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 x x 10 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou zvyšku na silikagéli (1:16 MeOH : EtOAc) sa získa 14P-hydroxymarkfortín A (5 mg, 50 %). Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C28H35N3O5+H: 494,2655; nameraná: 494, 2653.
Príprava 17 14a-Hydroxymarkfortin A N-oxid (vzorec (18))
Na roztok 14a-hydroxymarkfortinu A (15 mg) v CH2CI2 (3 ml) sa pôsobí m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (15 mg) pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5-hodiny pri 0 °C, potom sa pôsobí trietylamínom (30 μΐ) a zmes sa skoncentruje. Preparatívnou tenkovrstvovou chromatografíou zvyšku na silikagéli (1:8 MeOH : CH2C12) sa získa 14a-hydroxymarkfortín A N-oxid (12 mg, 80 %). Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C28H35N3O6+H: 510,2604; zmeraná: 510,2615.
Príprava 18 14a-Hydroxy-14P-etylmarkfortín A (vzorec (19))
Na roztok 14-ketomarkfortínu A (25 mg, 0,05 mmol) v THF (5 ml) pri -78 °C sa pôsobí roztokom etylmagnézium bromidu (3 M, 0,15 ml, 0,45 mmol) v Et2O pri -78 °C. Výsledná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 20 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 % Na2CO3 (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi CH2CI2 (10 ml), vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 20 MeOH : CH2C12) za vzniku I4u-hydroxy-14|l -etylmarkfortínu A (10 mg, 45 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C3oH39N305+H: 522,2968; nameraná: 522,2983.
Príprava 19 Príprava 14p-metylmarkfortínu A z 14a-hydroxy-14P-metylmarkfortínu A.
Roztok bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku 14a-hydroxy-14P-metylmarkfbrtínu A (66 mg, 0,14 mmol) v THF (2 ml) pri -78 °C. Výsledný svetlo žltý, zakalený roztok sa nechá zahriať na 40 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C, mieša sa 15 minút, a potom sa po kvapkách pridá roztok fenylchlórtionoformiátu (0,094 ml, 0,7 mmol) v THF (2 ml). Po 10 minútach sa kúpeľ zo suchého ľadu odstráni. Po ďalšom priebehu reakcie, trvajúcom 3 hodiny, sa reakcia zastaví prídavkom NaHCO3. Zmes sa extrahuje CH2CI2 (2 x 25 ml). Extrakty sa zmiešajú, vysušia (MgSO4) a skoncentrujú za vzniku surového produktu. Tento produkt sa prečistí preparatívnou tenkovrstvovou chromatografíou (silikagél, EtOAc) za vzniku 14a-0-fenoxytiokarbonyl-14[l-metylmarkfortínu A.
K roztoku 14a-O-fenoxytiokarbonyl-14p-metylmarkfortínu A (64 mg, 0,1 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridá AIBN (3,3 mg), a potom tributylstaniumhydrid (54 μΐ, 0,2 mmol). Zmes sa varí pod spätným chladičom 3 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok prečistí preparatívnou tenkovrstvovou chromatografíou (silikagél, EtOAc) za vzniku 14β-metylmarkfortinu A. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 20 Alternatívna syntéza 17-ketomarkfortínu A (vzorec (7))
K zmesi, ktorá sa varí pod spätným chladičom a ktorá sa skladá z markfortínu A (65 g, 0,136 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (137 g, 1,63 mol) v tetrahydrofuráne (THF, 21) a vody (1,251) sa po kvapkách pridá roztok jódu (206 g, 0,81 mol) v THF (1,25 I) počas jednej hodiny. (Alternatívne možno zmes miešať 16 hodín pri laboratórnej teplote.) Potom, ako sa reakčná zmes nechá pomaly ochladiť na laboratórnu teplotu (2,5 hodiny), sa reakcia zastaví prídavkom nasýteného roztoku tiosíranu sodného (Na2S2O3,l,5 I) a extrahuje sa etylacetátom (2 X II). Zmiešané organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom tiosíranu sodného (1 I), vysušia (MgSO4), prefiltrujú, odparia a sušia cez noc vo vákuovej sušiarni (65 °C) za vzniku 62 g surového 17-ketomarkfortínu A (vzorec (7)) v podobe žltej tuhej látky. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8 7,68 (s,lH), 6,80 (d,lH), 6,70 (d,l H), 6,32 (d,l H), 4,90 (d,l H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t,l H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d,l H), 2,65 (d, IH), 2,49 - 2,21 (m, 2H), 2,08 (d, 1H),1,98 - 1,45 (m, 5H),1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H),l,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Alternatívne, možno použiť namiesto jódu JCI.
Príprava 21 l6-Ditiofenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (20))
Surový 17-ketomarkfortín A (5 g, 10,2 mmol) sa pridá cez kanylu ponorenú do THF (150 ml) pri -78 °C do roztoku LDA, ktorý sa pripraví pridaním n-BuLi (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mol) po kvapkách do roztoku diizopropylamínu (5,7 ml, 0,041 mol) v THF (100 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechá počas jednej hodiny pozvoľna ohriať na 50 °C. Na výslednú zakalenú červenohncdú zmes sa potom pôsobí fenyldisulfidom (4,4 g, 0,02 mol). Reakcia sa okamžite za12 staví prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (CH2CI2, 300 ml). Organická fáza sa vysuší (MgSO4), skoncentruje (8 g) a chromatografuje na silikagéli (120 g, 60 % etylacetát/hexán ako eluent) za vzniku nárokovanej zlúčeniny v podobe nie celkom bielej, tuhej látky (4,4 g, 61 % z markfortínu A). FAB-MS 708 (M++ H); ’H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 8 7,74 (s,l H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45 až 7,30 (m, 6H), 6,81 (d,l H), 6,72 (d,l H), 6,32 (d,l H), 4,91 (d, 1 H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t,l H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d,l H), 2,53 (dt,lH), 2,35 (dt.lH), 2,15 - 1,50 (m, 5H),1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),l,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Príprava 22
16-Tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (21))
K 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortínu A (10 g, 14 mmol) v CH2CI2 (250 ml) pri 78 °C sa v dusíkovej atmosfére po kvapkách pridá roztok m-chlórperoxybenzoovej kyseliny (m-CPBA, 64 %, 4,2 g, 15,5 mmol) v CH2CI2 (200 ml) počas 15 minút. Reakcia sa okamžite zastaví prídavkom nasýteného roztoku tiosíranu sodného (200 ml), zriedi nasýteným roztokom NaHCO3 (200 ml) a extrahuje sa do CH2CI2 (200 ml). Sušením (MgSO4), ktoré nasleduje po skoncentrovaní za zníženého tlaku, vznikne 11 g surového 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec (21)). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8 8,0 - 7,29 (m,l 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,31 (d,l H), 4,90 (d, 1 H), 3,68 (d, 1 H), 3,41 (d, 1 H), 3,14 (t, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1 H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,16 (dt,l H), 2,05 - 1,1 (m, 4H),1,47 (s, 3H),1,43 (s, 3H), 0, % (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Príprava 23
16-Tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 22)
Surový 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (21),11 g) sa vari pod spätným chladičom v toluénu (250 ml) počas 45 minút, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a extrahuje pomocou EtOAc (300 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a skoncentruje za vzniku 10,6 g surového 16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec (22)). FAB-MS 598 (M++ H); HRMS M/Z (M++H, C34H35N3O5S +H1), vypočítaná 598,2376, zmeraná 598,2387. ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,29- 7,45 (m, 3H), 6,83 (d,l H), 6,70 (d, 1 H), 6,34 (d,l H), 5,92 (dt, 1 H), 4,91 (d, 1 H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1 H), 3,21 (t, 1 H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d,l H), 2,35 (dd, 1 H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd,l H),1,78 (dd, 1 H),1,46 (s, 3H),1,44 (s, 3H),1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Príprava 24 16-Sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (23))
K surovému 16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec (22),10,6 g) v dichlórmetáne (300 ml) pri -78 °C sa po kvapkách pridá roztok m-CPBA (64 %, 2,8 g) v CH2CI2 (125 ml). Reakcia sa zastaví prídavkom nasýteného roztoku tiosíranu sodného (300 ml) a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), a potom sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a koncentruje za vzniku 13 g surového 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17- ketomarkfortínu A (vzorec (23)). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,75 7,3 (m, 5H), 6,81 (s, 1 H), 6,75 - 6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 3,78 - 3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1 H), 2,98 (s, 3H), 2,88 - 2,45 (m, 2H), 2,12 - 1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Príprava 25
14a-Hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a))
K surovému 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec (23), 13 g) vo vodnom roztoku MeOH (10/1, 300 ml) sa pridá dietylamín (15 ml). Potom, čo sa reakčná zmes varí 0,5-hodiny pod spätným chladičom, sa ochladí na laboratórnu teplotu, zriedi vodou (450 ml) a extrahuje CH2CI2 (500 ml). Sušenie (MgSO4), po ktorom nasleduje koncentrovanie a silikagélová chromatografia (130 g, 30 % acetón/CH2CI2 ako eluent) poskytne 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec (9a), 3,6 g, 50 % výťažok z 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortínu A) v podobe bielej tuhej látky.
