JP5015111B2 - スピノシン化合物の合成的修飾体およびその使用 - Google Patents

スピノシン化合物の合成的修飾体およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、サッカロポリスポーラ スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）により生産されるスピノシン化合物の化学的修飾により製造される化合物に関する。この化合物は、殺虫活性を有する。
特許文献１（引用により本明細書に編入する）中にＡ８３５４３と確認される発酵産物は、サッカロポリスポーラ スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）により生産される関連化合物の一族である。これらの化合物は、因子または成分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ，Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ等と呼ばれてきており（特許文献２および特許文献３も参照にされたい）、そして今後、スピノシンＡ、Ｂ等と呼ぶ。スピノシン化合物は、ダニ、線虫および昆虫の防除、特に鱗翅目および双翅目の種を防除するために有用である。天然に生産されるスピノシン化合物は、１２−員の大環状ラクトン、天然の糖（ラムノース）およびアミノ糖（ホロサミン）に融合した５，６，５−三環式環系から成る（非特許文献１を参照にされたい）。もしアミノ糖が存在しなければ、これらの化合物はＡ、Ｄ等のプソイドアグリコンと呼ばれ、そしてもし天然の糖が存在しなければ、化合物はＡ、Ｄ糖のリバースプソイドアグリコンと呼ばれてきた。より好ましい命名法は、プソイドアグリコンは、スピノシンＡ
１７−Ｐｓａ、スピノシンＤ １７−Ｐｓａ等と称することである。さらに好ましい命名法では、リバースプソイドアグリコンは、スピノシンＡ ９−Ｐｓａ、スピノシンＤ ９−Ｐｓａ等と称することである。スピノシン化合物は、典型的には以下の構造：
Figure 0005015111
Figure 0005015111
Figure 0005015111
を有した。
天然に生産されるスピノシン化合物は、培養物ＮＲＲＬ １８７１９、１８５３７、１８５３８、１８５３９、１８７１９、１８４３および１８８２３からの発酵を通して生産することができる。これらの培養物は、６１６０４、イリノイ州、ノース大学通り１８１５、米国農務省、農業研究サービス、ミッドウエスト地方北部地区研究センターに寄託され、そして保存カルチャーコレクションの一部となっている。
すでに述べたように、スピノシン化合物は、特に鱗翅目および双翅目の種に対して効果的である。スピノシン化合物は、環境に大変優しく、そして魅力のある毒物学的プロフィールを有する。しかし幾つかの応用では、従来の特許および技術文献に開示されたスピノシンにより提供されるものよりも、長期の残効を有することが最も望ましい。より長い残効を有するスピノシン類似体は、果実および堅果上のダニを防除するために、またはナシ状果実に影響を及ぼすヒメハマキを防除するために有用である。
米国特許第５，３６２，６３４号明細書 国際公開第９３／０９１２６号パンフレット 国際公開第第９４／２０５１８号パンフレット Ｋｉｒｓｔら、（１９９１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２：４８３９
本明細書に開示する発明は、サッカロポリスポーラ スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）により生産される生成物の化学的修飾であり、これにより農業および動物の衛生市場に使用するための中間体および／または殺虫剤生成物を製造する。ラムノース糖、ホロサミン糖に対する多数の化学的修飾が、水素化、エポキシド化、還元、ハロゲン化、酸化、アルキル基の付加、窒素基の付加、および大環状ラクトン上の置換基の付加および排除を介して分子に成された。
＜発明の詳細な説明＞
本発明の化合物は、サッカロポリスポーラ スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）により天然に生産される化合物を修飾することにより、直接または間接的に製造される（ＤｏｗＥｌａｎｃｏへの米国特許第５，３６２，６３４号明細書を参照にされたい。これは引用により全部、本明細書に編入される）。本発明の化合物は、昆虫、蛛形類および線虫に対して活性を有することが示された。したがって、化合物は他の化合物を製造するために使用でき、またはその化合物自体を昆虫またはダニを抑制または不活性化するために使用できる。化合物の抑制または不活性化量が、昆虫またはダニの生息場所（ｌｏｃｕｓ）と接触することになる。この昆虫の“生息場所（ｌｏｃｕｓ）”は、昆虫またはダニが生存する、またはその卵が存在する環境を言い、それを取り巻く空気、それが食する食物、またはそれが接触する物体を含む。典型的には、これらの化合物は、昆虫またはダニが餌とする植物の葉に施用される。本明細書で特に言及しないかぎり、句または用語は以下の意味を有する：“ハロアルキル”は、１−４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、ここで炭素原子に結合している少なくとも１つのハロゲンが存在する。“ハロゲン”とは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味する。用語“アルカノイル”は、１−４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、ここで少なくとも１つのカルボニル基がアルキル基に結合している。用語“アルキルヒドロキシルアミノ”とは、式
−Ｎ−ＯＲ１１
｜
Ｒ１０
を有する置換基を意味し、式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、１−４個の炭素原子を有するアルキルまたは１−５個の炭素原子を有するアルカノイルである。用語“保護されたヒドロキシル”とは、限定するわけではないが、メトキシ、メチル、テトラヒドロピラ
ンのような置換メチルエーテル、限定するわけではないが１−エトキシエチルのような置換置換エチルエーテル、限定するわけではないがｐ−メトキシベンジルのような置換ベンジルエーテル、限定するわけではないが１−２個の炭素原子を有するシリルエーテル、典型的にはトリメチルシリルのようなシリルエーテル、エステル、典型的には１−２個の炭素原子を有するエステル、より具体的には、ホルメートまたはアセテート、カーボネート典型的には１−２個の炭素原子を有するカーボネート、より具体的には、メチルカーボネート、およびスルホネート、典型的には１−２個の硫黄を有し、より具体的にはメチルスルホネートを意味する。これらの保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１、第１７−１８頁（これは引用により全部、本明細書に編入する）に、より詳細に記載されている。用語“保護されたアミノ”とは、１−２個の炭素原子を有するカルバメート、１−４個の炭素原子を有するアミド、典型的にはｎ−ホルミルおよびｎ−アセチル、ならびにｎ−ベンジリエンのようなイミンを意味する。これらの保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）に、さらに詳細に記載されている。用語“昆虫またはダニの抑制”とは、生きている昆虫またはダニの数の減少、あるいは卵の数の減少があることを意味する。“不活性化量”とは、処理した昆虫またはダニの集団において、測定できる減少を引き起こすために使用される化合物の量を意味する。典型的には、約１−約１，０００ｐｐｍ（または０．０１−１Ｋｇ／エーカー）の化合物が使用される。
これらの化合物は、典型的にはマクロステレス ファシフロン（Ｍａｃｒｏｓｔｅｌｅｓ ｆａｓｃｉｆｒｏｎｓ）（フタテンヨコバイ）、スポドプテラ エクシクア（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｑｕａ）（シロイチモンジョトウ）、メロイドジネ アレナリア（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ ａｒｅｎａｒｉａ）（アレナリアネコブセンチュウ）、アフィス ゴシッピー（Ａｐｈｉｓ ｇｏｓｓｙｐｉｉ）（ワタアブラムシ）、テトラニカス
ウルチセ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）（ナミハダニ）、ディアブロティカ ウンデシムパンクタータ（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｕｎｄｅｃｉｍｐｕｎｃｔａｔａ）（ハムシモドキ科の甲虫の１種）、ヘリオティス ゼア（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｚｅａ）（オオタバコガ）、ペレグリナス マイディス（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｓ ｍａｉｄｉｓ）（トウモロコシウンカ）、ヘリオティス ビレセンス（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）（オオタバコガ）、ブラッテラ ジャーマニカス（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃｕｓ）（チャバネゴキブリ）、オストリニア ヌビラリス（Ｏｓｔｒｉｎｉａ ｎｕｂｉｌａｌｉｓ）（アワノメイガ）、ネフォテッテクス シンシチセプス（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ ｃｉｎｃｉｔｉｃｅｐｓ）（グリーンライスリーフホッパー：Ｇｒｅｅｎ ｒｉｃｅ ｌｅａｆｈｏｐｐｅｒ）、ニラパラボータ ルゲンス（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ ｌｕｇｅｎｓ）（トビイロウンカ）、およびチロ サプレッサンリス（Ｃｈｉｌｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｌｉｓ）（ニカメイガ）に対して活性である。
合成化合物は、典型的にはラムノース糖の修飾、ホロサミンの修飾、または９−もしくは１７−プソイドアグリコンから出発し、そして非糖または異なる糖をラムノースまたはホロサミン糖に置換することにより製造できる。合成化合物は、天然に生産される化合物の、または本明細書の実施例に記載されている天然化合物のプソイドアグリコンの、５，６，５−三環式および／または１２−員の大環状ラクトン部分を修飾することによっても製造された。本明細書で特許請求する化合物は、化合物のすべての異性体、ならびに酸付加塩およびそれらの異性体を含む。
本明細書で特許請求する化合物は、幾つかのジアステレオマー型異性体で存在する。多数の立体中心が存在するので、ジアステレオマー型異性体は、殺虫剤としての利用性を有
すると予想される。ジアステレオマー型異性体の中には他のものより効果があるものもあるが、すべてのジアステレオマー型異性体が、特許請求する発明に対して均等である。
実施例１７ Ａ部では、式（Ｉ）のＲ５’、Ｒ６’およびＲ７’で、ラムノース糖は長鎖アルキル基、芳香族基を付加することにより、および／またはハロゲン置換基を持つ長鎖アルキル基、芳香族基を付加することにより修飾される。エステルも、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲ７’位で作成された。さらなる糖も、これらの位置に置かれた。別の種類の修飾は、窒素、硫黄、リンまたは珪素のような原子を含むヘテロ置換基を付加することであった。ラムノース糖上の修飾に加えて、式（Ｉ）のＣ５およびＣ６位の間の二重結合が、エポキシド化または水素付加により修飾された。
実施例１７ Ｂ部では、ホロサミン糖が非糖置換基に、エステル結合を介して置換される。このエステルは、典型的には窒素複素環式基、ハロゲン、またはアミノ基を有する。実施例１７ Ｃ部では、ホロサミン糖は窒素上の置換を、Ｈまたはメチルから長鎖アルキル基、アシル基、四級アンモニウム塩またはＮ−オキシドへ変えることにより修飾された。実施例１７ Ｄ部では、分子はＣ１３およびＣ１４位の二重結合を水素化、エポシド化、還元、ならびにアルキル基および窒素基ｏ付加（ヒドロキシルアミンおよびシアニドのような）することにより修飾された。実施例１７ Ｅ部では、大環状ラクトンのＣ１７置換基を除去して二重結合を与えるか、および／または分子のＣ５およびＣ６位をハロゲン、エポシドおよびアルコキシドで修飾する。実施例１７ Ｆ部では、Ｃ５およびＣ６位で、分子は水素化、エポキシド化、ハロゲン化、酸化およびヘテロ原子置換基およびエステルの付加により修飾される。
実施例１７ Ｇ部では、ホロサミンが別の糖、例えばラムノース誘導体と置換される。実施例１７ Ｈ部では、スピノシン出発材料がアルキル化またはＮ−脱メチル化される。生成した材料は好ましくは、他の化合物を作成するための出発材料として使用される。実施例１７ Ｉ部では、脱酸素化ラムノース類似体が製造され、そしてさらにエルテルおよびヘテロ原子置換を用いて修飾される。実施例１７ Ｊ部では、ラムノース糖が他の糖および非糖（例えばエステルおよびエーテルのような）に置き換えられる。実施例１７ Ｋ部では、分子の５，６，５−三環式部分のＣ９位が、ヒドロキシル基をケトンに酸化し、そして次にアルキル基をＣ−Ｏ二重結合に付加することにより修飾される。またＣ９のヒドロキシル基は、脱酸素化されるか、または窒素含有基に置き換えられる。
本明細書に開示される化合物のみが農業用生成物を製造するために有用であるのではなく、これら化合物の酸付加塩も望ましい生成物である。酸付加塩は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩおよびＸＶに開示される化合物から製造することができる。化合物の塩は、当業者に周知の造塩用の標準的技法を使用して製造される。塩は中和されて酸付加塩を形成することができる。特に有用な酸付加塩は、限定するわけではないが硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、粘液酸、グルタミン酸、樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等のような有機酸および無機酸の両方を用いる標準的な反応により形成されるものを含む。
組成物は、農業または有害生物防除の分野で通例である方法および配合に従い調製される。組成物は濃縮し、そして水に分散することができ、またはダスト、バイトまたは顆粒組成物の状態で使用することもできる。分散は典型的には、化合物の濃縮組成物から調製された水性懸濁液または乳液である。水溶性または水−懸濁液または乳化性組成物は、乳化性濃縮物または水性懸濁液として知られている、固体、湿潤性粉末、または液体である。湿潤性粉末は、塊状にするか、またはぎっしりと詰められて、水分散性の粒剤を形成す
ることができる。これらの粒剤は、化合物、不活性キャリアーおよび界面活性剤を含んで成る。化合物の濃度は典型的には、約０．１％−約９０重量％の間である。不活性キャリアーは典型的には、アタパルジャイトクレー、モンモリオナイトクレーおよび珪藻土または精製された珪酸塩である。
界面活性剤は、典型的には約０．５％−約１０％の湿潤性粉末を含んで成り、ここで界面活性剤は、典型的にはスルホン化リグニン、濃縮ナフタレン−スルホネート、ナフタレン−スルホネート、アルキル−ベンゼンスルホネート、スルキルスルホネート、またはアルキルフェノールのエチレンオキシド付加生成物のような非イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物である。特許請求する化合物の乳化性濃縮物は、典型的には１リットルの液体あたり約５０−約５００グラムの化合物（約１０％−約５０％に等しい）を、水非混和性溶媒および乳化性との混合物である不活性キャリアー中に溶解する。有機溶媒には、キシレン、およびヘビーおよび芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分を初めとする石油画分のような有機物を含む。テルペン系溶媒−ロジン誘導体、シクロヘキサノンのような脂肪族ケトンおよび複合アルコールのような他の有機物も使用できる。乳化性濃縮物用の乳化剤は、典型的には本明細書で述べたようなイオン性および／または非イオン性界面活性剤、または他の均等物と混合される。
水−不溶性化合物を含む水性の懸濁液を調製することができ、この場合は、化合物が水性の賦形剤中に典型的には約５％−約５０重量％濃度で分散される。懸濁液は、化合物を細かく挽き、そしてこれを本明細書で検討するように、賦形剤の水、界面活性剤および分散剤中で激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ガムのような不活性な材料も、所望のように水性賦形剤の密度および／または粘度を増すために使用できる。
沈殿された流動性剤も、活性分子を水−混和性溶媒および界面活性剤または表面活性ポリマー中に溶解することにより調製できる。これらの組成物を水と混合する場合は、活性化合物は界面活性剤と沈殿し、生成するミクロ−結晶沈殿物のサイズを制御する。結晶サイズは、特別なポリマーおよび界面活性剤混合物の選択を通して制御できる。
化合物は、土壌に施用する粒剤組成物としても応用できる。この粒剤組成物は、典型的には約０．５％−約１０重量％の化合物を含んで成る。化合物は、典型的にはクレーまたは均等な物質である不活性キャリアーに分散される。一般的に粒剤組成物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、そしてそれをすでに望ましいサイズになっている顆粒状のキャリアーにのせることにより調製させる。粒子サイズは典型的には、約０．５ｍｍ−３ｍｍの間である。粒剤組成物は、キャリアーおよび化合物のドウまたはペーストを形成し、合わせた混合物を乾燥し、そしてこのドウまたはペーストを所望の粒子サイズに砕くことにより調製することもできる。
また化合物は、適当な有機溶媒と組み合わせることもできる。有機溶媒は典型的には、農業で広く使用されている無刺激石油である。これらの組み合わせは、典型的には噴霧剤として使用されている。より典型的には混合物は、液体キャリアー中の分散剤として施用され、この場合、液体キャリアーは水である。化合物はエアゾール組成物の状態で施用することもできる。化合物を不活性キャリアーに溶解し、これは加圧生成性噴射剤混合物である。エアゾール組成物は、容器に包装され、ここで混合物は噴霧バルブを通って分散される。噴射剤混合物は、低−沸点ハロカーボン（これは不活性ガスにより加圧される有機溶媒または水性懸濁液と混合できる）またはガス状炭化水素のいずれかを含む。
昆虫およびダニの部位に施用する化合物量は、重要ではなく、そして当業者が容易に決定できる。一般的に、約１０ｐｐｍ−約５，０００ｐｐｍの濃度で、望ましい防除が提供
される。大豆および綿のような作物には、施用率は約０．０１−約１ｋｇ／ｈａであり、この場合、化合物は５−５０ｇａｌ／噴霧組成物で施用される。化合物を、昆虫またはダニが住む任意の場所に施用することができる。そのような場所は典型的には、綿、大豆および植物作物、果実および堅実樹木、ブドウの木、家および鑑賞植物である。本発明の化合物は、動物上で有害生物である節足動物、すなわち昆虫、蛛形類を防除するため動物の処理にも有用である。これらの節足動物有害生物は、典型的には外部表面上でそれらの宿主（外部寄生）を攻撃し；そのような有害生物を防除する薬剤は、“外部寄生生物撲滅剤”と呼ぶ。 すべての動物がそのような有害生物による攻撃の対象であり、問題は脊椎動物宿主間で最も深刻である。ヒトは多くの寄生体にとって有力な宿主であり、医学的な経験では、生殖部位および衛生状態が低い部位で、寄生体の感染は日常的な問題である。また寄生体により攻撃される大いなる対象は、畜牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、バッファロー、水牛、シカ、ウサギ、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、ダチョウ等の家畜動物である。ウマおよび他の愛玩動物も、寄生体攻撃の対象であり、毛皮用に成長させているミンクおよび他の動物、および研究室および実験的環境下で使用されるラット、マウスおよび他の動物も対象である。イヌおよびネコのようなコンパニオンアニマルは、寄生体による攻撃の大いなる対象であり、それらのヒトとの親密な関係から、そのような寄生体はイヌやネコを同伴するヒトにも問題を起こす。魚、甲殻類、および他の水性種も、寄生体攻撃の対象である。一言で言えば、寄生体の宿主として全範囲の動物が関与する。
外部寄生体の侵襲からの経済的代価は莫大である。家畜の範囲では、動物の飼料効率および成長率が下がるという問題がある。ミルクおよびウール生産も損害を受け、そしてフリース、皮および毛皮にも被害がある。動物は、２次的な微生物感染およびさらなる外部寄生体の攻撃も疑われる。また外部寄生体は、健康および生産にはそれほど有害でない時でも、かなりの不快を引き起こす。
多数の殺寄生体剤が使用されているが、それらは種々の問題に悩まされている。例えばそのような問題には、活性スペクトルの限界、環境的毒性、繰り返し処理する必要性、ならびに多くの場合で外部寄生体による耐性である。したがって、新しい外部寄生生物撲滅剤の必要性がある。
本化合物は、外部寄生体を防除するための全設備に、新しい方法を提供する。この態様では、本発明は宿主動物上の節足動物を抑制、または殺すための方法を対象とし、この方法は有害生物を本発明の化合物の有効量と接触させることを含んで成る。
本発明は、広い範囲の種々の節足有害生物を防除するために使用できる。本化合物により防除できる各々の有害生物は、以下の通りである：蛛形類、アムブリオーマアメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）（ローン−スターのダニ）、アムブリオーマ マクラタム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｍａｃｕｌａｔｕｍ）（湾岸のダニ）、アルガス ペルシカス（Ａｒｇａｓ ｐｅｒｓｉｃｕｓ）（鳥のダニ）、ブーフィラス ミクロプルラタム（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（牛のダニ）、コリオプテス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ）種（疥癬ダニ）、デモデックス ボビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｂｏｖｉｓ）（牛の小胞ダニ）、デモデックス カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）（犬の小胞ダニ）、デルマセンターアンデルソニー（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）（ロッキー山熱ダニ）、デルマセンター バイアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）（アメリカの犬のダニ）、デルマニサス ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）（ニワトリのダニ）、リクソデス リチナス（Ｉｘｏｄｅｓ ｒｉｃｉｎｕｓ）（ヒツジに共通のダニ）、クネミドコプテス ガリナエ（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）（羽をむしり取るダニ）、クネミドコプテス ミュータンス（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｍｕｔａｎｓ）（鱗−足ダニ）、オトビウス メグニィー（Ｏｔｏｂｉｕｓ ｍｅｇｎｉｎｉ）（耳ダニ）、プソロプテ
ス エクイ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｅｑｕｉ）（スカブ：ｓｃａｂ ダニ）、プソロプテス オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）（スカブ ダニ）、リピセファルス サングネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）（ブラウン ドック ダニ）、サルコプテス スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）（疥癬ダニ）、インセクツ−アエデス（Ｉｎｓｅｃｔｓ−Ａｅｄｅｓ）（カ類）、アノフェレス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）（カ類）、クレッス（Ｃｕｌｅｘ）（カ類）、ハボシカ属、ボビコーラボビス（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｂｏｖｉｓ）（牛食いシラミ）、カリトローガ ホムニボラックス（Ｃａｌｌｉｔｒｏｇａ ｈｏｍｎｉｖｏｒａｘ）（クロバエ科のハエ）、チリソプス（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ）種（メクラアブ）、サイメックス レクチュラリウス（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）（トコジラミ）、コオキミア（Ｃｏｃｈｉｏｍｙｉａ）種（ラセンウジバエ）、ケノセファリデス カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ
ｃａｎｉｓ）（犬のノミ）、ケノセファリデス フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）（猫のノミ）、クリオコイデス（Ｃｕｌｉｏｃｏｉｄｅｓ種（ユスリカ、チョウバエ、ヌカカ（ｐｕｎｋｉｅｓ）、ヌカカ（ｎｏ−ｓｅｅ−ｕｍｓ））、デマリニア オビス（Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｏｖｉｓ）（ヒツジ食いシラミ）、デルマトビア（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ）種（ウシバエ）、ガステロフィラス ヘモロイダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）（鼻ウハマバエ）、ガステロフィラス インテステナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）（ウマに共通のウマバエ）、ガステロフィラス ナザリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）（チン：ｃｈｉｎ ハエ）、グロッシナ（Ｇｌｏｓｓｉｎａ）種（ツェッツェッバエ）、ヘマトビアイリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ツノサシバエ、バッファローフライ（ｂｕｆｆａｌｏ ｆｌｙ））、ヘマトピナス
アシニ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ａｓｉｎｉ）（ウマの吸血性シラミ）、ヘマトピナス ユリステルヌス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ）（ウシジラミ）、ヘマトピナス オビルス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ）（ボディ ロウス：ｂｏｄｙ ｌｏｕｓｅ）、ヘマトピナス スイス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｕｉｓ）（豚 シラミ）、ヒドロテア イリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ベッド フライ：ｈｅａｄ ｆｌｙ）、ハイポデルマ ボビス（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）（ボンブ フライ：ｂｏｍｂ ｆｌｙ）、ハイポデルマ リニエタム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ）（ウシバエ）、リノグナタス オビラス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ）（ボディ ロウス）、リノグナタス ペダリス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｐｅｄａｌｉｓ）（フット ロウス：ｆｏｏｔ ｌｏｕｓｅ）、リノグナタス ビタリ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ）（ロング ノーズド カトル ロウズ：ｌｏｎｇ ｎｏｓｅｄ ｃａｔｔｌｅ ｌｏｕｓｅ）、リシリア（Ｌｕｃｉｌｉａ）種（蛆ハエ：ｍａｇｇｏｔ ｆｌｙ）、メロファガス オビナス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）（ヒツジシラミバエ）、ムスカ（Ｍｕｓｃａ）種（イエバエ、家畜の顔にたかるイエバエ）、オエストラス オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）（鼻 ウマバエ）、ペディクラス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ）種（ハエ）、フェレボトマス（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ）種（チョウバエ）、フォーミア レジナ（Ｐｈｏｒｍｉａ ｒｅｇｉｎａ）（クロバエ科のハエ）、ソロフォーラ（Ｐｓｏｒｏｐｈｏｒａ）種（カ）、ピチルス（Ｐｔｈｉｒｕｓ）種（ハエ）、レデビウス（Ｒｅｄｕｖｉｕｓ）種（サシガメ科の各種吸血昆虫）、シムリウム（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ）種（暗褐色の昆虫）、ソレノポテス カピラタス（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ）（リトル
ブルー カトル ロウズ：ｌｉｔｔｌｅ ｂｌｕｅ ｃａｔｔｌｅ ｌｏｕｓｅ）、ソトモキス カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）（サシバエ）、タバナス（Ｔａｂａｎｕｓ）種（（ウマ）シラミバエ）、テネブリオ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ）種（ゴミムシダマシ）、トリアトーマ（Ｔｒｉａｔｏｍａ）種（（オオ）サシガメ）。
本化合物の外部寄生生物撲滅活性は、化合物を有害生物と接触させた時に達成される。この接触は、卵、幼虫、成体または他の生命段階であることができる。“接触”とは、有
害生物による化合物の摂取を含む。 外部寄生生物撲滅剤の送達法は、当業者には周知である。一般的に本化合物は、動物の外部表面に施用され、これにより外部寄生生物撲滅剤が、すでに宿主上に存在する有害生物、ならびに化合物の有効期間内に宿主の身体に到達する有害生物と接触する。典型的には、化合物は動物の表面上に噴霧される、または動物の表面に注がれる液体組成物の状態に配合される。他の通例の処置は、“浸漬（ｄｉｐ）”であり、これにより畜牛は外部寄生生物撲滅剤の希釈溶液に実質的に浸されることにより処理される。宿主および有害生物用には、組成物を粉剤とすることができ、これは宿主上に散布され、あるいは動物の入浴に使用されるシャンプーまたはクリームであることができる。ネコおよびイヌ用の首輪も、外部寄生生物撲滅剤を直接動物の表面に送達する１つの方法として使用される。
別の方法では、外部寄生生物撲滅剤を動物が集まる場所に施用し、これにより宿主に直接施用しない時でも有害生物が化合物と接触する。ペットの寝所への施用は、カーペットへの施用のように周知である。畜牛には、粉剤バック（ｄｕｓｔｉｎｇ ｂａｇ）が良く知られている。これらを、畜牛がバックをどうしても擦るように入り口に配置し、そして有害生物が本化合物と接触する。
さらに別の態様では、本化合物は畜牛および他の動物の糞中の有害生物である昆虫および蛛形類を防御するために使用できる。この態様では、化合物を経口的に投与し、そして化合物が胃腸管を通って移動し、糞中に出る。糞中の有害生物の防御は、有害生物から動物を間接的に保護する。
化合物は、当該技術分野で周知な様式で、外部寄生生物撲滅剤として使用するために配合される。一般的に組成物は、本発明の化合物および１つ以上の生理的に許容できる補助剤を含む。組成物は、濃縮された変更物を含み、その中に本活性剤が０．００１−９８パーセントの濃度で存在し、残りの内容物は生理的に許容できるキャリアーである。そのような組成物は、典型的には５０パーセント未満の本化合物を含み、直接使用することができる場合もあるが、これらの組成物は他の生理的に許容できるキャリアーを用いて希釈されて、より希釈された処理組成物を形成することもできる。これらの後者の組成物は、より少ない濃度である０．００１−０．１パーセントの活性剤を含むことができる。
別の態様では、本化合物は他の外部寄生生物撲滅剤または駆虫剤と組み合わされ、後者はまた内部寄生生物撲滅剤（ｅｎｄｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅｓ：ｅｎｄｏ＝内部、典型的には扁形動物および線形動物である内部の寄生生物を防除する）として知られている。そのような代表的な内部寄生生物撲滅剤は、以下のものを含む：
アバメクチン、アルベンダゾール、アベルメクチン、ブナミジン、クマフォス、ジクロルボス、ドラメタチン、エプシプランテル、フェバンテール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、ネベンダゾール、ミルベミシン、モランテル、モキシデクチン、ネトビミン、ニクロサミド、ニトロスカネート、オクスフェンダゾール、オキシベンダソキール、ピペラジン、ピラジクゥアンテル、ピランテル、リコムベンダゾール、テラミソール、チアベンダゾール、クロルスロン、ジアムフェネチド、ニトロキシニル、オキシクロザニド、ラホクサニド、トリクラベンダゾール。代表的な他の外部寄生生物撲滅剤は、以下のものを含む：
アバメクチン、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、クマフォス、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シパーメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ジアジノン、ジフルべンズロン、ジオキサチオン、ドラメクチン、ファムフル、フェンチオン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、ヘキサフルムロン、イベルメクチン、リンダン、ルフェヌロン、マラチオン、メトロプレン、メトリホネート、オキシデクチン、パーメトリン、ホスメ、ピリミホス、プロタンホス、プロポキスル、ロテノン、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロルホン、ゼータシパーメトリン、Ｂ．
ｔ．バイオトシンおよび硼酸。
実施例
一般的な実験の部
すべての試薬および溶媒は、特に言及しないかぎり市販の供給元から購入したものを直接使用し、そしてすべての反応は、周囲温度（２０−２２℃）で一定に磁気撹拌しながら行った。有機金属性の、湿度に感受性の、または金属水素化試薬が関与するすべての反応は、市販されている乾燥溶媒中で、乾燥窒素雰囲気下で行った。分配、抽出またはＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌならびに他の塩を用いた洗浄は、これらの塩の飽和水溶液を言う。反応は典型的には、上記の１つの塩溶液を用いて生成物の有機溶液の抽出物を“処理（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）”し；有機層をＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発させた。逆相薄層クロマトグラフィー（ＲＰＴＬＣ）は、ガラスで支持したオクタデシル−シラン−結合プレート上（０．２ｍｍ厚、ワットマン：Ｗｈａｔｍａｎから）で行った。クロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーを言い、そしてＥ．Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行った。逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）は、Ｃ１８結合シリカゲル（ライニン ダイナマックス：Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ、６０Ａ、８μｍ）で行った。すべての融点は、オープンキャピラリーで測定し、そして修正しなかった。１Ｈ
ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ３００または４００ＭＨｚ、および７５または１０１ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３中で測定した。マススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を介して測定した。元素分析はＤｏｗＥｌａｎｃｏまたはＭｉｄｗｅｓｔ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓの分析化学研究室により提供された。
＜実施例１＞ スピノシンＡ アグリコンの合成
スピノシンＡ（８．５０ｇ、１１．６１ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）を加え、そして撹拌しながら、この溶液に４Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）ｏ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で４．５時間加熱還流した。これを室温に冷却し、トルエン（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして塩水（３００ｍＬ）を加えた。抽出後、相が分離した。水層をもう１度、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、希釈した塩水（３ｘ）および５％ＮａＨＣＯ３水（２ｘ）で連続して洗浄し、そして次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムで精製した（２５０ｇ：酢酸エチル）。クロマトグラフィーで純粋な画分を濃縮乾固した後、スピノシンＡアグリコンがガラス状の固体として得られた（４．０８ｇ、８７％）、［ａ］５８９＝−１４５．６゜（ＭｅＯＨ）、［ａ］５８９＝−１３１．７゜（ＣＨＣｌ３）。
＜実施例２＞ スピノシンＡ １７−Ｐｓａの合成
スピノシンＡ（２０．０グラム、２７．４ミリモル）を、３００ｍＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４に溶解し、そして機械的に撹拌しながら２時間８０℃に加熱した。次に反応物を室温に冷却した。沈殿を吸引濾過し、そして新しい１Ｎ Ｈ２ＳＯ４で洗浄した。次に固体生成物をジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、７０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製することによりスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１４．４６グラム；８９％）を無色のガラス状物として得た。
＜実施例３＞ スピノシンＡ ９−Ｐｓａ
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．２０グラム、９．００ミリモル）の懸濁液を、−７８℃に窒素下で冷却した。シエチルスルフィド（１．０７ｍｌ、９．９０ミリモル）をこの懸濁液に５分間にわたって手際よく加え、そして混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。８ｍＬのジクロロメタン中のスピノシンＪ（２．１５
グラム、３．００ミリモル）を、反応温度を−６０℃未満に維持しながらこの混合物にゆっくりと１５分間にわたって加えた。添加が完了した時、溶液を−７８℃で６時間撹拌した。次にトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．００ミリモル）を滴下し、そして溶液を室温に暖めた。反応物を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして２０ｍＬの１Ｎ 重硫酸ナトリウムおよび３０ｍＬの水に注いだ。層が分離し、そして有機層を３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。無水Ｋ２ＣＯ３（４．１５グラム、３０．００ミリモル）を加え、そして懸濁液を室温で撹拌した。２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、そして溶媒の容量を１／５倍にロータリーエバポレーターで蒸発させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、そして層が分離した。水層を３×５０ｍＬジクロロメタンで抽出し、そして有機抽出物を合わせ、そして始めに水、そして次に塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、２．４９ｇの粘性の黄色い油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５０グラムのシリカゲル、０．５％濃度のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ）により精製して、スピノシンＡ ９−Ｐｓａを白色泡沫で得た（１．５２グラム、９３％）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７８（ｂｒ ｓ，１，Ｈ−１３），４．６３（ｍ，１，Ｈ−２１），４．４３（ｍ，２，Ｈ−１’’，Ｈ−９），２．２３（ｓ，６，Ｎ（ＣＨ３）２。
＜実施例４＞ 培養物サッカロポリスポーラ スピノサＮＲＲＬ１８３９５を用いたスピノシンの調製
Ａ部：震盪フラスコ発酵
凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリスポーラ
スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８３９５の培養物を、組成ＡまたはＢ（培地Ｂは大規模生産に好適である）を有する栄養培地に接種し、ここで栄養培地Ａは（％の量で）トリプリカーゼ大豆ブロス★３．０、酵母エキス０．３、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２、グルコース ０．５、マルトース ０．４から成り、脱イオン水で１リットルとし、ｐＨを調整せず（★はバルチモア バイオロジカル ラボラトリーズ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入）、そして栄養培地Ｂは、酵素−加水分解カゼイン★★３．０、酵母エキス０．３、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２、グルコース １．０から成り、脱イオン水で１リットルとして、６．２のｐＨを水酸化ナトリウムで６．５に調整した（★★ＮＺ Ａｍｉｎｅ Ａ、１３８１５ニューヨーク州、ノルウィッチ、私書箱６３８、シェフィールドプロダクツ：Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入）。スラントまたはプレートは、２．５％の寒天を栄養接種培地ＡまたはＢに加えることにより調製した。接種したスラントは、３０℃で約１０−１４日インキューベーションした。成熟スラント培養物を滅菌棒でかき取り、胞子をゆるめ、そして菌糸マットを取り出し、そしてマセレートする。このようにして得た約１／４の分離した胞子および培養成長物を、５０ｍＬの第一段階栄養接種培地を接種するために使用した。あるいは第一段階の培地は、液体窒素アンプルから接種してもよい。培養物を液体窒素中に維持するとき、アンプルは等容量の栄養培養物を使用して調製し（４８−７２時間 インキューベーション、３０℃）、そして培地に懸濁する。懸濁培地は、ラクトース（１００ｇ）、グリセロール（２００ｍＬ）および脱イオン水（加えて１リットルとする）を含む。液体窒素アンプルは、１００ｍＬの栄養培地を５００−ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中（または５０ｍＬの培地を２５０−ｍＬのフラスコ）に接種するために使用する。培養は２５０回転で２インチ（５．０８ｃｍ）を旋回するシェーカー上で、３０℃で４８時間インキューベーションした。インキューベーションした培養物（５％ 容量／容量の接種物）を、以下の組成を有する１００ｍＬの生産培地を接種するために用いる：（％で）グルコース４．０、部分的に酵素★で加水分解された植物タンパク質 １．５−３．０、綿実粉★★１．０、ＣａＣＯ３（試薬またはテクニカル等級）０．３、大豆油 １．０、生水で１リットルとする（前滅菌 ＮａＯ
ＨでｐＨを７．０に調製した）。★Ｓｈｅｆｔｏｎｅ Ｈ、シェフィールドプロダクツ、★★Ｐｒｏｆｌｏ、トレイダーズ プロテイン（Ｔｒａｄｅｒｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ）３８１０８ テネシー州、メンフィス、私書箱８４０７。接種した生産培地は、２５０ｒｐｍで２インチ旋回するシェーカーで、５００−ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中で、２８−３０℃にて６−８日、インキューベーションした。
Ｂ．撹拌バイオリアクター発酵
大容量の接種物を提供するために、Ａ部に記載のように調製した１０ｍＬのインキューベーションした第一段階培地を、第一段階栄養培地と同じ組成を有する４００ｍＬの第二−段階栄養培地を接種するために使用した。この第二段階培地を、２リットルの広口エルレンマイヤーフラスコ中で３０℃で４８時間、２５０ｒｐｍで２−インチの円周を旋回する震盪機上でインキューベーションした。このように調製した、インキューベーションした第二−段階栄養培地（２リットル）を、Ａ部に記載のように調製した８０−１１５リットルの滅菌生産培地を接種するために使用した。必要ならばさらに大豆油を発泡を制御するために加える。
接種した生産培地を１６５リットルの撹拌バイオリアクター中で５−８日間、２８℃の温度で発酵させた。撹拌容器の通気および撹拌機速度は、コンピューター制御して、溶存酸素レベルを空気飽和の５０％以上に維持した。
＜実施例５＞ スピノシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離
実施例４に記載のように調製した発酵ブロス（２２５リットル）を、フィルター手段（１％Ｈｙｆｌｏ）を使用して濾過し、そして分離したバイオマスを水（〜５０リットル）で洗浄した。次にこのバイオマスをメタノール（〜１００リットル）を用いて約１時間撹拌し、そして濾過した。メタノール濾液を約１リットル容量に濃縮した。濃縮液は３回、ジエチルエーテル（各１リットル）を用いて抽出した。合わせたエーテル抽出物を約２００ｍＬ容量に濃縮した。濃縮物の一部（８ｍＬ）をシリカゲルカラム（ＲＰ−８ Ｌｏｂａｒ、サイズＢ、Ｅ．Ｍ．サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｅ．Ｍ．インダストリーズ ３０社の部門）でクロマトグラフィーにかけた。この手順を全１２回（サイクル）繰り返した。“自動化調製（Ａｕｔｏｐｒｅｐ）”モードで調製的なクロマトグラフィーを行うための装置の準備および実施手順を、以下に記載する：
完全な“自動化調製”ＨＰＬＸシステムは、３つのライニン ラビット（Ｒａｉｎｉｎ
Ｒａｂｂｉｔ）ＨＰＸポンプ、１つの圧力モジュール、１つのギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）モデル２０ １Ｂ ＨＰＬＣフラクションコレクター、１つのＩｓｃｏ −Ｖ４吸収検出器および１つのアップルマッキントッシュプラスコンピューターから成った。完全なシステムは、ライニン インスツルメント社のダイナマックスＨＰＬＣ法マネージャーマニュアルに与えられている指導に従い配置する。この“自動化調製”ＨＰＬＣ配置は、ほとんど同じ条件下でほとんど同じ結果を生む、反復的に行われる調製的分離を可能にするためのシステム自動化を利用する。多回の実験からの画分に対応する回収およびプールは、大型カラムを必要としないクロマトグラフィー能力を提供する。２つの溶媒混合物（Ａ）および（Ｂ）は、流速８．０ｍＬ／分のイソクラティックモードを使用した。溶媒系Ａは、９５ｍＬのＣＨ３ＯＨ、９５ｍＬのＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬのＨ２Ｏから成り、溶媒Ｂ系は１００ｍＬのＣＨ３ＯＨ、１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ、０ｍＬのＨ２Ｏから成った。使用したイソクラティック混合物は、６０％の溶媒Ｂを含んだ。
各サイクルの実施時間は２８．０分であった。各実験の最初の１６分からの溶出液は捨てた。以下の溶出液を２分毎に（１６ｍＬ）、６回−ファクションに集めた。各１２サイクルから自動的に合わせた画分は、最終的に６画分を生じた（クロマトグラフィー的なカット）。活性スピノシン化合物の存在は、各最終画分を蚊の幼虫活性について、およびまた、分析ＨＰＬＣで分析することにより測定した。次に活性画分は、それらの活性および
ＨＰＬＣプロフィールに従い合わせ、そしてをさらに同じ“自動化調製用”ＨＰＬＣおよび溶媒系であるが、高い解像度の２１．４−ｍｍ×２５−ｃｍ調製用カラム（ライニン ダイナマックス）（８μのＣ−１８逆相シリカゲルを予め充填している）を使用して精製し、スピノシンＡ、Ｂ，ＣおよびＤを得た。スピノシンＡおよびＤはＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶する。
＜実施例６＞ スピノシンＡおよびＤの精製
発酵ブロス（１０リットル）を、実施例４Ａ部のように調製したが、以下を変更した：１）２００ｍＬの生産培地を１−リットルのフラスコ中で使用した；２）大豆油を生産培地から除去した；そして３）インキューベーションは３０℃で４−６日。ブロスを濾過した。４マイクログラムのスピノシンＡ／ｍＬおよび非検出量のスピノシンＢ、ＣまたはＤ／ｍＬを含有する濾液を捨てた。バイオマスを水で洗浄し、そして１時間メタノールで抽出した。抽出物（７リットル）は、７２マイクログラムのスピノシンＡ／ｍＬおよび７マイクログラムのスピノシンＤ／ｍＬを含んだ。このメタノール抽出物を５リットル容量に濃縮し、そして水（２リットル）中のＨＰ−２０樹脂（１５０ｍＬ、ミツビシケミカルインダストリーズ：Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、日本）に加えた。この混合物を１時間撹拌した。次にＨＰ−２０樹脂混合物をガラスカラムに入れた。最初の流出液およびメタノール：水（１：１、１リットル）を使用した溶出液中には活性がなかった。メタノール：水（７：３、１リットル）を使用した第二溶出液は、微量のスピノシンＡを含んだ。メタノール（１リットル）を使用したその後の溶出液は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ活性を含んだ。メタノール溶出液を濃縮し、そして他の処理からの２つの同様の画分を合わせ、そして濃縮乾固した。残渣を７５ｍＬのメタノール：ＴＨＦ（４：１）に溶解し、１０容量のアセトニトリルに加えて沈殿させた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そして５．５×９０−ｃｍのメタノール中で調製したＬＨ−２０ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ファルマシア ＬＫＢバイオテクノロジー社：Ｐｈａｒｍａｃｉａ−ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｎｃ．、米国）のカラムにのせ、１２５の２５−ｍＬ画分を実施例１に記載のＨＰＬＣ手順を使用して回収し、そして分析した。
所望の化合物を含む画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして８μ Ｃ−１８逆相シリカゲル（ライニン ダイナマックス）で予め充填した４１．１ｍｍ×２５ｃｍの調製用カラムに添加した。このカラムをメタノール：アセトニトリル：水（３７．５：３７．５：２５）でコンディショニングした。試料添加の後、カラムは１８０分の以下の溶媒の直線勾配で展開させた：溶媒系Ａ ３７．５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ、３７．５ｍＬ ＣＨ３ＣＮ、２５ｍＬ Ｈ２Ｏ、そして溶媒系Ｂ ４５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ、４５ｍＬ ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ Ｈ２Ｏ。スピノシンＡを含む画分をプールし、乾燥し、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して７７８ｍｇの純粋なスピノシンＡを得た。スピノシンＤを含む画分は、６つの同様の分離からスピノシンＤを含む画分を合わせ、そして濃縮し、そして本明細書に記載のように同じカラムであるが異なる溶媒を使用してクロマトグラフィーにかけた。カラムはメタノール：アセトニトリル：水（４０：４０：２０）でコンディショニングした。１８０分の直線勾配でカラムを展開するために使用した溶媒系は、溶媒系Ａは４０ｍＬ ＣＨ３ＯＨ、４０ｍＬ ＣＨ３ＣＮ、２０ｍＬ Ｈ２Ｏ、および溶媒系Ｂは９５ｍＬ ＣＨ３ＯＨ、９５ｍＬ ＣＨ３ＣＮ、１０ｍＬ Ｈ２Ｏから成った。スピノシンＤを含む画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して２１２ｍｇのスピノシンＤを得た。
＜実施例７＞ スピノシンＥ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪ成分ならびにスピノシンＡ １７−Ｐｓａの単離
実施例４に記載したものと同様の手順を使用して調製した、発酵ブロス（８リットル）
を実施例４に記載のように処理した。所望の化合物を含むＬＨ−２０ Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムからの画分を、同様の発酵からの対応する画分と合わせた。成分Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＡの偽アグリコンは、大変少量で生産されるので、さらに精製するために十分な量を提供するためには多数の発酵が必要であった。
固体１５材料の約１．６グラムを含む、このように調製した少量のファクターのプールを、実施例４に記載のように８ミクロンのＣ−１８逆相シリカゲル（ＯＤＳ）を予め充填したＨＰＬＣカラム（ライニンダイナマックス）に添加した。カラムはＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（７５：７５：５０）でコンディショニングし、そして勾配を１００％の溶媒（Ａ）から５０％の（Ｂ）に以下の溶媒系Ａ ７５％ ＣＨ３ＯＨ、７５％ ＣＨ３ＣＮ、５０％ Ｈ２Ｏ、そして溶媒系Ｂ ９５％ ＣＨ３ＯＨ、９５％ ＣＨ３ＣＮ、１０％ Ｈ２Ｏで流した溶媒を２５−ｍＬ画分に集めた。以下の画分３０をプールした：
プール 画分
１ ３１−４４
２ ４５−６３
３ ６４−６９
４ ７０−８０
５ ８１−１３０
６ １３１−１６０
プール５（１００ｍＬ）の一部を残渣に濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして実施例５に記載のように２１．４−ｍｍ×２５０−ｍｍ ＨＰＬＣカラム（ライニンダイナマックス）に添加した。カラムは以下の溶媒系：３０：３０：４０のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５中）の溶媒系Ａを使用してコンディショニングし、そして溶媒系Ｂ９５：９５：１０ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５中）は、１２０分の直線勾配１００％溶媒（Ａ）から５０％溶媒（Ｂ）を展開するために使用し、１５−ｍＬ画分を７．５ｍＬ／分で集めた。溶出は５０％（Ｂ）までさらに６０分間続けた。以下の画分をプールした：
プール 画分 成分
１ ３７ Ｆ
２ ３８−４８ Ｅ
３ ５２−６３ Ｂ、Ｇ
４ ６５−７０ Ｈ、Ｊ
これらのプールを、同じ出発材料を使用した他のクロマトグラフィーの実験からのプールと合わせた。合わせたプールをさらにカラムクロマトグラフィーで本明細書に記載のように精製し；標準的な技法を使用してＨＰ−２０樹脂で脱塩し；そして濃縮し、そして凍結乾燥して、以下の成分を得た：
プール 画分 成分
Ｅ ２４９ ７１７
Ｆ ４ ７１７
Ｇ １０４ ７３１
Ｈ、Ｊ ８７ ７１７
偽Ａ ２８８ ５９０
★マススペクトロメトリーによる
＜実施例８＞ 培養物 ＮＲＲＬ １８７４３を用いたスピノシンＫ、スピノシンＯおよびスピノシンＹの調製
Ａ．震盪−フラスコ発酵
凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリスポーラ
スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８７４３の培養物を、以下の組成を有する栄養培地に接種するために使用した：
栄養培地
材料 量（ｇ）
トリプチカーゼ 大豆ブロス★ ３０
酵母エキス ３
ＭｇＳＯ４ Ｈ２Ｏ゜ ２
グルコース ５
マルトース ４
脱イオン水 加えて１リットルとする
１２０℃で３０分間オートクレーブ
★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラトリーズ
スラントまたはプレートは、２．５％の寒天を栄養接種培地に加えて調製できる。接種したスラントは、３０℃で約１０−１４日インキューベーションした。成熟スラント培養物を滅菌棒でかき取り、胞子をゆるめ、そして菌糸マットを取り出し、そしてマセレートした。このようにして得た１／４のゆるめた胞子および培養成長物を、５０ｍＬの第一段階接種培地を接種するために使用した。あるいは第一段階の培地は、液体窒素アンプルから接種してもよい。
液体−窒素−ストック接種物は、栄養培養物をホモジナイズし、１：１（容量：容量）にグリセロール：ラクトース：水（２：１：７）の滅菌沈殿防止剤を用いて希釈し、そして滅菌試験管に分散することにより（１．５ｍｌ／試験管）調製した。希釈した接種物を適当な保存容器中で液体窒素中に保存し、そして作業用ストック接種物として震盪−フラスコ培養および発酵接種物の培養に使用した。
液体窒素アンプルは、素早く解凍し、そして０．５ｍｌを２５０−ｍｌの広口エルレンマイヤーフラスコ中の５０ｍｌの栄養培地を接種するために使用した。培養は２５０ｒｐｍで２インチ（５．０８ｃｍ）の円周を旋回するシェーカー上で、３２℃で４８時間インキューベーションする。
インキューベーションした培養物（５％ 容量／容量接種物）を、以下の組成を有する２５ｍｌの生産培地を接種するために用いる。
生産培地
材料 量（ｇ）
グルコース ８０
ペプトン化ミルク★ ２０
綿実粉★★ ３０
コーンスティープリカー １０
ＣａＣＯ３（テクニカル等級） ５
オレイン酸メチル ３０
生水 加えて１リットルとする
★ペプトン化されたミルク栄養素、ニューヨーク州、ノルウィッチのシェフィールドプロダクツ
★★Ｐｒｏｆｌｏ、テネシー州、メンフィスのグレイダーズプロテイン（ｇｒａｄｅｒｓ
Ｐｒｏｔｅｉｎ）
接種した生産培地を、２５０ｒｐｍで２−インチの円周を旋回する震盪機上で２５０−ｍｌ広口エルレンマイヤーフラスコ中にて、３０℃で７日間インキューベーションした。
Ｂ．撹拌リアクター発酵
大容量の接種物を提供するために、上記のように調製した１０ｍｌのインキューベーションした第一段階培地を、第一−段階培地と同じ組成を有する４００ｍｌの第二−段階栄養培地を接種するために使用した。この第二−段階栄養培地は９８％より純度が高かった。第１回の調製的ＨＰＬＣ分離から、スピノシンＫ含有プール、およびスピノシンＯの再精製物を合わせ、２００ｍｌに濃縮し、そしてスピノシンＯと同様に脱塩した。９８％より高い純度の成分Ｋを含む画分をプールし、濃縮乾固し、ｔ−ＢｕＯＨから凍結乾燥してスピノシンＫ（１１．１ｇ；＞９９％）を得た。
＜実施例９＞ ＮＲＲＬ １８７４３株からスピノシンＫ、スピノシンＯ、およびスピノシンＹの単離
上記実施例のＢ部に実質的に記載したように、発酵ブロス（２６０−リットル）を調製した。５Ｎ ＨＣＬでｐＨを３．０に調整した後、アセトン（２６０−リットル）を全ブロスに加えた。生成した混合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液（４８０リットル）を得、これを冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液は、２５％ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、そしてセラミックフィルターを２回通して再濾過した後、ＨＰ−２０ｓｓ 樹脂（ミツビシ ケミカル インダストリーズ社、日本）を含むスチール製カラム（１０−リットル、１０ｃｍ×１２２ｃｍ）に、０．５−リットル／分の流速でのせた。カラムをＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ−０．１％ ＮＨ４ＯＡｃＨ水（ＮＨ４ＯＨでｐＨ８．１に調整）（２５：２５：５０、２０−リットル）で洗浄した。スピノシンＫ、ＯおよびＹは、１−リットル／分の流速でＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ−０．１％ ＮＨ４ＯＡｃＨ水（ＮＨ４ＯＨでｐＨ８．１に調整）（９５：９５：１０、３０−リットル）で溶出した。溶出液（３０−リットル）を濃縮し、再度ＣＨ３ＯＨに溶解し、再度、濃縮乾固し、再度ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＣＨ３ＣＳ（２−リットル）に沈殿させた。生成した沈殿を、濾過により取り出し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして捨てた；合わせた濾過および洗浄液（３−リットル）を濃縮乾固した。生成した残渣を再度、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、そしてアセトニトリルで平衡化したシリカゲル（ＥＭ
級 ６２．６０−２００メッシュ）のカラム（７．５ｃｍ×５０ｃｍ）に添加した。カラムをＣＨ３ＣＮ（１０−リットル）、次にＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ（９：１、２０−リットル）、続いてＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ（８：２、１０−リットル）で溶出し、１−リットル画分を集めた。画分１１−３０をプールし、そして濃縮乾固した。生成した残渣をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ；（５０：１７５：１７５、０．１％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）で平衡化した調製用逆相ＨＰＬＣカラム（ライニンダイナマックス−６０Å８μｍ Ｃ１８、４１．４ｍｍ ＩＤ×２５ｃｍ、４１．４ｍｍ ×５ｃｍガードモジュール付き）に添加した（１０回）。カラムを４０ｍｌ／分の流速で６０分間の直線勾配、Ｈ２Ｏ ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ；（５０：１７５：１７５、０．１％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）からＨ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ ＣＨ３ＣＮ；（１０：４５：４５、０．１％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）の直線勾配で溶出した。分離の進行は、可変波長ＵＶ検出器を２５０ｎｍで用いて監視した。集めた初めの３つのピークは（１０回分プール）は、少量のスピノシンＹ（プール１、１−リットル）、スピノシンＫ（プール２、８−リットル）およびスピノシンＯ（プール３、４−リットル）の溶出に対応した。スピノシンＫを小容量に濃縮し、次に同じカラムで緩衝液なしで溶出することによりリクロマトグラフィーで脱塩した。ＵＶ吸収ピークに対応する流出液を、濃縮乾固し、ｔ−ＢｕＯＨに溶解し、そして凍結乾燥してスピノシンＫ（７．３ｇ）を得た。スピノシンＯを同様に脱塩し、そして凍結乾燥して、純粋なスピノシンＯ（１．４ｇ）を得た。スピノシンＹを同様にクロマトグラフィーで脱塩し（ライニンダイナマックス−６０Ａ ８ｐｍ
Ｃ１８カラム、２１．４ｍｍ ＩＤ×２５ｃｍ、２１．４ｍｍ×５ｃｍガードモジュール付き）、そして同様に凍結乾燥して、純粋なスピノシンＹ（４６ｍｇ）を得た。
＜実施例１０＞ ＮＲＲＬ １８７１９を用いたスピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシ
ンＭおよびスピノシンＮの調製
スピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシンＭおよびスピノシンＮを得るために、サッカロポリスポーラ スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８７１９の培養物を使用した。
Ａ．震盪−フラスコ発酵
凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリスポーラ
スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８７１９の培養物を、以下の組成を有する栄養培地を接種するために使用した：
栄養培地
材料 量（ｇ）
トリプチカーゼ ブロス★ ３０
酵母エキス ３
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ２
グルコース ５
マルトース ４
脱イオン水 加えて１リットルとする
１２０℃で３０分間オートクレーブ
★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラトリーズ
スラントまたはプレートは、２．５％の寒天を栄養培地に加えて調製した。接種したスラントは、３０℃で約１０−約１４日インキューベーションした。成熟スラント培養物を滅菌棒でかき取り、分離された胞子、そして菌糸マットを取り出し、そして溶解した。このようにして得た１／４の分離した胞子および培養成長物を、５０ｍｌの第一段階栄養培地を接種するために使用した。あるいは第一段階の培地は、液体窒素アンプルから接種してもよい。
培養物を液体窒素に維持するとき、アンプルは栄養培養物（３０℃で４８−７２時間インキューベーション）をホモジナイズし、１：１（容量：容量）に滅菌沈殿防止剤を用いて希釈し、そして滅菌試験管に分散することにより（１．５ｍｌ／試験管）調製する。沈殿防止剤は、ラクトース（１００ｇ）、グリセロール（２００ｍｌ）および脱イオン水（加えて１リットルとする）を含む。
液体窒素アンプルは、５００−ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中（または２５０−ｍｌのフラスコ中の５０ｍｌの培地）の１００ｍｌの栄養培地を接種するために使用した。培養は２５６ｒｐｍで２インチ（５．０８ｃｍ）の円周を旋回するシェーカー上で、３０℃で４８時間インキューベーションした。
インキューベーションした培養物（１０％ 容量／容量接種物）を、エルレンマイヤーフラスコのサイズに応じて、以下の組成を有する５０ｍｌまたは１００ｍｌの生産培地を接種するために用いた：
生産培地
材料 量（ｇ）
グルコース ８０
ペプトン化ミルク★ ２０
綿実粉★★ ３０
コーンスティープリカー １０
ＣａＣＯ３（テクニカル等級） ５
オレイン酸メチル ３０★★★
生水 加えて１リットルとする
ｐＨは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整し１２０℃で４０分間滅菌した
★ペプトン化されたミルク栄養素、１３８１５ニューヨーク州、ノルウィッチのシェフィールドプロダクツ
★★Ｐｒｏｆｌｏ、３８１０８ テネシー州、メンフィスのトレイダーズプロテイン（Ｔｒａｄｅｒｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ）
★★★オレイン酸メチルの量は３０ｍｌであった
接種した生産培地を、２６０ｒｐｍで２−インチの円周を旋回する震盪機上で２５０−ｍｌまたは５００−ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中で、３０℃で７−１０日間インキューベーションした。
Ｂ．撹拌リアクター発酵
大容量の接種物を提供するために、上記Ａ部のように調製した１０ｍｌのインキューベーションした第一段階培地を、第一−段階培地と同じ組成を有する４００ｍｌの第二−段階栄養培地を接種するために使用した。この第二段階−栄養培地は、２６０ｒｐｍで２−インチの円周を旋回する震盪機上ｒｌ２−リットルの広口エルレンマイヤーフラスコ中で、３０℃で約４８時間インキューベーションした。インキューベーションした第二−段階栄養培地（２リットル）を、上記Ａに記載のように調製した８０−１１５リットルの滅菌生産培地を接種するために使用した。
接種した生産培地を、１６５−リットルの撹拌バイオリアクター中で７日間−１０日間、３０℃の温度で発酵させた。撹拌容器中の通気および撹拌機速度は、コンピューター制御して、溶存酸素レベルを空気飽和の６０％以上から約８０％に維持した。
以下の表は、培養物 ＮＲＲＬ１８７１９により生産されたスピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシンＭおよびスピノシンＮの量を説明している。
表Ｉ
培養物 ＮＲＲＬ１８７１９を用いた震盪−フラスコ発酵により生産された
スピノシン化合物の量
ファクター 量（ｍｇ／ｍｌ）
スピノシンＪ ６６１
スピノシンＬ １３３
スピノシンＭ ＮＤ★
スピノシンＮ ＮＤ★
★ＨＰＬＣアッセイにより測定されず
表ＩＩ
培養物 ＮＲＲＬ１８７１９を用いた撹拌−リアクター発酵により生産された
スピノシン化合物の量
ファクター 量（ｍｇ）
スピノシンＪ ５，２８２
スピノシンＬ ２，４８７
スピノシンＭ １３６
スピノシンＮ ７１
＜実施例１１＞ 培養物 ＮＲＲＬ １８７１９を用いたスピノシンＪ、スピノシンＬ、スピノシンＭおよびスピノシンＮ 上記のように調製した発酵ブロス（１０５リットル）を、５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０（最初はｐＨ６．８）に調整した。生成した混合物をセラミックフィルターを通して濾過した。濾液を捨て、アセトンおよび水（１：１、５０リットル）の混合物を、菌糸固体に加え、そして生成した混合物を濾過した。第二のア
セトンおよび水（１：１、５０リットル）の混合物を、菌糸固体に加え、そして生成した混合物のｐＨを２５％の硫酸によりｐＨ３．０に調整した。生成した混合物を濾過し、そして第三のアセトンおよび水（１：１、５０リットル）の混合物を、菌糸固体に加えた。生成した混合物を濾過し、そして酸性の濾液を合わせた。
合わせた濾液を、ヘプタン（１０リットル）で抽出した。相が分離し、そして水相を第二のヘプタン（１０リットル）部分に加えた。生成した混合物のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に調整した。生成した乳液を５０リットルの水で希釈した。相が分離し、そして水相を第三のヘプタン（１０リットル）部分で抽出した。相が分離し、そして第二および第三のヘプタン抽出物を合わせ、そして約４リットル容量に濃縮した。静置すると、濃縮物は３相に分かれた：水性、乳液および有機相。有機相を凍結乾燥して１５．２９ｇの粗生成物を得た。
粗生成物をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、濾過し、そして真空で濃縮乾固した。残渣を第二のメタノール部分（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＬＨ−２０ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（ファルマシア−ＬＫＢバイオテクノロジー社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州、７．５ｃｍ×４６ｃｍ）のカラムにのせ、メタノールで溶出し、そして２５ｍＬ画分を集めた。ＨＰＬＣシステム使用して、画分が、スピノシンを含むかどうかについて画分を分析した。画分１８−５０を合わせ、そして濃縮乾固した。
残渣を、メタノール、アセトニトリルおよび水（５：５：１）の混合物に溶解し、１ｍｌの部分を調製用の逆相ＨＰＬＣカラム（ライニン ダイナマックス−６０Ａ、Ｃ１８、４１．４ｍｍ×３００ｍｍ、８ｍｍ粒子、６０Å孔、ウォバーン、マサチューセッツ州）でクロマトグラフィーを行った。カラムは終濃度０．１％の酢酸アンモニウムを加えたメタノール、アセトニトリルおよび水（８７．５：８７．５：２５）の混合物（ｐＨ７．６）を用いて溶出した。画分はＨＰＬＣシステムを使用して分析し、そして似ている画分を合わせ、そして濃縮して３つの半−純粋な濃縮物Ａ、ＢおよびＣを得た。
半−純粋な濃縮物Ｃを、前述の段落に記載のシステムでリクロマトグラフィーを行い、各２００ｍＬを１０回のせた。各クロマトグラフィーからの画分を、合わせ、そして濃縮して調製物Ｃ１およびＣ２を得た。調製物Ｃ２を第３回目のクロマトグラフィーに供した；しかし０．１％酢酸アンモニウムの代わりに水を用いた（脱塩工程）。少なくともＨＰＬＣで９９．５％純度のスピノシンＬを含有する画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をエタノール／水（１：１）から結晶化して２．４ｇのスピノシンＬを得た。
調製物Ｃ１および半−純粋な濃縮物Ｂを合わせ、そして前述の段落に記載したように脱塩した（１２×２００ｍＬのクロマトグラフィー）；しかし所望の化合物は、メタノール、アセトニトリルおよび水（１１：１１：３）の混合物で溶出した。少なくともＨＰＬＣで９９．５％純度のスピノシンＪを含有する画分を合わせ、そして濃縮した。残渣を熱ｔ−ブタノールに溶解し、そして凍結乾燥して４．３ｇのスピノシンＪを得た。 半−純粋な濃縮物Ａを、前述のようにクロマトグラフィーを行ったが、ただし所望の化合物は終濃度０．１％酢酸アンモニウムを加えたメタノール、アセトニトリルおよび水（３７．５：３７．５：２５）の混合物で溶出した点を除く。各クロマトグラフィー（４）からの画分を合わせ、そして濃縮して調製物Ａ１、Ａ２およびＡ３を得た。
調製物Ａ１を前述のカラムを使用してクロマトグラフィーに供し；しかしカラムはメタノール、アセトニトリルおよび水（２：２：１）の混合物で溶出した。少なくともＨＰＬＣで９９．５％純度のスピノシンＭを含有する画分を合わせ、そして濃縮した。残渣をｔ−ブタノールに溶解し、そして凍結乾燥して１３６ｍｇのスピノシンＭを得た。
調製物Ａ２を前述の段落のようにクロマトグラフィーに供し、そして処理して７１ｍｇのスピノシンＮを得た。
＜実施例１２＞ 培養物 ＮＲＲＬ １８８２３を用いたスピノシンＱの調製
Ａ．震盪−フラスコ発酵
凍結乾燥ペレットまたは液体窒素で懸濁液に維持したいずれかのサッカロポリスポーラ
スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８８２３の培養物を、以下の組成を有する栄養５培地に接種するために使用した：
栄養培地
材料 量（ｇ）
トリプチカーゼ ブロス★ ３０
０ 酵母エキス ３
ＭｇＳＯ４ ７Ｈ２Ｏ ２
グルコース ５
脱イオン水 加えて１リットルとする
１２０℃で３０分間オートクレーブ
★ メリーランド州、コッキーズビルのバルチモア バイオロジカル ラボラトリーズ
第一−段階の培地は、液体窒素アンプルから接種できる。そのようなアンプルは、栄養培養物（３０℃で４８−７２時間のインキューベーション）を均質化し、１：１（容量：容量）の滅菌沈殿防止剤で希釈し、そして滅菌試験管に分散させｍ（１．５ｍｌ／試験管）。沈殿防止剤は、ラクトース（１００ｇ）、グリセロール（２００ｍｌ）および脱イオン水（加えて１リットルとする）を含む。液体窒素アンプルは、２５０−ｍｌの広口エルレンマイヤーフラスコ中に５０ｍｌの栄養培地を接種するために使用する。培養は２５０ｒｐｍで２インチ（５．０８ｃｍ）の円周を旋回する震盪機上で、３２℃で４８時間インキューベーションする。
インキューベーションした培養物（５８ 容量／容量接種物）を、５０ｍｌ以下の組成の生産培地を含む５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコを接種するために使用した：
生産培地
材料 量（ｇ）
グルコース ８０
ペプトン化ミルク★ ２０
綿実粉★★ ３０
コーンスティープリカー １０
ＣａＣＯ３（テクニカル等級） ５
オレイン酸メチル ３０★★★
生水 加えて１リットルとする