Príprava 26
Na roztok 14-ketomarkfortínu A (200 mg, 0,4 mmol) v THF (5 ml) pri -78 °C sa pôsobí roztokom vinylmagnéziumbromidu (1 M, 4,0 ml, 4 mmol) v THF pri -78 °C. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C a potom sa zahreje na laboratórnu teplotu. Pri laboratórnej teplote sa mieša 2 hodiny. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 % Na2CO3 (3 ml). Zmes sa zriedi CH2C12 (30 ml), premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (6 : 4 hexán : acetón) za vzniku 14a-hydroxy-14p-vinylmarkfortinu A (120 mg, 60 %, Rf=0,45) v podobe bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,86 (s, NH), 6,78 & 6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H & Cs-H), 6,32 (d, J = = 7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, vinyl), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H, vinyl), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H, vinyl), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, Ο>0-Η), 2,8 - 1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27-H & C27-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). MS (FAB) M/Z [M + H]: 520
Príprava 27
14a-Hydroxy-14p-metylmarkfortín A N-oxid (vzorec (32))
Na roztok 14a-hydroxymarkfortínu A (30 mg) v CH2C12 (3 ml) sa pôsobí m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (20 mg) pri 0 “C. Zmes sa mieša 0,5-hodiny, potom sa rozdelí medzi 5 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a dichlórmetán (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (10 ml). Zmiešané extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Pri 0 °C sa nechajú zreagovať s trietylamínom (30 ml) a skoncentrované poskytnú nárokovanú zlúčeninu v podobe tuhej látky (20 mg). ’H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6,91 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H & C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,08 & 3,76 (AB q, J = 12,9 Hz. 2H, C)2-H), 3,5 - 3,1 (m, 4H),
3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8 - 1,6 (m, 7H), 1,46 & 1,44 (2s, 6H, C27-H & C27-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Príprava 28
14a-Hydroxy-15a-metylmarkfortín A (vzorec (35))
Na 14a-hydroxy-15a-metyl-17-kctomarkfortín A (90 mg, 0,18 mmol) rozpustený v THF (10 ml) sa pôsobí bóran-dimetylsulfidovým komplexom (12 M, 0,18 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, potom sa pridá MeOH (0,4 ml) a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí silikagélovej chromatografii (30 : 70 acetón : dichlórmetán) za vzniku 14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A (20 mg) v podobe tuhej látky. ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, NH), 6,79 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H & Cj-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,81 (br, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, Cl2-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,68 & 1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz, Clo-H), 2,7 - 1,2 (m, 8H), 1,44 (2s, 6H, C27-H & C27-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C15-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). HRMS (FAB) M/Z [M + H] vypočítaná pre C29H37N3O5 + H: 508,2811; zmeraná: 508,2840.
Príprava 29
14,17-Diketo-15a-metylmarkfortín A (vzorec (36))
Roztokom oxalylchloridu (40 ml) v bezvodom CH2C12 (5 ml) sa pôsobí na DMSO (45 ml) pri -78 °C. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 14a-hydroxy-15a-metyl-17-ketomarkfortínu A (27 mg) v CH2C12 (2 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 °C. Pridá sa trietylamín (0,3 ml) a reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 20 minút. Zmes sa rozdelí medzi 10 % Na2CO3 (10 ml) a CH2C12 (10 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 20 MeOH : : CH2C12) za vzniku 14,17-dikctomarkfortínu A (22 mg, 80 %) v podobe bielej tuhej látky. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z [M+H] vypočítaná pre C27H31N3O6+H: 506,2291; zmeraná: 506,2280.
Príprava 30
14a-Hydroxy-14[l-mctyl-15a-metyl-17-ketomarkfortín A (vzorec (37))
Na roztok 14,17-diketo-15a-metylmarkfortínu A (25 mg, 0,05 mmol) v CH2C12 (5 ml) pri -78 °C sa pôsobí roztokom metylmagnéziumbromidu (3M, 0,2 ml, 0,6 mmol) v Et2O pri -78 °C. Výsledná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 % Na2CO3 (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi CH2C12 (10 ml), vysuší (MgSO4) a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí silikagélovej chromatografii (1 : 25 MeOH : CH2C12) za vzniku 14a-hydroxy-14P -metyl-15a-metyl-17-ketomarkfortínu A (16 mg, 62 %) v podobe bielej tuhej látky. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ
8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Príprava 31
14a-Hydroxy-14p-mety 1-15a-metylmarkfortín A (vzorec (38))
Na 14a-hydroxy-14[l-metyl-15a-metyl-17-ketomarkfortín A (15 mg, 0,028 mmol) rozpustený v THF (10 ml) sa pôsobí bóran-dimetylsulfidovým komplexom (10 M, 0,02 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 “C, potom sa pridá MeOH (0,4 ml) a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí silikagélovej chromatografii (30 : 70 acetón : dichlórmetán) za vzniku I4a-hydroxy-l4fl-metyl-15a-metylmarkfortínu A (4 mg, 29 %) v podobe tuhej látky. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60 - 2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s, 3H).
Príklad 1
15a-Etyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A (II)
K jodidu meďnému (0,18 g, 0,95 mmol) v THF (10 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridá etylmagnéziumbromid (IM v
THF, 2 ml, 2 mmol). Po 0,25-hodine miešania pri 0 °C sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridá 14a-hydroxy-15,16-dehydro-17-oxomarkfortin A (I, 0,1 g, 0,2 mmol) v THF (5 ml) pri 0 °C. Po hodine sa reakcia zastaví prídavkom chloridu amónneho (nasýtený roztok, 25 ml), a potom sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a koncentrujú za zníženého tlaku za vzniku zvyšku. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (4/96) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 7,75, 6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 2,40- 1,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 a 0,90 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = 536.
Príklad 2
15a-Etyl-14a-hydroxymarkfortín A (111)
Na 15a-etyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A (I, príklad 1, 40 mg, 0,075 mmol) rozpustený v THF (5 ml) sa pôsobí bóran-dimetylsulfidovým komplexom (10 M, 0,08 ml, 0,8 mmol) pri 0 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, potom sa reakcia zastaví prídavkom metanolu (0,2 ml) a mieša sa ďalšiu 0,25 hodiny pri 20 - 25 °C. Po odparení rozpúšťadla vznikne zvyšok, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (4/96)) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDClj) 7,85, 6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1,87, 2,65 - 1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 a 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C30H39N3O5 + H = 522,2968, zmeraná = = 522,2958.
Príklad 3
14a-Hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarkfortín A (IV)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 1 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím vinylmagnéziumbromidu (IM v THF, 39,5 ml, 0,04 mol) namiesto etylmagnéziumbromidu, sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDC13) 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11 až 5,95, 5,32 - 5,20, 4,50, 3,21, 3,08, 3,07 - 3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32, 2,20 - 1,80,1,46,1,44, 1,11 a 0,89 δ.
Príklad 4
14a-Hydroxy-15a-(l ',2’-dihydroxyetyl)-17-oxomarkfortín A (V)
Zmieša sa roztok oxidu osmičelého (2,5/97,5) v 2-metyl-2-prepanole, 1,9 ml), 4-metylmorfolín N-oxid (1,9 g, 0,016 mol) a 14a-hydroxy-15a-vinyl-17-oxomarkfortín A (IV, príklad 3, 1,9 g, 0,0035 mol) a zmes sa mieša 6 hodín pri 20 - 25 °C v zmesi acetón/voda (9/1, 100 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (200 ml) a dichlórmetán (250 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zvyšku. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (10/90) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre Cj0H37N3O7 + H = 568,2659, zmeraná = 568,2670.
Príklad 5 14a-Hydroxy-15a-hydroxymetyl-17-oxomarkfortín A (VI)
K roztoku 14a-hydroxy-15a-( ľ,2 ’-dihydroxyetyl)-17-oxomarkfortínu A (V, príklad 4, 1 g, 1,8 mmol) v etanole (100 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridá jodistan sodný (0,68 g v 40 ml vody). Zmes sa mieša 10 minút pri 0 °C, potom sa pridá tetrahydroboritan sodný a výsledná zmes sa mieša ďalších 10 minút pri 0 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom soľného roztoku (150 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (200 ml). Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDClj) 7,73, 6,81,6,71, 6,32, 4,92, 4,72, 4,06, 3,83 , 3,76, 3,21, 3,06, 2,90 - 2,30, 2,80, 2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12, a 0,89 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = = 538.
Príklad 6 15a-Fluórmetyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A (VII)
Zmes 14a-hydroxy-15a-hydroxymetyl-17-oxomarkfortínu A (VI, príklad 5, 0,06 g, 0,1 mmol), tetrabutylamóniumfluoridu (IM v THF, 0,66 ml, 0,66 mmol) a p-toluénsulfonylfluoridu (0,075 g, 0,43 mol) v THF (10 ml) sa varí pod spätným chladičom 0,5 hodiny. Zmes sa ochladí a skoncentruje. Koncentrát sa chromatografuje (silikagél) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13)
7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80 - 4,50, 4,67, 3,75, 3,21, 3,06,2,78, 2,15,2,70- 1,50,1,46,1,44, 1,12, a 0,89 δ.
Príklad 7 15a-Fluórmetyl-14a-hydroxymarkfortín A (VIII)
Na 15a-fluórmetyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A (VII, príklad 6, 15 mg, 0,027 mmol) rozpustený v THF (5 ml) sa pôsobí bórantetrahydrofuránovým komplexom (IM vTHF, 0,15 ml, 0,15 mmol) pri 0 °C. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri 0 °C, potom sa reakcia zastaví prídavkom metanolu (0,75 ml) a mieša sa ďalšiu 0,25 hodiny pri 20 až 25 °C. Po odparení rozpúšťadla vznikne zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (5/95)) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 7,57, 6,80, 6,68, 6,33, 4,90, 4,75 - 4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12,3,05,2,70,1,88, 2,80 - 1,40,1,45, 1,44,1,12, a 0,86 δ ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C29Hj6FN3O5 + H = 526,2717, zmeraná = 526,2727.
Príklad 8
14.15- Dehydro-15-metylmarkfortín A (IX)
Dietylamínosíratrifluorid (DAST, 0,15 ml, 1,1 mmol) sa po kvapkách pridá pri 20 - 25 °C k 14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A (III, Π| = 0, 0,2 g, 0,39 mmol), ktorý je rozpustený v dichlórmetáne (15 ml). Po 5 minútach miešania sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (25 ml) a dichlórmetán (25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, skoncentruje za zníženého tlaku a chromatografuje (silikagél) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 7,67, 6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88, 2,75 - 2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12, a 0,86 δ.
Príklad 9
14.15- Dehydro-16a-hydroxy-15-metylmarkfortín A (X)
Oxid seleničitý (8 mg, 0,07 mmol) a 14,15-dehydro-15-metylmarkfortín A (IX, príklad 8, 30 mg, 0,06 mmol) sa varí pod spätným chladičom v p-dioxáne 1,5 hodiny. Skoncentrovanie za zníženého tlaku, po ktorom nasleduje chromatografia (silikagél), poskytne nárokovanú zlúčeninu, NMR (400 MHz, CDCI3) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90, 5,55, 3,75, 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88 - 2,70, 2,30, 1,90, 1,95 až 1,50, 1,46, 1,45, 1,11, aO,87 δ; MS (FAB, M/Z) [M + H] = = 506.
Príklad 10 14a-Hydroxy-16,17-dioxo-15a-metylmarkfortín A (XI)
Na roztok 14a-hydroxy-15a-metylmarkfortinu A (III, 100 mg) v zmesi dioxán/voda (3/1 : 20 ml) sa pôsobí plati nou na uhlíku (10 %, 1 g). Výsledná zmes sa umiestni do veľkej guľatej banky pod kyslík a mieša sa 16 hodín pri 20 až 25 °C . Po odfiltrovaní katalyzátora sa roztok rozdelí medzi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 %) a dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Koncentrát sa podrobí chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán (5/95)). Po spojení vhodných frakcií a ich skoncentrovaní sa získajú štyri zlúčeniny: (1) 14a-hydroxy-16,17-dioxo-15a-metylmarkfortín A, NMR (400 MHz, CDClj) 8,35, 6,82, 6,71, 6,32,4,90,4,53,3,90,3,76,3,4 - 3,3,3,26, 3,00,2,80,2,14, 2,20, 1,98, 1,45, 1,43, 1,31, 1,12, a 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre Ο2Η3Ν3Ο7 + H = 536,2397, zmeraná = 536,2392; (2) 14a-hydroxy-16-oxo-15a-metylparaherquamid B, NMR (400 MHz, CDClj) 7,81, 6,82, 6,72,6,33,4,91,4,94, 3,73, 3,53, 3,4 - 3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9 - 2,8, 1,9 - 2,1, 1,46, 1,44, 1,27, 1,11, a 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C27H33N3O6 + + H = 508,2447, zmeraná = 508,2453, (3) I4a-hydroxy-17-oxo-15a-metylmarkfortín A, NMR (400 MHz, CDC13)
7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35, 3,65, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9 - 2,5, 1,46, 1,44, 1,13, 1,12, a 0,88 δ; (4) 14α-hydroxy-16-hydroxy-17-oxo-15a-metylmarkfortín A HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C29H35N3O7 + + H = 538,2553, zmeraná = 538,2544.