ｐＨは１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整し、１２０℃で４０分間滅菌した
★ペプトン化されたミルク栄養素、ニューヨーク州、ノルウィッチのシェフィールドプロダクツ
★★Ｐｒｏｆｌｏ、テネシー州、メンフィスのトレイダーズプロテイン
★★★オレイン酸メチルの量は３０ｍｌであった
接種した生産培地を、２５０ｒｐｍで２−インチの円周を旋回する震盪機上の２５０−ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中で、３０℃で７日間インキューベーションした。
Ｂ．撹拌リアクター発酵
大容量の接種物を提供するために、上記Ａ部のように調製した１０ｍｌのインキューベーションした第一段階培地を、第一−段階培地と同じ組成を有する４００ｍｌの第二−段階栄養培地を接種するために使用した。この第二段階−栄養培地は、２６０ｒｐｍで２−
インチの円周を旋回する震盪機上の２−リットルの広口エルレンマイヤーフラスコ中で、３２℃で約４８時間インキューベーションする。このように調製したインキューベーションした第二−段階栄養培地（２リットル）を、上記Ａに記載のように調製した１１５リットルの滅菌生産培地を接種するために使用する。
接種した生産培地を、１６５−リットルの撹拌バイオリアクター中で７日間、３０℃の５温度で発酵させる。撹拌容器中の通気および撹拌機速度は、コンピューター制御して、溶存酸素レベルを空気飽和の６０％以上から約８０％に維持する。
＜実施例１３＞ 培養物ＮＲＲＬ １８８２３からスピノシンＱ、スピノシンＲ、スピノシンＳ、およびスピノシンＴの単離
上記実施例に記載したように調製した、発酵ブロス（１００リットル；回収力価 スピノシンＨ、３０３ｐｇ／ｍｌ、スピノシンＱ、５０ｐｇ／ｍｌ）を処理前に２日間冷蔵した。５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３．０に調整した後、アセトン（１００リットル）を全ブロスに加えた。生成した混合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液（１７０リットル）を得、これを冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液はｐＨ１３に調整し、そして再度セラミックフィルターを通した後、ＨＰ−２０ＳＳ 樹脂（ミツビシ ケミカル インダストリーズ社、日本）を含むスチール製カラム（１０リットル、１０ｃｍ×１２２ｃｍ）に、１−リットル／分の流速でのせた。カラムを１リットル／分の流速で、溶媒“Ａ”（０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ水、ＮＨ４ＯＨでｐＨ８．１に調整）および溶媒“Ｂ”（ＣＨ３ＣＮ ＣＨ３ＯＨ １：１）を混合した勾配を用いて流出させ、４リットルの画分を集めた。ポンプシステムは、１分で勾配０−５０％Ｂ、続いて９０分で勾配５０−１００％Ｂ、続いて１００％Ｂのイソクラティック送液をさらに１５分間作成するようにプログラムした。ＨＰＬＣ分析では、画分１７（４リットル）は、主にスピノシンＲと、より極性の物質および少量のスピノシンＴおよびＨを含み；画分１８−２２は、主にスピノシンＨと、より少量のスピノシンＲおよびＱ、ならびに少量のスピノシンＳおよびより極性物質を含み；画分２３−２４は、スピノシンＨおよびＱを含むことを示した。プールした物質のＨＰＬＣ分析は、以下の全量を示唆した：スピノシンＨ ２３．０ｇ；スピノシンＱ ３．４ｇ；スピノシンＲ ２．０ｇ；スピノシンＳ ０．２ｇ；スピノシンＴ ０．２ｇ。
＜実施例１４＞ スピノシンＱ−生産株からスピノシンＱ、スピノシンＲ、スピノシンＳおよびスピノシンＴの回収
Ｑ−生産株のように調製した、発酵ブロス（８５リットル；回収力価 スピノシンＨ、３０２ｐｇ／ｍｌ、スピノシンＱ、４４ｐｇ／ｍｌ）を処理前に一晩冷蔵した。５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３．０に調整した後、アセトン（９０リットル）を全ブロスに加えた。生成した混合物は、セラミックフィルターを通して濾過して濾液（１７６リットル）を得、これを冷蔵庫で週末の間維持した。ブロス／アセトン濾液は５０％ ＮａＯＨでｐＨ１３に調整し、そして再度セラミックフィルターを通した後（１４０リットルの濾液）、ＨＰ−２０ＳＳ 樹脂（ミツビシ ケミカル インダストリーズ社、日本）を含むスチール製カラム（１０リットル、１０ｃｍ×１２２ｃｍ）に、１リットル／分の流速でのせた。カラムを１リットル／分の流速で、溶媒“Ａ”（０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ４ＯＨでｐＨ８．１に調整）および溶媒“Ｂ”（ＣＨ３ＣＮ ＣＨ３ＯＨ １：１）を混合した勾配を用いて流出させ、４リットル（およそ）の画分を集めた。ポンプシステムは、１分で勾配０−５０％Ｂ、続いて９０分で勾配５０−１００％Ｂ、続いて１００％Ｂのイソクラティック送液をさらに１０分間作成するようにプログラムした。ＨＰＬＣ分析では、プール１（画分１６−２１；２４．５リットル）は、スピノシンＨ（１２．３２ｇ）およびＱ（０．３４ｇ）を含み；プール２（画分２２−２５；１６リットル）は、スピノシンＨ（４．６６ｇ）およびＱ（２．０６ｇ）、Ｒ、ＳおよびＴを含むことを示した。
Ａ．純粋な成分Ｑの単離
プール２を濃縮乾固し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、そしてシリカゲル（ＥＭ級６２、６０−２００メッシュ）を含み、そしてジクロロメタンで平衡化したガラスカラム（５．５ｃｍ×３０ｃｍ）に添加した。カラムをジクロロメタン（３リットル）で洗浄し、次にジクロロメタン−メタノール（９５：５）で展開し、２５０ｍｌ画分を集めた。画分３から１５を合わせ、そして残渣に濃縮し、次にエタノール／水（４００ｍｌ）に溶解し、そして室温で週末の間静置した。生成した結晶を、冷エタノール／水（１：１）で洗浄し、そして乾燥してＨＰＬＣ分析により６８．７％のスピノシンＨおよび３１．２％のスピノシンＱを含む、６．１ｇの乾燥した結晶を得た。乾燥した結晶物質をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１）に溶解し、そして調製用逆相ＨＰＬＣカラム（ライニンダイナマックス ６０Ａ ８ｐｍ Ｃ１８、４１．４ｍｍ ＩＤ×２５ｃｍ、４１．４ｍｍ ×５ｃｍガードモジュール付き）に１２回添加した。カラムは５０ｍｌ／分の流速で、溶媒“Ａ”（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ；３０：３５：３５、０．１％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）、および溶媒“Ｂ”（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ；１０：４５：４５、０．１％ ＮＨ４ＯＡｃを含む）を混合した勾配で流出した。ポンプシステムは、６０分で勾配５０−１００％Ｂの勾配を作成するようにプログラムした。分離の進行は、２５０ｎｍに設定した可変波長ＵＶ検出器を用いて監視した。
スピノシンＨ（９９％、６リットル）を含むピーク１が最初に溶出し、続いてスピノシンＱが溶出した。すべての１２回の実験から合わせたピーク２（スピノシンＨ．２０％、成分Ｑ．８０％を含む；８リットル）を、５００ｍｌに濃縮し、同じカラムに再度添加し、そして同じ移動相条件で５回溶出した。９９％純粋なスピノシンＱを含むプール２（２リットル）を、Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（２０：４０：４０）で平衡化した同じカラムに添加することにより脱塩した。カラムをＨ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（１０：４５：４５）で溶出し、１０個の３分の画分を集めた。画分２から７を合わせ、残渣に濃縮し、そして熱ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解した。等量のＨ２Ｏを加え、そして溶液を一晩冷却した。生成した結晶をフィルター上に集め、冷ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄し、そして乾燥して１．５ｇの純粋なスピノシンＱを得た。
＜実施例１５＞ 殺虫作用組成物
Ａ．水性懸濁製剤
スピノシン 化合物 １２．５％
ＴＥＲＧＩＴＯＬ ＴＭＮ−６（非イオン性界面活性剤） １．０％
ＺＩＯＳＹＬ ２００（シリカ） １．０％
ＡＦ−１００（珪素を基本とする消泡剤） ０．２％
キサンタン溶液（２％） １０．０％
ＭＡＫＯＮ １０（１０モルのエチレンオキシド
ノニルフェノール界面活性剤） ９．０％
生水 ６６．３％
Ｂ．乳化性濃縮剤
スピノシン化合物 １２．４％
ＥＸＸＯＮ ２００（ナフタレン溶媒） ８３．６％
ＴＯＸＩＭＵＬ Ｈ（非イオン性／
アニオン性界面活性剤ブレンド） ２．０％
ＴＯＸＩＭＵＬ Ｄ（非イオン性／
アニオン性界面活性剤（ブレンド） ２．０％
＜実施例１６＞ 本発明の組成物
Ａ．飼料プレミックス
スピノシン化合物 １０％
もみがら ８５
軽鉱油 ５
Ｂ．飼料プレミックス
スピノシン化合物 ２５％
アルファルファ粉餌 ６０
粉末化クレー ５
糖蜜 １０
Ｃ．懸濁剤
スピノシン化合物 ３０％
ナフタレンスルホン酸塩 ５
非イオン性界面活性剤 ５
燻蒸シリカ １
水 ５９
Ｄ．滴下溶剤
スピノシン化合物 ２０％
非イオン性界面活性剤 ０．８
プロピレングリコール １５
水 ６４．２
Ｅ．滴下懸濁剤
スピノシン化合物 １０％
非イオン性界面活性剤 １
軽鉱油 ８９
Ｆ．注射用溶剤
スピノシン化合物 １５％
プロピレングリコール ８５
Ｇ．注射用懸濁剤
スピノシン化合物 ２５％
プロピレングリコール １５
水 ６０
Ｈ．注射用懸濁剤
スピノシン化合物 ３０％
ポリビニルピロリドン ２
水 ６８
＜実施例１７＞ 合成的修飾
Ａ部 ラムノース−修飾誘導体
＜実施例Ａ１＞ （化合物 ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａの５，６−ジヒドロ誘導体
９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ（１０６ｍｇ、０．１３７ミリモル）を、５ｍＬのトルエンに溶解した。この溶液に、トリス−トリフェニルホスフィンロジウム（Ｉ）クロライド（１１．９ｍｇ、０．０１２８ミリモル）を加えた。フラスコの頭部空隙を吸引し、そして窒素を３回導入した。
吸引し、そして水素を３回導入した。フラスコはバルーン型で水素下に維持され、そして反応物を１１０−１２０℃に加熱した。３．５時間後、フラスコを室温に冷却し、そして水素を吸引し、そして窒素に代えた。トルエン溶媒を蒸発除去し、そして２０ｍＬのエーテルに代えた。エーテル溶液を３×１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで抽出した。酸抽出物を合わせ、そして１０ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨで中和した。中和懸濁液を３×１０ｍＬのエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を合わせ、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空蒸発させた。化合物 ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａの化合物 ５，６−ジヒドロ誘導体、３９．４ｍｇ、３６．８％を得た：部分１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．８４（１Ｈ，ｂｓ），１．０１（１Ｈ，ｍ），０．６８（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ａ２＞ ２’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＱ
化合物スピノシンＱ（３０２ｍｇ、０．４１２ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で、窒素下で撹拌し、そしてＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２０ミリモル）を加えた。無水ジクロロ酢酸（４９２ｍｇ、３１５μｌ、２．０５ミリモル）を次に入れた。４５分後、ピリジン（１．５ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した（３×）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（３０ｇ／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の５％ＥｔＯＨ）で精製した。精製画分は、化合物 ２’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＱ；３１０ｍｇ、８９％ を与えた：ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８４４（Ｍ＋３）、８４２（Ｍ＋１）；ＩＲ ν
１７７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（１Ｈ，ｂｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｓ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ：３．１，１．８Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ３＞ ２’−Ｏ−トリフルオロアセチル スピノシンＱ
化合物スピノシンＱ（３３０ｍｇ、０．４５１ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で、窒素下で撹拌し、そしてＤＭＡＰ（３０６ｍｇ、２．５０ミリモル）を加えた。無水トリフルオロ酢酸（４７３ｍｇ、３２０μｌ、２．２５ミリモル）を次に入れた。１４時間後、ピリジン（１．５ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した（３×）。有機相を溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の５％ＥｔｏＨ）で精製した。純粋な画分は化合物 ２’−Ｏ−トリフルオロアセチル スピノシンＱを与えた；１９９ｍｇ、５４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｓ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ：２．９，１．６Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．７（ｄ：３２．５Ｈｚ），１１４．０（ｑ，２８６Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ４＞ ２’−Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンゾイル スピノシンＱ
化合物スピノシンＱ（４３０ｍｇ、０．５８７ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３６７ｍｇ、３．０ミリモル）を加え、続いてｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（６１３ｍｇ、４４０ｍｌ、２．９４ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００μｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）で希釈した。溶液を連続して塩水および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄した。有機相を溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（７０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、化合物 ２’−Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンゾイル スピノシンＱを得た；４７３ｍｇ、８９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（１Ｈ，ｂｄ：８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｄ：８．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｂｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），５．４２（１Ｈ
，ｄｄ：３．３，１．８Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）；元素分析：Ｃ４９Ｈ６８ＮＯ１１Ｆ３について：理論値：Ｃ ６５．１０，Ｈ ７．５８，Ｎ １．５５；測定値：Ｃ ６４．８９，Ｈ ７．５５，Ｎ １．５６。
＜実施例Ａ５＞ （５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−２’−Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンゾイル スピノシンＱ
化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−スピノシンＱ（４０６ｍｇ、０．５４３ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３６９ｍｇ、３．０ミリモル）を加え、続いて（ｐ−トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（６２３ｍｇ、４４５μｌ、２．９８ミリモル）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、そして撹拌を３０分間続行した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）で希釈し、次に連続して塩水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）および水（１×）で洗浄し、そしてＫ２ＣＯ３上で乾燥させた。有機層を真空で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−２’−Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンゾイル スピノシンＱを得た；３９１ｍｇ、７８％ ＩＲ ν １７２８，１６６４，１３２４，１２７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（１Ｈ，ｂｄ：８．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｄ：８．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ：３．２，１．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）。
＜実施例Ａ６＞ ２’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（１７０ｍｇ、０．２３７ミリモル）を、乾燥ピリジン（３ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４６ミリモル）を加えた。溶液を室温で撹拌し、そして無水ジクロロ酢酸（０．０７７ｍｌ、１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。３０分後、トルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を塩水、そして次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＨを得た；１５５ｍｇ、７９％ ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８３０（Ｍ＋３）、８２８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（１Ｈ，ｂｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ：３．０，２．０Ｈｚ）。
＜実施例Ａ７＞ スピノシンＨの（２’Ｒ）−（ジエチル）ホスフィット
化合物スピノシンＨ（３５１ｍｇ、０．４８９ミリモル）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ミリモル）を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を５分間続行した。ジエチルクロロホスフィット（１５７ｍｇ、０．１４５ｍｌ、１．０ミリモル）を加えた。３０分後、トルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を連続して塩水（２×）、そして次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分して、スピノシンＨの ２’Ｒ）−（ジエチル）ホスフィット化合物を得た；３０６ｍｇ、７５％ ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８３８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，２ｘ ＣＨ２，ｍ），１．１８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｍ）；元素分析：Ｃ４４Ｈ７２ＮＯ１２Ｐについて：理論値：Ｃ ６３．０６，Ｈ ８．６６，Ｎ １．６７；測定値：Ｃ ６２．９４，Ｈ ８．８８，Ｎ １．７１。
実施例＜Ａ８＞ スピノシンＨの（２’Ｒ）−（ジエチル）チオホスフェート
化合物スピノシンＨ（２６１ｍｇ、０．３６４ミリモル）を、乾燥ピリジン（３ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を加え、続いてジエチル クロロチオホスフェート（１５２ｍｇ、１２５μｌ、０．８０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて
撹拌した。１２時間後、トルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を塩水、そして次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（３０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、スピノシンＨの ２’Ｒ）−（ジエチル）チオホスフェート化合物を得た；８４ｍｇ、２７％）ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７４（１Ｈ，ｂｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２（４Ｈ，２ｘ ＣＨ２，ｍ），１．３０（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｍ）。
＜実施例Ａ９＞ ２’−Ｏ−（エチル）オキサリル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（７２０ｍｇ、１．００３ミリモル）を、乾燥ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（８０ｍｇ）を加え、続いて乾燥トリエチルアミン（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下にて撹拌した。エチル オキサリル クロライド（１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をトルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を連続して塩水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、そして水（１×）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１１０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物 ２’−Ｏ−（エチル）オキサリル スピノシンＨを得た；６６８ｍｇ、８１％ ＣＩ ＭＳ ８１８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ：３．０，１．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ：７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ：７．２Ｈｚ）；元素分析：Ｃ４４Ｈ６７ＮＯ１３について：理論値：Ｃ ６４．６０，Ｈ ８．２６，Ｎ １．７１；測定値：Ｃ ６４．４３，Ｈ ８．４１，Ｎ １．８０。
＜実施例Ａ１０＞ ２’−Ｏ−トリクロロアセチル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（２９５ｍｇ、０．４１１ミリモル）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。トリクロロアセチルクロライド（１ｍｌ、過剰）を加え、そして反応混合物を室温で窒素下にて１４時間撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（６０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物 ２’−Ｏ−トリクロロアセチル スピノシンＨを得た；２４９ｍｇ、７０％ ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８６６（Ｍ＋５），８６２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（１Ｈ，ｂｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ：２．２，１．８Ｈｚ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）。
＜実施例Ａ１１＞ ２’−Ｏ−クロロアセチル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（３０６ｍｇ、０．４３ミリモル）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。クロロアセチルクロライド（０．５０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で窒素下にて撹拌した。３時間後、トルエン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を連続して塩水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、そして水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、化合物 ２’−Ｏ−クロロアセチル スピノシンＨを得た；７１ｍｇ、２１％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ：２．２，１．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １６９．９（Ｃ＝Ｏ），４１．４（−ＣＨ２Ｃｌ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ１２＞ （３’Ｒ）−２’−ケト−３’−メトキシ−３’−（チオメチル）メチル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（３．１０ｇ、４．３２ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解した。室温で窒素下にて撹拌したこの混合物に、トリエチルアミン（３ｇ、７当量）、続いてＰｙ−ＳＯ３錯体（２．０６ｇ、１２．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で１４時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を連続して塩水、希釈した塩水、水、そして５％Ｋ２ＣＯ３水溶液および水で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして次に逆相Ｃ−１８カラムで、メタノール中に１０％の水を移動相として用いてＨＰＬＣにより分離した。得られた純粋画分は、蒸発で化合物（３’Ｒ）−２’−ケト−３’−メトキシ−３’−（チオメチル）メチル スピノシンＨを与えた；６９７ｍｇ、３９％
ＩＲ ν １７３８，１７２１，１６６１，１１６１，１０３８ｃｍ−１；ＥＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７６（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝１８ Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１９（６Ｈ，２Ｘ ＣＨ３，ｂｓ），２．０８（３Ｈ ＣＨ３，ｓ）。
＜実施例Ａ１３＞ ２’−Ｏ−アセチル−２’−エピ スピノシンＨおよび２’−エピ スピノシンＨ
化合物 ２’−ケト−スピノシンＨ（２．９５ｇ、４．１２ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に窒素下で冷却し、そしてＬｉ（ｔ−ＢｕＯ）３ＡｌＨ（９７％、１．６２ｇ、６．１８ミリモル、１．５当量）を加えた。撹拌を０℃で２０分間続行した。反応混合物を注意深く塩水で静めた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、そして相が分離した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（４×）、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃカラムで精製した。このようにして得た２’−エピマー型アルコールは、シリカまたはＣ−１８／アセトニトリル−ＭｅＯＨ−水（６０−３０−１０）でのＨＰＬＣのいずれによっても分離しなかった。２’−アルコールの混合物（１．８４ｇ、２．５６ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（５ｍｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ）を加え、続いてＡｃ２Ｏ（３ｍｌ、過剰）を加えた。撹拌を室温で８時間続行した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を連続して塩水（２×）、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）ですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ、１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離し、純粋な化合物ａ）２’−Ｏ−アセチル−２’−エピ スピノシンＨを得た：１．１７６ｇ，６０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６７（１Ｈ，ｂｓ），４．８３（１Ｈ，ｄ：３．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ：１０．０．３．８Ｈｚ），３．４７（６Ｈ，２Ｘ ＣＨ３，ｓ），２．１４（６Ｈ，２Ｘ ＣＨ３，ｓ），２．０１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。化合物 ２’−Ｏ−アセチル−２’−エピ スピノシンＨ（２８０ｍｇ、０．３６８ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、続いて１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて１５分間撹拌した。次に塩水（１０ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水で洗浄し（３×）、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物ｂ）２’−エピ−スピノシンＨを得た：２２８ｍｇ，８６％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
６．６７（１Ｈ，ｂｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ：３．８Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．４６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１４（６Ｈ，ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２０３．２，１７２．９，１４７．９，１１４．７，１４４．５，１２９．７，１２９．３，１０３．９，９７．６，８６．１，８４．９，８１．１，７７．３，７７．１，７４．１，７３．０，６７．６，６５．４，６１．３，６１．１，４９．８，４８．２，４８．１，４６．５，４２．０，４１．７，４１．２，（２×Ｃ），３７．９，３７．０，３４．８，３４．６，３１．４，３０．６，２８．９，２２．２，１９．５，１８．９，１８．２，１６．６，９．９ｐｐｍ。
＜実施例Ａ１４＞ ２’−Ｏ−トリメチルシリル スピノシンＨ
化合物 スピノシンＨ（１．５９ｇ、２．２１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（０．８０ｇ）を加えた。混合物を室温で窒素下にて撹拌した。ＴＭＳトリフラート（０．９０ｍｌ、過剰）をシリンジを介してゆっくりと入れ、そして撹拌を１時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物 ２’−Ｏ−トリメチルシリル スピノシンＨを得た；１．６１５ｇ，９２％ 融点＝１６３℃（Ｅｔ２Ｏ）；ＥＩ ＭＳ ７９１（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ：２．６，２．０Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ１５＞ ２’−Ｏ−エチル スピノシンＨ
化合物 スピノシンＨ（２．２１ｇ；３．０８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解した。水（２０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）を加え、続いてジエチルスルフェート（８ｍｌ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて激しく４８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、相が分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ，２５０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離した。純粋な画分は、化合物 ２’−Ｏ−エチル スピノシンＨを与えた；６３５ｍｇ，２８％ ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），３．６１（２Ｈ，ＣＨ２，ｍ），３．４９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．４２（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１７（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１８（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６７．０，（−ＣＨ２−），１６．０（−ＣＨ３）ｐｐｍ，元素分析：Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６７．６１，Ｈ ９．０７，Ｎ
１．８８；測定値：Ｃ ６７．８０，Ｈ １．８７，Ｎ ９．２０。
＜実施例Ａ１６＞ スピノシンＨの（２’Ｒ）−（エチル）カーボネート
トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２４．８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（４．８ｍｌ、５．３２ｇ、３０．５ミリモル）を加え、そして混合物を室温で５分間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１．４３ｍｌ、１．１４ｇ、２４．８ミリモル）を加えた。さらに５分間撹拌した後、化合物（１．２０ｇ、１．６７ミリモル）をいれた。室温で窒素下の撹拌を２４時間続行した。酢酸エチル（５０ｍｌ）およびベンゼン（１００ｍｌ）を加えた。溶液を連続して塩水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、そして水（１×）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、スピノシンＨの（２’Ｒ）−（エチル）カーボネート化合物を得た；２３３ｍｇ，１８％ ＩＲ ν １７４７，１７２０，１６４５，１２６３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７４（１Ｈ，ｂｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ：３．３，１．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，：７．１Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４３Ｈ６７ＮＯ１２について：理論値：Ｃ ６５．３７，Ｈ ８．５５，Ｎ １．９７；測定値：Ｃ ６５．４４，Ｈ ８．４９，Ｎ ２．０５。
＜実施例Ａ１７＞ ２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（２．１２ｇ、２．９５ミリモル）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解した。ピリジン（３ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．２０ｍｌ、７．０ミリモル）を加えた。撹拌１時間後、ＰｈＨ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１６０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＨを得た；１．７７ｇ，７１％ ＩＲ ν １４１５，１２１２，１０６８，および９１８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ：２．８，１．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ１８＞ ２’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（１．２２ｇ、１．７０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）および２５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（２ｇ）、テトラブチルアンモニウム クロライド（１．２ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウム クロライド（１．５ｇ）を加えた。１−ヨードプロパン（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて４８時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加え、そして相が分かれた。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物２’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＨを生じた；５３５ｍｇ，４１％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６７（１Ｈ，ｂｓ），２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８１（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６７．９５，Ｈ ９．１５，Ｎ １．８４；測定値：Ｃ ６７．７４，Ｈ ９．３７，Ｎ １．８４。
＜実施例Ａ１９＞ ２’−Ｏ−ｎ−ペンチル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（１．０２ｇ、１．４２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）および２５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（３．５ｇ）、テトラブチルアンモニウム クロライド（０．８ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウム クロライド（１．３ｇ）を加えた。１−ヨードペンタン（１５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加え、そして相が分かれた。有機層を水（３×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ２’−Ｏ−ｎ−ペンチル スピノシンＨを生じた；５５９ｍｇ，５０％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８２（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４５Ｈ７３ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６８．５８，Ｈ ９．３４，Ｎ １．７８；測定値：Ｃ ６８．２９，Ｈ ９．３２，Ｎ １．８０。
＜実施例Ａ２０＞ ２’−Ｏ−ベンジル スピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（１．４８ｇ、２．０６ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）および２５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（３ｇ）、テトラブチルアンモニウム クロライド（０．８５ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウム クロライド（１．２ｇ）を加えた。ベンジルクロライド（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加え、そして相が分かれた。有機層を水（３×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ２’−Ｏ−ベンジル スピノシンＨを生じた；８０６ｍｇ，４８％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２４（５Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｂｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ：２．５，１．６Ｈｚ），２．１４（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４７Ｈ６９ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６９．８６，Ｈ ８．６１，Ｎ １．７３；測定
値：Ｃ ６９．７８，Ｈ ８．９３，Ｎ １．８１。
＜実施例Ａ２１＞ ２’−Ｏ−アセチル スピノシンＱ
化合物スピノシンＱ（１１．０ｍｇ、０．０１５ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で窒素下にて撹拌し、そしてＡｃ２Ｏ（０．７０ｍｌ、過剰）を加えた。２０時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（２０ｍｌ）を加えた。溶液を連続して塩水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４×）、そしてＨ２Ｏ（１×）で抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物 ２’−Ｏ−アセチル スピノシンＱを得た；１１．０ｍｇ，９５％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７４（１Ｈ，ｂｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ：２．４，１．８Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），１．７９（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ２２＞ ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（３１１ｍｇ、０．４３３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．７０ｇ）、テトラブチルアンモニウムクロライド（０．３ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．８３ｇ）を加えた。１−ヨードプロパン（４．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて４８時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、そして相が分かれた。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮して、化合物 スピノシンＪ（１４０ｍｇ）および化合物３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪを得た；１５６ｍｇ，８６％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（１Ｈ，ｂｓ），２．１１（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８４（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７２．４（Ｏ−ＣＨ２−），２３．８（−ＣＨ２−），１１．２（ＣＨ３）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ２３＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（７４７ｍｇ；１．０４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１．２ｇ）を加えた。１−ヨードエタン（５．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて４８時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、ａ）化合物 スピノシンＪ（１９２ｍｇ）およびｂ）化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＪを与えた；４０１ｍｇ，７０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（１Ｈ，ｂｓ），３．５８（２Ｈ，ｑ，７．２Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１４（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．２Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６６．１（Ｏ−ＣＨ２−），１６．３（ＣＨ３）ｐｐｍ，元素分析：Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６７．６２，Ｈ ９．０５，Ｎ １．８８；測定値：Ｃ ６７．９１，Ｈ ９．３３，Ｎ ２．００。
＜実施例Ａ２４＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＫ
化合物 スピノシンＫ（３０．６ｍｇ；０．０４３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．３０ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．４１ｇ）を加えた。１−ヨードエタン（２．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激
しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、ａ）化合物（１５．１ｍｇ）およびｂ）化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＫを与えた；５．５ｍｇ，３４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１７（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ２５＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬ
化合物 スピノシンＬ（３３０ｍｇ；０．４５１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解した。２０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１．１ｇ）を加えた。１−ヨードエタン（５．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて９６時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬを与えた；１２７ｍｇ，３７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６４（１Ｈ，ｂｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１７（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６６．１（Ｏ−ＣＨ２−），１６．３（ＣＨ３）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ２６＞ ３’−Ｏ−アリル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（３７０ｍｇ；０．５１５ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．９８ｇ）を加えた。アリルブロミド（３．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて２８時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、そして１０分間、加熱還流した。溶液を室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ３’−Ｏ−アリル スピノシンＪを与えた；１２１ｍｇ，３１％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６７（１Ｈ，ｂｓ），５．７７（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｂｄ：１７．２Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｄ：１０．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｂｄ：４．２Ｈｚ）、２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４３Ｈ６７ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６８．１４，Ｈ ８．９１，Ｎ １．８５；測定値：Ｃ ６８．３８，Ｈ ９．１０，Ｎ １．７７。
＜実施例Ａ２７＞ ３’−Ｏ−プロパルギル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（３９２ｍｇ；０．５４６ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１．１０ｇ）を加えた。プロパルギルブロミド（トルエン中の８０％溶液；４．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて４０時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、そして２０分間、加熱還流した。溶液を室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ３’−Ｏ−プロパルギル スピノシンＪを与えた；１３８ｍｇ，３３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ：９．４，３．
３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ：２．４，２．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４３Ｈ６５ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６８．３２，Ｈ ８．６７，Ｎ １．８５；測定値：Ｃ ６８．３９，Ｈ ８．６２，Ｎ １．７５。
＜実施例Ａ２８＞ ３’−Ｏ−（シクロプロピル）メチル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（４７０ｍｇ；０．６５５ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。１５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ）、そしてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１．０ｇ）を加えた。（シクロプロピル）メチルブロミド（３．９ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（９０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、ａ）化合物 スピノシンＪ（２１６ｍｇ）、およびｂ）化合物 ３’−Ｏ−（シクロプロピル）メチル スピノシンＪを与えた；２５．１ｍｇ，９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）、０．４８（１Ｈ，ｍ），０．１８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ２９＞ ３’−Ｏ−（クロロ）メチル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（５１０ｍｇ；０．７１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１．２０ｇ）を加えた。クロロヨードメタン（５．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（７０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、ａ）化合物（１１１ｍｇ）、およびｂ）化合物 ３’−Ｏ−（クロロ）メチル スピノシンＪを与えた；１２０ｍｇ，２８％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ：９．５，３．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４１Ｈ６４ＮＯ１０Ｃｌについて：理論値：Ｃ
６４．２５，Ｈ ８．４２，Ｎ １．８３；測定値：Ｃ ６４．４９，Ｈ ８．３７，Ｎ １．７４。
＜実施例Ａ３０＞ スピノシンＬの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）−チオノカーボネート
化合物 スピノシンＬ（７３３ｍｇ；１．０ミリモル）を、乾燥ピリジン（５．０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温（水浴中）で窒素下に撹拌した。（ペンタフルオロフェニル）クロロチオノホルメート（１．５ｍｌ、過剰）を５分間で滴下した。１０分後、ＰｈＨ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した（３×）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、スピノシンＬの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）−チオノカーボネート 化合物を得た；７１２ｍｇ，７４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ：９．５，３．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ：３．１，２．０Ｈｚ），２．２３（６Ｈ，ＣＨ３，ｓ），１．６４（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １９１．５（Ｃ＝Ｓ），８７．０（Ｃ３’−Ｏ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ３１＞ ３’−デオキシ スピノシンＬ
スピノシンＬの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）−チオノカーボネート化合物（
６９０ｍｇ，０．７２ミリモル）を、乾燥トルエン（１０ｍｌ）に溶解した。トリ−ｎ−ブチルチン−ヒドリド（０．５０ｍｌ，１．８６ミリモル）を室温で窒素下にて加えた。ＡＩＢＮ（２０ｍｇ）を次に加えた。反応混合物を１５分間、加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（７５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物 ３’−デオキシ スピノシンＬを得た；２３６ｍｇ，４６％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｓ），３．５３（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．６３（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４１Ｈ６５ＮＯ９について：理論値：Ｃ ６８．７８，Ｈ ９．１５，Ｎ １．９６；測定値：Ｃ ６８．７０，Ｈ ８．８７，Ｎ ２．０３。
＜実施例Ａ３２＞ スピノシンＪの３’−Ｏ−（イソプロピル）カーボネート
化合物スピノシンＪ（３３０ｍｇ；０．４６ミリモル）を、乾燥ＨＭＰＡ（３．５ｍｌ）に溶解した。炭酸銀（０．６６ｇ）を加えた。混合物を室温で窒素下にて５分間撹拌した。２−ヨードプロパン（１．５ｍｌ）を入れた。反応混合物を１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を水で抽出した（３×）。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、ａ）化合物（９８ｍｇ）、およびｂ）スピノシンＪの（３’−Ｏ−（イソプロピル）カーボネート 化合物を得た；８７ｍｇ，３４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．２３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，δ：６．２Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１２について：理論値：Ｃ
６５．７３，Ｈ ８．６５，Ｎ １．７４；測定値：Ｃ ６５．６３，Ｈ ８．７８，Ｎ １．７５。
＜実施例Ａ３３＞ ３’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＬ
化合物スピノシンＬ（２４４ｍｇ；０．３３ミリモル）を、乾燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解した。無水ジクロロ酢酸（０．５０ｍｌ、過剰）を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を１６時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３×）。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＬを得た；１２９ｍｇ，４６％ ＥＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８４２（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ：９．６，３．２Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．６６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ３４＞ ３’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（３０２ｍｇ；０．４２ミリモル）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。無水ジクロロ酢酸（０．５０ｍｌ、過剰）を加え、そして室温で窒素下にて撹拌を１６時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３×）。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３’−Ｏ−ジクロロアセチル スピノシンＪを得た；２９３ｍｇ，８４％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ：８．７，３．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４２Ｈ６３ＮＯ１１Ｃｌ２について：理論値：Ｃ
６０．８６，Ｈ ７．６６，Ｎ １．７０；測定値：Ｃ ６０．５９，Ｈ ７．６５，Ｎ １．９６。
＜実施例Ａ３５＞ ３’−Ｏ−ｎ−ブチル スピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（２９６ｍｇ；０．４１ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．８８ｇ）を加えた。１−ヨードブタン（３．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて４０時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（６０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、ａ）化合物（２１１ｍｇ）、およびｂ）化合物 ３’−Ｏ−ｎ−ブチル スピノシンＪを与えた；２０．５ｍｇ，２２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８８（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７０．５（Ｏ−ＣＨ２），３２．８（ＣＨ２），３０．４（ＣＨ２），１４．５（ＣＨ３）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ３６＞ ３’−Ｏ−イソブチリル スピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（３５９ｍｇ；０．５０ミリモル）を、乾燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ）を加えた。溶液を窒素下で１０℃（水浴）に冷却した。イソ酪酸クロライド（２．０ｍｌ、過剰）を加え、そして撹拌を室温で窒素下にて７０時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３×）。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物 ３’−Ｏ−イソブチリル スピノシンＪを得た；３６４ｍｇ，９２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（１Ｈ，ｂｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ：９．６，３．２Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ：３．２，１．８Ｈｚ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１５（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｄ：７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１１について：理論値：
Ｃ ６７．０６，Ｈ ８．８２，Ｎ １．７８；測定値：Ｃ ６６．７８，Ｈ ８．８６，Ｎ １．７５。
＜実施例Ａ３７＞ ３’−Ｏ−ピバロイル スピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（４２６ｍｇ；０．５９ミリモル）を、乾燥ピリジン（４．０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ）を加えた。溶液を窒素下で１０℃（水浴）に冷却した。ピバロイルクロライド（２．０ｍｌ、過剰）を加え、そして撹拌を室温で窒素下にて７０時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３×）。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物 ３’−Ｏ−ピバロイル スピノシンＪを得た；４３３ｍｇ，９１％ ＥＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８０２（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（１Ｈ，ｂｓ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ：９．８，３．２Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ：３．２，１．８Ｈｚ），２．１４（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１４（９Ｈ，３ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ３８＞ ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＪ
化合物 ５，６−ジヒドロ−スピノシンＪ（３９９ｍｇ；０．５５４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして１５％ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．９０ｇ）を加えた。１−ヨードエタン（５．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて７２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を
フラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＪを与えた；２１７ｍｇ，５２％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１４（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４２Ｈ６９ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６７．４４，Ｈ ９．３０，Ｎ １．８７；測定値：Ｃ ６７．６４，Ｈ ８．９５，Ｎ １．８７。
＜実施例Ａ３９＞ ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ
化合物 ５，６−ジヒドロ−スピノシンＪ（８６ｍｇ；０．１１９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして２０％ ＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８１ｇ）を加えた。１−ヨードプロパン（１．２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて２０時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪを与えた；５５．０ｍｇ，６０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．５５（３Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８９（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７２．５（Ｏ−ＣＨ２−），２３．９（ＣＨ２）および１１．２（ＣＨ３）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ４０＞ ２’−エピ−２’−Ｏ−エチル スピノシンＨ
化合物 ２’−Ｏ−アセチル−２’−エピ スピノシンＨ（５０２ｍｇ；０．６６４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして２０％ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８２ｇ）を加えた。１−ヨードエタン（４．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて２２時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ２’−エピ−２’−エチル スピノシンＨを与えた；１３２ｍｇ，２７％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ：３．７Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），１．１４（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．５Ｈｚ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６６．８（Ｏ−ＣＨ２−）および１６．２（ＣＨ３）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ４１＞ ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−ブチル スピノシンＪ
化合物 ５，６−ジヒドロ−スピノシンＪ（９３ｍｇ；０．１２９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ）を加えた。反応フラスコを水浴（１０℃）に浸し、そして２０％ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．６６ｇ）を加えた。１−ヨードブタン（２．０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でＮ２下にて２０時間、激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。相が分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を濃縮すると、化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−ブチル スピノシンＪを与えた；６３ｍｇ，６３％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．５７（３Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８７（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．２Ｈｚ）
ｐｐｍ；元素分析：Ｃ４４Ｈ７３ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６８．１０，Ｈ ９．４８，Ｎ １．８０；測定値：Ｃ ６８．２３，Ｈ ９．６５，Ｎ １．８３。
＜実施例Ａ４２＞ ２’−Ｏ−（Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジルカルボンイミドチオイル）スピノシンＨ
冷却（０℃）され、よく撹拌された水素化ナトリウムの懸濁液（鉱物油中の５０％分散液、１２．０ｍｇ、０．２６ミリモル）（無水ＴＨＦ １．５ｍＬ中）に、スピノシンＨ（０．１ｇ、０．１４ミリモル）の溶液（ＴＨＦ １．５ｍＬ中）を、２−３分間で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＮ−ベンジルイソチオシアネート（２５μＬ、０．１８ミリモル）をシリンジにより一回に加えた。冷却浴をとり外し、そして混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。ヨー化メチル（３０μＬ、０．４８ミリモル）を次に１回で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残渣を無水エーテル（２０ｍＬ）に溶解した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によりいかなる不溶物も除去し、そしてエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、０．１３ｇの粗２’−Ｏ−（Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジルカルボンイミドチオイル）スピノシンＨを生じ、これをシリカ（４０ｍＬ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、３．５％メタノール（ジクロロメタン中）を溶出液として使用して精製し、０．１２ｇ（９７％）の純粋な２’−Ｏ−（Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジルカルボンイミドチオイル）スピノシンＨを無色の油として得た；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４８（ｓ，１，ＳＣＨ３），５．４０（ｍ，１，Ｈ−２’）。
＜実施例Ａ４３＞ ２’−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル スピノシンＨ Ｘ５０４４４７