Príklad 11
14a-Hydroxy-16-oxo-15a-metylparaherquamid B (XII) 14a-Hydroxy-16,17-dioxo-15a-metylmarkfortín A (XI, príklad 10) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) a na tento roztok sa pôsobí m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (65 % čistá, 30 mg). Výsledná zmes sa mieša pri 20 - 25 °C 1,5-hodiny. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a uhličitan draselný (10 %, vodný roztok, 20 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Koncentrát sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán (5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53, 3,4 až 3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04, 2,9 - 2,8, 1,9 až 2,1,1,46,1,44,1,27,1,11 aO,88δ.
Príklad 12
14a-Hydroxy-15a-metylparaherquamid B (XIII)
Na roztok tetrahydridohlinitanu lítneho (IM roztok v THF, 0,21 ml) v THF (10 ml) sa pri -60 °C pôsobí chloridom hlinitým (15 mg, 3 dávky). Zmes sa zamieša a zahreje na -25 °C a pomaly sa pridá 14a-hydroxy-16-oxo-15a-metylparaherquamid B (XII, príklad 11) (20 mg, 2 ml v THF). Zmes sa mieša pri -25 °C 20 minút. K zmesi sa pridá metanol (0,8 ml) a potom kyanotetrahydroboritan sodný (50 mg). Výsledná zmes sa zahreje na 20 - 25 °C a skoncentruje. Koncentrát sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a uhličitan draselný (10 % vodný roztok, 20 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Koncentrát sa chromatografuje (silikagél; acetón /hexán (40/60)) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDClj) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4,90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08, 3,04, 2,9 - 1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08, a 0,86 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C27H33N3O5 + H = = 494,2662, zmeraná = 494,2655.
Príklad 13
16,17-Dioxomarkfortín A (XV), 16-oxoparaherquamid B (XVI), 15-hydroxy-16-oxoparaherquamid B, 15,16-dioxoparaherquamid B
Na roztok markfortínu A (XIV, 1,1 g, 2,3 mmol) v zmesi dioxán/voda (3/1, 150 ml) sa pôsobí platinou na uhlíku (10 %, 10 g). Výsledná zmes sa umiestni do veľkej guľatej banky pod kyslík a mieša sa 48 hodín pri 20 - 25 °C. Po odfiltrovaní katalyzátora sa výsledná zmes rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku za vzniku zvyšku. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél; acetón /dichlórmetán, 30/70) za vzniku:
(1) 16,17-dioxomarkfortínu A, NMR (400 MHz, CDC13) 7,69, 6,81, 6,74, 6,32, 4,92, 3,95, 3,80, 3,32, 3,15, 3,14 až 2,70,2,19- 1,86, 1,47, 1,45, 1,12, a 0,88 δ;
(2) 16-oxoparaherquamid B, NMR (400 MHz, CDC13) 7,81, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 3,74, 3,52, 3,29, 3,08, 3,0 až 2,85, 2,80, 2,00, 2,55 - 2,49, 2,08 - 1,75, 1,46, 1,44, 1,10, a 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z [M + H]) vypočítaná pre C27H31N3O5 + H = 478,2342, zmeraná = 478,2384;
(3) 15-hydroxy-16-oxoparaherquamid B, NMR je komplikované tvorbou diastereoizomérov. HRMS (FAB M/Z [M + H]) vypočítaná pre C27H31N3O6 + H = 494,2291, zmeraná = 494,2292;
(4) 15,16-dioxoparaherquamid B, NMR (400 MHz, CDC13) 7,60, 6,83, 6,74, 6,32, 4,92, 4,12, 3,84 - 3,70, 3,46, 3,14,
2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95, 1,47, 1,45, 1,11, a 0,90 δ; HRMS (FAB M/Z [M + H]) vypočítaná pre C27H29N3O6 + + H =: 492,2134, zmeraná = 492,2141.
Príklad 14
14,15-Dehydro-16-oxoparaherquamid B (XVII)
Roztok diizopropylamidu lítneho, ktorý sa pripraví z n-butyllítia (1,6 M v hexánu, 1,2 mmol, 0,78 ml) a diizopropylamínu (1,3 mmol, 0,17 ml) v THF (4 ml) sa ochladí na -60 °C. Po kvapkách sa pridá zmes 16-oxoparaherquamidu B (XVI, príklad 13, 0,15 g, 0,3 mmol) v THF (1,5 ml) a reakčná zmes sa ochladí na -20 °C počas 0,25-hodiny. K zmesi sa po kvapkách pridá roztok fenylselenylchloridu (0,075 g, 0,39 mmol) v THF (1 ml). Po 5 minútach sa reakcia zastaví prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Reakčná zmes sa extrahuje do dichlórmetánu (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Tato látka sa rozpustí v THF (8 ml) a nechá reagovať s peroxidom vodíka (30 %, 0,12 ml) pri 0 °C. Chladiaca kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 0,25 hodiny pri 20 - 25 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom hydroxidu sodného (1 N, 10 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, skoncentruje za zníženého tlaku a podrobí sa chromatografii (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 7,78, 7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,96, 3,60, 3,36,3,09, 2,88,2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06, a 0,88 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C27H29N3O5 + + H = 476,2185, zmeraná = 476,2195.
Príklad 15 14a-Hydroxy-15a-metyl-2-dezoxomarkfortín A (XXI)
K zmesi 14a-hydroxy-15a.-metyl-17-oxomarkfortínu A (XIX, 21 g, 0,04 mol) v THF (1,3 1) sa pridá po kvapkách bórandimetylsulfidový komplex (12M, 40 ml, 0,48 mol) pri 0 °C. Výsledná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri 0 °C, potom sa reakcia zastaví pomalým prikvapkávaním metanolu (50 ml). Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán, 3/97) za vzniku 14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A a 14a-hydroxy-15a-metyl-2-dezoxomarkfortínu A , NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,66, 6,40, 6,29,
4,79, 3,92, 3,41, 3,78, 3,55, 2,92, 2,62, 2,35, 2,25, 2,26,
2.15, 2,10 - 1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C29H39N3O4 + H = 494,3019, nameraná = 494,3208.
Príklad 16
2-Dezoxomarkfortín A (XXIII)
K zmesi markfortínu A (XXII, 0,16 g, 0,335 mmol) v THF (25 ml) sa po kvapkách pridá alan-N,N-dimetyletylamínový komplex (0,5 M, 2,6 ml, 13,4 mmol) pri 0 °C. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, potom sa reakcia zastaví pomalým prikvapkávaním metanolu (5 ml). Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; acetón /dichlórmetán, 30/70) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,67, 6,40, 6,29, 4,79, 3,91, 3,40, 3,57, 2,36, 2,95, 2,30 - 2,05, 1,95 - 1,25, 1,39, 0,88, 0,85; CMR (CDClj, 100 MHz) d 175,40, 146,26, 143,77,
139.74, 137,06, 126,78, 120,11, 114,88, 114,19, 79,67, 63,66, 61,13, 61,05, 60,74, 56,23, 54,68, 45,77, 41,92,
32.15, 31,94, 31,83, 30,30, 26,28, 26,19, 23,38, 21,13, 19,75; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C27H37N3O3 + H = 464,2913, zmeraná = 464,2929.
Príklad 17
C-2-Deoxoparaherquamid A
K zmesi paraherquamidu A (0,05 g, 0,1 mmol) v tetrahydrofuráne (THF, 6 ml) sa pridá po kvapkách v dusíkovej atmosfére alan-N,N-dimetylamínový komplex (0,5 M v toluéne, 2 ml, 1 mmol) pri 20 - 25 °C. Výsledná reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny, potom sa reakcia zastaví pridaním metanolu (1 ml). Zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatograficky (silikagél; acetón /dichlórmetán (30/70)) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 6,69, 6,30, 4,80,
3,94, 3,51,3,39, 3,19, 2,92, 2,53, 2,38 - 2,12, 2,08, 1,95 až
1.74, 1,65, 1,43, 0,92 & 0,89 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + + H] vypočítaná pre C77H37N3O4 + H = 480,2862, zmeraná =480,2869.
Príklad 18
N(l)-Fenoxykarbonylmarkfortín A (XXVII)
Markfortín A (XXVI, 2,4 g, 5,0 mmol) v THF (120 ml) a hydrid draselný (35 hmotnostných %, 0,7 g, 6,2 mmol) sa mieša 1 hodinu pri 20 - 25 °C. K tejto zmesi sa pridá fenylchlorformiát (1,2 ml, 9,6 mmol). Zmes sa mieša 0,5 hodiny, reakcia sa zastaví prídavkom roztoku uhličitanu draselného (10 %, 50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa rozotrie v zmesi éter/hexán a usadenina sa odfiltruje, zachytí a vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny v podobe tuhej látky, NMR (400 MHz, CDCI3) 0,89, 1,08, 1,2 - 3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,89 a 7,2 - 7,5 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H39N3O(, + H+ = 598,2917, zmeraná = 598,2919.
Príklad 19
N(l)-íerc-Butoxykarbonylmarkfortín A (XXVII)
Markfortín A (XXVI) v zmesi THF/dichlórmetán (50 ml/50 ml) a hydrid draselný (35 % hmotnostných, 0,62 g, 5,5 mmol) sa mieša 1 hodinu pri 20 - 25 °C. K tejto zmesi sa pridá di-íerc-butyldikarbonát (3,4 g, 15,6 mmol). Zmes sa mieša 0,5-hodiny, reakcia sa zastaví prídavkom roztoku uhličitanu draselného (10 %, 50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (150 ml). Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa rozotrie v zmesi ctcr/hexán a usadenina sa odfiltruje, zachytí a vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDCIj) 0,83, 1,05, 1,2 - 3,0, 1,46, 1,53, 1,59, 3,12, 3,67, 4,85, 6,28 a 6,82 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H43N3O6C + H+ = 578,3230, zmeraná = 578,3230.
Príklad 20
N(l)-4'-Nitrofenoxykarbonylmarkfortín A (XXVII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladov 18 a 19 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím 4-nitrofenylchlórformiátu (423 mg, 2,1 mmol), sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDCI3) 0,89, 1,08, 1,2 až 3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,92, 7,50 a 8,33 δ ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35Hj7N4O7 + + H = 643,2767, zmeraná = 643,2766.
Príklad 21
N(l)-9'-Fluorenylmetyloxykarbonylmarkfortín A (XXVII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladov 18-20 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím 9-fluorfenylmetylchlorformiátu (1,6 g, 6 mmol), sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDC13) 7,78, 7,66, 7,42,
6,89, 6,20,4,82,4,70 - 4,60, 4,39, 3,16, 2,85, 1,45 a 1,43 δ; MS (FAB, m/z) [M + H] = 700.
Príklad 22
N(l)-to-c-Butoxykarbonylparaherquamid A (XXVII)
Paraherquamid A (XXV, 70 mg, 0,14 mmol) v THF (10 ml) a hydrid draselný (35 % hmotnostných, 0,062 g, 0,55 mmol) sa miešajú 2 hodiny pri 20 - 25 °C. K tejto zmesi sa pridá di-ŕerc-butyldikarbonát (86 mg, 0,42 mmol). Zmes sa mieša 0,5 hodiny, reakcia sa zastaví prídavkom roztoku 10 % uhličitanu draselného (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Koncentrát sa prečistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 0,89, 1,02,1,42,1,46,1,59, 1,63,
1,2 - 3,3, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26 a 6,80 δ.
Príklad 23
N(l)-4'-Nitrofenoxykarbonylparaherquamid A (XXVII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 22 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím 4-nitrofenylchlórformiátu (814 mg, 4,2 mmol), sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,94, 1,2 3,9, 1,40, 1,47, 3,02, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 a 8,29 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H37N4O9 + + H+ = 659,2717, zmeraná = 659,2732.
Príklad 24
N( 1 )-4 '-N itrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-14 β-metylmarkfortín A (XXVII)
14α-Hydroxy-14β-metylmarkfortín A (XXVI, n = 2, RI4 = Me, R15 = H, R16 = OH, 0,188 g, 0,37 mmol) v THF (30 ml) a hydrid sodný (60 % hmotnostných, 0,075 g, 1,875 mmol) sa miešajú 2 hodiny pri 20 - 25 °C. K tejto zmesi sa pridá 4-nitrofenylchlórformiát (150 mg, 0,74 mmol). Zmes sa mieša 0,5 hodiny, reakcia sa zastaví prídavkom roztoku tlmivého roztoku pH 7 (15 ml) a extrahuje sa etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 0,92, 1,07, 1,2 až 3,0, 1,44, 1,47, 1,48, 3,13, 3,67, 4,87, 6,25, 6,92, 7,50 a 8,35 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C36H42N4O9 + H+ = 673,2873, nameraná = 673,2866.
Príklad 25
N( 1 )-4 '-Nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-15a-metylmarkfortín A (XXVII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladov 18-24 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím 14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A (XXVI, n = 2, R14 = H, Ru= Me, R]6 = OH, 1,98 g, 3,9 mmol) a 4-nitrofenylchlórformiátu (150 mg, 0,74 mmol), sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDCIj) 0,92, 1,02, 1,09, 1,2 - 3,0, 1,44, 1,47, 3,14, 3,68, 3,95, 4,87, 6,24, 6,92, 7,50 a 8,34 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C36H4oN409 + + H+ = 673,2873, nameraná = 673,2866.