冷却（０℃）され、よく撹拌された水素化ナトリウムの懸濁液（鉱物油中の５０％分散液、１２ｍｇ、０．２６ミリモル）（無水ＴＨＦ ２．０ｍＬ中）に、スピノシンＨ（０．１ｇ、０．１４ミリモル）の溶液（ＴＨＦ ２．０ｍＬ中）を、２−３分間で滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にトリクロロアセトニトリル（２０μＬ、０．２ミリモル）を一回で加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。氷酢酸（１６μＬ、０．２７ミリモル）を次に１回で加え、そして反応混合物を冷やして１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗２’−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル スピノシンＨの残渣を、シリカ（４０ｍＬ）のフラッシュクロマトグラフィーで、３％メタノール（ジクロロメタン中）を溶出液として使用して精製した。純粋な２’−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル スピノシンＨ（９５ｍｇ、７９％）を白色の泡沫として得た；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｍ，１，Ｈ−２’），８．３６（ｓ，１，＝ＮＨ）；マススペクトル（ＣＩ，ＣＨ４），ｍ／ｚ（相対強度）８６１（ＭＨ＋，４），１４２（１００）。
＜実施例Ａ４４＞ ３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ
冷却（−１０℃）され、よく撹拌されたスピノシンＪ（０．２ｇ、０．２８ミリモル）および乾燥ピリジン（０．１ｍＬ、１．２６ミリモル）溶液（乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬ中）に、無水トリフル酸（６０μＬ、０．３５ミリモル）を、シリンジで１に加えた。生成したオレンジ茶色の溶液を−１０℃で１．５時間撹拌し、次にＣＨ２ＣＬ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして連続的に水（５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）、再度水（５ｍｌ）で洗浄し、そして最後に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮物は２１６ｍｇ（９１％）の３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪを生じ、これは十分に純粋であり、さらに精製しなくとも使用できた：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９８（ｄｄ，１，Ｈ−３’）。
＜実施例Ａ４５＞ ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ：９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−β−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａの３：１の混合物
冷却（０℃）され、よく撹拌されたスピノシンＡ ９−Ｐｓａ（２．１ｇ、３．８６ミリモル）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（１．３ｇ、５．１７ミリモル）溶液（乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ｍＬ中）（粉末化４Ａモレキュラーシーブ２．６ｇを含有）に、Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）トリクロロアセトイミデート（５．０ｇ、１２．７５ミリモル）溶液（ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中）を２０分間にわたって滴下した。０℃で３時間後、さらにイミデート（２．０ｇ）（ＣＨ２Ｃｌ２ ６ｍＬ中）を１回で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次にさらにイミデート（０．８ｇ）を加えた。さらに７時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×８０ｍＬ）、そして塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮物は１１．５ｇの残渣を生じ、これを３％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２ 中）を使用してシリカ（７００ｍＬ）でフラッシュクロマトグラフィーを行い、２．０ｇ（６７％）の化合物 ａ）９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ：９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−β−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａを３：１の混合物として得た。この混合物をｈｐｌｃにより〜２００ｍｇを１０回で、２１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）ライニン逆相Ｃ１８カラム上で、ＭｅＯＨ中に４％Ｈ２Ｏ（０．０１％のＮＨ４ＯＨを含有）を溶出液として使用することにより分離した。β−アノマーが最初に溶出した。化合物 ｂ）９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−β−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ：０．３５ｇ；無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ４．３６（ｓ，１，Ｈ−１’），４．４５（ｍ，２，Ｈ−１’’，Ｈ−９）。化合物 ｃ）９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ：１．２ｇ；無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
４．４３（ｂｄ，１，Ｈ−１’’），４．７７（ｓ，１，Ｈ−１’）。
＜実施例Ａ４６＞ ３’−ケト スピノシンＪ
ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１０４．７ｍｇ、０．７８ ミリモル）懸濁液を、−７８℃に窒素下で冷却した。ジイソプロピルスルフィド（１２５μｌ、０．８６ミリモル）をこの懸濁液に加え、そして混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次にジクロロメタン（１ｍＬ）中のスピノシンＪ（１８４．６ｍｇ、０．２６ミリモル）をゆっくりと加えた。添加を完了した時、この溶液を−７８℃で６．２５時間撹拌し、そしてトリエチルアミン（１０９μＬ、０．７８ミリモル）を加え、そして溶液を室温に暖めると、赤色になった。暖めた後、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）を加え、そして沈殿が生じた。沈殿を溶解するためにジクロロメタンを加え、そして次にＥｔ２Ｏ溶液と合わせ、そして０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、室温で蒸発させた。生成した無色のガラス（２１５ｍｇ）を、ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３’−ケト スピノシンＪを無色の半−固体物として得た（１５１．２ｍｇ、８２％）。部分 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（ｂｓ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；５．８１（ｄｔ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｂｄ，１Ｈ）；４．３５（ｂｄ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２０４，２０３ ｐｐｍ。
＜実施例Ａ４７＞ （４’Ｒ）−４’−デスメトキシ−４’−アミノ スピノシンＡ
４’−ケト スピノシンＫ（１１５．３ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液（メタノール
２ｍｌ中）に、酢酸アンモニウム（１４９．３ｍｇ、１．９ミリモル）を加え、続いて水素化シアノ硼酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。次に混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、そしてエーテルで洗浄した。水相を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１とし、そしてＮａＣｌで飽和にした。これを新しいエーテルで抽出した。このエーテルをＭｇＳＯ４で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の１０％メ
タノール、次にジクロロメタン中の５０％メタノールの１段階で溶出した。（４’Ｒ）−４’−デスメトキシ−４’−アミノ スピノシンＡ（２３．３ｍｇ；２０％収量）は無色のガラス状であり、最も極性の物質として単離された、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７１７（６０），７１６（Ｍ＋，１００），１４２（３５），１１４（３０）。
＜実施例Ａ４８＞ ２’−オキソ−３’−エン−４’−デスメトキシ スピノシンＨ
この反応は、スピノシンＨおよびスピノシンＪの３５：６５混合物（５．０２ｇｍ、７．０ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６８ｇｍ、２０ミリモル）、ジクロロメタン（９０ｍＬ）、ジメチルスルフィド（３．１ｍＬ、４２．０ミリモル）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２１．０ミリモル）および炭酸カリウム（１２．８ｇｍ、９２．２ミリモル）をそれぞれ使用して、実施例３のスピノシンＡ ９−Ｐｓａの記載のように行った。これにより白色固体として、スピノシンＡ ９−Ｐｓａ（２．３２ｇｍ；スピノシンＪに基づき９４％収量）、および２’−オキソ−３’−エン−４’−デスメトキシ スピノシンＨ（９２０ｍｇ；スピノシンＨに基づき５５％収量）を得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６８４（Ｍ＋，３０），６８３（１００）。
＜実施例Ａ４９＞ ２’−（ａ−Ｌ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチルラムノシル）スピノシンＨ３’−（ａ−Ｌ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチルラムノシル）スピノシンＪ
無水ジクロロメタン中のスピノシンＨおよびスピノシンＪの混合物（３５：６５、それぞれ１．０ｇｍ、１．４４ミリモル）に、１−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルラムノース１（１．２６ｇ、３．５７ミリモル）を加え、続いてジイソプロピルアミン（３０１ｍｌ、１．７３ミリモル）を加え、そして次にトリフル酸銀（４５６．８ｍｇ、１．７３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で、暗室中にて２日間撹拌した。混合物を次にジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。ジクロロメタンを濾過して不溶物を取り出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。粗生成物を未反応の出発材料から、シリカのクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の５％エタノールで溶出した。粗生成物混合物を、Ｃ１８カラムで調製用ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル：メタノール：０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ（４２．５：４２．５：１２．５−４５：４５：１０、９０分間の直線勾配）で溶出した。これにより白色固体として、化合物ａ）２’−（α−Ｌ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチルラムノシル）スピノシンＨ（４７ｍｇ），ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）９９０（Ｍ＋，１００）、および化合物ｂ）３’−（α−Ｌ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチルラムノシル）スピノシンＪを得た（１６ｍｇ），ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）９９０（Ｍ＋，１２５），９８９（７０），９８８（１００）。
１ Ｆｉｓｈｅｒ，Ｅ．；Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｍ．；Ｒａｂｅ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９２０，５３，２３６３。
＜実施例Ａ５０＞ ２’−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノ スピノシンＨ
粗２’−ケト スピノシンＨ（２３８．３ｍｇ、０．３３ミリモル）およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２４．９ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液（無水エタノール中、１０ｍｌ）に、無水酢酸ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．７３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で、３時間撹拌した。混合物を次にジクロロメタンで希釈し、そして水、塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして室温で減圧下にて蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。これにより白色固体として、２’−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノ スピノシンＨを得た（７３．９ｍｇ），ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３１（Ｍ＋，５０），７３０（１００）。
＜実施例Ａ５１＞ ４’−ケト スピノシンＫ
スピノシンＫ（１．４９ｇｍ、２．０７ミリモル）を使用して、実施例Ａ４６に記載の
ように反応を行った。これにより粘着性の白色固体として４’−ケト スピノシンＫを得た（１．４８ｇｍ、〜１００％収量）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７１５（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ａ５２＞ ２’−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノ−４’−デスメトキシ−３’，４’−デヒドロ スピノシンＨ
２’−オキソ−３’−エン−４’−デスメトキシピノシンＨ（５７９．８ｇｍ、０．８５ミリモル）から出発して、実施例Ａ５０に記載のように反応を行った。これによりオフホワイトの固体として２’−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノ−４’−デスメトキシ−３’，４’−デヒドロ スピノシンＨを得た（２２３ｍｇ、回収された出発材料に基づき４２％収量）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６９９（Ｍ＋，７０），６９８（１００）。
＜実施例Ａ５３＞ ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル スピノシンＡ ９−Ｐｓａ ヘミグルタル酸塩
化合物 ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ（９９．６ｍｇ、０．１２８ミリモル）を、２ｍＬのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸（８．５ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液（２ｍＬのアセトン中）を加えた。溶液を３時間撹拌し、そして次に溶媒を真空除去した。これにより化合物 ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノシル スピノシンＡ ９−Ｐｓａ
ヘミグルタル酸塩を得た、１０５．７ｍｇ。Ｃ４４Ｈ７１Ｎ１０・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）について分析理論値：Ｃ ６６．４８，Ｈ ８．９９，Ｎ １．６７；測定値：Ｃ ６６．３０，Ｈ ８．５８，Ｎ １．７１；融点 ７６−８２℃。
＜実施例Ａ５４＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩
化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＪ（１３０．４ｍｇ、０．１７４ミリモル）を、３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸（１１．５ｍｇ、０．０８７ミリモル）の溶液（２ｍＬのアセトン中）を加えた。溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて化合物
３’−Ｏ−エチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩を得た、１３１ｍｇ。Ｃ４２Ｈ６７Ｎ１０・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）について分析理論値：Ｃ ６５．８２，Ｈ ８．８１，Ｎ １．７２；測定値：Ｃ ６５．６５，Ｈ ８．４６，Ｎ １．７２；融点 ７５−８２℃。
＜実施例Ａ５５＞ ３’−Ｏ−ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩
化合物 ３’−Ｏ−ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ（９７．４ｍｇ、０．１２９ミリモル）を、３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸液（８．６ｍｇ、０．０６５ミリモル）の溶（２ｍＬのアセトン中）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて化合物 ３’−Ｏ−ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩を得た、分析、１０２ｍｇ。Ｃ４２Ｈ６２ＮＯ１０Ｄ５・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）について理論値：Ｃ ６５．０２，Ｈ ９．２７，Ｎ １．７０；測定値：Ｃ ６５．１２，Ｈ ９．０１，Ｎ １．８５；融点 １０４−１１４℃。
＜実施例Ａ５６＞ ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ ヘミグルタル酸塩
化合物 ５’，６’−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（８８．３ｍｇ、０．１１５ミリモル）を、３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸（７．５ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶液（２ｍＬのアセトン中）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪヘミグルタル酸塩を得た、分析８６．１ｍｇ。Ｃ４３Ｈ７１ＮＯ１０・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）について理論値：Ｃ ６５．９９，Ｈ ９．１２，Ｎ １．６９；測定値：
Ｃ ６５．３０，Ｈ １０．００，Ｎ １．７７；融点 ７４−８４℃。
＜実施例Ａ５７＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬ ヘミグルタル酸塩
化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬ（８４．２ｍｇ、０．１１０ミリモル）を、３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてグルタル酸（７．５ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶液（３ｍＬのアセトン中）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬヘミグルタル酸塩を得た、９１．０ｍ）。Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）について分析理論値：Ｃ ６６．１６，Ｈ ８．９０，Ｎ １．６９；測定値：Ｃ ６５．４３，Ｈ ９．１６，Ｎ １．６９；融点 ７７−８２℃。
＜実施例Ａ５８＞ （３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（Ｒ）−（α−メトキシ，α−プロピオンオキシ）メチル］スピノシンＪおよび（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（Ｓ）−（α−メトキシ，α−プロピオンオキシ）メチル］スピノシンＪ
化合物 ３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ（４９６ｍｇ，０．５８３ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１４ｍｌ）に溶解した。プロピオン酸（１．０９ｇ、過剰）とのセシウムプロピオネート化合物を加えた。反応混合物を６００Ｗ（５５％増幅）で１５分間超音波処理しながら、室温に冷却した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を２％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物（２７５ｍｇ）を得た。この試料を繰り返してＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ：９０−１０）で分離し、化合物ａ）（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−［（Ｒ）−（α−メトキシ，α−プロピオンオキシ）メチル スピノシンＪ：６２ｍｇ、２３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．９６（１Ｈ，ｄ： ９．２Ｈｚ）４．９９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
および化合物ｂ）（３’Ｓ）−４’−ノル−３’デオキシ−３’−［（Ｓ）−（α−メトキシ，α−プロピオンオキシ）メチル］スピノシンＪ ８４ｍｇ、３１％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．８９（１Ｈ，ｄｄ： ９．４，１．２Ｈｚ）４．９９（１Ｈ，ｂｓ）。化合物のＣ（３’）の立体化学およびは、ＮＯＥＤＳにより、および分子モデル結果により確認した。
＜実施例Ａ５９＞ （３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（ＲＳ）−ａ−クロロ，ａ−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ
化合物 ３’−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ（４８８ｍｇ，０．５７４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。リチウムクロライド（１．８０ｇ、過剰）を加えた。混合物を７分間超音波処理しながら（６００Ｗ、５２％増幅）、室温に冷却した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を希釈塩水（２×）で、そして水（２×）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を短いＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃカラムで精製し、そして次に繰り返してＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ：９２−８）で分離した。この精製法で、エピマー型（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［Ｒ／Ｓ−（α−クロロ，α−メトキシ）メチル スピノシンＪの混合物を得た：４５ｍｇ、１１％：５．０２（０．５Ｈ，ｓ），５．００（０．５Ｈ，ｓ），４．５７（０．５Ｈ，ｄ：９．５Ｈｚ），４．５５（０．５Ｈ，ｄ：４．５Ｈｚ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）。
＜実施例Ａ６０＞ （３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（Ｒ）−（α−フルオロ，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ（３’Ｒ）−２’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（Ｒ）−（α−フルオロ，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（６９７ｍｇ，０．９７ミリモル）を、乾燥トルエン（１０ｍｌ
）に溶解した。ピリジン（１ｍｌ）を、Ｎ２、ジエチルアミノスルファートリフルオリド下で撹拌しながら加えた。（ＤＡＳＴ；０．７０ｍｌ、０．８５ｇ，５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を直ちに沸点にした。１０分後、溶液を室温に冷却した。ベンゼン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離し、白色固体（６２６ｍｇ）を得た。この試料の一部（４００ｍｇ）をさらにＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ：９０−１０）で分離して、化合物ａ）（３’Ｒ）２’−ノル−３’［Ｒ−（α−フルオロ，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ：８２ｍｇ、２１％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１３（ｄｄ： ６６．３，５．４Ｈｚ）ｐｐｍ、化合物ｂ）（３’Ｓ）４’−ノル−３’−［Ｒ−（α−フルオロ，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ：２９２ｍｇ、６４％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．２６（ｄｄ： ６５．１，８．６Ｈｚ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ａ６１＞ （１’Ｓ，２’Ｓ）−［１’−（２’，Ｓ）］ａｂｅｏ−２’−デオキシ−１’−フルオロ スピノシンＨ
化合物 スピノシンＨ（９１６ｍｇ，１．２８ミリモル）を、乾燥トルエン（１５ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１．８ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で加熱還流した。加熱工程の初めに、ＤＡＳＴ（０．６２ｍｌ、４．６ミリモル）を加えた。沸騰してから１０分後、反応混合物を室温に冷却し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く止めた。ベンゼン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加えた。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（３×）した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。回収した画分は、化合物（１’Ｓ，２’Ｓ）−［１’−（２’，Ｓ）］ａｂｅｏ−２’−デオキシ−１’−フルオロ スピノシンＨを与えた；６６２ｍｇ，７２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９９（ｄｄ： ５２．８，７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６２＞ ３’（Ｅ）−（Ｎ−ｎ−ブチル）イミノ スピノシンＪ
化合物 ３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ（５９１ｍｇ、０．６９５ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。１５％ ＴＢＡＦ／Ａｌ２Ｏ３（２．７ｇ、過剰）を加えた。反応フラスコを水冷浴に置き、そして反応混合物を６００Ｗ（５５％増幅）で１０分間、超音波処理した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（７０ｍｌ）を加えた。溶液を濾過し、水で抽出し（３×）、そしてＫ２ＣＯ３上で乾燥した。有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２，７５ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、化合物（３’（Ｅ）−（Ｎ−ｎ−ブチル）イミノ スピノシンＪを得た：１４４ｍｇ，２３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８１（１Ｈ，ｄ： ２．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），０．８１（ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６３＞ ３’−Ｏ−ペンタジュテリオエチル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（８８２ｍｇ、１．２２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ）を加えた。反応フラスコを水冷浴に置いた（約１０℃）。撹拌時に、１５％のＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加え、続いてＴＥＢＡ−Ｃｌ（０．９２ｇ）およびＮＢｕ４ＨＳＯ４（０．３０ｇ）を加えた。次にＣ２Ｄ５Ｉ（５ｇ、３１ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で４８時間、激しく撹拌した。次に塩化メチレン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を水で洗浄し（２×）、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物 ３’−Ｏ−ペンタジュテリオエチル スピノシンＪを得た；８１５ｍｇ，８８％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６４（１Ｈ，ｂｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，：１．２Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３
６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１０（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６４＞ ３’−デオキシ−３’−アジド スピノシンＪ（３’Ｒおよび３’Ｓの１：１の混合物）および（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（ＲＳ）−（ａ−アジド，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ
化合物 ３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル ４４０ｍｇ，０．５１８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１．４４ｇ、過剰）を加えた。混合物を室温で１０分間、超音波処理した（６００Ｗ，５０％ 増幅）。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５％ ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３×）。有機相を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＳｉＯ２（５０ｇ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、そして次にＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ：８８−１２）で精製して、化合物 ａ）３’−デオキシ−３’−アジド スピノシンＪ（３’Ｒおよび３’Ｓの１：１の混合物）；４０ｍｇ，１０％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８３（０．５Ｈ，ｄ：２．４Ｈｚ），４．６４（０．５Ｈ，ｄ，：２．８Ｈｚ），３．９５（０．５Ｈ，ｍ），３．８５（０．５Ｈ，ｄｄ：２．８，４．０Ｈｚ），３．８１（０．５Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、および化合物ｂ）（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−デオキシ−３’−［（ＲＳ）−（α−アジド，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ；１０１ｍｇ，２６％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．００（０．５Ｈ，ｓ），４．９８（０．５Ｈ，ｓ），４．５２（０．５Ｈ，ｄ：９．９Ｈｚ），４．３５（０．５Ｈ，ｄ：９．９Ｈｚ），２．１４（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ａ６５＞ （３’Ｓ）−４−ノル−３’−デオキシ−３’−［（ＲＳ）−α−クロロ，α−メトキシ）メチル］ スピノシンＪ
化合物 ３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ（４８８ｍｇ，０．５７４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。リチウムクロライド（１．８０ｇ、過剰）を加えた。混合物を室温で７分間、超音波処理しながら（６００Ｗ，５２％
増幅）冷却した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を希釈塩水（２×）、そして水（２×）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を短いＳｉＯ２ＥｔＯＡｃカラムで精製し、そして次にＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ：９２−８）で繰り返し分離した。この精製法でエピマー（３’Ｓ）−４’−ノル−３’−［Ｒ／Ｓ−（α−クロロ，α−メトキシ）−メチル スピノシンＪの混合物を得た；４５ｍｇ，１１％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０２（０．５Ｈ，ｓ），５．００（０．５Ｈ，ｓ），４．５７（０．５Ｈ，ｄ：９．５Ｈｚ），４．５５（０．５Ｈ，ｄ：４．５Ｈｚ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６６＞ ５，６−ジヒドロ−２’−Ｏ−エチル スピノシンＨ
化合物 ５，６−ジヒドロ スピノシンＨ（４６２ｍｇ、０．６４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム粉末（１．０ｇ）を加えた。反応フラスコを水冷浴に置いた（約１０℃）。激しく撹拌しながら、１０％のＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加え、続いて固体ＮＢｕ４ＨＳＯ４（１．２ｇ）を加えた。次にヨー化エチル（４．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で４６時間、激しく撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な化合物（５，６−ジヒドロ−２’−Ｏ−エチル スピノシンＨを得た；３３６ｍｇ，７０％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｓ），３．３７（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３０（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．０６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６７＞ ５，６−ジヒドロ−２’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＨ
化合物 ５，６−ジヒドロ スピノシンＨ（４８８ｍｇ、０．６８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム粉末（１．１ｇ）を加えた。反応フラスコを水冷浴に置いた（約１０℃）。激しく撹拌しながら、１０％のＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、続いて固体ＮＢｕ４ＨＳＯ４（０．９５ｇ）を加えた。次にヨー化ｎ−プロピル（５．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で４８時間、激しく撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な化合物（５，６−ジヒドロ−２’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＨを得た；３５５ｍｇ，６９％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．６３（１Ｈ，ｄ：１．３Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３４（３ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１０（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．６７（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６８＞ ３’−エピ スピノシンＪ
化合物 ３’−ケト スピノシンＪ（３．６１ｇ、５．０４ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を窒素下で０℃に冷却した。リチウム トリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（１．４５ｇ；９７％、５．５３ミリモル）を一回で加えた。０℃での撹拌を１５分間続行し、次に別のＬＴＢＡＨの部分（１．０５ｇ、４．００ミリモル）を導入した。撹拌をさらに３５分間続行した。ベンゼン（６０ｍｌ）を加えた。過剰の水素化物は、０℃で飽和塩水（２０ｍｌ）を用いてゆっくりと分解した。相が分離した。有機層を連続して塩水−Ｈ２Ｏ（８：１）、１０％ＮａＯＨ水溶液、そして水を用いて洗浄した。有機相を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。このように得られた生成物（３．２１５ｇ、８９％）を、さらにをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１６０ｇ ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、９５％純粋な化合物 ３’−エピ スピノシンＪを得た；２．７１５ｇ，７５％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６３（１Ｈ，ｂｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１１（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ６９＞ ３’−エピ−３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル スピノシンＪ
化合物 ３’−エピ スピノシンＪ（１．５３ｇ、２．１３ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（５．０ｍｌ、乾燥）を加えた。溶液を窒素下で０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍｌ、過剰）を、シリンジを介してゆっくり導入した。０℃での撹拌を１６時間続行した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を希釈塩水（２×）、そして５％ＫＨＣＯ３水溶液（２×）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物（３’−エピ−３’−Ｏ−トリフルオロ−メタンスルホニル スピノシンＪ；１．３６ｇ，７５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（１Ｈ，ｂｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ：３．２，３．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），３．９０（１Ｈ，ｄｑ： ８．９，６．４Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７０＞ ３’−Ｏ−（α，α，β−トリフルオロ−γ−ブテン）−α−イル スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪ（７９０ｍｇ、１．１０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．１ｇ）を加え、続いて１５％ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍ
ｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．８０ｇ）、そして４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロブテン（３．０ｇ、過剰）を加えた。ＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）を加えた。室温で窒素下の撹拌を１６時間続行した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。抽出後、相が分離した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、（ａ）化合物
３’−Ｏ−α，α，β−トリフルオロ−γ−ブテン−α−イル スピノシンＪ；１９４ｍｇ，２１％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），６．２８（１Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝６５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝６０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄ： １７．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ： １１．４，１．４Ｈｚ），２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３’ ｓ）ｐｐｍ、および（ｂ）回収された化合物スピノシンＪ（５２０ｍｇ、７５％）を得た。
＜実施例Ａ７１＞ ２’−エピ−３’−ケト スピノシンＪ
３’−ケト スピノシンＪ（７７５ｍｇ、１．０５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。テトラエチルシラン（１．０ｍｌ）を加え、続いて１５％ Ｂｕ４ＮＦ／Ａｌ２Ｏ３（０．５５ｇ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。ベンゼン（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を５％ ＫＨＣＯ３水溶液（２×）で抽出した。有機相を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、（ａ）３’−ケト スピノシンＪ（２９０ｍｇ，３８％）、および（ｂ）化合物 ２’−エピ−３’−ケト スピノシンＪ；３７５ｍｇ、５０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６０（１Ｈ，ｂｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ： ４．１Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．０８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ａ７２＞ ２’−エピ−３’−エピ スピノシンＪ 化合物 ２’−エピ−３’−ケト スピノシンＪ（３０５ｍｇ、０．４２６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。０℃に冷却し、そして窒素下で撹拌したこの溶液に、Ｌｉ（ｔ−ＢｕＯ）３ＡｌＨ（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）を一回で加えた。この温度で、撹拌を３０分間続行した。その後、過剰な水素化物を塩水を用いて注意深く静めた。混合物がＥｔ２Ｏと５％ ＮａＯＨを含む塩水との間で分配された。有機相を連続して５％ ＮａＯＨを含む塩水、そして５％ＫＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、ほとんど化合物２’−エピ−３’−エピ スピノシンＪ（３０３ｍｇ、９９％）である白色固体泡沫を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６１（１Ｈ，ｂｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ： ３．３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｑ： ９．８，６．３Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１４（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７３＞ ２’−エピ−３’−エピ−Ｏ−エチル スピノシンＪ
化合物 ２’−エピ−３’−エピ スピノシンＪ（２５０ｍｇ、０．３４８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．０ｇ）を加えた。フラスコを水冷浴に置いた（約１０℃）。２０％のＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、続いてＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．７１ｇ）、ヨー化エチル（２．０ｍｌ）、そしてＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて６０時間、激しく撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。抽出後に相が分離した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（３０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、化合物 ２’−エピ−３’−エピ−Ｏ−エチル スピノシンＪを得た、４３ｍｇ，１７％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．８１（１Ｈ，ｄ： ４．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７４＞ ３’−デオキシ−３’−フルオロ スピノシンＪ（３’−異性体の１：１混合物）
３’−エピ スピノシンＪ（５７０ｍｇ、０．７９４ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を−２５℃に窒素下で冷却した。ジエチルアミノスルファートリフルオリド（３１５ｍｌ、２．３８ミリモル）をシリンジを介して導入した。−２５℃で窒素下にて撹拌を３時間続行し、次に温度を３０分間で室温に上げた。ピリジン（０．５ｍｌ）を加え、そして室温での撹拌をさらに１５分間続行した。混合物がＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と５％ ＫＨＣＯ３水（１５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を５％ ＫＨＣＯ３水溶液ですすぎ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で、次にＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ中の１０％ 水）により精製して、化合物 ３’−デオキシ−３’−フルオロ スピノシンＪ、３’ａ−Ｆ：３’ｂ−Ｆの１：１混合物を得た、１６８ｍｇ，２９％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６８（１Ｈ，ｂｓ），４．６０（１Ｈ，ｎｍ），４．３６（０．５Ｈ，ｄｄｄ：４４．６，２．９，２．５Ｈｚ），３．３８（１．５Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３６（１．５Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３３（１．５Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３２（，ＣＨ３，ｓ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７５＞ ３’−Ｏ−フェニル スピノシンＪ
化合物 ３’−エピ スピノシンＪ（１４８ｍｇ、０．２０６ミリモル）を、乾燥トルエン（３ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で窒素下にて撹拌し、そしてトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、続いてフェノール（４２．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。１５分間撹拌した後、混合物にジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、７５ｍｌ（９５％）、０．４５ミリモルを加えた）。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、５％ ＫＨＣＯ３水で洗浄し、そして炭酸カリウム上で乾燥した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラムで精製し、そして次にＲＰ Ｃ−１８ ＨＰＬＣカラム（ＭｅＯＨ中の１２％ 水）により分離して、（ａ）回収された ３’−エピ スピノシンＪ（１０１ｍｇ、６８％）、および（ｂ）化合物 ３’−Ｏ−フェニルスピノシンＪ（３．１ｍｇ、１．９％）を得た、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９９（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｂｓ），４．８４（１Ｈ，ｄ： １．６Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ： ９．４，３．１Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．４６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１１（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７６＞ スピノシンのＪ３’−Ｏ−（Ｓ−フェニル）ジチオカーボネート
スピノシンＪ（１．２０ｇ、１．６７ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（乾燥、２ｍｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水浴中で冷却しながら室温で窒素下にて撹拌した。フェニルクロロジチオホルメート（１．８０ｍｌ、過剰）を、シリンジでゆっくりと加えた。混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加えた。有機相を５％ ＫＨＣＯ３で洗浄し（４×）、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離し、スピノシンＪの３’−Ｏ−（Ｓ−フェニル）ジチオカーボネート化合物を得た；７８０ｍｇ、５４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ．５０（２Ｈ，ｍ），７．３３（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．７３（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｂｓ），３．３２（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．１２（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１５（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７７＞ スピノシンＪの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）チオ−ノカーボネート
スピノシンＪ（１．５２ｇ、２．１２ミリモル）を、乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＡＰ（０．８４ｍｇ、６．８８ミリモル）を加え、そして溶解した。溶液を窒素下で０℃に冷却した。ペンタフルオロフェニルクロロチオホルメート（１．６０ｍｌ、１０．０ミリモル）を、ゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を５％ ＫＨＣＯ３で抽出し（３×）、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥した。有機層を真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、スピノシンＪの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）チオノカーボネート 化合物を得た；１．７７ｇ、８８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（１Ｈ，ｂｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ： ９．４，３．２Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１０（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）
ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７８＞ ３’−Ｏ−［（３’Ｒ）−３’−デソキシ スピノシンＪ］−３’−イル スピノシンＪ、（３’Ｒ）および（３’Ｓ）３’−アリル−３’−デオキシ スピノシンＪの１：１混合物、および（３’Ｓ）−３’−アリル−３’−デオキシ スピノシンＪ
化合物 スピノシンＪの３’−Ｏ−（ペンタフルオロフェニル）チオ−ノカーボネート（１．６５ｇ、１．７５ミリモル）を乾燥トルエン（２５ｍｌ）に溶解した。アリルトリブチルチン（１．７０ｍｌ、５．３２ミリモル）を加え、続いてＡＩＢＮ（１８０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素下で２０時間、加熱還流した。次に冷却し、濃縮し、そして直接フラッシュＳｉＯ２カラム（２２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）に供した。精製した画分をさらにＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ中の１０％ 水）により分離し、化合物ａ）３’−Ｏ−［（３’Ｒ）−３’−デソキシ スピノシンＪ］−３’−イル スピノシンＪ；３７３ｍｇ、３０％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｓ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．２４（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；
元素分析：Ｃ８０Ｈ１２４Ｎ２Ｏ１９について：理論値：Ｃ ６７．７７，Ｈ ８．８２，Ｎ １．９８；測定値：Ｃ ６７．６９，Ｈ ８．７０，Ｎ ２．２４、および化合物ｂ）（３’Ｒ）および（３’Ｓ）３’−アリル−３’−デオキシ スピノシンＪの１：１混合物）；１４４ｍｇ、１１％を得た。この混合物をさらに、５ミクロンのライニンカラムで繰り返しＲＰ−Ｃ−１８ ＨＰＬＣにより分離して、化合物ｃ）（３’Ｓ）−３’−アリル−３’−デオキシ スピノシンＪを得た；１８ｍｇ、１．４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７３（１Ｈ，ｂｓ），５．７３（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ： ２．６Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．２８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ７９＞ （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシスピノシンＪ
化合物 ３’−（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシスピノシンＪ（３０８ｍｇ、０．３９ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した。氷酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、そしてＮａＢＨ３ＣＮ（１８０ｍｇ、過剰）を加えた。室温で窒素下の撹拌を１６時間続行した。ＰｈＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を、希釈塩水（２×）、次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で抽出した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（５５ｇ、ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物（１３，１４β−ジヒドロ−３’−（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ；２２２ｍｇ、７２％を得た）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．１８（１Ｈ，ｄ：
１．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ： ４．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ： ６．３
Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ： １．７，６．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．２１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１１（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ８０＞ ３’（Ｅ）−（ヒドロキシメチル）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ（１４Ｓ，２１Ｓ）−１，２１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１，２１−ジヒドロキシ−３’（Ｅ）−（ヒドロキシメチル）メチレン−３’−デオキシ−１，２１−ｓｅｃｏ スピノシンＪおよび 化合物 ３’−（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシスピノシンＪ（３４０ｍｇ、０．４４ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に窒素下で冷却し、そしてＤＩＢＡＬＨ（１．９５ｍｌ、シクロヘキサン中の１．０Ｍ 溶液、１．９５ミリモル）を加えた。撹拌を４５分間続行した。ＮＨ４ＯＨ−ＮＨ４Ｃｌ（１：１）の飽和水溶液を、０℃で滴下した。ＰｈＨ（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を加え、そして混合物をＮＨ４ＯＨ−ＮＨ４Ｃｌ（１：１）の飽和水溶液で抽出し、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、そして最後に５％ ＫＨＣＯ３水溶液（２×）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２（３０ｇ／ＥｔＯＡｃ）でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物ａ）３’（Ｅ）−（ヒドロキシメチル）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ；９１ｍｇ、２８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（１Ｈ，ｂｓ），５．８７（１Ｈ，ｔ： ６．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ： ３．９Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、および化合物ｂ）１３，１４α−ジヒドロ−１，２１Ｓ−ジヒドロキシ−３’（Ｅ）−（ヒドロキシメチル）メチレン−３’−デオキシ−１，２１−ｓｅｃｏ スピノシンＪ；１０４ｍｇ、３１．５％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．８２（１Ｈ，ｔ： ６．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ： ３．９Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．２６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ａ８１＞ ４’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＫ
スピノシンＫ（３２２ｍｇ、０．４４８ミリモル）を、塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．１ｇ）を加えた。フラスコを水冷浴に置いた（約１０℃）。１５％のＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）を加え、続いてＢｕ４ＮＨＳＯ４（１．２ｇ）を、ヨー化 ｎ−プロピル（３．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）を加えた。１６時間後、さらにＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．７０ｇ）を導入した。反応混合物を室温で窒素下にて全６０時間、激しく撹拌した。水（１００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。抽出後に相が分離した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、化合物 ４’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＫを得た、２２５ｍｇ，６６％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６６（１Ｈ，ｂｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．３９（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），２．１３（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ），０．８２（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ： ７．４Ｈｚ），０．７１（３Ｈ，ＣＨ３，ｔ：７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
＜実施例Ａ８２＞ メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−Ｌ−ラムノピラノシド
αおよびβアノマーの混合物（２１．０ｇ、０．１１８モル）として、メチルＬ−ラムノピラノシド（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８９５，２８，１１５８）を、良く撹拌した５０％（重量／重量）のＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０．０ｇ、０．０５９モル）混合物に加えた。この混合物に、ヨー化エチル（７５．０ｍＬ）を加えた。反応の初めの２０−３０分ｃ、わずかに発熱が観察された（２５℃付近の反応温度を維持するために、外部冷却する氷浴を使用した）。３時間の反応時間後、さらに７５ｍＬのヨー化エチルを加え
た。３時間以上経過した後、ｖＤｃヨー化エチル（７５ｍｌ）、および５０％ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を再度加え、そして混合物を一晩、全２４時間の反応時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発させた。無定形の残渣をヘキサン（３００ｍＬ）でトリチュレートし、そして濾過した。集めた固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を集め、濃縮し、４２．０ｇの粗生成物を得た。これを９００ｍＬのシリカ上で、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行った。８００ｍｌに先立ち、２００ｍｌの画分を追跡した。きれいなメチル ２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−Ｌ−ラムノピラノシド（２５．５ｇ、８２％）を無色の油として、画分３−１１から得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．６４（ｄ，１，Ｈ−１（α−アノマー）），３．８９（ｄｐ，１，Ｈ−５），３．５０−３．８０（ｍ，８ ），３．３３（ｓ，３，ＯＣＨ３），３．２３（ｔ，１，Ｈ−４），１．３０（ｄ，３，Ｈ−６），１．１５−１．２５（ｍ，９，ＣＨ２ＣＨ３）。
＜実施例Ａ８３＞ ２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−Ｌ−ラムノース
メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−Ｌ−ラムノピラノシド（１１．０ｇ、０．０４２モル）の溶液（１１０ｍＬのトリフルオロ酢酸：水（４：１、容量／容量）中）を、周囲温度で２４時間撹拌した。溶液を減圧下（〜１．０ｍｍ、３０−３５℃）で、ほぼ濃縮乾固し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。水相が分かれ、そして有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮し、１１．０の粗生成物を生じた。これを９５０ｍＬのシリカ上で、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行い、９．５ｇ（９１％）のきれいなトリエチルラムノースを、αおよびβアノマーの９：１の混合物として、ほとんど無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１８（ｍ，１，Ｈ−１，３．６−３．９５（ｍ，８），３．２５（ｍ，１，Ｈ−４），２．４８（ｄ，１，ＯＨ），１．１５−１．３５（ｍ，１２）。
＜実施例Ａ８４＞ Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−トリクロロアセトイミデート
新しく蒸留したトリクロロアセトニトリル（１２．０ｍＬ、０．１２ミリモル）を、冷却し（０−５℃）、よく撹拌したトリエチルラムノース（２．２ｇ、８．８６ミリモル）の溶液（乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ８０ｍＬ中）に１回で加えた。この溶液に、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム（０．３５ｇ、８．８７ミリモル、１００％として）を１−２分間で加えた。（注意：発泡およびＨ２の発生）。反応２０分後、冷却浴を取り外し、そして混合物を周囲温度で５．５時間撹拌した。混合物を次に再度０−５℃に冷却し、そしてシリカゲル（６．０ｇ）を１回で加えた。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、そして集めた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下（〜２５ｍｍ、３０−３５℃）で蒸発させて乾燥し、そして残渣をヘキサン（８０ｍＬ）で処理すると、幾らかの綿状固体が分離した。３０分間静置した後、固体を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、そしてヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下（〜２５ｍｍ、３０−３５℃）で濃縮乾固し、２．９ｇ（８２％）の粗イミデートを淡い黄色の油として得、これは１Ｈ ＮＭＲ分光分析では、アノマーのみであり、そしてさらに精製することなく使用するのに十分であった（注意：イミデートは、シリカ上のクロマトグラフィーに対して不安定であり、減圧下（〜０．１ｍｍ）で短路蒸留を行うと分解した）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１，ＮＨ），６．２２（ｓ，１，Ｈ−１），３．６−３．９５（ｍ，９），３．３５（ｔ，１，Ｈ−４），１．３４（ｄ，３ ，Ｈ−６），１．１−１．３（ｍ，９）。
＜実施例Ａ８５＞ ３’（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシ スピノ
シンＪ（３’（Ｚ）−カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ
化合物 ３’−ケト−スピノシンＪ（６００ｍｇ、０．８５１ミリモル）を、乾燥トルエン（２５ｍｌ）に溶解した。カルボメトキシメチレン トリフェニルホスホラン（２．２ｇ、過剰）を加えた。反応混合物を窒素下で２時間、加熱還流した。次に室温に冷却し、そして直接フラッシュＳｉＯ２カラム（２２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーに供した。予想された極性の画分を合わせ、そして真空濃縮して、粗生成物（５８４ｍｇ）を得た。この試料をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール中の１２％ Ｈ２Ｏ）で繰り返し分離して、出発の３’−ケトスピノシンＪ（４９ｍｇ）を回収し、化合物ａ）３’（Ｚ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ：４５ｍｇ、７．５％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６８（１Ｈ，ｂｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｓ），３．６８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３０（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．１６（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、およびｂ）３’（Ｅ）−（カルボメトキシ）メチレン−３’−デオキシ スピノシンＪ：２４２ｍｇ、４０％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６４（１Ｈ，ｂｓ），６．１６（１Ｈ，１．８Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．３７（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．１９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），２．０８（６Ｈ，２ｘ ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ａ８６＞ スピノシンＡ ９−Ｐｓａ
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の３’ ケト スピノシンＪ（１．８９ｇｍ、２．６４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（無水；１．８２ｇｍ、１３．２ミリモル）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次にＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を濾過した。濾液を室温で蒸発させ、黄色い固体を得た。この黄色い固体をジクロロメタンに溶解し、そして水、次に塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無色の半−固体（１．５３ｇｍ）を得た。この半−固体をフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の５％ ＭｅＯＨ−ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨの１段階勾配で精製し、スピノシンＡ ９−Ｐｓａ（１．０９ｇｍ、７６％収量）を、オフホワイトのガラス状で得た。
＜実施例Ａ８７＞ ３’−ケト スピノシンＤ
スピノシンＬ（９９７．４ｍｇ、１．３６ミリモル）から出発して、上記実施例Ａ４６に記載のように反応を行い、そして３’−ケト スピノシンＤ（８５０ｍｇ）を無色の半−固体として得た。ＮＭＲは、生成物にジイソプロピルスルフィドの混入を示したが、生成物をさらに精製することなく使用した。
＜実施例Ａ８８＞ スピノシンＤ ９−Ｐｓａ