Príklad 26 N(l)-Fenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortín A (XXVIII)
N(l)-Fenoxykarbonylmarkfortín A (príklad 18, 2,4 g, 4,0 mmol) sa rozpustí v metanole (100 ml), a na roztok sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (540 mg) pri 0 °C počas 15 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom uhličitanu draselného (10 %, 100 ml). Výsledná zrazenina sa vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,92, 1,3 - 2,7, 1,37, 1,48, 3,06, 3,18, 3,43, 3,61, 4,75, 5,87, 6,28, 6,84 a 7,2 - 7,5 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H41N3O6 + H+ = 600,3073, zmeraná = = 600,3080.
Príklad 27
N( 1 )-4 '-Nítrofenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortín A (XXVIII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 26 a s použitím N(l)-4'-nitrofenoxykarbonylmarkfortínu A (príklad 20, 0,5 g, 0,78 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDCIj) 0,82, 0,89, 1,3 - 2,7, 1,39, 1,47, 3,06, 3,18, 3,59, 4,78, 5,85, 6,20, 6,84, 7,36 a 8,28 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H40N4O7 + + H+ = 645,2924, nameraná = 649,2925.
Príklad 28
N( 1 )-9 '-Fluorenylmetyloxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dczoxomarkfortín A (XXVIII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 26 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N(l)-9'-fluorfenylmetyloxykarbonylmarkfortínu A (príklad 21, 30 mg, 0,043 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, vybrané NMR (400 MHz, CDCIj) 7,88 - 7,20,6,72, 6,64,6,38,4,76, 4,28,3,01,2,85 a 2,60 δ.
Príklad 29
N( 1 )-4 '-Nitrofenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxoparaherquamid A (XXVIII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 26 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N(l)-4'-nitrofenoxykarbonylparaherquamidu A (príklad 23, 1,0 g, 1,52 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDC13) 0,85, 0,93, 1,3 - 2,7, 1,40, 1,47, 1,63, 3,02, 3,2 až 3,6, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 a 8,28 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre C35H40N4O9 + H+ = 661,2873, zmeraná = 661,2877.
Príklad 30
N( 1 )-4 '-Nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-14P-metvl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortin A (XXVIII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 26 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N(l)-4'-nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-14β-π^ΙτΏ3ΛΓοιΐίηη
A (príklad 24, 180 mg, 0,27 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDClj) 0,85, 0,91, 1,3 - 2,7, 1,40, 1,45, 1,48, 3,09, 3,1 - 3,7, 4,79, 5,88, 6,21, 6,87, 7,36 a 8,29 δ; HRMS (FAB, m/z) [M + H] vypočítaná pre CANA + H+ = 675,3030, nameraná = 675,3031.
Príklad 31
N( 1 )-4 '-N itrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-15a-mety l-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortín A (XXVIII)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 26 a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N(l)-4'-nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A (príklad 25, 2 g, 2,97 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDClj) 0,85, 0,92, 1,01, 1,3 - 2,7, 1,39, 1,48, 3,05, 3,1 - 3,7, 4,79, 5,86, 6,19, 6,87, 7,36 a 8,29 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre Cj6H42N4O9 + H+ = 675,3030, zmeraná = 675,3036.
Príklad 32
1.2- Dehydromarkfortín A (XXIX)
Spôsob A
N(l)-Fenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortín A (XXVIII, príklad 26,1 g, 1,67 mmol) sa rozpustí v glyme (15 ml) a na tento roztok sa pôsobí hydroxidom sodným (1 N, 20 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom 1 - 2 hodiny. Po ochladení zmesi na 20 - 25 °C sa pridá uhličitan draselný (10 %, 60 ml). Výsledná zrazenina sa zachytí a vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDClj) 0,67, 1,25, 1,3 - 2,7, 1,44, 1,47, 3,04, 3,70, 4,91, 6,48, 6,95 a 8,18 δ; HRMS (FAB M/Z) [M+H] vypočítaná pre C27H35N3O3 + H+ = 462,2756, zmeraná = 462,2762.
Spôsob B
N( 1 )-4 '-Nitrofenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortin A (XXVIII, príklad 27, 50 mg, 0,08 mmol) sa rozpustí v glyme (1 ml), a na tento roztok sa pôsobí hydroxidom sodným (1 N, 1 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 20 až 25 °C. Po pridaní uhličitanu draselného (10 %, 5 ml) sa zmes extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za vzniku nárokovanej zlúčeniny.
Spôsob C
K roztoku N(l)-9'-fluorenylmetyloxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxo markfortínu A (XXVIII, príklad 28, 30 mg, 0,043 mmol) v DMF (3 ml) sa pri 20 - 25 °C po kvapkách pridá tetrabutylamóniumfluorid (1,0 M v THF, 0,04 ml, 0,04 mmol). Po 10 minútach miešania sa reakcia zastaví prídavkom uhličitanu draselného (10 %, 30 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (30 ml). Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95), za vzniku nárokovanej zlúčeniny.
Príklad 33
1.2- Dehydroparaherquamid A (XXIX)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 32, spôsob A a B a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N( 1 )-4 '-nitrofenoxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxoparaherquamidu A (XXV1I1, príklad 29, 880 mg, 1,33 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDC13) 0,69, 1,22, 1,3 -2,7, 1,43, 1,45, 1,66, 2,97, 3,22, 3,62,4,90, 6,29, 6,94 a 8,13 δ; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] vypočítaná pre C27H35N3O4 + H+ = 478,2705, nameraná = 478,2717.
Príklad 34
1.2- Dehydro-14a-hydroxy-14P-metylmarkfortín A (XXIX)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 32, spôsob A a B a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N(l)-4'-nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-15a-metyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortínu A (XXVIII, príklad 31, 150 mg, 0,22 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDClj 0,68, 1,21, 1,3 - 2,7, 1,44, 1,46, 1,47, 3,05, 3,65,4,91,6,46, 6,93 a 8,19 δ.
Príklad 35
1.2- Dehydro-14a-hydroxy-15a-metylmarkfortín A (XXIX)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 32, spôsob A a B a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím N( 1 )-4 ’-nitrofenoxykarbonyl-14a-hydroxy-15a-metyl-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortínu A (XXVIII, príklad 31, 2 g, 2,96 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDClj 0,69, 1,04, 1,24, 1,3 - 2,7, 1,45, 1,47, 3,02, 3,69, 3,85,4,92,6,48, 6,95 a 8,19 δ.
Príklad 36
2-Dezoxomarkfortín A (XXIV)
Spôsob A
1.2- Dehydromarkfortín A (XXIV, príklad 32, 220 mg, 0,48 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml), a na roztok sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (30 mg) pri 0 °C počas 15 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom uhličitanu draselného (10 %, 20 ml). Výsledná zrazenina sa vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz) je rovnaké ako v príklade 16.
Metóda B
N(l)-rerc-Butoxykarbonylmarkfortín A (XXVII, príklad 19, 100 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v diglyme (5 ml), a na roztok sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (20 mg) pri 20 až 25 °C. Zmes sa potom zahrieva pod spätným chladičom 0,5 hodiny. Po ochladení zmesi na 20 - 25 °C sa pridá uhličitan draselný (10 %, 10 ml). Výsledná zrazenina sa vysuší za vzniku nárokovanej zlúčeniny.