３’−ケト スピノシンＤ（７７０ｍｇ、１．０６ミリモル）から出発して、上記実施例Ａ８６に記載のように反応を行い、そしてスピノシンＤ ９−Ｐｓａ（２４６ｍｇ、４２％収量）を無色のガラス状で得た。
＜実施例Ａ８９＞ ２’−ケト スピノシンＨ
冷却（−７８℃）し、窒素で覆ったジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．７ｇ、１２．７３ミリモル）懸濁液に、エチルスルフィド（１．８ｍＬ、１６．７４ミリモル）を２−３分間で滴下した。生成した溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、次に反応温度を＜−６５℃に維持しながら、スピノシンＨ（３．０ｇ、４．１８ミリモル）の溶液（ジクロロメタン ２５ｍＬ中）を１０分間にわたって滴下した。−７８℃で３．５時間後、反応温度を＜−６５℃に維持しながら、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．４７ミリモル）を５分間にわたって滴下した。次に冷却浴を取り出し、そして反応混合物を周囲温度に、２０−３０分間にわたって上げｇ。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、そして溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮で４．２ｇの半−固体残渣を生じた。これを
溶出液としてジクロロメタン中の３％ メタノールを使用して、シリカ（３２５ｍＬ）上でフラッシュクロマトグラフィーに供し、そしてスピノシンのＨ２’−ケトン（２．８ｇｍ、９３％）を、無色の泡沫状で得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．６８（ｓ，１，Ｈ−１’），４．１２（ｄ，１，Ｈ−３’），３．９７（ｍ，１，Ｈ−５’）。
＜実施例Ａ９０＞ スピノシンＡ ９−Ｐｓａ ２’−ケト スピノシンＨ（１．０ｇ、１．３９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０．３２ｇ、１．７５ミリモル）およびトリプロピルアミン（０．３３ｍＬ、１．７５ミリモル）の溶液（１，４−ジオキサン ４０ｍＬ中）を、撹拌しながら窒素下で３０時間、加熱還流した。次に溶媒を真空で除去し、そして残渣は溶出液としてジクロロメタン中の５％ メタノールを使用して、シリカ（１００ｍＬ）上でクロマトグラフィーに供し、スピノシンＡ ９−Ｐｓａを無色の泡沫状で得た（０．３９ｇ、５２％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（ｂｒ，ｓ，１，Ｈ−１３），４．６３（ｍ，１，Ｈ−２１），４．４３（ｍ，２，Ｈ−１’’，Ｈ−９），２．２３（ｓ，６，Ｎ（ＣＨ３）２。
＜実施例Ａ９１＞ スピノシンＢ ９−Ｐｓａ
スピノシンＭ（１９９．３ｍｇ、０．２８ミリモル）から出発して、上記実施例３に記載のように反応を行った。シリカでクロマトグラフィーによる最初の精製後、ジクロロメタン中の７％メタノール、次にジクロロメタン中の１０％メタノールの１段階で溶出した。生成物を、Ｃ１８カラムで調製用ＨＰＬＣにより単離し、アセトニトリル：メタノール：０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ（３０：３０：４０−３２．５：３２．５：３５を６０分間の直線勾配で）で溶出した。これにより白色固体としてスピノシンＢ ９−Ｐｓａを得た（４９ｍｇ；３３％収量）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）５３０（Ｍ＋，６０），５２９（１００）。
＜実施例Ａ９２＞ （５Ｒ，６Ｓ）−５，６−エポキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬおよび（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ
化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（１．０７ｇ、１．３８ミリモル）を、窒素雰囲気下で塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（５０％、１．８８ｇ、５．４４ミリモル）を加え、そして反応は２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％亜硫酸ナトリウム水水溶液（３×２５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水水溶液（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、そして無水炭酸カリウム上で乾燥し、黄色い固体を得た（０．８０ｇ）。この粗生成物を逆−相ＨＰＬＣ（メタノール：０．１％ 水酸化アンモニウム水、９０：１０）により精製して、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−エポキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（２６．６ｍｇ、２．４％）部分１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）；および（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（１１４ｍｇ、１０．４％）；部分１Ｈ ＮＭＲ
ｄ ６．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ）を得た。
＜実施例Ａ９３＞ ３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュテリオメチル）スピノシンＭ
スピノシンＪ（１．３４ｇ、１．８７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．０ｇ）を加え、続いて２０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．７７ｇ）、そしてトリジュテリオメチル ヨージド（５．０ｇ）を加えた。反応混合物を２０時間、激しく撹拌した。処理後、粗生成物をｍ−キシレン（２５ｍＬ）に懸濁し、１時間、加熱還流した。混合物を冷却し、そしてシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行い、３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュテ
リオメチル）スピノシンＭ（０．８８３ｇ、６４％）を白色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．分析：Ｃ４１Ｈ５９Ｄ６ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６６．７３，Ｈ ８．０６，Ｎ １．９０；測定値：Ｃ ６６．９２，Ｈ ７．８４，Ｎ ２．１３。
＜実施例Ａ９４＞ ３’−（Ｚ）−（カルボキシ）メチレン スピノシンＪ
化合物 ３’−（Ｚ）−（カルボメトキシ）メチレン スピノシンＪ（８０ｍｇ、０．１０４ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。メタノール（３ｍＬ）および飽和ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で６時間撹拌し、そしてＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、次に混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、そして塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（８０：２０、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３’−（Ｚ）−（カルボキシ）メチレン
スピノシンＪ（４２ｍｇ、５３％）をオフ−ホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ
δ ６．６８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ９５＞ ４’−エピ− スピノシンＫ
化合物 ４’−ケト スピノシンＫ（２３５ｍｇ、０．３２８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を窒素下に０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、リチウム トリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（１９４ｍｇ、０．７４ミリモル）を加えた。３０分間後、飽和塩水を注意深く加え、続いてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ／塩水で３回洗浄し、次に５％ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥して、４’−エピ スピノシンＫ（２０６ｍｇ、８７％）を白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ９６＞ ４’−エピ− スピノシンＡ
化合物 ４’−エピ スピノシンＫ（１４９ｍｇ、０．２０７ミリモル）をＭｅＩと反応させ、そしてｍ−キシレン中で加熱還流し、続いて炭酸カリウム（１．２ｇ）、２０％
ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）、ＭｅＩ（５．０ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８０ｇ）を使用して、化合物 ３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュテリオメチル）スピノシンＭの合成について記載した手順に従った。粗熱分解生成物をシリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより精製し、そしてさらにＨＰＬＣ（８６：１４，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製した。これにより化合物 ４’−エピ− スピノシンＡを白色固体として得た（７４ｍｇ、４９％）：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．６７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ９７＞ ４’−トリフルオロメチル−４’−エピ−スピノシンＫ
化合物 ４’−ケト スピノシンＫ（１７０ｍｇ、０．２３７ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で窒素下にて撹拌し、そしてトリフルオロメチル（トリメチル）シラン（２４１ｍｇ、１．６９ミリモル）を加え、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（アルミナ上に１５％、３００ｍｇ）を加えた。０℃での撹拌を６時間続行した。処理後、粗生成物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）、ベンジルトリエチルアンモニウム クロライド（１００ｍｇ）、およびＫＨＦ２（３００ｍｇ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。通常の処理で、粗生成物を生じ、これをシリカゲル（酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてさらにＨＰＬＣ（８８：１２，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４’−トリフルオロメチル−４’−エピ− スピノシンＫを白色固体として得た（６５ｍｇ、３５％）：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），３．８５（ｑ，
Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＡＰＴ）ｄ ７６．０（ｑ，Ｊ＝２６，四級）。
＜実施例Ａ９８＞ （５Ｒ，６Ｓ）−３’−デオキシ−５，６−エポキシ−３’−メチレン スピノシンＪおよび（５Ｓ，６Ｒ）−３’−デオキシ−５，６−エポキシ−３’−メチレン スピノシンＪ
化合物 ３’−デオキシ−３’−メチレン スピノシンＪ（６４０ｍｇ、０．８９６ミリモル）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（１．０６ｇ、約３ミリモル）を数部で加えた。０℃での撹拌を１時間続行した。１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、続いて塩化メチレン（１５０ｍｌ）を加えた。抽出後、相が分離し、そして有機層を通常の方法で処理した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、そして次にＨＰＬＣ（８８：１２、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で分離して、以下を得たａ）化合物 ５Ｒ，６Ｓ−３’−デオキシ−５，６−エポキシ−３’−メチレン スピノシンＪ（２０ｍｇ、３％）を白色固体として：１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；および化合物 ５Ｓ，６Ｒ−３’−デオキシ−５，６−エポキシ−３’−メチレン スピノシンＪ（１７０ｍｇ，２６％）を白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ９９＞ ３’’’−（４’’’（（（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン
３−（４−ブロモメチル）フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン
（６．０ｇ、２１．５ミリモル）を、塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（５ｍＬ）中のスピノシンＪ（１．７５ｇ、２．４ミリモル）溶液を加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．１ｇ）および２５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２０時間、激しく撹拌した。処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で、化合物 ３’’’−（４’’’（（（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン（１．３９３ｇ、６２％）白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ
９１６（Ｍ＋１）。分析：Ｃ４９Ｈ６８Ｆ３Ｎ３Ｏ１０について：理論値：Ｃ ６４．２４，Ｈ ７．４８，Ｎ ４．５８；測定値：Ｃ ６４．１３，Ｈ ７．６０，Ｎ ４．６９。
＜実施例Ａ１００＞ ３’−Ｏ−イソプロペニルスピノシンＪ スピノシンＪの３’−Ｏ−アセテート（３．７４ｇ、４．９２ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。乾燥ピリジン（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を窒素下にて−７８℃に冷却した。トルエン（２５ｍＬ、１２．５ミリモル）中の０．５Ｍ Ｔｅｂｂｅ試薬をゆっくりと加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、温度を＋２５℃に上げて、撹拌を１時間続行した。混合物を０℃に冷却し、そして１５％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を大変ゆっくりと加えた。その後、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で、３’−Ｏ−イソプロペニルスピノシンＪ（１．９９ｇ、５３％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ４３Ｈ６７ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６８．１３；Ｈ ８．９１；Ｎ １．８５；測定値：Ｃ ６８．１０；Ｈ ８．９９；Ｎ ２．０９。
＜実施例Ａ１０１＞ ３’−Ｏ−イソプロピル スピノシンＪ
３’−Ｏ−イソプロペニルスピノシンＪ（０．８２８ｇ、１．０９ミリモル）を、乾燥
トルエン（１２ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（３３８ｍｇ、２．９ミリモル））を加えた。混合物を窒素下で＋１０℃に冷却し、そしてＴＦＡ（９１２ｍｇ、８ミリモル）を１分間で加えた。撹拌を５分間続行し、次にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィーで生成物を得、これをさらにＨＰＬＣ（９０：１０、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３’−Ｏ−イソプロピルスピノシンＪ（２１８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た：
１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０について：理論値：Ｃ ６７．９５；Ｈ ９．１５；Ｎ １．８４；測定値：Ｃ ６８．２０；Ｈ ９．０８；Ｎ １．８５。
＜実施例Ａ１０２＞ 化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物
スピノシンＪ（６０％−８５％）およびスピノシンＬ（４０％−１５％）の技術的混合物（２０．３８ｇ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１２ｇ）および２０％ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、続いてｎ−プロピルヨージド（３５ｍＬ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（４．６ｇ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を７２時間、激しく撹拌した。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で、化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物（８．８７ｇ）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．６５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，約０．２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１０３＞ 化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＬ（４０％−１５％）クエン酸塩の混合物
化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物
３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物（２０５ｍｇ、０．２７５ミリモル）を、アセトン（８ｍＬ）に溶解し、そしてアセトン（３ｍＬ）中のクエン酸１水和物（５７．９ｍｇ、０．２７５ミリモル）溶液を加え、そして溶液を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＬ（４０％−１５％）のクエン酸塩の混合物（２５４ｍｇ）を得た。
＜実施例Ａ１０４＞ 化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物
化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物（８．３５ｇ）を、エタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。シクロヘキセン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で０℃に冷却し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（７．０ｇ）を加えた。反応混合物をゆるやかに３時間、加熱還流した。これを次にを℃に冷却し、そしてピリジン（２ｍＬ）を加え、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、そして次にエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解した。通常の処理で化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物（７．４０ｇ）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７３（ｓ，約０．８Ｈ），６．６３（ｓ，約０．２Ｈ），５．３７（ｓ，約０．２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１０５＞ 化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＪ
（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピルスピノシンＬ（４０％−１５％）クエン酸塩の混合物
化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）の混合物（２０５ｍｇ、０．２６９ミリモル）を、アセトン（８ｍＬ）に溶解し、そしてアセトン（３ｍＬ）中のクエン酸１水和物（５６．７ｍｇ、０．２６９ミリモル）溶液を加え、そして溶液を２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、化合物 ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（６０％−８５％）および化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＬ（４０％−１５％）のクエン酸塩の混合物（２１１ｍｇ）を得た。
＜実施例Ａ１０６＞ ５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−イソプロピル スピノシンＪ
化合物 ３’−Ｏ−イソプロピル スピノシンＪ（実施例Ａ１０１）のために記載した方法に従い、３’−Ｏ−イソプロピル スピノシンＪ（２８０ｍｇ、０．３６９ミリモル）を２０分間、トリエチルシラン（１１０ｍｇ、０．９４ミリモル）およびＴＦＡ（３４０ｍｇ、３．０ミリモル）と反応させた。粗生成物のＨＰＬＣ（９０：１０、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）分離後、これは白色固体として５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−イソプロピル スピノシンＪを与えた（４７ｍｇ、１７％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６３（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１０７＞ ３’−Ｏ−エチル−Ｎ−ホルミル スピノシンＭおよび化合物 ３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ
３−Ｏ−エチル スピノシンＪ（２．２０ｇ、２．９５ミリモル）を、エタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を次に、エタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（１０，３ｇ）溶液（これはすでに窒素下で３０分間、還流した）に加えた。次にヨー素（４．８ｇ）を加え、５分後、続いて０．２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。撹拌を＋５０℃で１０分間続行した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍｌ）と合わせ、そして通常に処理した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次にＥｔＯＡｃ中の３０％ＥｔＯＨ）で、ａ）３’−Ｏ−エチル−Ｎ−ホルミル スピノシンＭ（０３８０ｇ、１７％）を黄色がかったガラス状の固体で得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６０（Ｍ＋１）；およびｂ）３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（０．７９９ｇ、３７％）をオフ−ホワイトの固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３２（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１０８＞ Ｎ−［２’’’−（カルボメトキシ）ビニル］−３’−Ｏ−エチル
スピノシンＭ
３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（４５５ｍｇ、０．６２２ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。メチルプロピオネート（２．２０ｍＬ、過剰）を加え、そして混合物を窒素下にて周囲温度で撹拌した。１８時間処理し、そしてシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製した後、Ｎ−［２’’’−（カルボメトキシ）ビニル］−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（４５４ｍｇ、８９％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ ８１６（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１０９＞ ３’’’−（４’’’（（（スピノシンＨ−２’−Ｏ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン
スピノシンＨ（１．４０ｇ、１．９５ミリモル）および３−（４−ブロモメチル）フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（２．７０ｇ、９．７ミリモル）を、化合物 ３’’’−（４’’’（（（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリンのために記載した手法に従い反応させた。これにより、３’’’−（４’’’（（（スピノシンＨ−２’−Ｏ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン（
２５１ｍｇ、１４％）をオフ−ホワイトの固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９１６（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１０＞ ３’’’−（４’’’（（（３’−Ｏ−エチルスピノシンＭ−Ｎ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン
３’−Ｏ−エチル−スピノシンＭ（７９ｍｇ、０．１０８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、続いて３−（４−ブロモメチル）フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアザリン（１．０ｇ、３．６ミリモル）（乾燥塩化メチレン ４ｍｌ中）を加えた。混合物を周囲温度にて暗中、窒素下で撹拌した。２０時間後、混合物を処理し、そしてシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーした後、３’’’−（４’’’（（（３’−Ｏ−エチルスピノシンＭ−Ｎ−）イル）メチル）フェニル−３’’’−トリフルオロメチル）−３’’’Ｈ−ジアジリン（９０ｍｇ、９０％）を黄色がかったガラス状で得られた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９３０（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１１＞ ３’−アリル−３’−エピ−スピノシンＪ
３’−ケト スピノシンＪ（３．４０ｇ、４．７５ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解した。＋１０℃で窒素下にて激しく撹拌したこの溶液に、アリルトリブチル
錫（４．０ｍＬ、過剰）を加えた。５分後、リチウム ペルクロレート
（２０．０ｇ）をゆっくり入れた。激しし撹拌を２０時間維持した。さらにエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を処理した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行い、３’−アリル−３’−エピ スピノシンＪを白色固体として得た（２．２３ｇ、６２％）：１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．６６（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５８（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１２＞ （１４Ｒ／Ｓ）−３’−アリル−１３，１４−ジヒドロ−３’エピ−スピノシンＪ
３’−アリル−３’−エピ スピノシンＪ（１．１４ｇ、１．５０ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（１２ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下にて−７８℃に冷却し、そしてフェニルセレネニルクロライド（６５０ｍｇ、３．３２ミリモル）を一回で加えた。１０分後、混合物を０℃に暖めた。さらに１０分後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、そして０℃での撹拌をさらに１０分間続行した。処理およびシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより、白色固体
（１．０２８ｇ）を得た。この物質を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（１．８０ｍＬ、過剰）およびＡＩＢＮ（１１０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素下で１５分間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空濃縮し、そしてシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。続いてＨＰＬＣ（９２：８、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により分離して、（１４Ｒ／Ｓ）−３’−アリル−１３，１４−ジヒドロ−３’エピ−スピノシンＪを白色固体（１８８ｍｇ、１６％）として得た：１Ｈ−ＮＭＲ δ ５．４５−５．７５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ）。 ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ７６０（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１３＞ ５，６−ジヒドロ−３’エピ−Ｎ−ホルミル−３’−プロピル スピノシンＪおよび５，６−ジヒドロ−３’エピ−３’−プロピル スピノシンＪ
化合物 ３’−アリル−３’−エピ スピノシンＪ（２１８ｍｇ、０．２８７ミリモル）を、エタノール（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下にて０℃に冷却した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（９１１ｍｇ）を加え、続いてシクロヘキサン（１０ｍＬ、使用前に精製していない）を加えた。混合物を窒素下で３時間、加熱還流した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー後、粗生成物をＨＰＬＣ（９４
：６、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により分離した。これによりａ）５，６−ジヒドロ−３’エピ−Ｎ−ホルミル−３’−プロピル スピノシンＪ（２８ｍｇ、１２％）を黄色がかったガラス状固体として：１Ｈ−ＮＭＲ δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１．５Ｈ），２．１９（ｓ，約約１．５Ｈ）．ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６６（Ｍ＋１）およびｂ）および５，６−ジヒドロ−３’エピ−３’−プロピル スピノシンＪを白色固体（９４ｍｇ、４３％）：１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．７５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）として得た。
＜実施例Ａ１１４＞ ３’−Ｏ−ビニル スピノシンＪ スピノシンＪ（１．２ｇ、１．６７ミリモル）を、エチルビニルエーテル（５０ｍＬ、過剰）に溶解した。酢酸銀（３．５ｇ）を加えた。混合物を窒素下で４時間、加熱還流した。処理、シリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィー後、３’−Ｏ−ビニル スピノシンＪを白色固体（１６３ｍｇ、１３％）として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４４
（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１５＞ ３’−Ｏ−（Ｎ−イミダゾル）スルホニル スピノシンＪ
スピノシンＪ（２．４０ｇ、３．３４ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下にて０℃に冷却し、そしてイミダゾール（６．８ｇ、過剰）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。その後、スルフリルクロライド（１．９０ｍＬ）をシリンジでゆっくりと導入し、混合物を室温に暖め、そして撹拌を１６時間続行した。通常の処理、シリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィー後、３’−Ｏ−（Ｎ−イミダゾル）スルホニル スピノシンＪを白色固体（１．５２ｇ、５４％）を白色固体として得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８４８（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１６＞ ４’−ノル−３’−（Ｅ）−（メトキシ）メチレン スピノシンＪ
３’−Ｏ−（Ｎ−イミダゾル）スルホニル スピノシンＪ（１．２１ｇ、１．４３ミリモル）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（５．０ｇ、過剰）を加え、そして混合物を窒素下にて加熱還流した。５時間後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより精製し、そしてＨＰＬＣ（９０：１０、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により分離して、４’−ノル−３’−（Ｅ）−（メトキシ）メチレン スピノシンＪ（６１ｍｇ、６％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１１７＞ ５’，６’−ジヒドロ−３’−Ｏ−ビニル スピノシンＪ
５’，６’−ジヒドロ−スピノシンＪ（１．８５ｇ、２．５７ミリモル）を、ブチルビニルエーテル（５０ｍＬ、過剰）に溶解した。酢酸銀（４．２ｇ、過剰）を加えた。反応混合物を４時間、加熱還流した。次に固体炭酸カリウム（１０ｇ）を加えた。通常の処理およびシリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより、５’，６’−ジヒドロ−３’−Ｏ−ビニル スピノシンＪを白色固体（１．０２ｇ、５３％）として得た：１Ｈ−ＮＭＲ δ ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１６．９，Ｊ２＝６．５，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１１８＞ ２’−Ｏ−ビニル スピノシンＨ
５’，６’−ジヒドロ−３’−Ｏ−ビニル スピノシンＪについて記載した方法に従い、スピノシンＨ（２．０３ｇ、２．８３ミリモル）を、ブチルビニルエーテルと反応させ、そして反応混合物から単離した。これにより２’−Ｏ−ビニル スピノシンＨを白色固
体（１．０９ｇ、５２％）として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４４
（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１１９＞ スピノシンＪの３’−Ｏ−（ジメチル）ホスフェート
スピノシンＪ（０．９０３ｇ、１．２６ミリモル）を、乾燥ピリジン（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下にて０℃に冷却し、そして四臭化炭素（０．９１ｇ、２．７５ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、トリメチルホスフィットＰ（ＯＭｅ）３（０．３８ｍＬ、３．１２ミリモル）をシリンジでゆっくりと導入した。水浴を取り外し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。通常の処理およびシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の１５％ ＥｔＯＨ）でのクロマトグラフィーにより、スピノシンＪの３’−Ｏ−（ジメチル）ホスフェートを白色固体（０．９１０ｇ、８８％）を得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２６（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１２０＞ スピノシンＨの２’−Ｏ−（ジメチル）ホスフェート
スピノシンＪの３’−Ｏ−（ジメチル）ホスフェートについて記載した方法に従い、スピノシンＨ（０．６５ｇ、０．９０５ミリモル）を、ＣＢｒ４（０．６３ｇ、１．９０ミリモル）およびＰ（ＯＭｅ）３（０．３０ｍＬ、２．４６ミリモル）と反応させた。これにより、スピノシンＨの２’−Ｏ−（ジメチル）ホスフェートを白色固体（０．２３０ｇ、３１％）を得た： ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２６（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１２１＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ
３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（８１０ｍｇ、１．１０６ミリモル）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解した。リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（９７％粉末、１．４８ｇ、５．６ミリモル）を一回で加えた。混合物を室温で窒素下にて５時間撹拌した。次に溶液を０℃に冷却し、そして飽和塩水（５ｍＬ）でゆっくりと止めた。さらにＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２回）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）で抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＥｔＯＨ）でクロマトグラフィーを行い、（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（７６６ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ４．６８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１２２＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−Ｎ，３’−Ｏ−ジエチル スピノシンＭ
（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭ（３２６ｍｇ、０．４４４ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ）およびヨードエタン（２．０ｍＬ、過剰）を加えた。混合物を室温で窒素下にて４時間撹拌した。通常の処理およびシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行い、（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−Ｎ，３’−Ｏ−ジエチル スピノシンＭ（３３７ｍｇ、９９％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６２（Ｍ＋１）。
＜実施例Ａ１２３＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ、化合物（１Ｒ／Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル−１，２１−ｓｅｃｏ スピノシンＪ １−ヘミアセタール、および化合物（１５Ｒ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル
スピノシンＪ
（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭについて記載し
た方法に従い、３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（１．８７ｇ、２．４６ミリモル）を、リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（９７％粉末、２．０２ｇ、７．７１ミリモル）（Ｅｔ２Ｏ １００ｍＬ中）と、１６時間反応させた。処理およびシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーを行いａ）（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（１．１９ｇ、６３％）を白色固体として：１Ｈ−ＮＭＲ ｄ ４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；およびｂ）化合物の混合物（０．６６ｇ）、これをさらにＨＰＬＣ（８８：１２、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により分離してｃ）（１Ｒ／Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル−１，２１−ｓｅｃｏ スピノシンＪ １−ヘミアセタール（７７ｍｇ、４％）を白色固体として：１Ｈ−ＮＭＲ δ ５．３８（ｓ，０．５Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７，０．５Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．０２（広いｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ７６４（Ｍ＋１）；およびｄ）（１５Ｒ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル−スピノシンＪ（４４ｍｇ、２．３％）を白色固体として；１Ｈ ＮＭＲ δ ５．７９（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）を得た。
＜実施例Ａ１２４＞ （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ
（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシンＭについて記載した方法に従い、５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（１．８８ｇ、２．４７ミリモル）を、リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（９７％粉末、２．４０ｇ、９．１６ミリモル）（Ｅｔ２Ｏ １００ｍＬ中）と、３．５時間反応させた。処理およびシリカゲル（酢酸エチル）でクロマトグラフィーの後、（１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（１．４４０ｇ、７６％）を白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ δ ４．６６（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１２５＞ ３’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−スピノシンＪ
スピノシンＪ（７１８ｍｇ、１．００ミリモル）を、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２
（１．４ｍＬｌ）の混合物に溶解した。炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５ミリモル）、２０％ＮａＯＨ水溶液（５．２ｍＬ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（３３９ｍｇ、１．００ミリモル）および２−メトキシエチルブロミド（１．００ｍＬ、１０．６ミリモル）を連続的に加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ水の間で分配した。合わせた有機層を水（３回）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させて黄色い油を得た。この油を逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、シリカ ＯＤＳ、１００Å、１０ｍ、球状、２５ｃｍ×２０ｍｍ）で、８８％ ＭｅＯＨおよび１２％水（０．１容量／容量％濃度のＮＨ４ＯＨ水を含有）を用いてクロマトグラフィーを行い、白色の無定形固体を得た（２４９ｍｇ、３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ ｄ ３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ａ１２６＞ ３’−メトキシメチル スピノシンＪ
スピノシンＪ（３５９ｍｇ、０．５００ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして生成した溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍＬ、０．６００ミリモル）を一回で加え、続いてブロモメチルメチルエーテル（９０％，５０ｍＬ，０．５５ミリモル）を数回で加えた。直ちに沈殿が生じ、これは数分で再度溶解し
た。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、そして室温でさらに２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてさらにアミン（０．３２ｍＬ、１．８ミリモル）およびブロミド（０．１５ｍＬ、１．７ミリモル）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水（２回）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水（２回）で洗浄した。混合物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させて黄色い油を得た。この油を逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、シリカ ＯＤＳ、１００Å、１０ｍ、球状、２５ｃｍ×２０ｍｍ）で、８５％ ＭｅＯＨおよび１５％水（０．１容量／容量％濃度のＮＨ４ＯＨ水を含有）を用いてクロマトグラフィーを行い、白色のガラス状固体を得た（８７ｍｇ、２３％）：１Ｈ−ＮＭＲ ｄ ３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７６２．６（Ｍ＋Ｈについて算出、７６２．５）。
＜実施例Ａ１２７＞ ５，６−ジヒドロ−３’−メトキシメチル スピノシンＪ
３’−メトキシメチル−スピノシンＪ（２４３ｍｇ、０．３１９ミリモル）および活性炭担持パラジウム（１０％、２００ｍｇ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。エタノール（７．２５ｍＬ）およびシクロヘキセン（１．７５ｍＬ、１７．３ミリモル）を加え、そして生成した溶液を３時間、加熱還流した。混合物を連続して、ＣｅｌｉｔｅおよびＰＴＦＥフィルター（Ｇｅｌｍａｎ，Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ ＣＲ，０．２ｍｍ）を通した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、シリカ ＯＤＳ、１００Å、１０ｍ、球状、２５ｃｍ×２０ｍｍ）で、８５％ ＭｅＯＨおよび１５％水（０．１容量／容量％濃度のＮＨ４ＯＨ水を含有）を用いてクロマトグラフィーを行い、白色の無定形固体を得た（６８ｍｇ、２８％）：ＭＳ ｍ／ｚ ７６４．７（Ｍ＋Ｈについて算出、７６４．５）。
＜実施例Ａ１２８＞ ３’−Ｏ−シアノメチル スピノシンＬおよび３’−Ｏ−トリメチルシリル スピノシンＬ
スピノシンＬ（３６６ｍｇ、０．５００ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして溶液を−１５℃に冷却した。ヘキサメチルジシラザンナトリウムの１．０Ｍ溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ミリモル）を滴下した。混合物を５分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（３８ｍＬ、０．５５ミリモル）を滴下して、大変暗い溶液を得、これを０℃に６５時間静置した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を希釈した飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希釈したチオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。混合物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、暗い油を得た（３８０ｍｇ）。この油を逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、シリカ ＯＤＳ、１００Å、１０ｍ、球状、２５ｃｍ×２０ｍｍ）で、９０％ ＭｅＯＨおよび１０％水（０．１容量／容量％濃度のＮＨ４ＯＨ水を含有）を用いてクロマトグラフィーを行い、２生成物を得た、３’−Ｏ−シアノメチル スピノシンＬ（４８ｍｇ、１２％）、１Ｈ ＮＭＲ ｄ ４．５２，４．４４（ａｂ ｑ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７７１．６（Ｍ＋Ｈについて算出、７７１．５）；および３’−Ｏ−トリメチルシリル スピノシンＬ（２４１ｍｇ、６０％）、１Ｈ ＮＭＲ ｄ ０．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ８０４．７（Ｍ＋Ｈについて算出、８０４．５）。
＜実施例Ａ１２９＞ ３’−Ｏ−カルボ−ｔ−ブトキシメチル スピノシンＪ
スピノシンＪ（７１８ｍｇ、１．００ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（３４ｍｇ、０．１０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）に溶解した。ｔ−ブチルブロモアセテート（２．９５ｍＬ、２０．０ｍＬ）および粉末化ＫＯＨ（１．０ｇ、１５ミリモル）を連続して１回で加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。４０分後、さらにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（６４ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。さらに６０分後、混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１回）およ
びＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機層を水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３およびＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて黄色い油（４．１３ｇ）を得た。この油を減圧下（０．９トル）に２時間置いて、油（２．３０ｇ）を得た。この油をＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（１６５ｇ）上でクロマトグラフィーを行い、白色の泡沫を得た（２９５ｍｇ、３５％）：１Ｈ−ＮＭＲ ｄ ４．２４，４．１９（ａｂｑ，Ｊ＝１６．５，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ８３２．７（Ｍ＋Ｈについて算出、８３１．５）。
＜実施例Ａ１３０＞ ４’’−Ｎ−デスメチル−４’’−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪ
この化合物は、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．２０ｍＬ、０．３４ｇ、２．７ミリモル）、ＮａＩ（０．０４ｇ、０．３ミリモル）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４０ｍＬ、０．３０ｇ、２．３ミリモル）、４’’−Ｎ−デスメチル−５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪ（０．３００ｇ、０．４０１ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）から、実施例ＣＺの方法に従い製造した。ＭＰＬＣ（２５：７５−５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、０．２３５ｇ（７４％）の４’’−Ｎ−デスメチル−４’’−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪを白色粉末として得た。
＜実施例Ａ１３１＞ ４’’−Ｎ−［３’−Ｏ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−β−アラニル］ スピノシンＪおよび３’−Ｏ−（β−アラニル）スピノシンＪ
トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、０．１８ｇ、１．８ミリモル）およびＨＣ＝Ｃ（Ｍｅ）ＯＣＯＣｌ（０．１０ｍＬ、０．１１ｇ、０．９２ミリモル）を、連続してＦｍｏｃ−Ｎ（Ｈ）−ｂ−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ（０．２６ｇ、０．８４ミリモル）、スピノシンＪ（０．５０２ｇ、０．６９９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．２ミリモル）の０℃の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２ ４ｍＬ中）に加えた。２時間後、混合物を２０時間、周囲温度に暖めた。混合物を蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０：１００−２０：８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、０．１７ｇ（２４％）の４’’−Ｎ−［３’−Ｏ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−β−アラニル］ スピノシンＪを白色粉末として得た；ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）予想：１０１１．６．測定値：１０１１．６、および白色粉末として３’−Ｏ−（β−アラニル）スピノシンＪ（０．２１ｇ、３８％）を得た；ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋
＆ ｍ＋２Ｈ＋／２）予想：７８９．５ ＆ ３９５．２．測定値：３９５．５。反応条件下でのＦｍｏｃ基の容易な脱保護は、この化合物の生成が原因であったかもしれない。
＜実施例Ａ１３２＞ ４’’−Ｎ−デスメチル−５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル
スピノシンＪ
Ｆ−ＴＥＤＡ（０．９８ｇ、２．８ミリモル）を、５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ（０．９４ｇ、１．２３ミリモル）の溶液（ＣＨ３ＣＮ １０ｍＬ）に加えた。１０分後、混合物がＥｔＯＡｃおよび０．１Ｍ ＨＣｌの間に分配した。有機層を連続して、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５：９５−１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、０．６４ｇ（７０％）の４’’−Ｎ−デスメチル−５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪを白色粉末として得た（５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＪ、０．２５ｇ（２７％）も回収した）。
＜実施例Ａ１３３＞ １’−エピ−スピノシンＫ
スピノシンＡ ９−Ｐｓａ（１．２５ｇ、２．３０ミリモル）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．８１５ｇ、３．２４ミリモル）の良く撹拌した溶液（乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２ １２０ｍＬ中）（粉末化した４Ａ モレキュラーシーブ（２．０ｇ）を含む）に、Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−ラムノ−ピラノシル）トリクロロアセトイミデート（５．５ｇ、１１．５ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２
６０ｍＬ中）を１５分間で滴下した。周囲温度で４日間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×６０ｍＬ）および塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して８．２ｇの残渣を生じ、これを３％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いてシリカ（６５０ｍＬ）でフラッシュクロマトグラフィーを行い、１．１ｇ（５８％）の一対の生成物、３α：１βアノマー混合物を無色の泡沫として得た。この物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液に無水Ｋ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．１ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で６時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌを滴下して（６．８ｍＬ）酸性化し、そして次に減圧下でほぼ濃縮乾固した。残渣を水（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の間で分配した。次に有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して０．７２ｇの粗デべンゾイル化生成物を生じた。これを４％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いてシリカ（８０ｍＬ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スピノシンＫおよび１’−エピ−スピノシンＫの３：１混合物を０．５４ｇのきれいな生成物として得た。この混合物を〜１８０ｍｇの３部に分けて、ＭｅＯＨ中の１５％Ｈ２Ｏ（０．０１％ ＮＨ４ＯＨを含有）を溶出液として使用して、ｈｐｌｃ（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）ライニン 逆相Ｃ１８（８μｍ）カラム）により分けた。このβ−アノマー、１’−エピ−スピノシンＫが最初に溶出した：１１０ｍｇ、無色泡沫；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｓ，１，Ｈ−１３），４．６８（ｍ，１，Ｈ−２１），４．４５（ｍ，３，Ｈ−１’，Ｈ−１’’，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（１０），１７５（５），１４２（１００），７１（９０）。
＜実施例Ａ１３４＞ ４’−Ｏ−プロピオニル スピノシンＫ
無水プロピオン酸（０．１ｍＬ、０．７７ミリモル）を、一回で良く撹拌されたスピノシンＫ（７２ｍｇ、０．１ミリモル）およびＤＭＡＰ（〜２ｍｇ）溶液（乾燥ピリジン １．０ｍＬ中）に周囲温度で加え、そしてこの混合物を２０時間撹拌した。ピリジンを真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてこのＣＨ２Ｃｌ２溶液を水（５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。乾燥剤を濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を〜６ｍＬに濃縮し、そしてポリビニルピリジン（０．３ｇ）と１５分間撹拌して、生成物の残存するプロピオン酸塩を中和した。樹脂を濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて８５ｍｇの粗プロピオネートを生じた。これを３％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いてシリカ（３０ｍＬ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７１ｍｇの４’−Ｏ−プロピオニル スピノシンＫを無色の泡沫として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１，Ｈ−１３），５．０２（ｔ，１，Ｈ−４’），４．８７（ｓ，１，Ｈ−１’），４．６６（ｍ，１，Ｈ−２１），４．４２（ｂｒ，ｄ，１，Ｈ−１’’），４．３２（ｍ，１，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７７３（２），２３１（１５），１４２（７０），７１（１００）。
＜実施例Ａ１３５＞ スピノシンＡの（９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｄ−ラムノピラノシル）類似体
０．５４ｇ（１．０ミリモル）スピノシンＡ ９−Ｐｓａ、０．３５ｇ（１．４ミリモル）ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートおよび２．０ｇ（５．７ミリモル）のＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ラムノピラノシル）−トリクロロアセトイミデートから、上記実施例Ａ４５について使用したものと同じ方法により、化合物９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｄ−ラムノピラノシル）スピノシンＡ、１’位での３．５α：１βアノマー混合物を、８２％収量で製造した。αおよびβアノマーを、ＭｅＯＨ中の１０％Ｈ２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）を使用して、Ｃ１８結合シリカゲルで
逆相ｈｐｌｃにより分けた。βアノマーが最初に溶出した。βアノマー：８５ｍｇ；無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ０２１），４．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１；Ｈ−０）、αアノマー：２７０ｍｇ
無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’’），４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（２），１８９（１０），１４２（７０），７１（１００）。
＜実施例Ａ１３６＞ ３’−Ｏ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシンＪ
スピノシンＪ（５００ｍｇ、０．７ミリモル）の良く冷却し、撹拌した溶液（無水ＴＨＦ ２０ｍＬ中）に、鉱物油（６０％）中のＮａＨ懸濁液（２２４ｍｇ、１００％として５．６ミリモル）を一回で加えた。Ｈ２の発生が止んだ時（１０分後）、トリフルオロエチルトリフラート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，３６７３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６５，２１，１）（０．９ｇ、３．２ミリモル）を２−３分間で滴下した。１時間後に冷却浴を取り外し、そして反応を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を０−５℃に再度冷却し、そして水（２０ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。混合物をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して０．６ｇの粗生成物を生じ、これは〜４０％の出発スピノシンＪを含んだ。これを３％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を溶出液として用いてシリカ（１２０ｍｌ）でフラッシュクロマトグラフィーにより部分精製した。部分精製した生成物（１５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中の１０％水（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有）を溶出液として使用して、ｈｐｌｃ（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）ライニン 逆相Ｃ１８（８μｍ）カラム）により精製し、５８ｍｇのきれいな３’−Ｏ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシンＪを無色の泡沫として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’’），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
＜実施例Ａ１３７＞ ３’−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル）−α−Ｌ−ラムノピラノシル）スピノシンＪおよび３’−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル）−β−Ｌ−ラムノピラノシル）スピノシンＪ
スピノシンＪ（０．４ｇ、０．５６ミリモル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１８ｇ、０．７２ミリモル）およびＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−エチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−トリクロロアセトイミデート（１．６ｇ、４．０８ミリモル）の反応から、上記実施例Ａ４５について使用したものと同じ方法により、１’’’位での９：１のα：βアノマー混合物（０．３３ｇ、６２％収量）で得た。混合物を、ＭｅＯＨ中の６％Ｈ２Ｏ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有）を溶出液として使用して、Ｃ１８結合シリカ（８ｍｍ）カラム（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１））で逆相ｈｐｌｃにより分けた。βアノマーが最初に溶出した。βアノマー：５ｍｇ；無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’’’），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４，１Ｈ，Ｈ−１’’），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）。αアノマー：８５ｍｇ；無色の泡沫；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．０２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ，Ｈ−１’’’），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５，１Ｈ，Ｈ−１’’），４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ９４８（１００）。
＜実施例Ａ１３８＞ ４’−デヒドロ−３’−デオキシ−３−エニル スピノシンＪ
２，２，２−トリフルオロエタノール（１５μＬ，０．２１ミリモル）を、冷却（０℃
）した６０％ＮａＨ鉱物油（７．５ｍｇ、０．１８８ミリモル）懸濁液（乾燥ＤＭＦ ２．５ｍＬ中）に一回で加え、そしてこの混合物を２０分間、冷却しながら撹拌した。このきれいな溶液に、３’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−３’−エピ−スピノシンＪ（１００ｍｇ、０．１１８ミリモル）を一回で加え、そして次にこの混合物を室温で１８時間撹拌した。シリカゲル（２００ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、次に濾過し、そして集めたシリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮乾固し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。次にこのＥｔＯＡｃ溶液を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発して、７６ｍｇの残渣を生じ、これを３％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を溶出液として用いてシリカ（１０ｍＬ）でフラッシュクロマトグラフィーに供し、４３ｍｇの４’−デヒドロ−３’−デオキシ−３’−エニルスピノシンＪを無色の泡沫として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．７２（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ，Ｈ−３’）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６０．０（Ｃ−４’），８７．９（Ｃ−３’）。
＜実施例Ａ１３９＞ ３’−Ｏ−プロピル スピノシンＬ
粉末化した水酸化カリウム（１ｇ）を、スピノシンＬ（０．７３２ｇ、１．０ミリモル）、テトラブチルアンモニウム ブロミド（０．１ミリモル）およびｎ−プロピルブロミド（２．７ｇ、２２．０ミリモル）の懸濁液（ジクロロメタン ３ｍＬ中）に加え、そして２５℃でＮ２雰囲気下にて１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして層が分離した。水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレートし、３’−Ｏ−プロピル スピノシンＬ（０．７２ｇ、９３％）を無色のガラス状物として得た。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７４．７（Ｍ＋）。
＜実施例Ａ１４０＞ ３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪおよびＬ
粉末化した水酸化カリウム（１ｇ）を、スピノシンＪおよびＬ（０．７３２ｇ、１．０ミリモル）、テトラブチルアンモニウム ブロミド（０．０３２ｇ、０．１ミリモル）の懸濁液（プロピルブロミド ５ｍＬ中）に加え、そして２５℃でＮ２雰囲気下にて３時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、そして層が分離した。水性層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレートし、３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪおよびＬ（０．７１ｇ、９２％）を無色のガラス状物として得た。ＥＳＩ ＭＳは ３’−Ｏ−プロピル スピノシンＪについて ｍ／ｚ ７６０．２（Ｍ＋）、そして３’−Ｏ−プロピル スピノシンＬについて ｍ／ｚ ７７４．３（Ｍ＋）。
＜実施例Ａ１４１＞ ３’−Ｏ−エチル スピノシンＬ
粉末化した水酸化カリウム（１ｇ）を、スピノシンＬ（０．７３２ｇ、１．０ミリモル）、およびテトラブチルアンモニウム ブロミド（０．０３２ｇ、０．１ミリモル）の懸濁液（ブロモエタン ５ｍＬ中）に加え、そして２５℃でＮ２雰囲気下にて０．５時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、そして層が分離した。水性層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ペンタンを用いてトリチュレートし、３’−Ｏ−エチル スピノシンＬ（０．７２ｇ、９４％）を無色のガラス状物として得た。ＥＳＩ，ＭＳ ｍ／ｚ ７６０．３（Ｍ＋）。
＜実施例Ａ１４２＞ ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＱの合成
磁気で撹拌する５０ｍＬの丸底フラスコに、スピノシンＱ（７３２ｍｇ、１ミリモル）、テトラブチルホスホニウム ブロミド（３４ｍｇ、０．１ミリモル）、１−ブロモプロパン（４ｍＬ、２４ミリモル）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。この溶液を室