Príklad 37
2-Dezoxoparaherquamid A (XXX)
Metóda A
1.2- Dehydroparaherquamid A (XXIX, príklad 33, 1,5 g,
3,14 mmol) sa rozpustí v metanole (30 ml), a na roztok sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (250 mg) pri 0 °C počas 15 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom uhličitanu draselného (10 %, 60 ml) a extrahuje etylacetátom (100 ml). Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz) je rovnaké ako v príklade 17.
Spôsob B
N(l)-/erc-Butoxykarbonylparaherquamid A (XXVII, príklad 22, 30 mg, 0,05 mmol) sa rozpustí v glyme (2 ml) a na roztok sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným (20 mg) pri 20 - 25 °C. Zmes sa potom varí pod spätným chladičom 4 hodiny. Po ochladení zmesi na 20 - 25 °C sa pridá uhličitan draselný (10 %, 5 ml), a zmes sa extrahuje etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny.
Spôsob C
K roztoku paraherquamidu A (XXVI, 1 g, 2 mmol) v THF (destilovaný z benzofenónu a draslíka, 40 ml) sa v dusíkovej atmosfére jednorazovo pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,24 g, 6 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 0,75 hodiny pri 20 - 25 °C, potom sa ochladí na 0 °C a jednorazovo sa pridá 9-fluorenylmetylchlorformiát (0,8 g, 3 mmol). Reakcia sa po 5 minútach zastaví prídavkom fosfátového tlmivého roztoku (pH = 7, nakúpeného od EM Science, 40 ml), zriedi vodou (40 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku surového N(l)-9'-fluorenylmetyloxykarbonylparahcrquamidu A (XXVII, 1,4 g, 2 mmol), ktorý sa rozpustí v metanole, ochladí na 0 °C a ku ktorému sa jednorazovo pridá tetrahydroboritan sodný (0,3 g, 7,9 mmol). Po 10 minútach sa reakcia zastaví prídavkom hydrogenuhličitanu sodného (nasýtený roztok, 100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku surového N(l)-9'-fluorenylmetyloxykarbonyl-2a-hydroxy-2-dezoxoparaherquamidu A (XXVIII, 1,4 g, 2 mmol), ktorý sa rozpustí v THF (50 ml) pri 20 - 25 °C, a na ktorý sa pôsobí tetrabutylamóniumfluoridom (1,0 M v THF, 8 ml, 8 mmol). Po 0,5-hodine miešania sa reakcia zastaví prídavkom vody (50 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku 1,2-dehydroparaherquamidu A (XXIX, 0,96 g, 2 mmol). Táto zlúčenina sa rozpustí v metanole pri 0 °C a k nej sa jednorazovo pridá tetrahydroboritan sodný (0,5 g, 13 mmol). Po 10 minútach sa reakcia zastaví prídavkom hydrogenuhličitanu sodného (nasýtený vodný roztok, 100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Zmiešané organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú, skoncentrujú za zníženého tlaku a chromatografujú (silikagél; acetón/dichlórmetán, 30/70) za vzniku nárokovanej zlúčeniny.
Príklad 38 2-Dezoxo-14a-hydroxy-143-metylmarkfortín A (XXX)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 38 (spôsob A) a vytváraním nekritických obmien, ale použitím 1,2-dehydro-14a-hydroxy-14p-metylmarkfortínu A (XXIX, príklad 34, 50 mg, 1 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz, CDCl,) 0,86, 0,90, 1,3 - 2,7, 1,42, 1,46,
2,94, 3,40, 3,52, 3,93, 4,79, 6,29, 6,39 a 6,66 δ; HRMS (FAB M/Z) [M + H] vypočítaná pre C29H39N3O4 + H+ = = 494,3018, zmeraná = 494,3018.
Príklad 39
2-Dezoxo-14a-hydroxy-15 α-mety l-2a-hydroxy-2-dezoxomarkfortín A (XXX)
Postupom podľa všeobecného návodu príkladu 37 (spôsob A) a vytváraním nekritických obmien, ale s použitím l,2-dehydro-14a-hydroxy-15a-metylmarkfortínu A (XXIX, príklad 35, 1,0 g, 2,0 mmol) sa získa nárokovaná zlúčenina, NMR (400 MHz) je rovnaké ako v príklade 15.
Príklad 40 2P-Metyl-2-dezoxomarkfortín A (XXXI)
1,2-Dehydromarkfortín A (XXIX, príklad 32, 42 mg, 0,09 mmol) sa rozpustí v THF (10 ml), a na roztok sa pôsobí metyllítiom (komplex bromidu lítneho, 1,5M v éteri, 0,06 ml) pri -78 “C počas 15 minút. Zmes sa zahreje na 20 až 25 °C a reakcia sa zastaví prídavkom uhličitanu draselného (10 %, 5 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Orga nický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografuje (silikagél; metanol/dichlórmetán, 5/95) za vzniku nárokovanej zlúčeniny, NMR (400 MHz, CDCl,) 0,81, 0,92, 1,17,
1,3 - 2,7, 1,41, 1,43, 3,02, 3,63, 3,95, 4,79, 6,29, 6,38 a 6,63 δ; HRMS (FAB M/Z) [M + H] vypočítaná pre C29H39N3O3 + H+ = 478,3069, nameraná = 478,3083.
Schéma A
Schéma B - pokračovanie
(ΠΙ)
| CH, | ||
| 0 γΛ πΛ/*3 | 0—V-CHj | |
| CH(OM)-- Ά Z-ľX | U | |
| HÓ Λ—N ff | —NH | |
| ° k ° |
(V)
(XI)
(ΧΠ)
(XIII) (XIV) (XV) (XVI) (XVII)
Schéma I
Schéma F
vzorec 10
Schéma J
Schéma K
Schéma N - pokračovanie
Schéma O
(XXVII)
QOMH)
(XXX)
Claims (6)
1. Antiparazitné deriváty markfortinov vzorca (III), kde nj je 1 až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.
2, Antiparazitné deriváty markfortinov vzorca (III), podľa nároku 1, kde n] je 1.
3. Antiparazitné deriváty markfortinov vzorca (VIII), kde n2 je 0 až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné so-