温水浴中で撹拌し、そして水酸化カリウム（５００ｍｇ、機械で粉末化した使用前の８５％純度に基づき７．５ミリモル）を一回で加えた。生成した混合物を、２時間撹拌し、そして次に２５ｍＬのエチルエーテルと５ｍＬの水との間で分配することにより処理し、相が分離し、エーテル相を１×５ｍＬの水、１×５ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を３０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、エタノール／酢酸エチル／ヘキサン（２：５０：５０）を用いて溶出することにより精製し、化合物 ３’−Ｏ−ｎ−プロピル スピノシンＱを白色のザクザクな泡沫として得た（６１０ｍｇ、ＨＰＬＣにより９７．５％純度）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ６．７５（１Ｈ，ｂｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｓ），４．７８（１Ｈ，ｓ），４．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ，ｑ，ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８（３Ｈ，ｔ，ｊ＝７．５Ｈｚ）。マススペクトル Ｍ／Ｅ：７７５（Ｍ＋１）。
Ｂ部 ホロサミンを非糖誘導体と交換することによるプソイドアグリコンの修飾
＜実施例Ｂ１＞ １７−Ｏ−アセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
スピノシンＡ（２．００ｇｍｓ、２．７３ミリモル）の溶液（氷酢酸 ５０ｍｌ中）を、５時間加熱還流し、そして次に室温で１２時間撹拌した。反応混合物を小容量に蒸発させ、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させて、黄色いガラス状物（１．４８ｇｍｓ）を得た。生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の４０％ヘキサンを用いて溶出することにより分離した：１７−Ｏ−アセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（４７８．９ｍｇ、２８％収量）を白色固体として単離した、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６３２（Ｍ＋−Ｈ，１００）、そしてスピノシンＡ
１７−Ｐｓａ（８４６．２ｍｇ；５２％収量）を無色のガラス状物として単離した。
＜実施例Ｂ２＞ １７−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロパノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物１７−Ｏ−（プロペノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０６．３ｍｇ、０．３２ミリモル）を、冷却したジメチルアミン（５ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を覆い、そして−５−Ｃで２時間撹拌した。次にジメチルアミンを酸スクラバーを通して蒸留しながら、反応混合物を室温に暖めた。残渣をＨＣｌ水に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、そして新しいエーテルで抽出した。塩基抽出物に由来のエーテルを塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させた。これにより１７−Ｏ−（３−ジメチルアミノプロパノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１７７．１ｍｇ、８０％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６８９（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ３＞ １７−Ｏ−（プロペノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
スピノシンＡ １７−Ｐｓａ ３６４．３ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液（クロロホルム １０ｍｌ中）に、アクリロイルクロライド（７５ｍｌ、０．９２ミリモル）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｌ、０．９２ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間、加熱還流し；次にさらにアクリロイルクロライド（７５ｍｌ、０．９２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｌ、０．９２ミリモル）を加え、そして混合物をさらに１２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させて、黄色い半−固体（４７０．５ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出して精製した。これにより１７−Ｏ−（プロペノイル）スピノシンＡ
１７−Ｐｓａ（３２２ｍｇ；８２％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，
ｍ／ｅ（相対強度）６４３（Ｍ＋−Ｈ，１００）。
＜実施例Ｂ４＞ １７−Ｏ−（クロロアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０５．４ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびクロロアセチルクロライドから出発し、そしてクロマトグラフィー溶出液として４０％酢酸エチル（ヘキサン中）を使用して、実施例Ｂ３に記載のように行った。 これにより１７−Ｏ−（クロロアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１９４．７ｍｇ；８３％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６６６（Ｍ＋−Ｈ，１００），１９０（２０）。
＜実施例Ｂ５＞ １７−Ｏ−（４−クロロブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０６．４ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびクロロブチリルクロライドから出発し、そしてクロマトグラフィー溶出液として３５％酢酸エチル（ヘキサン中）を使用して、実施例Ｂ３に記載のように行った。 これにより１７−Ｏ−（４−クロロブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２４．３ｍｇ；９２％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６９６（５０），６９４（Ｍ＋，１００），１８９（２０），１００（３０）。
＜実施例Ｂ６＞ −１７−Ｏ−（ジメチルアミノアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−（クロロアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９９．４ｍｇ、０．１５ミリモル）から出発し、実施例Ｂ２に記載のように行った。 これにより１７−Ｏ−（ジメチルアミノアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７９．１ｍｇ、７８％収量）をベージュ色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６７５（Ｍ＋−Ｈ，１００）。
＜実施例Ｂ７＞ １７−Ｏ−（４−ヨードブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
１７−Ｏ−（４−クロロブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９１．９ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液（アセトン ３ｍｌ中）に、ヨー化ナトリウム（１９８ｍｇ、１．３ミリモル）を加えた。混合物を１８時間、加熱還流し、この間、沈殿が形成した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをＫ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させた。これにより１７−Ｏ−（４−ヨードブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９４．７ｍｇ；９３％収量）ををベージュ色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）８３２（１０），７８６（Ｍ＋−Ｈ，１００），７０４（２０），３７７（３０）。
＜実施例Ｂ８＞ １７−Ｏ−（４−ジメチルアミノブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ 反応は、１７−Ｏ−（４−ヨードブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２１６．９ｍｇ、０．２８ミリモル）から出発し、実施例Ｂ２に記載のように行った。 これにより１７−Ｏ−（４−ジメチルアミノブタノイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５５．７ｍｇ；７９％収量）をベージュ色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７０４（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ９＞ １７−Ｏ−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジニルアセテート）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
１７−Ｏ−（４−クロロアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５０．５ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液（クロロホルム ７ｍｌ中）に、ジイソプロピルアミン（５９μｌ、０．３４ミリモル）を加え、続いて１−メチルピペラジン（３８μｌ、０．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に２．５時間、加熱還流した。次にこの混合物を３日間、室温に冷却した。次にさらに１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ）を加え、そして混合物を４時間、加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し
、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテルを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下、室温で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の７％メタノール、そして次にジクロロメタン中の２０％メタノールを用いて溶出（１段階）して精製した。これにより１７−Ｏ−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジニルアセテート）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６３．１ｍｇ；３８％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３０（Ｍ＋，１００），７３１（８０）。
＜実施例Ｂ１０＞ １７−Ｏ−（Ｎ−モルホリニルアセテート）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ 反応は、１７−Ｏ−（クロロアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５２．３ｍｇ、０．２３ミリモル）、およびモルホリン（０．５ｍｌ、１回で）から出発し実施例Ｂ９に記載のように行った。１４時間還流し、そしてジクロロメタンで抽出して、１７−Ｏ−（Ｎ−モルホリニルアセテート）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１４１．３ｍｇ；８６％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７１７（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ１１＞ １７−Ｏ−（２−（１−イミダゾイル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中の５０％分散液；１５．８ｍｇ、０．３３ミリモル）懸濁液に、イミダソール（２３．１ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。この混合物に、１７−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０１．１ｍｇ、０．２８ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。次にジクロロメタンを塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温にて減圧下で蒸発させて、黄色いガラス状物を得た（１９１ｍｇ）。この粗物質を、シリカ上でクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の５％エタノールを用いて溶出して精製した。これにより１７−Ｏ−（２−（１−イミダゾイル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１１７ｍｇ；６０％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６９９（Ｍ＋，１００），６９８（４０），１８９（４０），１０１（７０）。
＜実施例Ｂ１２＞ １７−Ｏ−（２−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペリジニル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０９．６ｍｇ、０．２９ミリモル）、および２−（１−ピペラジニル）ピリミジンから出発して、そしてジクロロメタン中の５％メタノールをクロマトグラフィーの溶出液として使用して、実施例Ｂ１１に記載のように行った。これにより、１７−Ｏ−（２−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペリジニル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２３．６ｍｇ；９７％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７９５（Ｍ＋，６０），７９４（１００）。
＜実施例Ｂ１３＞ １７−Ｏ−（２−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０１．８ｍｇ、０．２８ミリモル）、および４−ジメチルアミノピペリジンから出発して、室温で３日間撹拌し、そしてジクロロメタン中の１０％メタノール、次に１００％メタノールを溶出液として使用して（１段階）、実施例Ｂ１１に記載のように行った。これにより、１７−Ｏ−（２−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）アセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０４．２ｍｇ；４９％収量）を白色の固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７５９（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ１４＞ １７−Ｏ−（４−ピリジンカルボニル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のイソニコチン酸（５０．７ｍｇ、０．４１ミリモル）懸濁液に、ＤＭＡＰ（４８．５ｍｇ、０．４ミリモル）およびスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０２．１ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、続いてＤＣＣ（１０７．８ｍｇ、０．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、そして次にエーテルで希釈し、そして濾過した。濾液を室温にて減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカ上でクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて溶出して精製した。これにより１７−Ｏ−（４−ピリジンカルボニル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１７６．１ｍｇ；７４％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６９６（Ｍ＋，１００），６９４（４０）。
＜実施例Ｂ１５＞ １７−Ｏ−ピペラジノアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０６．４ｍｇ、０．２９ミリモル）、およびピペラジンから出発して、実施例Ｂ１１に記載のように行った。これにより、７−Ｏ−ピペラジノアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２７．１ｍｇ；６１％収量）をベージュ色の固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７９１（４０），７１８（１００），７１７（Ｍ＋，６５）。
＜実施例Ｂ１６＞ １７−Ｏ−（Ｎ−メチル−Ｌ−プロリニル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０７．７ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＮ−メチルプロリン（６３．７ｍｇ、０．４３ミリモル）から出発して、実施例Ｂ１４に記載のように行った。これにより、１７−Ｏ−（Ｎ−メチル−Ｌ−プロリニル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６５．９ｍｇ；回収されたスピノシンＡ １７−Ｐｓａに基づき４３％収量）を得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７０３（９５），７０２（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ１７＞ １７−Ｏ−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）］アミノアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０５．１ｍｇ、０．２９ミリモル）、および１−（２−アミノエチル）−ピペリジンから出発して、実施例Ｂ１１に記載のように行った。シリカのクロマトグラフィーでジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出した後、生成物をＣ１８カラムの調製用ＨＰＬＣで、アセトニトリル：メタノール：０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ（６０分間で３５：３５：３０−４５：４５：１０の直線勾配）で溶出してさらに精製して、１７−Ｏ−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）］アミノアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１１ｍｇ；５％収量）を白色固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７６０（９０），７５９（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｂ１８＞ １７−Ｏ−（カルボエトキシアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０７．７ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびエチルマロニルクロライド（４８４ｍｌ、３．７８ミリモル；１回添加のみ）から出発して、実施例Ｂ３に記載のように行った。これにより、１７−Ｏ−（カルボエトキシアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５３．６ｍｇ；６２％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７０４（Ｍ＋−Ｈ，１００），１８９（１５）。
＜実施例Ｂ１９＞ １７−Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応は、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（４．０６ｇｍ、６．９ミリモル）、およびブロモアセチルブロミドから出発して、クロマトグラフィー溶出液としてジクロロメタン中の１０％酢酸エチルを使用して、実施例Ｂ３に記載のように行った。これにより、１７−
Ｏ−ブロモアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２．９２ｍｇ；５９％収量）をオフホワイトのガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７１２（Ｍ＋，５０），７１１（１００），７１３（８５）。
＜実施例Ｂ２０＞ １７−Ｏ−（ｐ−アミノベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ 化合物 １７−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０１．６ｍｇ、０．１３４ミリモル）を、エタノール（５ｍ〒）に溶解し、そして塩化錫（ＩＩ）（１４２．６ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。溶液の黄色い色は直ぐに消え、そして白色懸濁液に変わった。反応を３．５時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして一晩静置した。処理後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１７−Ｏ−（ｐ−アミノベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（４５．３ｍｇ、４６％）を白色固体として得た；ＦＤＭＳ，ｍ／ｚ ７２３。分析 Ｃ４１Ｈ５７ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，７．９４；Ｎ，１９．３．測定値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，７．９１；Ｎ，２．４１。
＜実施例Ｂ２１＞ １７−Ｏ−（ｏ−クロロベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、ｏ−クロロ安息香酸（５１ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１３５ｍｇ、０．２２８ミリモル）およびＤＣＣ（４９ｍｇ、０．２３ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ−クロロベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７２９。
＜実施例Ｂ２２＞ １７−Ｏ−（ｍ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、ｍ−クロロベンゼン酢酸（４２．３ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＭＡＰ（４５．２ｍｇ、０．３７ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１３４．４ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＤＣＣ（５１．２ｍｇ、０．２４ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｍ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０１．５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４２。
＜実施例Ｂ２３＞ １７−Ｏ−ホルミルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物 スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０４ｍｇ、０．１８ミリモル）を、ベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、そしてジメチルホルムアミド（０．１０ｇ、０．８４ミリモル）を加えた。溶液を２時間、加熱還流し、周囲温度に冷却し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配、２０：８０−５０：５０）により精製して、１７−Ｏ−ホルミルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３５．８ｍｇ、３２．８％）を白色固体として得た；ＦＤＭＳ，ｍ／ｚ ６１８。
＜実施例Ｂ２４＞ １７−Ｏ−（（ｏ−ベンゾイル）ベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、２−ベンゾイル安息香酸（８３ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＣＣ（５８ｍｇ、０．２８ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（（ｏ−ベンゾイル）ベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３７．６ｍｇ、１８．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７９９。
＜実施例Ｂ２５＞ １７−Ｏ−（ｏ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、２−クロロベンゼン酢酸（６９ｍｇ、０．４０ミリモル）、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１４８ｍｇ、０．２
５ミリモル）およびＤＣＣ（６４ｍｇ、０．３１ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９２ｍｇ、４９％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４３，７４５。分析 Ｃ４１Ｈ５５Ｏ１０Ｃｌについて理論値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，７．４６．測定値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，７．３６。
＜実施例Ｂ２６＞ １７−Ｏ−（ｏ−フェニルベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、２−フェニル安息香酸（７８ｍｇ、０．３９ミリモル）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１４２ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＤＣＣ（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ−フェニルベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７７０。
＜実施例Ｂ２７＞ １７−Ｏ−（ｏ，ｐ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、２，４−ジクロロベンゼン酢酸（６６ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１４２ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＤＣＣ（５５ｍｇ、０．２６ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ，ｐ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０８．５ｍｇ、５７．９％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７７７。
＜実施例Ｂ２８＞ １７−Ｏ−（ｏ−イソプロピルベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、２−イソプロピル安息香酸（７２ｍｇ、０．４３ミリモル）、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１７１ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＤＣＣ（７２ｍｇ、０．３５ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ−イソプロピルベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７６．７ｍｇ、３６．０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７３７。分析 Ｃ４３Ｈ６０Ｏ１０について理論値：Ｃ，７０．０８；Ｈ，８．２１．測定値：Ｃ，７０．３３；Ｈ，８．２８。
＜実施例Ｂ２９＞ １７−Ｏ−（ｏ，ｏ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、２，６−ジクロロベンゼン酢酸（６１ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＤＭＡＰ（４０．６ｍｇ、０．３３２ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１３１ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＤＣＣ（５９ｍｇ、０．２８ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ，ｏ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０１ｍｇ、５８．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７７７。
＜実施例Ｂ３０＞ １７−Ｏ−ベンジル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物 スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２０ｍｇ、０．２０ミリモル）を、５ｍｌのジメチルアミド（５ｍＬ）に溶解し、そして酸化銀（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）およびベンジルブロミド（１２０ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。反応は１時間撹拌し、この間にさらにベンジルブロミド（２００ｍｇ、１．４ミリモル）および酸化銀（４０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。反応をさらに１２ｄｌｓｕ撹拌し、その後反応を８０−９０℃に加熱し、そしてベンジルブロミド（１００ｍｇ）および酸化銀（２０ｍｇ、０．２１ミリモル）を３時間にわたって毎時間加えた。反応を周囲温度に冷却し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして濾液を脱イオン水（１０ｍＬ）、続いて塩
水（１０ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサンの２０：８０−５０：５０の勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７−Ｏ−べンジルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６．３ｍｇ、４．５％）を無色のガラス状物として得た；部分１Ｈ−ＮＭＲ δ ７．４１−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，１Ｈ）。
＜実施例Ｂ３１＞ １７−Ｏ−（ｏ，ｍ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、３，４−ジクロロベンゼン酢酸（１３６ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．５７ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１７０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＤＣＣ（７０ｍｇ、０．３４ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｏ，ｍ−ジクロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１７１．２ｍｇ、７６．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７７６，７７８，７７９，７８０。分析 Ｃ４１Ｈ５４Ｏ１０Ｃｌ１２について理論値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，７．００；Ｃｌ，９．１２ 測定値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．９１；Ｃｌ，９．３１。
＜実施例Ｂ３２＞ １７−Ｏ−（ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、４−ジメチルアミノ安息香酸（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９８ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＤＣＣ（４０ｍｇ、０．１９ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３９．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７３７，７３８。分析 Ｃ４２Ｈ５９ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，８．０６；Ｎ，１．９０ 測定値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，７．９０；Ｎ，２．１２。
＜実施例Ｂ３３＞ １７−Ｏ−（ｐ−メトキシベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、４−メトキシ安息香酸（４４ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３３ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０８ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＣＣ（４４ｍｇ、０．２１ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物７−Ｏ−（ｐ−メトキシベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１０１．７ｍｇ、７６．４％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７２４，７２５。
＜実施例Ｂ３４＞ １７−Ｏ−ベンゾイル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、安息香酸（３３ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９８ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＤＣＣ（４１ｍｇ、０．２０ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−ベンゾイル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７１．０ｍｇ、６１．７％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ６９５。分析 Ｃ４０Ｈ５４ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６９．１４；Ｈ，７．８３ 測定値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．６９。
＜実施例Ｂ３５＞ １７−Ｏ−（ｐ−イソプロピルベンゾイル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、４−イソプロピル酢酸（５８ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４１ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２９ｍｇ、０．２１
ミリモル）およびＤＣＣ（８０ｍｇ、０．３８ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｐ−イソプロピルベンゾイル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３３．１ｍｇ、２０．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７３６。
＜実施例Ｂ３６＞ １７−Ｏ−ベンゼンアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、フェニル安息香酸（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３４ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２１ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＣＣ（４７ｍｇ、０．２２ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−ベンゼンアセチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（８６．０ｍｇ、５９．３％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７０９。分析 Ｃ４１Ｈ５６ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．９６ 測定値：Ｃ，６９．２８；Ｈ，７．９４。
＜実施例Ｂ３７＞ １７−Ｏ−（ｐ−メトキシベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、４−メトキシフェニル酢酸（３９ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３６ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２３ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＣＣ（６７ｍｇ、０．３２ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｐ−メトキシベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９７．８ｍｇ、６３．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７３９。
＜実施例Ｂ３８＞ １７−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、４−ニトロフェニル酢酸（８６ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２５５ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＤＣＣ（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１９４．１ｍｇ、５９．６％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７５３。分析 Ｃ４１Ｈ５５ＮＯ１２について理論値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，７．３５；Ｎ，１．８６ 測定値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，７．５４；Ｎ，２．０５。
＜実施例Ｂ３９＞ １７−Ｏ−（ｍ−ニトロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ この化合物は、３−ニトロフェニル酢酸（６８ｍｇ、０．３７ミリモル）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５０ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１８５ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＤＣＣ（８３ｍｇ、０．４０ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｍ−ニトロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１６６．１ｍｇ、７０．３％）を白色固体として得た：分析 Ｃ４１Ｈ５５ＮＯ１２について理論値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，７．３５；Ｎ，１．８６ 測定値：Ｃ，６５．１３；Ｈ，７．４９；Ｎ，１．９２。
＜実施例Ｂ４０＞ １７−Ｏ−（ｍ−トリフルオロメチルベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１０１ｍｇ、０．４９ミリモル）、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２７４ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＤＣＣ（１０９ｍｇ、０．５２ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｍ−トリフルオロメチルベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３０２．２ｍｇ、８４．６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７７７。分析 Ｃ４２Ｈ５５Ｏ１０Ｆ３
について理論値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，７．１４ 測定値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，７．３９。
＜実施例Ｂ４１＞ １７−エピ−Ｏ−メチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０ｍｇ、０．０３３ミリモル）、Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（商標）（５ｍｇ、０．０３ミリモル）およびトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート（１４ｍｇ、０．０６５ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４７に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−エピ−Ｏ−メチルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７．１ｍｇ、３５％）を白色固体として得た：部分的
１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），４．７７−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ｂ４２＞ １７−Ｏ−（ｍ−メトキシベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
この化合物は、３−メトキシフェニル酢酸（９８ｍｇ、０．５９ミリモル）、ＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ミリモル）、スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２９０ｍｇ、０．４９ミリモル）およびＤＣＣ（１１２ｍｇ、０．５４ミリモル）を使用して、実施例Ｂ４６に記載の方法に従い製造した。これにより化合物１７−Ｏ−（ｍ−メトキシベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３０８．７ｍｇ、８５．１％）を白色固体として得た分析：Ｃ４２Ｈ５８Ｏ１１について理論値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，７．９１ 測定値：Ｃ，６８．２５；Ｈ，７．９２。
＜実施例Ｂ４３＞ １７−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）スピノシンＡ Ｃ−１７−Ｐｓａ
スピノシンＡ Ｃ−１７−Ｐｓａ（０．５０ｇ、０．８５ミリモル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４５ｍＬ、０．４１ｇ、４．９ミリモル）およびＴｓＯＨ・ＨＣｌ（０．０１ｇ、０．０５ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２ ４ｍＬ中）を、２４時間撹拌した。混合物をＥｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５０：５０ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で、０．３５ｇ（６１％）の１７−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）スピノシンＡ Ｃ−１７ Ｐｓａを、ジアステレオマーの１：１混合物としてきれいな無色のガラス状物として得た。
＜実施例Ｂ４４＞ １７−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ベンゼン（２ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（０．４ｍＬ、２．４９ミリモル）溶液を、室温にて２−３分間で、良く撹拌されたスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（０．３ｇ、０．５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．４９ミリモル）およびｐ−ニトロ安息香酸（０．３７ｇ、２．２０ミリモル）の混合物（ベンゼン １２ｍＬ中）に滴下した。生成した溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％アセトンを溶出液として使用してシリカ（１５０ｍＬ）のフラッシュクロマトグラフィーを行い、１１０ｍｇの１７−Ｏ−（４−ニトロべンゾイル）−１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａを得た。試料を無色の針状物として２：１ アセトン／水から再結晶した、融点 １５９−１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１７），４．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４０（１００）。
＜実施例Ｂ４５＞ １７−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を一回で、室温にて、撹拌された４−ニトロ−フェニル酢酸（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ミリモル）および１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５９ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍＬ中）に加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し、そしてさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ中）で希釈し、不溶物から濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣を、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカ（２５ｍＬ）のフラッシュクロマトグラフィーを行い、１７−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（７０ｍｇ）を無色の泡沫として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１７），４．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２）；ＭＳ ｍ／ｚ ７５２（１００）。
＜実施例Ｂ４６＞ １７−Ｏ−（ｐ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ 化合物 ｐ−クロロベンゼン酢酸（５０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５０ｍｇ、０．４０ミリモル）を、塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液にスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１６４．７ｍｇ、０．２７９ミリモル）、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６６ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。反応物は一晩撹拌した。エーテル（２５ｍＬ）を加え、そして反応物を２時間撹拌した。反応物を濾過して固体を除去し、そして濾液を真空蒸発させた。そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配、２０：８０−５０：５０）により精製して、１７−Ｏ−（ｐ−クロロベンゼンアセチル）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１２８．４ｍｇ、６１．８％）を白色固体として得た；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４３．分析Ｃ４１Ｈ５５Ｏ１０Ｃｌについて理論値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，７．４６ 測定値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，７．３１。
＜実施例Ｂ４７＞ １７−Ｏ−メチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物 スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２６７ｍｇ、０．４５２ミリモル）を、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＰｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（商標）（１０７ｍｇ、０．５０ミリモル）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１０４ｍｇ、０．７０２ミリモル）を加えた。混合物は３時間撹拌し、そして処理して白色の綿状固体（０．２ｇ）を得た。この固体を逆相クロマトグラフィー（メタノール／水 ９０：１０）により精製して、１７−Ｏ−メチル スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１３５．８ｍｇ、４９．６％）を白色固体として得た；ＩＲ（フィルム）２９６９，２９３３，２８２５，１７２２，１６６１，１４５８，１３７７，１１０３，１０３４ｃｍ−１；１３Ｃ ＮＭＲ δ ２０２．８０，１７２．３１，１４７．０１，１４３．７１，１２９．１５，１２８．７８，９５．２２，８２．１９，８２．０９，８０．８６，．７７．５３，７６．０５，７５．８６，６７．７５，６０．７３，５８．８０，５７．５１，５７．３３，４９．３３，４７．４２，４６．５５，４６．１１，４１．２３，４０．９１，３７．２３，３６．１１，３４．２４，３０．９３，３０．３９，２７．８８，２０．１９，１７．６１，１７．０２，９．１９．
Ｃ部 ホロサミン置換基内の修飾
＜実施例Ｃ１＞ Ｎ−アセチル スピノシンＢ
クロロホルム（５ｍｌ）中のスピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７２．７μｌ、０．４２ミリモル）を加え、続いてアセチルクロライド（３０μｌ、０．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で０．５時
間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ジクロロメタンをＫ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。これにより、Ｎ−アセチル スピノシンＢ（２３９ｍｇ；〜１００％収量）を無色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７５９（Ｍ＋−Ｈ，１０），７１４，（６０），１８９（５０），１７０（５０），１０１（１００）。
＜実施例Ｃ２＞ Ｎ−ベンゾイル スピノシンＢ
反応は、スピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびベンゾイルクロライドから出発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。これにより化合物 Ｎ−ベンゾイルスピノシンＢ（２２７．４ｍｇ、〜１００％収量）を黄色のガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）８２１（Ｍ＋−Ｈ，５），７７６，（２０），２３２（３０），１８９（３５），１０３（１００）。
＜実施例Ｃ３＞ Ｎ−アリル スピノシンＢ
反応は、スピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびアリルブロミドから出発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。反応は室温で４日間撹拌し、次に減圧下にて室温で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー溶出液としヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用した。これにより化合物 Ｎ−アリルスピノシンＢ（１４８．９ｍｇ、７０％収量）を無色のガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７５７（Ｍ＋−Ｈ，１００）。
＜実施例Ｃ４＞ Ｎ−ベンジル スピノシンＢ
反応は、スピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびベンジルブロミドから出発して、実施例Ｃ１に記載のように行った。これにより Ｎ−ベンジルスピノシンＢ（２１６．６ｍｇ、９６％収量）を無色のガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）８０７（Ｍ＋−Ｈ，１００）。
＜実施例Ｃ５＞ Ｎ−メチル スピノシンＡ ヨージド
クロロホルム（５ｍｌ）中のスピノシンＡ（１１１．６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、ヨー化メチル（２００μｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、さらにヨー化メチル（２００μｌ）を加え、そして混合物をさらに室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を減圧下にて室温で蒸発させ、そして残渣をエーテルでトリチュレートした。これにより、Ｎ−メチル スピノシンＡヨージド（１０１ｍｇ；７６％収量）をオフホワイトの固体として得た、ＦＤＭＳ
ｍ／ｅ（相対強度）７４７（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｃ６＞ Ｎ−オキソスピノシンＡ
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の８２．１％純度のスピノシンＡ（２．０７ｇｍ、２．８３ミリモル）の氷冷溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４５０ｍｇ、２．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたって室温に暖め、そして次に室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水の添加により反応を静めた。有機層が分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出した。これにより、Ｎ−オキソ スピノシンＡ（１．５９ｇｍ；９２％収量）を淡い黄色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７６２．９（２０），７３１．８（Ｍ＋−Ｏ，４０），６８６．８（１００），４０１．７（２５）。
＜実施例Ｃ７＞ ４’’−ヒドロキシ スピノシンＡ
反応は、Ｎ−オキソスピノシンＡ（５０９．８ｍｇ、０．６８ミリモル）から出発して
、実施例Ｃ１３に記載のように行った。反応物中に白色沈殿が形成し、これを濾過により単離した。次に沈殿をエーテルでトリチュレートした。エーテルを減圧下にて室温で蒸発させ、そして残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして硼水素化ナトリウム（２５８ｍｇ、６．８２ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で７時間撹拌した。次に混合物を減圧下にて室温で蒸発させ小容量とし、そしてエーテルで希釈した。エーテルを水、塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより単離し、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出した。これにより４’’−ヒドロキシスピノシンＡ（９２．１ｍｇ；１９％収量）を、３：１の異性体混合物として、無色のガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７０４（Ｍ＋，８０），５９１（３０），１９０（７０），１１５（１００）。
＜実施例Ｃ８＞ ３’’，４’’−デヒドロ−４’’−デアミノ スピノシンＣ
Ｎ−オキソスピノシンＡ（５０５．９ｍｇ、０．６８ミリモル）を、Ｎ２下で１２０℃に加熱した。１１５℃でガスが発生し始め、そして加熱をガスの発生が収まるまで続けた（〜１５分）。次に混合物をゆっくりと室温に冷却した。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。これにより３’’，４’’−デヒドロ−４’’−デアミノスピノシンＣ（９１ｍｇ；１９％収量）：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）６９６（Ｍ＋，１０），５８９（２０），１８９（５０），１０１（１００）、Ｎ−ホルミルスピノシンＢ（４３．３ｍｇ：９％収量）、スピノシンＡ（１０２．１ｍｇ；２１％収量）およびスピノシンＢ（１１４．５ｍｇ；２３％収量）を無色のガラス状物として得た。
＜実施例Ｃ９＞ Ｎ−（Ｎ’−ベンジル−３−インドールメチル）スピノシンＣ
メタノール（２ｍｌ）中のスピノシンＣ（２１３．６ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、Ｎ−ベンジル−３−インドールカルボキサルデヒド（８３．７ｍｇ、０．３６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、そしてシアン化硼酸水素ナトリウム（４３．５ｍｇ、０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。しかしＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出）では、反応が不完全であることが示された。溶媒を減圧下にて室温で小容量に蒸発させた。次に混合物をジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを水、塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより単離し、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出した。これにより、Ｎ，−（Ｎ’−ベンジル−３−インドールメチル）スピノシンＣ（８３．８ｇｍ；３０％収量）を淡い黄色のガラス状物として得た、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）１１４０（１５），９２３（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｃ１０＞ Ｎ−デメチル−Ｎ−ホルミル スピノシンＪ
無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のスピノシンＪ（９９０．４ｍｇ、１．３８ミリモル）の溶液に、ピリジニウムジクロメート（６２２．６ｍｇ、１．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３．７５日撹拌し、そして次にＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを新しいジクロロメタンですすいだ。ジクロロメタンを合わせ、そして減圧下にて室温で蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶出した。これにより、Ｎ，−デメチル−Ｎ−ホルミル スピノシンＪ（３６０ｍｇ；３６％収量）を白色固体として得た、ＥＩＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７３２（Ｍ＋，４０），７１５（１００），１７５（２０），１０１（２５）。
＜実施例Ｃ１１＞ Ｎ−ベンジル スピノシンＡ ブロミド塩
反応は、スピノシンＡ（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）およびベンジルブロミドから出発し、そして６日間還流して、実施例Ｃ５に記載のように行った。これにより化合物 Ｎ−ベンジルスピノシンＡ ブロミド塩（８６．６ｍｇ、６９％収量）をオフホワイトの固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）９７６（１０），８２２（Ｍ＋，１００
），１８９（６０），１４２（１００）。
＜実施例Ｃ１２＞ ４’’−デス−（ジメチルアミノ）−４’’−アジリジニルスピノシンＡ
アセトニトリル（２ｍｌ）中のスピノシンＣ（２０５．２ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（０．２８ｍｌ、０．４４ミリモル）を加え、続いて市販ｉｐＨ緩衝液（２ｍｌ）、そして次にシアノ硼酸水素ナトリウム（３９．１ｍｇ、０．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（４４％アセトニトリル、４４％メタノール１２％（０．５％）ＮＨ４ＯＡｃ水で溶出）では、反応が不完全であることが示された。ｘｕｘｌｊＲｌｙを飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下にて室温で蒸発させ、無色のガラス状物を得た（１９９ｍｇ）。生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル：メタノール：０．１％ ＮＨ４ＯＡｃ（３５：３５：３０−４５：４５：１０）、９０分間の直線勾配）により溶出した。これにより、４’’−デス−（ジメチルアミノ）−４’’−アジリジニルスピノシンＡ（３０ｇｍ；１４％収量）を白色固体として得た、ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７２９（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｃ１３＞ ４’’−デス−（ジメチルアミノ）−４’’−オキソスピノシンＡ
ベンゼン（１０ｍｌ）中のＮ−オキソスピノシンＡ（２０３．８ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、無水酢酸（５００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を減圧下にて室温で蒸発させた。残渣（室温で６日間撹拌した後）をシリカのクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出した。これにより、ａ）４’’−デス−（ジメチルアミノ）−４’’−オキソスピノシンＡ（５９．９ｍｇ；３２％収量）を、不安定な無色のガラス状物；ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）７０４（Ｍ＋，１０），５９２（９０），１９０（９５），１０１（１００）、およびｂ）Ｎ−アセチルスピノシンＢ（６９．２ｍｇ；３４％収量）を無色のガラス状物として得た。
＜実施例Ｃ１４＞ Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル）スピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２７８ミリモル）およびメチルイソシアネート（０．３０ｇ、５．２６ミリモル）を、１０ｍＬのトルエンと混合し、そして混合物を室温で３日間撹拌した。エーテル／水間で反応混合物を分配し、そして層を分けた。水相を３×２５ｍＬエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を合わせた。エーテル抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル）スピノシンＢ（０．１４ｇ、６６％）を得た。元素分析 Ｃ４２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１１について理論値：Ｃ，６５．０９、Ｈ，８．３１、Ｎ，３．３１、測定値：Ｃ，６４．８０、Ｈ，８．３１、Ｎ，３．３４；ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ）７７５（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｃ１５＞ Ｎ−メタンスルホニルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（２００ｍｇ、０．２７９ミリモル）を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そしてメタンスルホニルクロライド（０．１１ｇ、０．９６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０．１３ｇ（１．００ミリモル）を加えた。室温で２時間、反応物質を撹拌し、次に各１０ｍＬのエーテル／水に注いだ。層が分かれ、そして水相を２×１０ｍＬエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、１０ｍＬの塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−メタンスルホニルスピノシンＢ（０．１４ｇ、６３％）を得た。元
素分析 Ｃ４１Ｈ６５ＮＯ１２Ｓについて理論値：Ｃ，６１．８６、Ｈ，８．２３、Ｎ，１．７６；測定値：Ｃ，６１．７３、Ｈ，７．８３、Ｎ，１．６５。
＜実施例Ｃ１６＞ Ｎ−エトキシルカルボニルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（２１４ｍｇ、０．２９８ミリモル）を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そしてエチルクロロホルメート（０．１５ｇ、０．１４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．９３ミリモル）を加えた。反応物質を室温で２時間撹拌した。次に反応物を１０ｍＬの水／１０ｍＬのエーテルに注ぎ相を分けた。水相を２×１０ｍｌのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、そして１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて１０ｍＬの塩水で洗浄した。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させた。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−エトキシルカルボニルスピノシンＢ（０．１９ｇ、８０％）を得た。元素分析 Ｃ４３Ｈ６７ＮＯ１２Ｓについて理論値：Ｃ，６５．３８、Ｈ，８．５５、Ｎ，１．７７；測定値：Ｃ，６４．８０、Ｈ，８．５３、Ｎ，１．１２；ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｃ１７＞ Ｎ−トリフルオロメチルアセチルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（１１８．９ｍｇ、０．１６５ミリモル）を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７７ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（０．１０ｇ、０．４８ミリモル）を加えた。反応物質を室温で２０時間撹拌した。次に反応物をエーテル／飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、層が分離した。水相をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、抽出物を３０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、酢酸エチル／ヘキサン、４０：６０、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−トリフルオロメチルアセチルスピノシンＢ（１０４．６ｍｇ、７７．６％）を得た。元素分析 Ｃ４２Ｈ６２ＮＯ１１Ｆ３について理論値：Ｃ，６１．９７、Ｈ，７．５２、Ｎ，１．３１；測定値：Ｃ，６０．８８、Ｈ，７．６０、Ｎ，１．４６；ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）８１３（Ｍ＋）。
＜実施例Ｃ１８＞ Ｎ−ホルミルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（１０７．３ｍｇ、０．１５０ミリモル）を、１０．０ｍＬのエチルホルメートに加え、そして混合物を加熱還流した。１時間後、還流で反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空除去した。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−ホルミルスピノシンＢを得た；１０３．１ｍｇ、９２．３％）元素分析 Ｃ４１Ｈ６３ＮＯ１１について理論値：Ｃ，６６．０２、Ｈ，８．５１、Ｎ，１．８８；測定値：Ｃ，６４．６７、Ｈ，８．７５、Ｎ，２．０３；ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）７４５（Ｍ＋）。
＜実施例Ｃ１９＞ Ｎ−カルバミルスピノシンＣ
シアン酸銀（３．７ｇ、２４ミリモル）を、１０ｍＬのベンゼンに懸濁し、そして四塩化珪素（１．０ｇ、５．８ミリモル）を加えた。反応物は直ちに明るい灰色から暗い紫色の懸濁液に変色した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、そして固体を濾去した。濾液を真空濃縮して無色の油状の四シアン酸珪素を得た。すべての四シアン酸珪素を１０ｍＬのベンゼンに溶解し、そして２ｍＬのベンゼン溶液として化合物スピノシンＣ（９３ｍｇ、０．１３２ミリモル）を加えた。生成した溶液を３０分間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣に２０ｍＬの９０％イソプロパノール／水を加え、そして反応物を３０分間、加熱還流した。室温に冷却し、そして真空濃縮した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、そして固体を濾去した。濾液を重力のＳｉＯ２カラム（２３０−４
００ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９５：５、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−カルバミルピノシンＣを得た（２８．２ｍｇ、２８．６％）。元素分析 Ｃ４０Ｈ６２Ｎ２Ｏ１１について理論値：Ｃ，６４．３２、Ｈ，８．３７、Ｎ，３．７５；測定値：Ｃ，６４．０４、Ｈ，８．１２、Ｎ，４．０４；ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６（Ｍ＋）。
＜実施例Ｃ２０＞ Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（１３６ｍｇ、０．１８９ミリモル）を、５ｍＬの塩化エチレンに溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７７ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に反応物を各２０ｍＬのエーテル／飽和重炭酸ナトリウム水に注いだ。層が分離し、水相を２×２５ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、２５ｍＬの塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を中圧ＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ、酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０、容量／容量）を使用してクロマトグラフィーに供し、化合物Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルスピノシンＢ（１１６．９ｇ、７２．６％）を得た。元素分析 Ｃ４１Ｈ６２ＮＯ１２ＳＦ３について理論値：Ｃ，５７．９４、Ｈ，７．３５、Ｎ，１．６５；測定値：Ｃ，５８．０７、Ｈ，７．５２、Ｎ，１．７０；ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）８４９（Ｍ＋）。
＜実施例Ｃ２１＞ スピノシンＡアンモニウムＮ−［（Ｅ）−プロパ−１’’’−エノ］−３’’’−エート、およびエチル［スピノシンＢ Ｎ−２’’’−メチル−（Ｚ）−プロパ−１’’’−エノ）］−３’’’エート
化合物スピノシンＡ（０．６８ｇ、０．９２９ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、そしてエチルプロピオネート（アルドリッチ：Ａｌｄｒｉｃｈ ２．２０ｇ、２２．４ミリモル）の一回で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を３０分間撹拌し、次に１２分間超音波処理した（５０Ｗ Ｆｉｓｈｅｒｓ 超音波クリーナー）。その後、ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル（２３０−４００ｍ、８０ｇ／ＴＨＦ、次にＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ中の１５％ Ｈ２Ｏ）でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。クロマトグラフィーで純粋な画分から、化合物ａ）エチル［スピノシンＢ Ｎ−２’’’−メチル−（Ｚ）−プロパ−１−エノ）］−３’’’−エート（２９６ｍｇ、３８％）；ＩＲ ν １７２０，１６８５，１６４５および１６１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．３５（１Ｈ，ｂｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），２．６０（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ），１．９５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、および化合物ｂ）スピノシンＡアンモニウムＮ−［（Ｅ）−プロパ−１’’’−エノ］−３’’’−エート（３１６ｍｇ、４２％）；ＩＲ ｎ １７２０，１６５５，１６０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．０４（１Ｈ，ｄ：１７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ；１７Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ），３．２８（３Ｈ，ＣＨ３，ｂｓ）ｐｐｍを得た。
＜実施例Ｃ２２＞ メチル［スピノシンＢ Ｎ−（２’’’−メチル−（Ｚ）−プロパ−１’’’−エノ）］−３’’’−エート
化合物スピノシンＢ（１９２ｍｇ、０．２６７ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した。メチルプロピオレート（アルドリッチ：Ａｌｄｒｉｃｈ １．８０ｇ、２１．４ミリモル）の一回で加えた。反応混合物を室温にて窒素下で５時間撹拌した。溶媒および過剰なメチルプロピオレートを次に真空除去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（２３０−４００ｍ、５０ｇ／ＴＨＦ）で精製した。純粋な画分から、化合物メチル［スピノシンＢ Ｎ−２’’’−メチル−（Ｚ）−プロパ−１−エノ）］−３’’’−エート（２０５ｍｇ、９５％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．３８（１Ｈ，ｄ；１２．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ：１２．８Ｈｚ
）ｐｐｍ。
＜実施例Ｃ２３＞ Ｎ−（シアノ）メチルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（２６３ｍｇ、０．３７０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温にて窒素下で撹拌した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、続いてブロモアセトニトリル（１．２ｍｌ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（５０ｍｌ）を加え、溶液を連続して水（３×）および５％ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を．００５トルで３時間乾燥して、化合物をＮ−（シアノ）メチルスピノシンＢ（２６０ｍｇ、９４％を得た；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１７．８（ＣＮ）および４３．８（Ｎ−ＣＨ２−ＣＮ）ｐｐｍ。
＜実施例Ｃ２４＞ ４’’−Ｎ−エチルスピノシンＢ
アルキル化法Ａ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物スピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）の撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下で連続してＥｔＩ（０．１１ｍＬ、０．２１ｇ、１．４ミリモル）そして（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６ｍＬ、０．２７ｇ、２．１ミリモル）で処理した。２０時間後、混合物を約１ｍＬの１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理して、残りのヨー素を分解した。生成した混合物をＥｔ２ＯとＮａＣｌ（塩水）の飽和溶液との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させて０．６１ｇを得た。残渣のＭＰＬＣによる精製（ＳｉＯ２、５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、０．４７ｇ（９０％）の４’’−Ｎ−エチルスピノシンＢ白色粉末を得た。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６７．６２、Ｈ，９．０５、Ｎ，１．８８；測定値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，９．７３；Ｎ，１．９２およびＣ，６７．１７；Ｈ，９．５４；Ｎ，１．９８。
＜実施例Ｃ２５＞ ４’’−Ｎ−（１−プロピル）スピノシンＢ
化合物は、スピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、１−ヨードプロパン（０．１４ｍＬ、０．２４ｇ、１．４ミリモル）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６ｍＬ、０．２７ｇ、２．１ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４に記載のアルキル化法Ａに従い製造した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、２：９８ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、０．４１ｇ（７７％）の４’’−Ｎ−（１−プロピル）スピノシンＢを白色粉末として得た。Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６７．９６、Ｈ，９．１５、Ｎ，１．８４；測定値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，９．２５；Ｎ，１．９７。
＜実施例Ｃ２６＞ ４’’−Ｎ−（２−メチルプロポ−１−イル）スピノシンＢ
化合物は、スピノシンＢ（０．９５ｇ、１．３ミリモル）、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．３２ｍＬ、０．５１ｇ、２．８ミリモル）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．７３ｍＬ、０．５４ｇ、４．２ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４に記載のアルキル化法Ａに従い製造した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５０：５０
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、０．０７ｇ（７％）の４’’−Ｎ−（２−メチルプロパ−１−イル）スピノシンＢを淡色粉末として得た。Ｃ４４Ｈ７１ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６８．２８、Ｈ，９．２５、Ｎ，１．８１；測定値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，９．２６；Ｎ，１．８８。
＜実施例Ｃ２７＞ ４’’−Ｎ−シクロプロピルメチルスピノシンＢ
化合物は、スピノシンＢ（０．９５ｇ、１．３ミリモル）、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）、シクロプロピルメチルブロミド（０．２７ｍＬ、０．３８ｇ、２．８ミリモル）、ＮａＩ（０．０５ｇ、０．３ミリモル）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．７３ｍＬ、０．５４ｇ、４．２ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２４に記載のアルキル化法Ａに従い製造し
た。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、２：９８ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、０．３４ｇ（３３％）の４’’−Ｎ−シクロプロピルメチルスピノシンＢを白色粉末として得た。Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１０について理論値：Ｃ，６８．４５、Ｈ，９．０１、Ｎ，１．８１；測定値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，９．２２；Ｎ，１．７６。
＜実施例Ｃ２８＞ Ｎ−（Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）グリシル）スピノシンＢ
ペプチドカップリング法Ａ：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．１６ｇ、０．９１ミリモル）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ、０．９０ミリモル）の−１５℃で撹拌されたスラリー（ＣＨ２Ｃｌ２ ７ｍＬ中）を、Ｎ２雰囲気下でＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、０．１１ｇ、１．１ミリモル）で処理した。１．５時間後、混合物を連続してスピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）、そしてＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、０．１１ｇ、１．１ミリモル）で処理した。温度を−１５℃に４時間維持し、次に物質を１０時間、ゆるやかに周囲温度に暖めた。混合物を真空蒸発させ、そして残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５０：５０→１００：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６１ｇ（９９％）のＮ−（Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）グリシル）スピノシンＢを白色粉末として得た。Ｃ４７Ｈ７４Ｎ２Ｏ１３について理論値：Ｃ，６４．５１、Ｈ，８．５２、Ｎ，３．２０；測定値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，８．６２；Ｎ，３．２７およびＣ，６３．７８，Ｈ，８．６０，Ｎ，３．４３。
＜実施例Ｃ２９＞ Ｎ−（Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−β−アラニル）スピノシンＢ
化合物は、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（０．１７ｇ、０．９０ミリモル）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ、０．９０ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（２×０．１２ｍＬ、０．２２ｇ、２２ミリモル）およびスピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載のペプチドカップリング法Ａに従い製造した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、７０：３０→１００：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６２ｇ（９９％）のＮ−（Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−β−アラニル）スピノシンＢを白色粉末として得た。Ｃ４８Ｈ７６Ｎ２Ｏ１３について理論値：Ｃ，６４．８４、Ｈ，８．６２、Ｎ，３．１５；測定値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，８．６７；Ｎ，３．２２。
＜実施例Ｃ３０＞ Ｎ−（Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）スピノシンＢ
化合物は、Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０．２１ｇ、０．９４ミリモル）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２４ｇ、０．９４ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（２×０．１２ｍＬ、０．２２ｇ、２２ミリモル）およびスピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載のペプチドカップリング法Ａに従い製造した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、７５：２５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６８ｇ（９９％）のＮ−（Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）スピノシンＢを白色粉末として得た。Ｃ５１Ｈ７４Ｎ２Ｏ１３について理論値：Ｃ，６６．３６、Ｈ，８．０８、Ｎ，３．０３；測定値：Ｃ，２回転体：１Ｈ−ＮＭＲ ７．３−７．４（Ｍ，５Ｈ），［５．０６＋５．１０ ｙ ５．０４（５＋２ｄ，Ｊ＝１２．２ｙ
１２．３，Σ＝２Ｈ）］，２．８７ｙ ２．７６（２５，Σ＝３Ｈ）。
＜実施例Ｃ３１＞ Ｎ−（Ｎ’−Ｎ’−ジメチルグリシル）スピノシンＢ
化合物は、Ｎ（Ｍｅ２）Ｇｌｙ−ＯＨ（０．０９ｇ、０．９ミリモル）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２５ｇ、０．９８ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（２×０．１２ｍＬ、０．２２ｇ、２２ミリモル）およびスピノシンＢ（０．５０ｇ、０．７０ミリモル）を使用して、上記実施例Ｃ２８に記載のペプチドカップリング法Ａに従い
製造した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５：９５ ８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．２３ｇ（４１％）のＮ−（Ｎ’−Ｎ’−ジメチルグリシル）スピノシンＢをきれいな無色のガラス状物として得た。Ｃ４４Ｈ７０Ｎ２Ｉ１１について理論値：Ｃ，６５．８１、Ｈ，８．７９、Ｎ，３．４９；測定値：Ｃ，Ｍ＋Ｈ＋理論値 ８０３．５、測定値 ８０３．６。
＜実施例Ｃ３２＞ Ｎ−（Ｎ’−メチルチオカルバミル）スピノシンＢ
スピノシンＢ（２０３ｍｇ、０．２８ミリモル）を、１０ｍＬのトルエンに溶解し、そしてメチルイソチオシアネート（１００ｍｇ、１．３６ミリモル）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。処理後、粗混合物をシリカゲル（１：１、酢酸エチル／ヘキサン）でクロマトグラフィーを行い、Ｎ−（Ｎ’−メチルチオカルバモイル）スピノシンＢ（０．１４ｇ、６４％）を白色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ７９１。分析 Ｃ４２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１０Ｓについて理論値：Ｃ，６３．７７、Ｈ，８．４１、Ｎ，３．５４；測定値：Ｃ，６３．５７、Ｈ，８．４２、Ｎ，３．６３。
＜実施例Ｃ３３＞ Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルマミジニル）スピノシンＢ
スピノシンＣ（１０２ｍｇ、０．１４０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（５ｍＬ）に溶解し、そして溶液を３０分間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（９５：５、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルマミジニル）スピノシンＢ（５６．２ｍｇ、５１％）を褐色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７５８。
＜実施例Ｃ３４＞ Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバミル）スピノシンＢ
スピノシンＢ（０．１０ｇ、０．１４０ミリモル）、ジメチルカルバミルクロライド（０．１０ｇ、０．９３ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．７７ミリモル）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル（９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにより精製した。これによりＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバミル）スピノシンＢ（７６．８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７８８。
＜実施例Ｃ３５＞ Ｎ−オクタノイル スピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（９８ｍｇ、０．１４ミリモル）を、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２６ｍｇ、０．２０ミリモル）およびオクタノイルクロライド（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、そして反応物を２０時間撹拌した。処理後、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン勾配、４０：６０から６０：４０）でクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｎ−オクタノイルスピノシンＢ（６１．９ｍｇ、５３．８％）を得た ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８４４：分析 Ｃ４８Ｈ７７ＮＯ１１について理論値：Ｃ，６８．２９、Ｈ，９．１９、Ｎ，１．６５；測定値：Ｃ，６８．０３、Ｈ，９．２９、Ｎ，１．８４。
＜実施例Ｃ３６＞ Ｎ−ニトロソスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（１．０１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）に懸濁し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。冷懸濁液に、１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、そして反応液を、すべての固形物が溶解するまで撹拌した（注意：すべての固形物を溶解するために、懸濁液の若干の加温が必要であった）。その溶液を０℃まで冷却して戻し、亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を０℃で撹拌した。反応進行過程で、白色沈殿を形成した。２時間後、追加の亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌した。固形物を真空濾
過によって集め、そして冷水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。その固形物を風乾して、化合物Ｎ−ニトロソスピノシンＢ（１．００ｇ，９５％）を、白色固体として得た：ＦＤＭＳ
ｍ／ｚ ７４８。分析、Ｃ４０Ｈ６２Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，８．３７；Ｎ，３．７５。実測値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，８．２６；Ｎ，３．４５。
＜実施例Ｃ３７＞ Ｎ−ベンゼンスルホニルスピノシンＢ
化合物を、スピノシンＢ（１０９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルジエチルアミン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゼンスルホニル（２６．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７８に記載の工程にしたがって調製された。これによって、化合物Ｎ−ベンゼンスルホニルスピノシンＢ（７８．６ｍｇ，６０．５％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８５７。
＜実施例Ｃ３８＞ Ｎ−ベンジリデニルスピノシンＣ
化合物スピノシンＣ（１０６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびカンホルスルホン酸（５ｍｇ）を、ベンゼン（１５ｍｌ）に溶解し、そして反応液を１時間還流下で加熱した。その溶媒を真空蒸発し、そして残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配、２０：８０〜４０：６０）によって精製して、化合物Ｎ−ベンジリデニルスピノシンＣ（６５．５ｍｇ，５５．０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７４６，７９１。
＜実施例Ｃ３９＞ Ｎ，Ｎ−ジアセチルスピノシンＣ
化合物を、スピノシンＣ（１０２ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルジエチルアミン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７８に記載の工程にしたがって調製された。これによって、化合物Ｎ，Ｎ−ジアセチルスピノシンＣ（５６．６ｍｇ，４９．７％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７８７。分析、Ｃ４３Ｈ６５Ｎ１Ｏ１２の計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，８．３１。実測値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．０８。
＜実施例Ｃ４０＞ Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル）スピノシンＣ
化合物を、スピノシンＣ（８１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびイソシアン酸メチル（０．０５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｃ７９に記載の工程にしたがって調製された。これによって、化合物Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミル）スピノシンＣ（６１．８ｍｇ，７１．０％）を白色固体として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７６０。分析、Ｃ４１Ｈ６４Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，８．４８；Ｎ，３．６８。実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．７０；Ｎ，３．５９。
＜実施例Ｃ４１＞ ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｅ）−（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡおよび４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｚ）−（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ
化合物スピノシンＣ（０．５５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（６：１）に溶解し、そして１．３−ジ−ｔ−ブチル−１，２−ベンゾキノン（２２８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２４時間撹拌した。この時間の間に、反応液は、暗赤色から明黄緑色に変化した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして粗緑色固形物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｚ）−（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（２２８ｍｇ，３２．２％）を得た：部分１Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ
），４．３２（ｑ，１Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ）；および４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｅ）−（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（３４３ｍｇ，４８．５％）：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例Ｃ４２＞ ４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−オキソスピノシンＡ
化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−［Ｎ−（Ｅ）−（２−ヒドロキシ，３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）］イミノスピノシンＡ（２０４ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン／水、６：１：１（８ｍｌ）に懸濁し、そして化合物をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の添加を通して溶解した。この溶液に、シュウ酸二水和物（６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２０時間撹拌し、５０〜６０℃で４時間加熱した。回収後、残渣を、シリカゲルのサイクロトロンクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−オキソスピノシンＡ（４３．２ｍｇ，２７．３％）を白色固体として得た：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｔ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例Ｃ４３＞ （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ
化合物４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−オキソスピノシンＡ（７８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、エーテル（１０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。この冷溶液に、リチウムトリ−ｔ−ブトキシドアルミニウム水素化物（４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２０分間撹拌した。その反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を用いて反応を止め、回収し、そしてシリカゲルのサイクロトロンクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０）によって精製して、化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（４６．６ｍｇ，５９．７％）を無色ガラス体として得た：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６７
（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ ２０２．８１，１７２．５５，１４７．５５，１４４．１２，１２９．３３，１２８．８０，１０３．１４，９５．４５，８２．２７，８１．０６，８０．８５，７７．７２，７６．６８，７６．０６，７５．７１，７１．５４，６７．９４，６０．９４，５９．０１，５７．７０，４９．４４，４７．６０，４６．０４，４１．５２，４１．１６，３７．３８，３６．２８，３４．３２，３４．１９，３１．４２，３０．６２，３０．１２，２８．３９，２１．５３，１８．０１，１７．８０，１６．２１，９．３５。
＜実施例Ｃ４４＞ （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡ
化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中に溶解し、そして無水酢酸（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２時間撹拌した。精製して、化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡ（５．７ｍｇ，５７％）を無色ガラス体として得た：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｔ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４
．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，９．４，４．７），４．２９（ｑ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １４７．６４，１２９．３３，１２８．７７，１０３．０２，９５．３９，８２．２４，８１．０１，８０．７４，７７．６８，７６．７７，７６．０１，７３．１３，７２．８２，６７．９２，６０．９５，５９．０１，５７．７１，４９．４２，４７．５８，４６．０１，４１．４８，４１．１４，３７．３５，３６．２５，３４．２７，３４．１７，３０．１２，３０．０３，２９．６８，２８．３９，２７．７６，２１．５３，２１．１７，１７．９９，１７．７９，１６．１３，９．３４。
＜実施例Ｃ４５＞ Ｎ−デメチル−Ｎ−ホルミルスピノシンＤ
化合物Ｎ−デメチルスピノシンＤ（１．０８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、ギ酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を還流下で１４時間加熱した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液、８５：１５）によって精製して、Ｎ−デメチル−Ｎ−ホルミルスピノシンＤ（６４５．６ｍｇ，５７．６％）を白色発泡体として得た：部分１Ｈ ＮＭＲ
ｄ ８．０９＆８．０６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例Ｃ４６＞ ４”−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ
この化合物を、イソシアン酸２，４−ジフルオロフェニル（７５ｍｌ，９８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、実施例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３６ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８７３．５。実測値：８７３．８。
＜実施例Ｃ４７＞ ４”−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ
この化合物を、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル（０．１２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、実施例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、６０：４０〜１００：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３８ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：９０５．４。実測値：９０５．６。
＜実施例Ｃ４８＞ ４”−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ
この化合物を、イソシアン酸メトキシフェニル（８１ｍｌ，９３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびスピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、実施例Ｃ８０の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、６０：４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３６ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８６７．５。実測値：８６７．８。
＜実施例Ｃ４９＞ ４”−Ｎ−（１−プロピル）スピノシンＢ
この化合物を、１−ヨードプロパン（０．１４ｍｌ，０．２４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方
法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（１−プロピル）スピノシンＢ０．４１ｇ（７７％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，９．２５；Ｎ，１．９７。
＜実施例Ｃ５０＞ ４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノシンＢ
この化合物を、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．３２ｍｌ，０．５１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．７３ｍｌ，０．５４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．８ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノシンＢ０．０７ｇ（７％）を白色粉体として得た（またスピノシンＢ、０．７１ｇ（７５％）を回収した）：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７７４．５。実測値：７７４．６。分析、Ｃ４４Ｈ７１ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，９．２５；Ｎ，１．８１。実測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，９．２６；Ｎ，１．８８。
＜実施例Ｃ５１＞ ４”−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］スピノシンＢ
この化合物を、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２７ｍｌ，０．３８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．７３ｍｌ，０．５４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．８ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（シクロプロピル）メチル］スピノシンＢ０．３４ｇ（３３％）を白色粉体として得た（またスピノシンＢ、０．４０ｇ（４２％）を回収した）：分析、Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，９．０１；Ｎ，１．８１。実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，９．２２；Ｎ，１．７６。
＜実施例Ｃ５２＞ ４”−Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロスピノシンＢ この化合物を、ヨードエタン（６０ｍｌ，０．１２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．２０ｍｌ，０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、５，６−ジヒドロスピノシンＢ（０．２７ｇ，３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−エチル−５，６−ジヒドロスピノシンＢ０．２２ｇ（７９％）を白色粉体として得た：分析、Ｃ４２Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６７．４４；Ｈ，９．３０；Ｎ，１．８７。実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，９．０７；Ｎ，１．７８。
＜実施例Ｃ５３＞ ５，６−ジヒドロ−４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノシンＢ
この化合物を、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．１０ｍ，０．１６ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．２３ｍｌ，０．１７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、５，６−ジヒドロスピノシンＢ（０．３１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、４０：６０
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５，６−ジヒドロ−４”−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）スピノシンＢ０．１６ｇ（４８％）を白色粉体として得た：分析、Ｃ４４Ｈ７３ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，９．４８；Ｎ，１．８０。実測値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，９．３７；Ｎ，１．８７。
＜実施例Ｃ５４＞ ４”−Ｎ−（２−フルオロエチル）スピノシンＢ
この化合物を、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１０ｍｌ，０．１７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６
ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．４８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（３０：７０〜４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２−フルオロエチル）スピノシンＢ０．３０ｇ（５９％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ４２Ｈ６６ＦＮＯ１０の計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，８．７１；Ｎ，１．８３。実測値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，９．１１；Ｎ，１．９２。
＜実施例Ｃ５５＞ ４”−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシンＢ
この化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピノシンＢ０．３２ｇ（７６％）を白色粉体として得た。分析、Ｃ４２Ｈ６４Ｆ３ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，８．０６；Ｎ，１．７５。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，７．９７；Ｎ，１．６６。
＜実施例Ｃ５６＞ ４”−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］スピノシンＢ
この化合物を、Ｍｅ２（ＣＨ２）２Ｃｌ・ＨＣｌ（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．５０ｍｌ，０．３７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（２０：８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル］スピノシンＢ０．０４ｇ（７％）を白色粉体として得た（また、スピノシンＢ、０．４４ｇ（８８％）を回収した）：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７８９．５。実測値：７８９．８。
＜実施例Ｃ５７＞ ４”−Ｎ−（２−プロピル）スピノシンＢ
この化合物を、２−ヨードプロパン（０．１１ｍｌ，０．１９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．４０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（２−プロピル）スピノシンＢ０．０９ｇ（２１％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７６０．５。実測値：７６０．６。分析、Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。実測値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，９．３２；Ｎ，１．８５。
＜実施例Ｃ５８＞ ４”−Ｎ−（１−ブチル）スピノシンＢ
この化合物を、１−ヨードブタン（０．１３ｍｌ，０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．４０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−（１−ブチル）スピノシンＢ０．４１ｇ（９５％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７７４．５。実測値：７７４．７。
＜実施例Ｃ５９＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩
この化合物を、１、４−ジヨードブタン（０．１１ｍｌ，０．２６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の
方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、２５：７５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩０．１８ｇ（４７％）を黄褐色粉体として得た。
＜実施例Ｃ６０＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩
この化合物を、１、５−ジヨードペンタン（０．１２ｍｌ，０．２６ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３０ｍｌ，０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、２５：７５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢヨウ化物塩０．１０ｇ（２６％）を黄褐色粉体として得た。
＜実施例Ｃ６１＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシンＣ
この化合物を、１、４−ジヨードブタン（０．２２ｍｌ，０．５２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４４ｍｌ，０．３３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、スピノシンＣ（０．６０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブト−１，４−ジイル）スピノシンＣ０．１０ｇ（２３％）を白色粉体として得た。
＜実施例Ｃ６２＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＣ
この化合物を、１、５−ジヨードペンタン（０．２５ｍｌ，０．５４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４４ｍｌ，０．３３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、スピノシンＣ（０．６０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＣ０．３１ｇ（７０％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７７２．５。実測値：７７２．７。
＜実施例Ｃ６３＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−ジエチルスピノシンＣ
この化合物を、ヨードエタン（０．２３ｍｌ，０．４５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．６０ｍｌ，０．４５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、スピノシンＣ（０．４０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−ジエチルスピノシンＣ０．３８ｇ（８８％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７６０．５。実測値：７６０．７。分析、Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。実測値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，９．４７；Ｎ，１．８３。
＜実施例Ｃ６４＞ ４”−Ｎ，４”−Ｎ−（２−ブテン−１，４−ジイル）スピノシンＣおよび４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブタジエン−１，４−ジイル）スピノシンＣ
この化合物を、１，４−ジクロロブト−２−エン（０．１０ｍｌ，０．１２ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、スピノシンＣ（０．２９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（ｓｉｏ２、２０：８０〜１００：０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ，４”−Ｎ−（２−ブテン−１，４−ジイル）スピノシンＣ０．１１ｇ（３５％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７５６．５。実測値：７５６．６そして４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ブタジエン−１，４−ジイル）スピノシンＣ０．１１ｇ（３５
％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７５４．５。実測値：７５４．８。容易な外界酸化が、この生成物の生成を説明できる。
＜実施例Ｃ６５＞ ４”−Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］スピノシンＢ
この化合物を、（６−クロロ−３−ピリジル）クロロメタン（０．１４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）から、実施例Ｃ８１の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（２５：７５〜７５：２５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］スピノシンＢ０．３０ｇ（８６％）を白色粉体として得た。
＜実施例Ｃ６６＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ（Ｈ）−β−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ（０．１７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，７０：３０〜１００：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢ０．６２ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８８９．５。実測値：８８９．７。分析、Ｃ４８Ｈ７６Ｎ２Ｏ１３の計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，８．６２；Ｎ，３．１５。実測値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，８．６７；Ｎ，３．２２。
＜実施例Ｃ６７＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ（０．２１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，７５：２５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］スピノシンＢ０．６８ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：９２３．５。実測値：９２３．７。
＜実施例Ｃ６８＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル］スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ（Ｍｅ）２−Ｇｌｙ−ＣＯ２Ｈ（０．０９ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，５：９５〜８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル］スピノシンＢ０．４３ｇ（７７％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８０３．５。実測値：８０３．６。
＜実施例Ｃ６９＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−（ペント−１，５−ジイル）−β−アラニル］スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ（ＣＨ２）５−β−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ（０．１４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，５：９５〜１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−（ペント−１，５−ジイル）−β−アラニル］スピノシンＢ０．５４ｇ（９
０％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８５７．６。実測値：８５７．８。
＜実施例Ｃ７０＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−β−アラニル］スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（０．２４ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ＆０．１２ｍｌ，０．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ（Ｅｔ）２−β−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ・ＨＣｌ（０．１６ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，５：９５〜１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−β−アラニル］スピノシンＢ０．４６ｇ（７８％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８４５．６。実測値：８４５．８。
＜実施例Ｃ７１＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢおよび４”−Ｎ−（β−アラニル）スピノシンＢ
この化合物を、ＮＭＭ（２ｘ０．１２ｍｌ，０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｎ（Ｈ）−β−Ａｌａ−ＣＯ２Ｈ（０．２６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．５０２ｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）から、実施例Ｃ７７の方法にしたがって調製された。ＭＰＬＣ（Ｓｉ２Ｏ，０：１００〜２０：８０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４”−Ｎ−［Ｎ’−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−β−アラニル］スピノシンＢ０．０３ｇ（４％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：１０１１．６。実測値： 。
４”−Ｎ−（β−アラニル）スピノシンＢ、０．２７ｇ（４９％）白色粉体として：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７８９．５。実測値：７８９．７。反応条件下でのＦｍｏｃ基の容易な脱保護が、この生成物の生成を説明できる。
＜実施例Ｃ７２＞ ４”−Ｎ−（ジエトキシホスホリル）スピノシンＢ ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）溶液に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ（９１ｍｌ，０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。２日後、その混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）によって、４”−Ｎ−（ジエトキシホスホリル）スピノシンＢ０．２７ｇ（７５％）を白色粉体として得た。
＜実施例Ｃ７３＞ Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ
ＥｔＯＡｃ中Ｎ−デメチルスピノシンＤ（０．４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）し十分撹拌した溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。冷浴を除いて、この溶液を、室温で４０分間撹拌し、次いで、氷水（４０ｍｌ）に注入した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）中に抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発により、清浄なＮ−トリフルオロアセチル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ０．４ｇを無色発泡体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），３．０および２．８８（ｓ，全３Ｈ，Ｎ（ＣＨ３））；ＭＳ ｍ／ｚ １８９（７０），２２４（１００）。
＜実施例Ｃ７４＞ Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチル
スピノシンＡ
乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．８ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）の十分撹拌した溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、還流下で４８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして、氷水（１００ｍｌ）に注入した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）中に抽出し、抽出物を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発後、残渣（２．７ｇ）を、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシリカ（１７０ｍｌ）上でフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＡ（１．３ｇ）を無色発泡体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃｌ３ＣＣＨ２，Ｈ−２１），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ １８９（１００），３０２，（２８），５９１（３２），８９３（７７）。
＜実施例Ｃ７５＞ Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル
（０．０７ｍｌ，０．５１ｍｍｏｌ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中Ｎ−デメチルスピノシンＤ（０．１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ）の撹拌溶液に、２〜３分間に滴下した。この溶液を室温で６時間撹拌し、次いで、水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で連続して洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により残渣０．４２ｇを得るが、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシリカ（９０ｍｌ）上でフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ０．１５ｇ（８０％）を無色発泡体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｃｌ３ＣＣＨ２），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），２．８７および２．８５（ｓ，全３Ｈ，ＮＣＨ３）。
＜実施例Ｃ７６＞ Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチル−７−ヒドロキシスピノシンＤ
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中シリカ（０．２１ｇ）担持５％ＳｅＯ２およびｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド（９０％，０．０７ｍｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。この混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中Ｎ−トリ−クロロエトキシカルボニル−Ｎ−デメチルスピノシンＤ（０．１５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）溶液を、２〜３分間に滴下した。この混合液を室温で１．５時間撹拌し、次いで濾過した。回収した固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を、水（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮により残渣０．１１ｇを得るが、これをＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨを用いるシリカでクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−Ｎ−デメチル−７−ヒドロキシスピノシンＤ６３ｍｇを白色発泡体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６〜４．９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−２１，Ｃｌ３ＣＣＨ２），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１”），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）。
＜実施例Ｃ７７＞ ４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）グリシル］スピノシンＢ
４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１２ｍｌ，０．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中ＢＯＣ−Ｎ（Ｈ）−Ｇｌｙ−ＣＯ２Ｈ（０．１６ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．２３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液に添加した。１．５時間後、容量を真空で約半量に減じた。スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２ｍｌ，０．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この混合液を外界温度まで２０時間かけて暖め；混合液を蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，５０：５０〜１００：０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４”−Ｎ−［Ｎ’−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）グリシル］スピノシンＢ０．６１ｇ（９９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：８７５．５。実測値：８７５．９。
＜実施例Ｃ７８＞ Ｎ−クロロアセチルスピノシンＢ
化合物スピノシンＢ（１０４．４ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を１時間撹拌した。回収後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０：５０）によって精製して、化合物Ｎ−クロロアセチルスピノシンＢ（７９．１ｍｇ，６８％）を無色ガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ７９４。分析、Ｃ４２Ｈ６４ＮＯ１１Ｃｌの計算値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，８．１２；Ｎ，１．７６。実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，８．０４；Ｎ，１．５８。
＜実施例Ｃ７９＞ Ｎ−（Ｎ’−エチルチオカルバミル）スピノシンＢ 化合物スピノシンＢ（９７．８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍｌ）に溶解し、そしてイソチオシアン酸エチル（０．０５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を還流下で２時間加熱した。トルエン溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配、２０：８０〜５０：５０）によって精製して、化合物Ｎ−（Ｎ’−エチルチオカルバミル）スピノシンＢ（８０．６ｍｇ，７３．４％）を無色ガラス状物として得た：ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８０４，８０５。
＜実施例Ｃ８０＞ ４”−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］スピノシンＢ
Ｅｔ２Ｏ（４ｍｌ）中スピノシンＢ（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）０℃溶液に、イソシアン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル（９４ｍｌ，０．１３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ，３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合液を１５分間放置して外界温度まで加温した。過剰のイソシアン酸エステルを、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加により分解し、そして混合液を蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４”−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］スピノシンＢ０．３７ｇ（９７％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：９２１．５。実測値：９２１．６。
＜実施例Ｃ８１＞ ４”−Ｎ−エチルスピノシンＢ
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中スピノシンＢ（０．５０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液に、ヨードエタン（０．１１ｍｌ，０．２１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．３６ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２）およびＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって追跡した。十分な転化に注目した後（１〜５日）、その混合液を蒸発した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４”−Ｎ−エチルスピノシンＢ０．５５ｇ（８９％）を白色粉体として得た：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋）期待値：７４６．５。実測値：７４６．７。
＜実施例Ｃ８２＞ （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−メトキシスピ
ノシンＡ
化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（２．２１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中に溶解する。水（２０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）を添加し、続いて硫酸ジメチル（８ｍｌ，過剰量）を添加する。反応混合液を、外界温度、窒素下で激しく４８時間撹拌する。水（５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ，２５０ｇ／酢酸エチル）によって分離する。
＜実施例Ｃ８３＞ ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−エトキシスピノシンＡ
化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（２．２１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中に溶解する。水（２０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）を添加し、続いて硫酸ジエチル（８ｍｌ，過剰量）を添加する。反応混合液を、外界温度、窒素下で激しく４８時間撹拌する。水（５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加し、層を分離し、有機層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２３０−４００ｍ，２５０ｇ／酢酸エチル）によって分離する。
＜実施例Ｃ８４＞ ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−プロポキシスピノシンＡ
化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（１．２２ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解する。水（１０ｍｌ）、２５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．５ｇ）を添加する。化合物１−ヨードプロパン（１０ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を、外界温度、Ｎ２下で激しく４８時間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、そして相を分離する。有機層を、水（２ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／酢酸エチル）において精製する。
＜実施例Ｃ８５＞ ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４−クロロメチルスピノシンＡ
化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（５１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ）を添加する。反応フラスコを水浴（１０℃）中に浸漬し、そして１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を激しく撹拌しながら添加し、続いて、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２０ｇ）を添加する。クロロヨードメタン（５．０ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を、外界温度、Ｎ２下で激しく７２時間撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加する。相を分離する。有機層を、水（２ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（７０ｇ／酢酸エチル）において精製する。
＜実施例Ｃ８６＞ ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−トリメチルシロキシスピノシンＡ
化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（５１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解する。ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）を添加する。混合液を、外界温度、窒素下で撹拌する
。トリメチルシリルトリフラート（０．９０ｍｌ，過剰量）を、徐々に、注射針を通して導入し、そして撹拌を１時間継続する。酢酸エチル（５０ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）を添加する。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）で洗浄する。有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／酢酸エチル）において精製する。
＜実施例Ｃ８７＞ （４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡ
化合物（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中に溶解し、そして無水酢酸（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２時間撹拌する。精製によって、（４”Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−アセトキシスピノシンＡを得る。
＜実施例Ｃ８８＞ ４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−クロロアセトキシスピノシンＡ
化合物４”−（Ｓ）−４”−デス−（ジメチルアミノ）−４”−ヒドロキシスピノシンＡ（３０６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５ｍｌ）中に溶解する。クロロ酢酸塩化物（０．５０ｍｌ）を滴下する。反応混合液を、外界温度、窒素下で撹拌する。３時間後、トルエン（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加する。溶液を食塩水、５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ）および水で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（８０ｇ／酢酸エチル）において分離する。
＜実施例Ｃ８９＞ 化合物３”，４”−デヒドロ−４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ
５，６−ジヒドロスピノシンＡ Ｎ−オキシド（１．２６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、そしてピリジン（５ｍｌ）を添加した。撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ，２．６７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）を添加し、混合液を、希食塩水（２ｘ）、次いで、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（Ｅｔ２Ｏ）において分離して、３”，４”−デヒドロ−４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（１２２ｍｇ，１０．５％）を、白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１，２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例Ｃ９０＞ 化合物５，６−ジヒドロ−Ｎ−ホルミルスピノシンＢおよび化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ
５，６−ジヒドロスピノシンＡ（１．４３ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてピリジン（６．０ｍｌ）を添加した。フラスコを＋１０℃に冷却した。臭素（３．０ｍｌ）を、Ｎ２下で激しく撹拌しながら添加した。３０分後、水（２．０ｍｌ）を添加し、そして撹拌を１時間継続した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、混合液を、水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および１０％ＫＨＣＯ３水溶液で連続して抽出し、そして無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、二等分した。１部を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／Ｅｔ２Ｏ）によって精製し、そしてＲＰ（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（９２：８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）を繰り返すことによって分離して、ａ）５，６−ジヒドロ−Ｎ−ホルミルスピノシンＢ（２３０ｍｇ，３１％）を、白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．９６（ｂｓ）および７．９３（ｂｓ
，全１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１，０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、およびｂ）４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ（１６８ｍｇ，約１２％）の約５０％濃度の画分を得た。上記操作を、より大きいスケールで５回繰り返して、純粋な４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ（２１２ｍｇ，３．１％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．７９（ｂｓ，１Ｈ）４．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ ｄ ２０８．７，２０３．２，１７２．６，１４９．６，１４５．１，１００．９，９５．４，１７．６（ＣＨ３），９．２（ＣＨ３）。
＜実施例Ｃ９１＞ 化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＣ
４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”−ケトスピノシンＣ（１９２ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、そしてリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノ水素化物（９７％，１４５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を、同じ温度で１５分間継続した。次いで、反応混合液を、食塩水を用いて注意して反応を止めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして混合液を、２ＮＮａＯＨ水溶液（２ｘ）、次いで、１０％ＫＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２カラム（Ｅｔ２Ｏ）によって精製し、そしてＲＰ（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（９２：８，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって分離して、４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＣ（９１ｍｇ，４７％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ ｄ ６．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例Ｃ９２＞ 化合物４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−メトキシスピノシンＣ
４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＣ（６６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（２．０ｍｌ）を添加し、続いて４０％ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍｌ）および臭化テトラブチルホスホニウム（３２０ｍｇ）を添加した。反応混合液を、ＲＴ／Ｎ２下で激しく撹拌し、そして粉末ＫＯＨ（０．６０ｇ）を添加した。撹拌を２時間継続した。水（１０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、混合液を水、続いて１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機相を無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ、８：２）において精製して、４”−デスアミノ−５，６−ジヒドロ−４”（Ｓ）−メトキシスピノシンＣ（４０．０ｍｇ，５９％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ 式１の化合物の三環部分における１３’および１４’位の改変
＜実施例Ｄ１＞ （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ
無水エタノール（２０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて少しずつ添加した。反応混合液を、室温で４５分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を止めた。次いで、混合液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをＫ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温で減圧下で蒸発した。その生成物を、クロロホルム中５％メタノールで溶出するシリカでのクロマト
グラフィーによって精製した。これでは分離が十分ではないので、生成物の回収後、クロマトグラフィーを繰り返した。これによって、（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（５６７．５ｍｇ；収量５７％）を無色ガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３４（Ｍ＋，１００），７３３（６０）。
＜実施例Ｄ２＞ （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ
反応を、スピノシンＡ（１０６．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて出発する実施例Ｄ５記載のように行った。これによって、（１４Ｒ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（８５．５ｍｇ；収量８０％）を、無色のやや粘稠な固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３６（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｄ３＞ （１４Ｒ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ
ベンゼン（９ｍｌ）中（１４Ｒ）−１３，１４−スピノシンＡ（２１０．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（４７．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を、１気圧の水素下に置いた。混合液を室温で４日間撹拌し、次いで、溶媒を室温減圧下で蒸発した。その生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、さらに、ジクロロメタン中７０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、（１４Ｒ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（９３．３ｍｇ；収量４４％）を無色ガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３５（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｄ４＞ （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ
メタノール（３ｍｌ）中スピノシンＡ（２００．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）ｎｏ氷冷溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４１ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（１９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、０℃で１分間撹拌し、次いで、室温まで暖めた。室温で３時間撹拌後、混合液をジクロロメタンで希釈した。次いで、ジクロロメタンを水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温減圧下で蒸発した。これによって、（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（２００．２ｍｇ；収量９９％）を無色ガラス状物として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７４７（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｄ５＞ （１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−３’−デオキシスピノシンＪ
酢酸エチル（５０ｍｌ）中３’−エポキシスピノシンＪ（１０８．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、酸化アルミニウム担持５％パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。反応混合液を、水素６０ｐｓｉ下に置き、そして室温で８時間撹拌した。触媒の濾過後、溶媒を室温減圧下で蒸発した。その残渣を、酢酸エチル中２．５％エタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、（１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−３’−デオキシスピノシンＪ
（５０．５ｍｇ；収量４５％）を白色固体として得た、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７０７（６５），７０６（ＭＨ＋，１００）。
＜実施例Ｄ６＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（４５４ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、窒素下室温で激しく撹拌しながら、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（４７５ｍｇ，９７％，１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間継続した。次いで、反応混合液をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、そして食塩水で注意して反応を止めた。得られる反応混合液を、食塩水（２ｘ）、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機層を、無水Ｋ２ＣＯ３で
乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（３０ｇ；ＥｔＯＡｃ中０．０５％ピリジン）において精製して、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（４２１ｍｇ，９２％）を針状体（Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）として得た、ｍ．ｐ．１５０−１５２℃；［α］５８９＝−７７．４°
（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ３．５６（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ；９．０，９．０Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ６８ＮＯ１０の計算値：ｍ／ｚ ７３４．４８４３；実測値：ｍ／ｚ ７３４．４８５３；分析、Ｃ４１Ｈ６７ＮＯ１０の計算値：Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６７．３０，Ｈ９．３９，Ｎ１．９５。
＜実施例Ｄ７＞ １３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−１３，１４−エンスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（３．４５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解した。１０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、直後に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，過剰量）を添加した。反応混合液を４５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）を添加した。その溶液を食塩水、次いで、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）で抽出した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、真空で十分乾燥し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（２．５ｍｌ）を添加した。３０分間撹拌後、トルエン（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。その溶液を５％ＮａＨＣＯ３（３ｘ）で洗浄した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、乾燥トルエン（３０ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（４．０ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を、還流下（窒素下）で３０分間過熱した。溶液を冷却し、トルエン（５０ｍｌ）を添加し、そして水（４ｘ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）によって、次いで、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８被覆シリカ，移動相としてメタノール中水１０％）によって分離して、化合物１３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−１３，１４−エンスピノシンＡ（１．４５ｇ，４０％）を得た、ＩＲ ｖ １７２２．１６１８，１１２０ｃｍ−１；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ３．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０（ｄｄ；９．０，９．０Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｂｄ：５．０Ｈｚ），２．１３（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ２００．７（共役Ｃ＝Ｏ），１６６．５（第４級Ｃ），１０７．８（第４級Ｃ）ｐｐｍ。
＜実施例Ｄ８＞ （１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（５．６８ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、ＲＴ（水浴）、窒素下で撹拌した。シアン化トリメチルシリル（３．０ｍｌ）を添加した。撹拌しつつ５分後、ＬｉＣＮ（１．１ｇ，過剰量）を少しずつ添加した。撹拌を３０分間継続した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｘ）で抽出した。有機層を、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（２２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）において精製した。純粋な画分を蒸発して、化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ（５．３３ｇ，８２％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ５．７３（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｓ），２．１３（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ），０．０９（９Ｈ，３ｘＣＨ３，ｓ）；分析、Ｃ４５Ｈ７４Ｎ２Ｏ１０Ｓｉの計算値：Ｃ６５．０３，Ｈ８．９７，Ｎ３．３７；実測値：Ｃ６４．８８，Ｈ８．９５，Ｎ３．６８。
＜実施例Ｄ９＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１７−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１７（Ｅ）−エンスピノシンＡ Ｘ５０９４７１および（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ Ｘ５０９４８８
化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＨ（５５７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を，ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解した。水（５０ｍｌ）およびＫＨＦ２（５．０ｇ）を、続いて塩化テトラブチルアンモニウム（１．３６ｇ）を添加した。反応混合液をＲＴ窒素下で１時間撹拌した。塩化メチレン（７０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加した。相を分離し、そして有機相を水（２ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（２３０−４００ｍ，１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）において分離して、化合物ａ）（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１７−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１７（Ｅ）−エンスピノシンＡ（１３２ｍｇ，３３％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ６．８０（１Ｈ，ｄｄ：１０．２，４．４Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ：９．２，９．３Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）；分析、Ｃ３４Ｈ４９ＮＯ８の計算値：Ｃ６８．０９，Ｈ８．２３，Ｎ２．３３；実測値：Ｃ６７．８７，Ｈ８．４２，Ｎ２．４８および化合物ｂ）（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３−シアノ−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（２９０ｍｇ，５７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ４．２６（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ：９．３，９．１Ｈｚ），２．０６（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｄ：６．４Ｈｚ）；分析、Ｃ４２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１０計算値：Ｃ６６．４６，Ｈ８．７６，Ｎ３．６９；実測値：Ｃ６６．６２，Ｈ８．３９，Ｎ３．６４。
＜実施例Ｄ１０＞ （１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＨ Ｘ５０７９９５
化合物２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルスピノシンＨ（６６３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中に溶解した。溶液を、ＲＴ窒素下で撹拌し、そしてシアン化トリメチルシリル（１．０ｍｌ、過剰量）を添加した。この時点で反応混合液を外界温度まで冷却することが必要であった。撹拌しつつ５分後、シアン化リチウム無水粉末（３１０ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。激しい撹拌をさらに３０分間継続した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＰｈＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液を、食塩水１０％、希釈食塩水および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で連続して抽出した。有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）において精製して、化合物（１３Ｒ）−１３−シアノ−１４，１５（Ｅ）−エン−２’−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−１５−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＨ（５０７ｍｇ，６９％）を得た；ＩＲ ｖ ２２３８，１７６４，１６７０，１２０６，１１４９，１０６６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ５．７６（２Ｈ，ｍ），４．８０（３Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｂｓ），２．１８（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ），０．１４（９Ｈ，３ｘＣＨ３，ｓ）。
＜実施例Ｄ１１＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（１．０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に水酸化カリウム（０．１５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をＲＴで撹拌した。数分間内に無色溶液は、白色結晶を生じて濁った。反応液を一夜ＲＴで撹拌した。１８時間ＲＴで撹拌後、白色懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびエーテル３０ｍｌを含有する分液ロートに注入した。層を分離し、そして水層をエーテル２ｘ５０ｍｌで抽出した。エーテル抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ（０．９２ｇ，８８％）を白色固体として得た；分析、Ｃ４１Ｈ６８Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ６４．３７，Ｈ８．９６，Ｎ３．６６；実測値：Ｃ６４．１２，Ｈ８．８４，Ｎ３．５０；ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＤ）７６４（Ｍ＋）；ＩＲ ｖ ３４４５，３２６３，２９３６，２９７２，１７２２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ５．８１（１Ｈ，ｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．８１（１Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ），３．０６（１Ｈ，ｔ）。
＜実施例Ｄ１２＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（１．０１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中に溶解し、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に水酸化カリウム（１４８ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応液をＲＴで撹拌した。１分後、反応液は濁った。反応液をＲＴで１８時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび塩化メチレン３０ｍｌを含有する分液ロートに内容物を注入した。層を分離し、そして水層を塩化メチレン２ｘ２５ｍｌで抽出した。塩化メチレン抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ（０．８９ｇ，８３％）を白色固体として得た；分析、Ｃ４２Ｈ７０Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ６４．７６，Ｈ９．０６，Ｎ３．６０；実測値：Ｃ６４．８８，Ｈ９．０３，Ｎ３．７８；ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＤ）７７９（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｄ１３＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２０７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、，水酸化カリウム（７４．６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール５ｍｌを用いて、実施例Ｄ１１に記載の方法が使用された。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１１５ｍｇ，５３％）を得た；分析、Ｃ３３Ｈ５３ＮＯ１０の計算値：Ｃ６３．５４，Ｈ８．５６，Ｎ２．２５；実測値：Ｃ６２．６６，Ｈ９．７６，Ｎ２．１１；ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ）６２４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ）。
＜実施例Ｄ１４＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−ベンジリデニル−Ｎ−オキソ）アミノスピノシンＡ
化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（ヒドロキシ）アミノスピノシンＡ（１３９ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を、トルエン５ｍｌに溶解し、そしてベンズアルデヒド（４４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間還流下で加熱し、そして真空濃縮した。残渣を、中間圧のＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，９７：０３（ｖ／ｖ）１００ｇ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−ベンジリデニル−Ｎ−オキソ）アミノスピノシンＡ（８４ｍｇ，５４％）を得た；分析、Ｃ４８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ６７．５８，Ｈ８．５１，Ｎ３．２８；実測値：Ｃ６７．３１，Ｈ８．４３，Ｎ３．１１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ８．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４（３Ｈ，ｔ），５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７６（１Ｈ，ｄｔ），４．８４（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例Ｄ１５＞ （１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤ
化合物スピノシンＤ（０．５３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌ中に懸濁し、そしてＮ−メチルヒドロキシルアミン（１０３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に、水酸化カリウム（１０３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をＲＴで撹拌した。１分間撹拌後、反応液は肉眼的により濁った。反応液をＲＴで４８時間撹拌した。塩化メチレン２５ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを含有する分液ロートに反応液を注入した。相を分離し、そして水層を塩化メチレン２ｘ２５ｍｌで抽出した。塩化メチレン抽出液を合体し、食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によって精製した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤ（１８０ｍｇ，３２％）を得た。注意：クロマトグラフィー精製中に、化合物（１３Ｒ，１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノスピノシンＤは、部分分解して化合物スピノシンＤに戻った。分析、Ｃ４３Ｈ７２Ｎ２Ｏ１１の計算値：Ｃ６５．１２，Ｈ９．１５，Ｎ３．５３；実測値：Ｃ６４．９６，Ｈ８．９７，Ｎ３．３２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍｚ）ｄ ５．４３（１Ｈ，ｂｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｄ１６＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（３８０ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁し、そして１ＮＨ２ＳＯ４２ｍｌを添加した。酸の添加において、反応液中には何の変化も観察されなかった。反応液を９５〜１００℃に加熱したが、その間に溶解した固形物は無色の溶液を生じた。１時間加熱後、白色沈殿を生じ、そして反応液をＲＴまで冷却した。固形物を真空濾過により回収し、冷水３ｘ１０ｍｌで洗浄し、風乾した。これによって、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２８４ｍｇ，９３％）を得た。分析、Ｃ３３Ｈ５２Ｏ９の計算値：Ｃ６６．８６，Ｈ８．８４；実測値：Ｃ６６．２９，Ｈ９．１９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｚ）ｄ ５．９０（１Ｈ，ｄ），５．７９（１Ｈ，ｄｔ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｑ），３．８２（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｄ１７＞ （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（３９７ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁し、そして１ＮＨ２ＳＯ４２ｍｌを添加した。酸の添加において、固形物は溶解し、無色の溶液を生じた。この反応液を９５〜１００℃に加熱した。２０分間加熱後、白色沈殿を形成し始めたが、１時間後には再溶解した。反応液をＲＴまで冷却すると、ガラス状固形物を生成した。ガラス状固形物を、エーテル２ｘ２５ｍｌで抽出し、食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。これによって、化合物（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２６ｍｇ，７１％）を得た。分析、Ｃ３３Ｈ５２Ｏ９の計算値：Ｃ６６．８６，Ｈ８．８４；実測値：Ｃ６６．８４，Ｈ８．９０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｚ）ｄ ５．８８（１Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｄｔ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｑ），４．０１（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｄ１８＞ （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−メチルスピノシンＡ
ヨウ化第１銅（１．３４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水エーテル２０ｍｌに懸濁した。反応液を氷浴中で０℃まで冷却し、そしてエーテル中メチルリチウム１．４Ｍ溶液（９．０ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）を、３分かけて徐々に添加した。０℃で２０分間撹拌して淡黄色溶液を得た。エーテル５ｍｌ中化合物スピノシンＡ（２．０４ｇ，２
．８０ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてその反応液に徐々に添加した。明黄色を呈したが、その色を徐々に失い、そして沈殿を生じた。３０分後、その反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍｌおよびエーテル２５ｍｌを含有する分液ロートに注入した。相を分離し、そして水層をエーテル２ｘ５０ｍｌで抽出した。エーテルを濾過して、懸濁する固形物を除去し、食塩水２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によって精製して、化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−メチルスピノシンＡ（０．５６ｇ，２７％）を得た。分析、Ｃ４２Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ６７．４４，Ｈ９．３０，Ｎ１．８７；実測値：Ｃ６７．４７，Ｈ９．２０，Ｎ１．９３。ＭＳ ｍ／ｚ（ＣＩ）７４８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｚ）ｄ ５．８５（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｑ），３．６６（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｄ１９＞ （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−ｎ−ブチルスピノシンＡ
ヨウ化第１銅（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水エーテル２０ｍｌに懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、そしてヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（７．０ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を、５分かけて徐々に添加した。これを、０℃で３０分間撹拌して暗褐色溶液を得た。エーテル５ｍｌ中化合物スピノシンＡ（２．１３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、５分間かけてこの反応液に徐々に添加した。１５分間撹拌後、その反応液を、５０％濃水酸化アンモニウム水溶液５０ｍｌを含有する分液ロートに注入し、そしてエーテル３ｘ３０ｍｌｄｅ抽出した。エーテル抽出液を合体し、濃水酸化アンモニウム水溶液５０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。エーテル溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ、９５：５（ｖ／ｖ））によって精製した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１３−ｎ−ブチルスピノシンＡ（０．５３ｇ，２３％）を得た。分析、Ｃ４５Ｈ７５ＮＯ１０の計算値：Ｃ６８．４１，Ｈ９．５７，Ｎ１．７７；実測値：Ｃ６８．０７，Ｈ９．５１，Ｎ１．８２。ＭＳ ｍ／ｚ（ＤＣＩ）７９０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｚ）ｄ ５．８５（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｑ），３．６７（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｄ２０＞ （１４Ｓ，１５Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ
スピノシンＡ（６００ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解した。水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（２９６ｍｇ，９７％，１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で５分間撹拌後、反応混合液を、−７８℃まで冷却し、そしてＬｉＡｌＨ４（２９ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。−７８℃／Ｎ２で撹拌を２５分間継続した。次いで、冷浴を０℃に変え、そして撹拌を２時間継続した。次いで、食塩水（１０ｍｌ）を徐々に導入し、そしてＥｔ２Ｏ（７０ｍｌ）を添加した。抽出後、相を分離した。有機層を食塩水（３ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（２０ｇ／ＥｔＯＡｃ）において精製し、次いで、クロマトトロン分離（１．０ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけた。これらの操作により、化合物（１４Ｓ、１５Ｓ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（７８ｍｇ，１３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ４．８０（１Ｈ，ｄ：１．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．４５（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｂｓ），および２．１９（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ。
＜実施例Ｄ２１＞ （１４Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１，２１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリ−ヒドロキシスピノシンＡおよび［（１５Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＡ
スピノシンＡ（４４６ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）中に溶解した。水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（１４８ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）を，室温Ｎ２下で撹拌しながら添加した。１０分後、ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴ／Ｎ２での撹拌を５０分間継続した。混合液を、０℃に冷却し、そして食塩水を滴下して残留水素化物を消去した。Ｅｔ２Ｏ（７０ｍｌ）を添加し、抽出後、相を分離し、有機層を食塩水（３ｘ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣を、フラッシュＳｉＯ２カラム（２５ｇ／ＥｔＯＡｃ中５％ＥｔＯＨ）において分離して、化合物ａ）［（１４Ｓ，１５Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１，２１−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリ−ヒドロキシスピノシンＡ（７１ｍｇ，１５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ ４．８６（１Ｈ，ｄ：１．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｄ：７．５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．４６（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ），３．５２（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）および２．２１（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、および（ｂ）生成物の混合物（３１３ｍｇ）を得たが、これをさらに、クロマトトロン回転プレート（１．０ｍｍ，１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）において繰り返し分離した。これらの分離により、化合物ｂ）［（１５Ｓ）−ヒドロキシスピノシンＡ（７９ｍｇ，１７％）を得た：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ，ダウンフィールド・リージョン）ｄ １７２．２２，１４４．７３，１３０．９４，１２９．７３，１２８．７０，１０３．３７，９５．４７，８４．４９，８２．２５，８１．０１，７９．０３および７７．７０ｐｐｍ。
＜実施例Ｄ２２＞ （１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（２．１７ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，２９ｍｍｏｌ）を５分かけて注意して添加した。反応を３時間撹拌し、そして１ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）により注意して反応を止めた。回収後、粗物質（１．６８ｇ）を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９５：５）によって精製して、（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（６３５ｍｇ，２９．２％）および（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（３１７ｍｇ，１４．６％）を白色固体として得た。化合物（１４Ｒ）１３，１４−ジヒドロ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ：１３Ｃ−ＮＭＲ ｄ １７４．７５，１３１．５２，１２８．５０，１０４．１６，９５．３４，８３．２８，８２．２６，８０．９９，７７．７４，７６．１５，７６．１５，７３．６６，７０．２９，６７．８０，６４．８２，６０．８３，５８．９４，５７．６６，４４．９０，４４．５４，４４．５４，４４．２６，４２．９３，４０．６５，４０．３８，３９．８９，３７．７４，３６．８４，３４．９１，３４．４１，３３．８４，３１．６５，３１．１７，２８．０７，１９．０６，１９．０６，１８．３６，１７．７５，９．５１，８．７７；部分１Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｔ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例Ｄ２３＞ （１３Ｒ，１４Ｓ，１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１３，１４−エポキシスピノシンＡ
化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（０．５３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を３時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を７２時間撹拌した。その反応液を、アセトン（５ｍｌ）、続いて１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）により反応
を止め、そして回収によって、残渣を得たが、それを逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液９０：１０）によって精製した。これによって、化合物（１３Ｒ，１４Ｓ，１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（７８．９ｍｇ，１４．８％）：部分１Ｈ ＮＭＲ ｄ ５．８（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｔ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ）；および（１３Ｒ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１５−ヒドロキシ−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（７０ｍｇ，１３％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ ７５０．６。
＜実施例Ｄ２４＞ （１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＤ
化合物スピノシンＤ（１．００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解し、そして水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（１．０１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を２４時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル（４０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）によって反応を止め、相を分離した。水相を、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、そして濾紙を通して濾過後、相を分離した。酢酸エチル抽出液を合わせ、そして食塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液、９５：５）によって精製して、化合物（１４Ｓ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＤ（１８９ｍｇ，１８．９％）を白色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ
７４８．７。分析、Ｃ４２Ｈ６９ＮＯ１０の計算値：Ｃ６７．４４，Ｈ９．３０，Ｎ１．８７；実測値：Ｃ６７．２１，Ｈ９．２０，Ｎ１．６９。
＜実施例Ｄ２５＞ １，２１−デオキシ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリヒドロキシスピノシンＡ、（１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシスピノシンＡ、（１４Ｒ，１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロ−１３，１４−ジヒドロ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ、および（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（５．１２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（７５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム溶液（エチレングリコールジメチルエーテル中０．５Ｍ，１５．０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し，そして反応液を、直ちに、水（０．３０ｍｌ）続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、および水（１．０ｍｌ）を添加して反応を止めた。懸濁している固形物を濾別し、そして濾液を真空でロータリーエバポレーターにかけて、白色固体（４．６２ｇ）を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．１％水酸化アンモニウム水溶液、９０：１０）によって精製して、化合物１，２１−デオキシ−１，２１−セコ−１，１５，２１−トリヒドロキシスピノシンＡ（７９２ｍｇ，１５．４％）：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ５．８８ー５．７２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３８．７（Ｍ＋１），および（１５Ｒ／Ｓ）−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（１．１３ｇ，２２．１％）：（第１の異性体）部分１Ｈ ＮＭＲ ｄ ５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．７８ー５．７２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，１Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ δ １７３．５３，１４５．２２，１３２．３４，１３０．１４，１２８．２９，１０３．０１，９５．４６，８２．２６，８１．０３，７７．７２，７６．２４，７３．７６，６７．８９，６４．７８，６０．８９，５８．９７，５７．６６，４７．６５，４６．９１，４６．９０，４１．３９，４０．６４，３９．６２，３７．３９，３６．３９，３１．２０，３０．７３，２８．３７，２７．２１，２０．６８，１９．００，１８．３３，１７．７５，１０．１５，９．８０；ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．７（Ｍ＋１）。分析、Ｃ４１Ｈ６７ＮＯ１０の計算値：Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６６．９６，Ｈ９．１４，Ｎ１．９４、（第２の異性体）部分１Ｈ ＮＭＲ δ
５．８９（ｄ，１Ｈ），５．８５ー５．７４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４
．４６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ δ １７２．２４，１４４．７５，１３０．９６，１２９．７７，１２８．６９，１０３．８０，９５．４０，８４．５０，８２．２７，８１．０３，７９．３５，７６．７１，７６．２０，７３．８０，６７．８３，６４．６５，６０．８７，５８．９５，５７．６６，４８．００，４７．７８，４６．５４，４４．７１，４１．２７，４０．６３，３７．４４，３６．９４，３６．３６，３２．０２，３１．３６，２９．６５，２７．１０，１９．５４，１９．０５，１８．３４，１７．７３，１０．１５，７．４０，；ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．７（ｍ＋１）。分析、Ｃ４１Ｈ６７ＮＯ１０の計算値：Ｃ６７．０９，Ｈ９．２０，Ｎ１．９１；実測値：Ｃ６６．６５，Ｈ９．１６，Ｎ１．８５、および（１４Ｒ，１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロ−１３，１４−ジヒドロ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５４ｍｇ，１．０％）：部分１Ｈ ＮＭＲ δ ６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄｔ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５７４、および（１４Ｒ）−１３，１４−ジヒドロスピノシンＡ（９０１，１７．６％）。
＜実施例Ｄ２６＞ （１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡおよび化合物（１Ｒ／Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−１，２１−セコ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ １−ヘミアセタール
（１４Ｓ）−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（２．６０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（９０ｍｌ）中に溶解した。溶液を窒素下で０℃に冷却し、そしてＬｉＡｌＨ４（９５％粉末、２６８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）中飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意して止めた。通常の回収およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ中１５％ＥｔＯＨ）によって、ａ）（１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（１．２６１ｇ，４８％）を白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ δ ４．７１（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．分析、Ｃ４１Ｈ７１ＮＯ１０の計算値：Ｃ６６．７３，Ｈ９．７０，Ｎ１．９０；実測値：Ｃ６６．４４，Ｈ９．７１，Ｎ１．８２、およびｂ）２．２１（６Ｈ，２ｘＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ、および（ｂ）（１Ｒ／Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１５−デオキシ−１，１５−オキサ−１，２１−セコ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ １−ヘミアセタール（０．５６１ｇ，２１％）を白色固体として得た：。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４０（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｄ２７＞ （１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ，（１４Ｓ，１５Ｒ／Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ、および（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ
（１５Ｒ，１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５−ヒドロキシ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（０．４８４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を窒素下で０℃に冷却し、そして三フッ化モルホリノ硫黄（０．５０ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。冷浴を除去し、そして撹拌を室温で４時間継続した。通常の回収およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって生成物の混合物を得たが、それをＨＰＬＣ（９０：１０，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によってさらに分離した。これによって、ａ）（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（４８ｍｇ，１０％）を白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ δ ５．２８（ｄ、Ｊ＝９．９，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ）
，４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ｂ）（１４Ｓ，１５Ｒ／Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（６０ん、１２％）を白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ δ ４．９６（ｄ、Ｊ＝４６．８，０．４Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ１＝６６，Ｊ２＝９，０．６Ｈ），４．８３（ｄ、Ｊ＝１．２，０．６Ｈ），４．８１（ｄ、Ｊ＝１．２，０．４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ）；およびｃ）（１４Ｓ）−１５−デオキシ−１５，１６（Ｅ）−エン−５，６，１３，１４−テトラヒドロスピノシンＡ（１５２ｍｇ，３２％）を白色固体として：１Ｈ ＮＭＲ δ ５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．８，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
＜実施例Ｄ２８＞ １３，１４−ａ−メタノ−スピノシンＡ
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中に秤取し、そして乾燥窒素雰囲気下に置いた。分散液をペンタン（２ｍｌ）と簡単に撹拌し、そしてペンタンをピペットで除去した。残ったペンタンを窒素通気下で蒸発させた。乾燥ＮａＨを、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に懸濁し、得られるスラリーを１５℃に冷却し、そしてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した（注意−初めに激しいガス発生）。反応混合液をその温度で４０分間撹拌し、その時点で、混合液は清澄溶液であった。乾燥トルエン（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）中スピノシンＡ（８２７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴下した。得られる溶液を２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水によって反応を止めた。混合液を、Ｅｔ２Ｏおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わせたエーテル相を、水、希重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄（３回）した。その混合液無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を乾燥窒素の通気下で除去して白色固体（８１２ｍｇ）を得た。この固形物を、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（８１ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、白色固体（７８５ｍｇ，９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．８５のロス（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４６．５（Ｍ＋Ｈの計算値，７４６．５）。
＜実施例Ｄ２９＞ １３，１４−エポキシ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ
化合物１３，４１−エポキシスピノシンＡ（２５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解した。室温窒素下で激しく撹拌されるこの溶液に、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（１５３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間継続した。反応混合液を食塩水により希釈し、そしてエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合体したエーテル抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）において精製して、化合物１３，１４−エポキシ−１５−ヒドロキシスピノシンＡ（１４０ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．９０−９１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ７５０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
５．８１（１Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）１７２．２（ラクトンＣ−Ｏ），８５．２（Ｃ−ＯＨ）。
＜実施例Ｄ３０＞ １３，１４−ジヒドロ−２−フェニルセレノスピノシンＡ
窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（１．０１ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）の−３０℃溶液に、−４０℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（４．８ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．０ｍｌ）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中スピノシンＡ（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）溶液を、この反応混合液に１０分間かけて添加し、１時間撹拌した。反応混合液をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）により急冷し、そしてエーテル（３ｘ
４０ｍｌ）で抽出した。合体したエーテル抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣を、メタノール中１０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣにおいて精製して、化合物１３，１４−ジヒドロ−２−フェニルセレノスピノシンＡ（０．２４ｇ，１９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ） ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ）。
＜実施例Ｄ３１＞ ３，１４−デヒドロスピノシンＡ
化合物（２Ｚ）−２，３−デヒドロスピノシンＡ（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した。室温窒素下で激しく撹拌されるこの溶液に、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（７．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１８時間後、さらなる水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリチウム（７．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間継続した。反応混合液を食塩水により希釈し、そしてエーテル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合体したエーテル抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮した。その残渣を、メタノール中１０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣにおいて精製して、化合物３，１４−デヒドロスピノシンＡ（１１ｍｇ，５０％）をオフホワイトフレーク状固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）５．９５（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２０６．１（Ｃ＝Ｏ），１６８．９（ラクトンＣ−Ｏ），１４４．７（第４級Ｃ＝），１３８．０（第４級Ｃ＝）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３２。
Ｅ 化合物式１の三環部分のＣ−１７位における擬似アグリコンの改変
＜実施例Ｅ１＞ １７−デオキシ−１７−アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
メタノール（６ｍｌ）中１７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（３１８．７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸アンモニウム（４１７．１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下室温で蒸発させた。その残渣を、１ＮＨＣｌに溶解し、そしてエーテルデオキシ洗浄した。次いで、水溶液を５ＮＮａＯＨで塩基性にし、そして塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水溶液を新しいエーテルで抽出した。このエーテルを食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下室温で蒸発させた。これにより、異性体７〜１種の混合物における１７−デオキシ−１７−アミノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６８．２ｍｇ；収量２１％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７４４（５），５９１（２０），５９０（ＭＨ＋，４０），１１２（１００）。
＜実施例Ｅ２＞ （１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ＴＨＦ（９ｍｌ）中Ｎ−メチルスピノシンＡヨウ化物（２０３．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、４２．９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間還流して加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合液を水に注入し、そしてエーテルで抽出した。エーテルを食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして減圧下室温で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンで、次にヘキサン中４０％酢酸エチルを用いる１段階勾配において溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（８９．５ｍｇ；収量６７％）を白色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）１１４４（２０），５７３（Ｍ＋，６０），１０１（１００）。
＜実施例Ｅ３＞ （１６，１７Ｅ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシン
Ａ １７−Ｐｓａ、（１７，１８Ｅ）−１７−デオキシ １７，１８−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａおよび（１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
反応を、スピノシンＡ（５．１ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ｅ２記載のように行った。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（２０：４０：４０）で溶出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣによって分離した。これによって、すべて白色固体としての（１６，１７Ｅ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１１９ｍｇ；収量３％）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）５７２（Ｍ＋，１００）、（１７，１８Ｅ）−１７−デオキシ １７，１８−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６３４ｍｇ；収量１６％）、ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）５７２（Ｍ＋，１００）、および（１６，１７Ｚ）−１７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（６８９ｍｇ；収量１７％）を得た。
＜実施例Ｅ４＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
エチレングリコール（５ｍｌ）中スピノシンＡ（１５４．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９．８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１．５時間８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合液をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。次いで、ジクロロメタンを食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温で蒸発させた。生成物を、ヘキサン中７０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって分離した。これにより、化合物ａ）スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（４１．７ｍｇ；収量３４％）を無色ガラス体として得た。さらに、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ １７−Ｐｓａを、ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、化合物ｂ）（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５０．２ｍｇ；収量３３％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）７３４（６５），７３２（ＭＨ＋，６０），１８９（１００）。
＜実施例Ｅ５＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシ−１７−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
エーテル（２０ｍｌ）中（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５０３．７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（２１１ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８９ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２３時間撹拌し、次いで、さらなるクロロトリメチルシラン（１０５ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４４ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温でさらに１８時間撹拌を継続した。次いで、エーテルをデカントし、そして残渣沈殿を、新しいエーテルにより粉砕した。エーテルを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシ−１７−Ｏ−トリメチルシリルスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（５２１．１ｍｇ；収量９２％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６７９（７５），６７８（Ｍ＋，１００），１９０（３０），１００（３５）。