4. Antiparazitné deriváty markfortinov vzorca (VIII), podľa nároku 3, kde n2 je 0 alebo 1.
5. Antiparazitné deriváty markfortinov vzorca (VIII), podľa nároku 3, kde n2 je 1.
6. Antiparazitné deriváty markfortinov vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
15a-ctyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A,
14a-hydroxy-15a-vinyl-l 7-oxomarkfortín A,
14a-hydroxy-15a-(l ',2'-dihydroxyetyl)-17-oxomarkfortín A,
14a-hydroxy-15 α-hydroxymetyl-17-oxomarkfortín A,
15a-fluórmetyl-14a-hydroxy-17-oxomarkfortín A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US132495P | 1995-07-21 | 1995-07-21 | |
| PCT/US1996/010686 WO1997003988A1 (en) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5498A3 SK5498A3 (en) | 1998-08-05 |
| SK284833B6 true SK284833B6 (sk) | 2005-12-01 |
Family
ID=21695455
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5057-2005A SK285248B6 (sk) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparazitické markfortíny a paraherquamidy |
| SK54-98A SK284833B6 (sk) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparazitné deriváty markfortínov |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5057-2005A SK285248B6 (sk) | 1995-07-21 | 1996-06-26 | Antiparazitické markfortíny a paraherquamidy |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703078A (sk) |
| EP (3) | EP1400523A3 (sk) |
| JP (2) | JP4122447B2 (sk) |
| KR (1) | KR100428335B1 (sk) |
| CN (2) | CN1277830C (sk) |
| AR (10) | AR003466A1 (sk) |
| AT (1) | ATE311390T1 (sk) |
| AU (1) | AU699644B2 (sk) |
| BR (7) | BR9609812B8 (sk) |
| CA (1) | CA2225813C (sk) |
| CO (1) | CO4750664A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296008B6 (sk) |
| DE (1) | DE69635524T2 (sk) |
| DK (2) | DK0871631T3 (sk) |
| ES (2) | ES2249783T3 (sk) |
| FI (2) | FI115912B (sk) |
| HK (2) | HK1017883A1 (sk) |
| HU (1) | HU226296B1 (sk) |
| ID (1) | ID30373A (sk) |
| MX (1) | MX9800625A (sk) |
| MY (1) | MY113806A (sk) |
| NO (1) | NO324287B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ311952A (sk) |
| PL (1) | PL185007B1 (sk) |
| PT (1) | PT1489082E (sk) |
| RU (1) | RU2162090C2 (sk) |
| SI (1) | SI0871631T1 (sk) |
| SK (2) | SK285248B6 (sk) |
| TW (1) | TW334436B (sk) |
| WO (1) | WO1997003988A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA965908B (sk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| WO1998021211A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
| PE20011289A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
| ME03409B (me) | 2008-11-14 | 2020-01-20 | Merial Inc | ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO |
| EP2364147A2 (en) | 2008-11-19 | 2011-09-14 | Merial Limited | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
| ES2537424T3 (es) | 2008-12-04 | 2015-06-08 | Merial Limited | Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina |
| EP2314292A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-27 | Novartis AG | Endoparasiticidal compositions |
| CA2782902C (en) | 2009-12-04 | 2017-10-17 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
| EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| WO2011075591A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same |
| UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
| CA2818563C (en) | 2010-11-16 | 2019-11-12 | Merial Limited | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. |
| WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
| US8946270B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-02-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
| HUE052594T2 (hu) | 2011-09-12 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása |
| US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
| MX368738B (es) | 2011-11-17 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas. |
| PT2785719T (pt) | 2011-12-02 | 2018-02-08 | Merial Inc | Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina |
| PL232463B1 (pl) | 2012-02-06 | 2019-06-28 | Merial Inc | Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie |
| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
| UA115981C2 (uk) | 2012-04-20 | 2018-01-25 | Меріал, Інк. | Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування |
| JP5737255B2 (ja) * | 2012-09-27 | 2015-06-17 | ダイキン工業株式会社 | チオノカルボン酸エステルの製造方法 |
| NZ723198A (en) | 2012-11-20 | 2018-11-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof |
| EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
| NZ726251A (en) | 2014-04-17 | 2017-11-24 | Merial Inc | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
| AU2015264336B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
| ES2895826T3 (es) | 2014-06-19 | 2022-02-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas |
| WO2016069983A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merial, Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| PT3298027T (pt) | 2015-05-20 | 2022-01-26 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos depsipéptidos antelmínticos |
| UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| EP3525590A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
| BR112019009977A2 (pt) | 2016-11-16 | 2019-08-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
| WO2019036407A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Merial, Inc. | PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY |
| US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| US20220048903A1 (en) | 2018-07-09 | 2022-02-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelminthic Heterocyclic Compounds |
| WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| BR112021016196A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas |
| CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
| JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
| CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
| AU2021410052A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-08-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
| US20230312207A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method and system for providing a fluid product mailer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1996
- 1996-06-04 MY MYPI96002158A patent/MY113806A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106656A patent/TW334436B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL96324574A patent/PL185007B1/pl unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311952A patent/NZ311952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP03023859A patent/EP1400523A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 SK SK5057-2005A patent/SK285248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/US1996/010686 patent/WO1997003988A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 KR KR10-1998-0700418A patent/KR100428335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04022638.3A patent/EP1489082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DE DE69635524T patent/DE69635524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CZ CZ1998110A patent/CZ296008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 MX MX9800625A patent/MX9800625A/es unknown
- 1996-06-26 PT PT40226383T patent/PT1489082E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9609812-0B8A patent/BR9609812B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK54-98A patent/SK284833B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98103337/04A patent/RU2162090C2/ru active
- 1996-06-26 BR BRPI9612944-1B8A patent/BR9612944B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BRPI9612973-5B8A patent/BR9612973B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630723T patent/SI0871631T1/sl unknown
- 1996-06-26 BR BRPI9612974-3B8A patent/BR9612974B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AU AU63373/96A patent/AU699644B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 HU HU9802221A patent/HU226296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922529A patent/EP0871631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922529T patent/DK0871631T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612975-1B8A patent/BR9612975B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK04022638.3T patent/DK1489082T3/da active
- 1996-06-26 BR BRPI9612972-7B8A patent/BR9612972B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 AT AT96922529T patent/ATE311390T1/de active
- 1996-06-26 ES ES96922529T patent/ES2249783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 BR BRPI9612963-8B8A patent/BR9612963B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES04022638.3T patent/ES2439569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 JP JP50667697A patent/JP4122447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CN CNB03158991XA patent/CN1277830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002225813A patent/CA2225813C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96195723A patent/CN1125824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/670,306 patent/US5703078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ZA ZA9605908A patent/ZA965908B/xx unknown
- 1996-07-19 CO CO96038153A patent/CO4750664A1/es unknown
- 1996-07-19 AR ARP960103674A patent/AR003466A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-22 ID IDP00200100831A patent/ID30373A/id unknown
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,419 patent/US5750695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-20 NO NO19980255A patent/NO324287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 FI FI980112A patent/FI115912B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 HK HK98111335A patent/HK1017883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-13 AR ARP030100486A patent/AR038432A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100485A patent/AR038431A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100481A patent/AR038427A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100488A patent/AR038434A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100487A patent/AR038433A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100483A patent/AR038429A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100484A patent/AR038430A2/es active IP Right Grant
- 2003-02-13 AR ARP030100482A patent/AR038428A2/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104338A patent/HK1061242A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 FI FI20050238A patent/FI118471B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-10 AR ARP060100487A patent/AR052907A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-22 JP JP2007216098A patent/JP2008007516A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284833B6 (sk) | Antiparazitné deriváty markfortínov | |
| JP3170283B2 (ja) | アベルメクチンジフルオロ誘導体 | |
| KR100186946B1 (ko) | 도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 | |
| KR100332192B1 (ko) | 구충제로서유용한14-치환된마르크포틴및유도체 | |
| US5886180A (en) | 25-methylene and 24-25 -epoxy marcfortines and paraherquamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: PAH P&U LLC, NEW YORK, NY, US Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC, KALAMAZOO, MI, US Effective date: 20130802 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZOETIS P&U LLC, FLORHAM PARK, NJ, US Effective date: 20130802 |
|
| TE4A | Change of owner's address |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC, KALAMAZOO, MI, US Effective date: 20130802 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150626 |