＜実施例Ｅ６＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１．０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５９１．７ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２３時間撹拌した。次いで、混合液を、ジクロロメタンで希釈し、そして残渣沈殿を、新しいエーテルにより粉砕した。エーテルを合わせ、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして室温減圧下で蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中１５％アセトンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１．０４ｇ；収量〜１００％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）６０７（Ｍ＋，７０），１９０（１００），１０１（９９）。
＜実施例Ｅ７＞ １７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中Ｎ−クロロスクシンイミド（１０８．６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液に、ジイソプロピルスルフィド（１２５ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１ｍｌ）中スピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１５０．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合液を−７８℃で撹拌を３時間継続し、次いでトリエチルアミン（１０９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し，そして混合液を室温まで加温し、赤色になった。次いで、混合液を、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを０．１ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして室温減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（８４．７ｍｇ；収量５８％）を無色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）５８８（Ｍ＋，１００）。
＜実施例Ｅ８＞ １７−デオキシ １６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇ
反応をスピノシンＪ（１５．０２ｇ，２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３記載のように行った。メタノール中Ｋ２ＣＯ３で処理後、反応混合液を濾過し、次いで減圧下室温で蒸発させた。残渣を、さらなる精製なしに、室温で２４時間維持し、次いでジクロロメタンで粉砕した。次いで、ジクロロメタンを室温減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、粗１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇを黄色半固体として、そしてスピノシンＡ ９−Ｐｓａ（１．０２ｇ；収量９％）を無色ガラス状物として得た。粗１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇを、アセトニトリル：メタノール：０．５％ＮＨ４ＯＡｃ（３５：３５：３０）で溶出するＣ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣによってさらに精製して、純１７−デオキシ−１６，１７−デヒドロスピノシンＡ Ａｇ（１．８１ｇ；収量２２％）を白色ガラス状物として得た。ＦＤＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）４６０（１０），３８５（Ｍ＋，５５），３８４（１００）。
＜実施例Ｅ９＞ １７−デオキシ−１７−シアノ−１３，１４−ジヒドロ−１３−シアノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
化合物スピノシンＡ（９７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中に溶解し、そしてシアン化カリウム（５９．８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一夜撹拌した。回収後、粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０：８０〜５０：５０勾配）によって精製して、化合物１７−デオキシ−１７−シアノ−１３，１４−ジヒドロ−１３−シアノスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（１６．９ｍｇ，２０．２％）を白色固体として得た；ＩＲ（ＫＢｒ）３０１９，２９７１，２９３３，２８２８，２２４０，１７２３，１４６１，１１０４，１０３８，７３２ｃｍ−１；１３Ｃ ＮＭＲ δ １７１．８６，１３１．８７，１２６．６４，１２１．４９，１２０．１８，９６．０１，８２．７２，８１．６１，７８．３６，７５．９６，６８．６５，６１．４２，５９．６１，５８．３６，５６．３７，４８．３０，４７．０９，４６．７５，４４．５８，４３．４１，４１．８０，３７．４８，３６．５７，３４．１５，３３．５３，３０．２３，２８．６３，２７．４７，２２．９７，２２．２２，１８．３２，１３．２６，１０．４２；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ６２５。分析、Ｃ４２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１０の計算値：Ｃ，６６．４６，Ｈ，８．７６；実測値：Ｃ，６５．８４，Ｈ，８．１４。
＜実施例Ｅ１０＞ １７−デオキシ−３’−Ｏ−［２’”−（ジメチルアミノ）エチル］−１６，１７−（Ｚ）−エンスピノシンＪ １７−Ｐｓａ
スピノシンＪ（１．２０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を、３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュウテリオメチル）スピノシンＭについて記載の方法に従って、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（その塩酸塩からインサイチューで生成）と反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびＨＰＬＣ分離（８８：１２，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって、１７−デオキシ−３’−Ｏ−［２’”−（ジメチルアミノ）エチル］−１６，１７−（Ｚ）−エンスピノシンＪ １７−Ｐｓａ（１０９ｍｇ，１０％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．３９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ｅ１１＞ （１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ，化合物（１３Ｒ，１４Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｚ）−エン−１３，１４−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ、および化合物（１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１７−デオキシ−１３，１４−エポキシ−１６，１７−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ
スピノシンＡ（５．０６ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍｌ）中に溶解した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の添加に続いて、１０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）および３０％過酸化水素水溶液（６ｍｌ，過剰量）を添加した。反応混合液をＲＴで４時間撹拌した。通常の回収およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、ａ）白色固体としての（１３Ｒ，１４Ｓ）−１３，１４−エポキシスピノシンＡ（３．１８ｇ，６１．５％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（Ｍ＋１）；およびｂ）より低い極性の化合物の混合物を得たが、これをフラッシュ・シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（塩化メチレン中７％ＥＴ２Ｏ）によって分離して、ｃ）白色固体として（１３Ｒ，１４Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｚ）−エン−１３，１４−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２６０ｍｇ，６．４％）：１Ｈ ＮＭＲ
δ ５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；およびｄ）白色固体としての（１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１７−デオキシ−１３，１４−エポキシ−１６，１７−エポキシスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（９７ｍｇ，２．３％）：１Ｈ ＮＭＲ δ ４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）を得た。
＜実施例Ｅ１２＞ （２Ｒ／Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｅ／Ｚ）−エン−２−エチルスピノシンＦ １７−Ｐｓａ
ジイソプロピルアミン（０．６５８ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。その溶液を、窒素下で−２３℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２．０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−２３℃での撹拌を３０分間継続し、そして混合液をー７８℃まで冷却した。その反応混合液に、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中スピノシンＦ（１．０３ｇ，１．４３４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。５分後、温度を−２３℃まで上昇させた。４０分後、ヨードエタン（１．２５ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を導入した。撹拌しながら放置して、温度を２．５時間の間に室温まで上げた。通常の回収およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、生成物（４４１ｍｇ）を得たが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン）を繰り返し行った。これによって、（２Ｒ／Ｓ）−１６，１７−デヒドロ−１７−デオキシ−１６，１７（Ｅ／Ｚ）−エン−２−エチルスピノシンＦ １７−Ｐｓａ（１５２ｍｇ，１８％）を、白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ δ ６．６０（ｍ，０．３３Ｈ），６．５０（ｓ，０．３３Ｈ），６．２９（ｓ，０．３３Ｈ），５．６０〜６．０６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），０．７５〜０．９２（３ｘｔ，６Ｈ），ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｅ１３＞ １７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１７−ケトスピノシンＡ １７−Ｐｓａ（２２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および塩化セシウム（ＩＩＩ）５水和物（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した（注意：発泡およびＨ２発生）。この混合液を、−２０℃で２０分間撹拌し、次いで、その温度において、１ＮＨＣｌ（０．５ｍｌ）の滴下によって２〜３分間の間に反応を止めた。次いで、混合液をエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を、食塩水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮により固形物残渣２９０ｍｇを得たが、これを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いるシリカ（４０ｍｌ）でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、１７−エピ−スピノシンＡ
１７−ＰｓａとスピノシンＡ １７−Ｐｓａの４：１混合物である白色粉体２２０ｍｇを得た。この混合物を、溶出液としてＭｅＯＨ中１５％Ｈ２Ｏを用いるＣ１８結合シリカカラム（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）ｘ２５ｃｍ（ｌ））での逆相ＨＰＬＣによって分離した。スピノシンＡ １７−Ｐｓａが最初に溶出した。１７−エピ−スピノシンＡ １７−Ｐｓａ：１０６ｍｇ；白色粉体；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），４．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１７）。
パートＦ 化合物スピノシンＡの３環部分のＣ−５及びＣ−６位の誘導
＜実施例Ｆ１＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ
エチレングリコール（２０ｍｌ）中のスピノシンＡ（１．０ｇｍ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２８９．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５ＮのＨＣｌ（２９５μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は黄色に変化しそして室温で１．５時間撹拌し、その間に色は褪色して透明になった。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、そしてエーテルで抽出した。エーテルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これにより、粗製（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ（８９６．８ｍｇ、７５％収率）が得られた。化合物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させる、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することができ、白色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７３（１００）、８７１（Ｍ＋、８０）として（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡが得られた。
＜実施例Ｆ２＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ
水（０．５ｍｌ）を含むｔ−ブチルアルコール（３ｍｌ）中、スピノシンＡ（４８７．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ピリジン（６０ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、次に四酸化オスミウム（０．１Ｍ；４０ｍｌ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９時間、窒素雰囲気下で還流温度に加熱した。次いで暗色の混合物を室温に冷却し、２０％ＮＡＨＳＯ３水溶液中に注入し、そしてエーテルで抽出した。エーテルをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の７％メタノールで溶出させる、シリカ上クロマトグラフィーにより精製した。これにより、ベイジュ色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７６６（Ｍ＋，６０）、７６５（１００）として（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２８２．１ｍｇ、５５％収率）が得られた。
＜実施例Ｆ３＞ （５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，７−デヒドロスピノシンＡ
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ（２９９．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中の５０％分散物；６９．３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、ガスを放出させた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで水中に注入した。水をエーテルで抽出した。エーテルをブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させるシリカ上のクロマトグラフィーで精製した。これにより未反応の（５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ブロモスピノシンＡ（２７．６ｍｇ）及び（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，７−デヒドロスピノシンＡ（１２３．９ｍｇ；回収された出発物質を基礎にして、５０％収率）を、淡黄色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７９１．８（Ｍ＋、１００）、４１９．５（３０）として得られた。
＜実施例Ｆ４＞ 炭酸（５Ｓ，６Ｒ）−スピノシンＡ
ベンゼン（３ｍｌ）中（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸エチレン（１０９．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（４０．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを水、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の７％メタノールで溶離させる、シリカ上のクロマトグラフィーで精製した。これにより炭酸（５Ｓ，６Ｒ）−スピノシンＡ（６５．１ｍｇ；収率７５％）が白色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７９２（Ｍ＋，７０）、７９１（１００）として得られた。
＜実施例Ｆ５＞ （５Ｓ，６Ｓ）−５−アセトキシ−６−ブロモスピノシンＡ及び（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−ブロモ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ
氷酢酸（５ｍｌ）中スピノシンＡ（５１１．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５２．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで５ＮのＮａＯＨ（３５ｍｌ）中に緩徐に注入した。次いで水性混合物をＮａＣｌで飽和させ、エーテルで抽出した。エーテルをブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これにより粗製混合物（５４４．２ｍｇ）が得られた。混合物をジクロロメタン中の７％メタノールで溶離させる、シリカ上クロマトグラフィーで精製することができ、そして、異性体はアセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（６０分間の直線勾配において４１：４１：１８から４２：４２：１６）で溶離される、Ｃ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにより分離された。これにより、純粋な（５Ｓ，６Ｓ）−５−アセトキシ−６−ブロモスピノシンＡ、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７４（５０）、８７３（９８）、８７２（４８）、８７１（Ｍ＋，１００）、及び（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−ブロモ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８７４（６０）、８７３（９０）、８７２（４５）、８７１（Ｍ＋，１００）が白色固体として得られた。
＜実施例Ｆ６＞ ５，６−ジブロモスピノシンＡ１７−Ｐｓａ
４塩化炭素（１０ｍｌ）中のスピノシンＡ（２５７．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１８ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その間に反応物の色は淡黄色に褪色した。次いで溶媒を室温で減圧蒸発させたが、ｔｌｃ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離）は反応が未終結であることを示した。残渣を四塩化炭素（１０ｍｌ）中に再溶解させ、そして臭素（１８μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、その間に反応物の色は褪色した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、そして５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離させる、シリカ上クロマトグラフィーにより精
製した。これにより、白色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５０（Ｍ＋，１０）、１８９（３０）、１０１（１００）として、５，６−ジブロモスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１４２．９ｍｇ；５４％収率）が得られた。
＜実施例Ｆ７＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２４６０８８）
無水ベンゼン（３０ｍｌ）中スピノシンＡ（５０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（５０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を水素下の大気水素添加器（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中に入れた。６時間の電磁撹拌（温度は監視されなかった）、及びそれに次ぐ１９時間のＮ２雰囲気下の静置後、小アリコートのＮＭＲは、反応が約２／３終結したことを示した。更に塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（５０ｍｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を水素雰囲気下に置き換えた。電磁撹拌及び更に２４時間後に、混合物を室温で減圧蒸発させた。残渣を最初、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨによる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されると、黄色のガラス状物として粗製生成物（４８９．１ｍｇ）が得られた。生成物を更にＣＨ３ＣＮ［３８％］：ＭｅＯＨ［３８％］：０．０５％ＮＨ４ＯＡｃ［２４％］からＣＨ３ＣＮ［４５％］：ＭｅＯＨ［４５％］：０．０５％ＮＨ４ＯＡｃ［１０％］の勾配で溶離される、デルタ分配（ｄｅｌｔａ−ｐｒｅｐ）の逆相ＨＰＬＣにより精製した。これにより、淡黄色のガラス状物として、５、６−ジヒドロスピノシンＡ（２７５．４ｍｇ；５４％収率）が得られた。部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８２（１Ｈ，ｂｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｂｄ）、４．１７（１Ｈ，ｂｑ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｍ）、０．９７（１Ｈ，ｍ）、０．６４（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例Ｆ８＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡ
窒素下での３００ｍｌのクロロホルム中の、（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡのＮ−オキシドの６：１の混合物（２．６ｇｍｓ；３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルボラン（８２３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。ジクロロメタンをＫ２ＣＯ３で乾燥させて、減圧蒸発させると、オフホワイトのガラス状物（２．５７ｇｍｓ）が得られた。粗製物質を、ＭｅＯＨ［４２％］：ＣＨ３ＣＮ［４２％］：０．２５％ＮＨ４ＯＡｃ［１６％］で２２分間、そして次にＭｅＯＨ［４５％］：ＣＨ３ＣＮ［４５％］：０．２５％ＮＨ４ＯＡｃ［１０％］で１４分間溶離される、デルタ分配（ｄｅｌｔａ−ｐｒｅｐ）の逆相ＨＰＬＣにより精製した。これにより、（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡ（０．２６ｇｍｓ；１１％）、部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．７１（１Ｈ，ｂｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４．３０（１Ｈ，ｂｑ）、２．５６（１Ｈ，ｄｔ）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ）、並びに（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−エポキシスピノシンＡ（１．３ｇｍｓ；５４％収率）、部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５９（１Ｈ，ｂｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４．２３（１Ｈ，ｂｑ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ）、２．４５（ｄｄ）が両者とも白色の固体として得られた。
＜実施例Ｆ９＞ （５Ｓ，６Ｒ）−エポキシスピノシンＤ及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤ
（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤのＮ−オキシドの６：１混合物（４５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ｆ８に記載のように、反応を実施した。これにより、（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤ（１６．４ｍｇ；４％）、部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７１（１Ｈ，ｂｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、並びに（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシスピノシンＤ（８２．１ｍｇ
；１９％収率）、部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５９（１Ｈ，ｂｓ）、４．８５（ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｄ）、４．２３（１Ｈ，ｂｑ）、２．５６（１Ｈ，ｄｔ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）が両者とも白色の固体として得られた。低い収率は逆相ＨＰＬＣカラム上での喪失による。
＜実施例Ｆ１０＞ （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡのＮ−オキシドの混合物
ジクロロメタン１０ｍｌ中のスピノシンＡ（２１２．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ；８２．１％純度）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３日間、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３及びジクロロメタン間に分配した。相を分離させ、そして水相を新鮮なジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の固体（２４６．８ｍｇ）が得られた。粗製生成物をジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨからジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨへの１段階勾配で溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＡのＮ−オキシドの６：１混合物を白色の固体（１８１．２ｍｇ；〜１００％）；部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７１及び６．６０（１Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｓ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．４２（ｓ）、３．３１（ｓ）、３．２４（ｓ）として得られた。
＜実施例Ｆ１１＞ （５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤのＮ−オキシド
スピノシンＤ（５１７．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例Ｆ１０に記載のように反応を実施した。これにより（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−エポキシスピノシンＤのＮ−オキシドの６：１混合物（４５０．４ｍｇ；８３％収率）が黄色のガラス状物として、部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７１及び６．６０（１Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｓ）として得られた。
＜実施例Ｆ１２＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモ−４”−ケトスピノシンＡ及び（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＢ
化合物スピノシンＡ（１．９８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加しそして反応混合物を０℃に冷却した。臭素（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。１５分後に温度をＲＴまで上昇させそして、更に３０分間撹拌を継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈しそして水（２×）及び１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２×）で逐次、洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させそして真空濃縮させた。残渣をＳｉＯ２フラッシュカラム（２３０〜４００ｍ、１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＨ）のクロマトグラフィーにかけると：ａ）化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモ−４”−ケトスピノシンＡ（３４２ｍｇ、１５％）ＩＲ（ＫＢｒ）ν１７２０、１６６０、７４０、５９５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）ｄ：６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄ：７．７、２．９Ｈｚ）、４．７２（３Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝１２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｑ：６．６Ｈｚ）、及びｂ）化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＢ；（１．２２ｇ、５１％）ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４１０、１７２０、１６６５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｂｓ）、４．７８（３Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝１２Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）が得られた。
＜実施例Ｆ１３＞ ５−クロロスピノシンＡ及び６−クロロスピノシンＡ 化合物スピノシンＡ（２．６２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解させた。溶液を窒素下で０℃に冷却した。塩化フェニルセレネニル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９８％；０．９０９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら一度に添加した。７分後に、
ｍ−ＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０％；４．４６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を一度に導入した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加しそして０℃での撹拌を１５分間継続した。後に、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ）を添加した。更に１０分間撹拌後、反応混合物を更にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で（２×）洗浄した。有機層を水（１×）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１×）及び水（１×）で逐次洗浄し、次いで無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濾過、濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２３０〜４００ｍ、１２０ｇ；溶離液としてＥｔＯＡｃ）上で精製した。ＴＬＣによる均質な分画の真空濃縮により、白色固体（２．２３ｇ）を与えた。この物質を分取逆相ＨＰＬＣ［２個のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＲＣＭ４０ｍｍカートリッジ、Ｃ１８−コートの６ｍシリカ；溶離液：ＭｅＯＨ中１０％の水（０．０５ｖ／ｖ％ＮＨ４ＯＨ含有）］により逐次精製した。回収した分画は白色のガラス状物様固体（１．１８８ｇ、４３％）として５−クロロスピノシンＡを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ及びＨ，Ｈ−ＣＯＳＹスペクトルの分析により、この物質が、６−クロロスピノシンＡ６の約１５％を、混合物として含有したことを示した。この混合物の２３５ｍｇのサンプルの分離は、球状５ｍ、１００Å、Ｃ−１８コート充填物のライニン（Ｒａｉｎｉｎ）逆相カラム、及び移動相としてメタノール中１５％水（０．０５ｖ／ｖ％ＮＨ４ＯＨを含有）を使用して実施した。得られた化合物は、次のものである：化合物ａ）５−クロロスピノシンＡ（９１ｍｇ、３９％）ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋３）：７６９．２５、（Ｍ＋２）：７６８．１０、（Ｍ＋１）７６７．１０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７１Ｈｚ（１Ｈ，ｂｓ）、５．９６（１Ｈ，ｂｓ）、２．８６（ｄｄ：１４．２，３．２Ｈｚ）ｐｐｍ；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν１７２１、１６６３、１１００、６０５ｃｍ−１、及び化合物ｂ）６−クロロスピノシンＡ（３５ｍｇ、１５％）ＣＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７６６（Ｍ＋１）、７６８（Ｍ＋３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６５（１Ｈ，ｂｓ）、５．８４（１Ｈ，ｄｄ：３．１、３．１Ｈｚ）。元素分析値：Ｃ４１Ｈ６４ＮＯ１０Ｃｌに対する計算値Ｃ６４．２５、Ｈ８．４２、Ｎ１．８３；測定値Ｃ６４．２９、Ｈ８．４１、Ｎ１．７９。
＜実施例Ｆ１４＞ ５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＢ［（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）各異性体の２：１混合物］ 化合物スピノシンＡ（３．２６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍｌ）に溶解させた。水（３０ｍｌ）、次にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６４５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−オキシドを溶解後、ＯｓＯ４を添加した（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％を１６０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）。反応混合物をＲＴで撹拌した。２４時間後、ＥｔＡｃ（１００ｍｌ）及びベンゼン（１００ｍｌ）を添加した。混合物を、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１×）、水（１×）及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）で逐次洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥しそして真空濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）上で分離すると、５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡの混合物［（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）異性体の２：１混合物、２．２３６ｇ、６６％］並びに、５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＢの混合物［（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）異性体の２：１混合物］（３３９ｍｇ、１０％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２（０．６５Ｈ，ｍ）、３．８５（０．３５Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）が得られた。
＜実施例Ｆ１５＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡのジクロロケテンアセタール、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（トリクロロ−アセトキシ）スピノシンＡ
（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（３７６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（３ｍｌ）、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６００ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素下でＲＴで撹拌し、塩化トリクロロアセチル（１．００ｍｌ、過剰）を添加した。１時
間後に混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及びＰｈＨ（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を、ブライン（１×）及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で逐次洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を真空濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（６０ｇ／ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離すると：化合物ａ）（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡのジクロロケテンアセタール（１０４ｍｇ、２５％）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν：１８０５、１７２２、１６６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６２（１Ｈ，ｂｓ）、４．９６（１Ｈ，ｄｄ：７．８、３．３Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄｄ：７．８，３．９Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）及び化合物ｂ）（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（トリクロロアセトキシ）スピノシンＡ（１２９ｍｇ、２５％）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν：１７７２、１７２０、１６６２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７６（１Ｈ，ｂｓ）、５．６６（１Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝８Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ：５．７、３．３Ｈｚ）、２．１９（６Ｈ、２×ＣＨ３、ｓ）ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １０５６（Ｍ＋１）が得られた。
＜実施例Ｆ１６＞ ５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ
（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）５，６−シスジヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピノシンＡ（１．５１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の２：１混合物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させた。別に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させた。ジエチルスルフィド（０．８３ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）をＮＣＳの溶液に−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでジオールの溶液を導入しそして撹拌を−７８℃で１．５時間継続した。次いでトリエチルアミン（２ｍｌ、無水）を添加し、溶液を２時間にわたり窒素下でゆっくりＲＴに達せしめた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＰｈＨ（１００ｍｌ）を添加した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３（３×）及び水（１×）で逐次洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３上で乾燥し、真空濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（２３０〜４００ｍ、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ）で精製すると、僅かに不純物の混入した精製物１．２０ｇが得られ、それをＥｔ２Ｏにより容易に結晶化すると、純粋な化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１．０１ｇ、６７％）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν：１７２０、１６６５、１６４８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６８（１Ｈ，ｂｓ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ：９．２，９．０Ｈｚ）、２．１３（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ７６２（Ｍ＋１）が得られた。
＜実施例Ｆ１７＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（１．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解させた。溶液を窒素下でＲＴで撹拌した。臭化フェニルセレネニル（９８％、１．０５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。撹拌の３０分後に溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（２．５ｇ、約７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃における撹拌を３０分間継続した。次いでトリメチルアミン（３ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後、混合物をベンゼン（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２×）、ブライン（１×）及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）、次いでＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６ｍ、１００Å充填物；移動相としてＭｅＯＨ中５％Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画はａ）未反応化合物スピノシンＡ及びｂ）化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジブロモスピノシンＡ（２９７ｍｇ、１６％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６９（１Ｈ，ｂｓ）、４．７４（３Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝１２Ｈｚ）、２．１７（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍ；ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ８９４（Ｍ＋３）、８９２（Ｍ＋１）をもたらした。
＜実施例Ｆ１８＞ ５−ケト−６，７−エン−６−（ｐ−クロロ）ベニルオキシスピノシンＡ
化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（５５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（３００ｍｇ）を添加した。溶液を窒素下でＲＴで撹拌し、塩化ｐ−クロロベンゾイル（１．０ｍｌ、過剰）を添加した。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＰｈＨ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液をブライン（２×）、水（１×）及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物５−ケト−６，７−エン−６−（ｐ−クロロ）ベニルオキシスピノシンＡ（６３４ｍｇ、９６％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：８．０３（２Ｈ，ｂｄ：８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｂｄ：８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｓ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ：９．３，９．０Ｈｚ）、２．２０（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）ｐｐｍが得られた。
＜実施例Ｆ１９＞ ５、６−ビス（トリメチルシリルオキシ）−５，７（８）−ジエンスピノシンＡ
化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（９１．４０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させた。窒素下でＲＴで撹拌した溶液に、トリエチルアミン（無水、３ｍｌ）を添加した。１５分後、トリメチルシリルトリフラート（１．５ｍｌ）を導入し、そして反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＰｈＨ（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液をブライン（１×）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）及びＨ２Ｏ（１×）で逐次洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ／ＥｔＯＡｃ＋０．２％Ｐｙ）上で分離させると、化合物５，６−ビス（トリメチルシリルオキシ）−５，７（８）−ジエンスピノシンＡ（１．３１２ｇ、７９％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６９（１Ｈ，ｂｓ）、５．４８（１Ｈ，ｄｄ：１．９、０．７Ｈｚ）、０．１３（９Ｈ，３×ＣＨ３，ｓ）、０．０４（９Ｈ，３×ＣＨ３，ｓ）；元素分析値：Ｃ４７Ｈ７９ＮＯ１２Ｓｉ２に対する計算値Ｃ６２．２９、Ｈ８．７９、Ｎ１．５５；測定値Ｃ６２．１０、Ｈ８．８４、Ｎ１．４１が得られた。
＜実施例Ｆ２０＞− ５−ケト−６，７−エン−６−ｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシスピノシンＡ
化合物５−ケト−６，７−エン−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１．０２５ｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（無水、２０ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（２ｍｌ）を添加した。窒素下でＲＴで撹拌した溶液に、ｔ−ＢＤＭＳトリフラート（９８％、４７１ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１４時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及びＰｈＨ（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００ｍＳｉＯ２、１００ｇ、ＥｔＯＡｃ）上で精製すると、化合物５−ケト−６，７−エン−６−ブチルジ−メチルシリルオキシスピノシンＡ（１．０３０ｇ、８７％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６６（１Ｈ，ｂｓ）、３．８１（１Ｈ，９．５，９．３Ｈｚ）、０．８４（９Ｈ，３×ＣＨ３，ｓ）、０．０９（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）、０．０５（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）が得られた。
＜実施例Ｆ２１＞ （５Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスピノシンＡ、（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ、（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ
トリフルオロ酢酸水銀（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水、２：１（Ｖ／Ｖ）３０ｍＬ中に懸濁させた。この黄色の懸濁物に化合物スピノシンＡ（０．９８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を３０分間ＲＴで撹拌させた。反応物を１ＮのＮａＯＨ７ｍＬで、次に３ＭのＮａＯＨ中の０．５ＭのＮａＢＨ４２．５ｍＬで処理し
た。反応物は沈澱物を支持して黒色に変化した。固体をフラスコの底部に落ち着かせて、流体をエーテル５０ｍＬ含有の別の漏斗中に傾斜分離した。層を分離し水性層を２×２５ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を併せて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍＬで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残渣を中間圧液体クロマトグラフィー［２３０〜４００ｍＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５（Ｖ／Ｖ）］により精製すると：化合物ａ）（５Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスピノシンＡ（３４９．７ｍｇ、３０．４％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）０．６８（１Ｈ，ｍ）；部分１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１４８．６４、６７．４０、４５．７９、４３．０１、３５．１６並びに、化合物（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ及び（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡの混合物が得られた。化合物（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ及び（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡをＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６ｍ、１００Å充填物；移動相としてＭｅＯＨ中１０％Ｈ２Ｏ）により分離させると、化合物ｂ）（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ（７．１ｍｇ、１％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）０．８５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１４８．６４、７２．６６、４４．８６、４３．９６、３４．５２並びに、化合物ｃ）（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシスピノシンＡ（１１．４ｍｇ、１％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）１．４０（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１４８．４６、６６．５２、３８．１８、３７．６５、３２．９５、が得られた。
＜実施例Ｆ２２＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシンＡ
化合物スピノシンＡ（２．６４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（無水、ジエチルフルフィド１％含有；３０ｍｌ）に溶解させた。ＲＴで維持した本溶液に、テトラフルオロホウ酸ジメチル（メチルチオ）スルホニウム（１．１０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間超音波処理（５０Ｗ超音波クリーナー）した。次いで無水酢酸ナトリウム粉末（２．５ｇ、過剰）を添加しそして混合物を１時間超音波処理した。溶液ををＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＰｈＨ（１００ｍｌ）で希釈し、そして５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏで逐次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィー上で、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８コート、６ｍ、１００Å充填物；移動相としてＭｅＯＨ中８％Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画は、化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシンＡ（２．０７ｇ、６８％）１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．６９（１Ｈ，ｂｓ）、５．３１（１Ｈ，ｄｄ：２．４，２．２Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）；元素分析値：
Ｃ４４Ｈ７１ＮＯ１２Ｓに対して、計算値Ｃ６３．０６、Ｈ８．５４、Ｎ１．６７；測定値Ｃ６３．１５、Ｈ８．７７、Ｎ１．７６、をもたらした。
＜実施例Ｆ２３＞ （５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−メチルスルホニルスピノシンＡ
化合物（（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−チオメトキシスピノシンＡ（１．０５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却しそして、撹拌しながら、ｍ−ＣＰＢＡ（５０％、１．９５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。４０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈した。溶液をＮａＨＳＯ３１０％水溶液（２×）、水（１×）及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で逐次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００ｍ ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡ
ｃ中１０％ＥｔＯＨ）上で精製すると、化合物（５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−メチルスルホニルスピノシンＡ（９６６ｍｇ、８９％）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν１７４０、１７２４、１６６２、１３２０、１１３５−１ｃｍ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．５７（１Ｈ，ｂｓ）、５．５２（１Ｈ，ｄｄ：４．５，４．０Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）、２．１７（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ＣＨ３，ｓ）、が得られた。
＜実施例Ｆ２４＞ （５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシスピノシンＪ
化合物スピノシンＡ（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解させた。水（５ｍｌ）を添加し、沈澱させた。撹拌しながら濃Ｈ２ＳＯ４（１．８ｍｍｏｌ）を導入した。沈澱物は即座に溶解した。溶液を０℃に冷却しそして、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間０℃で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌ上に注入した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｄｙｎａｍａｘカラム、移動相としてＭｅＯＨ中２０％水）で精製すると、化合物（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシスピノシンＪ（１．３０ｇ、８６％）ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ８２８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．５６（１Ｈ，ｂｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ：ＷＨ／２＝１４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ：３．５，３．５Ｈｚ）、２．０５（６Ｈ，２×ＣＨ３，ｓ）、が得られた。
＜実施例Ｆ２５＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ
化合物スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４６．５ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化トリス−トリフェニルホスフィンロジウム（Ｉ）（８．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコの頭部の空間を真空にして、窒素を３回導入した。真空にして、水素を３回導入した。フラスコをバルーンにより水素下に維持し、反応物を１１０〜１２０℃に加熱した。３．５時間後、フラスコをＲＴまで冷却し、そして水素を抜き、窒素で置き換えた。トルエン溶媒を蒸発させ、そして２０ｍＬのエーテルで置き換えた。３×１０ｍＬの１ＮのＨＣｌでエーテル溶液を抽出した。酸抽出物を合わせ、４ＮのＮａＯＨ１０ｍＬで中和させた。中和した懸濁物を３×１０ｍＬエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空濃縮させた。化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ９Ｐｓａ（２９．５ｍｇ、６３％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、１．０１（１Ｈ，ｍ）、０．６８（１Ｈ，ｍ）、が得られた。
＜実施例Ｆ２６＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ１７−Ｐｓａ
化合物スピノシンＡ１７ーＰｓａ（２７０．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）に、実施例Ｆ２５の前記の方法を、３２．８ｍｇの［（Ｐｈ）３Ｐ］３ＲｈＣｌにより応用した。トルエンを蒸発後、化合物を中等圧液体クロマトグラフィー［２３０〜４００ｍＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５（Ｖ／Ｖ）］により直接精製した。化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１８８．１ｍｇ、６９．２％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．６３（１Ｈ，ｍ）、１．０２（１Ｈ，ｍ）、０．６８（１Ｈ，ｍ）；部分１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １４９．２８、７２．４８、４６．５５、２７．００、が得られた。
＜実施例Ｆ２７＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＪ
トルエン２０ｍＬ中の９１．３ｍｇの［（Ｐｈ）３Ｐ］３ＲｈＣｌを使用して、化合物スピノシンＪ（１．００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、実施例Ｆ２５の前記の方法を応用した。これにより化合物５，６−ジヒドロスピノシンＪ（０．７０ｇ、７０％）部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ６．８４（１Ｈ，ｂｓ）、３．８２（１Ｈ，ｄｔ）、１．０１
（１Ｈ，ｍ）、０．６９（１Ｈ，ｍ）、が得られた。
＜実施例Ｆ２８＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＨ
化合物スピノシンＨ（２．５７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中のトルエン２０ｍＬ中に溶解させた。この無色の溶液に、５ｍＬトルエン中の［Ｐｈ）３Ｐ］３ＲｈＣｌ（１６９．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。フラスコを還流コンデンサーに連結して、フラスコの頭部の空間を３回真空にして、窒素ガスを導入した。窒素を３回抜いて水素ガスを導入した。フラスコをバルーンにより１気圧の水素下で維持し、油状物浴上で１００〜１１０℃に加熱した。１０時間後、熱を除去し、各真空化後窒素ガスを導入しながらフラスコを３回真空化した。フラスコの内容物をシーライトの３”カラムを通して、窒素雰囲気下で温濾過した。残りの化合物を溶離するためにシーライトを１００ｍＬのエーテルで洗浄した。濾液を３×５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで抽出した。酸抽出物を合わせ、２５ｍＬのエーテルで再度抽出し、そして５０ｍＬの４ＮのＮａＯＨで塩基性化した。沈澱した白色の固体をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、そしてエーテル抽出物を２５ｍＬのブライン溶液で洗浄した。エーテル溶液をシーライトの栓を通して濾過し、そして真空蒸発させた。これにより、化合物５，６−ジヒドロスピノシンＨ（２．２４ｇ、８７．１％）が得られた。Ｃ４０Ｈ６５ＮＯ１０に対する分析、計算値：Ｃ６６．７３、Ｈ９．１０、Ｎ１．９５；測定値Ｃ６６．３１、Ｈ９．０１、Ｎ２．０２。ＣＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）７２１（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｆ２９＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＡ半グルタル酸塩
化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ（２３２．２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトンに溶解させた。アセトン３ｍＬ中のグルタル酸（２０．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加しそして一夜ＲＴで溶液を撹拌した。溶媒を真空で除去すると、化合物５，６−ジヒドロスピノシンＡ半グルタル酸塩（２５０．８ｍｇ）が得られた。Ｃ４１Ｈ６７ＮＯ１０・１／２（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）の分析計算値Ｃ６５．３１、Ｈ８．９４、Ｎ１．７５；測定値Ｃ６５．１４、Ｈ８．７８、Ｎ１．８７；ｍｐ．８３〜９２℃。
＜実施例Ｆ３０＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＢ
水素添加法Ａ：ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）中の、スピノシンＢ（１．１０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をパール機器（Ｐａｒｒ ａｐａｒａｔｕｓ）上に置きそしてＨ２雰囲気下（４５〜５０ｐｓｉ）で２時間、１０４−１０７℃で維持した。室温に冷却後、混合物を真空蒸発させ、そして残渣を脱色（Ｅｔ２Ｏ／木炭）し、そして濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、５：９５→１０：９０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、５，６−ジヒドロスピノシンＢを０．９０ｇ（８２％）が白色粉末として得られた。Ｃ４０Ｈ６５ＮＯ１０の計算値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，９．１０；Ｎ，１．９５。測定値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，９．１４；Ｎ，２．１５。
＜実施例Ｆ３１＞ 化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−スピノシンＱの合成
スピノシンＱ（９７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却後、ｍ−ＣＰＢＡ（約５０％の試薬を１．１９ｇ、約３．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ｍ−ＣＰＢＡ溶解後即座に、反応混合物を冷蔵庫に静置した。４０時間後、反応混合物を、ＮａＨＳＯ３の１０％水溶液（２×）、水（１×）置くＮａＨＣＯ３５％水溶液（２×）で抽出した。有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。残渣をフラッシュＳｉＯ２カラム（２３０〜４００ｍ、７０ｇ／ＥｔＯＡｃ）上で分離した。クロマトグラフィーによる均質な分画の真空濃縮により白色固体（６９４ｍｇ）が得られた。無水Ｅｔ２Ｏからの試験的再結晶により本物質の溶液から白色固体（８８ｍｇ）が沈澱した。エーテル溶液の蒸発により、化合物（５Ｓ，６Ｒ）−エポキシ−スピノシンＱ（６０６ｍｇ、６１％）、１Ｈ−ＮＭＲ ｄ ６．５１（１Ｈ
，ｂｓ）、４．７３（１Ｈ，ｄ：１．２Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ：１．２，１．８Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，ｂｓ ２×ＣＨ３）、１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）ｐｐｍ、が得られた。
＜実施例Ｆ３２＞ （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（６５％）及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（３５％）の混合物
スピノシンＡ（３．２６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍＬ）に溶解させた。水（３０ｍＬ）、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６４５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中の２．５％溶液；１６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＯＳＯ４（３００ｍｇ）を更に添加した。２４時間後、混合物をＮａＨＳＯ３１０％水溶液（２００ｍＬ）と併せて処理した。粗製生成物をシリカゲル含有の短いフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）上で精製し、（５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（６５％）及び（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシスピノシンＡ（３５％）の分離不能な混合物（２．２４ｇ、６６％）を白色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ ｄ６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，０．６５Ｈ）、３．８８（ｍ，０．３５Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。
＜実施例Ｆ３３＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＢ
ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）中スピノシンＢ（１．１０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をパール機器（Ｐａｒｒ ａｐａｒａｔｕｓ）上で、１０４〜１０７℃でＨ２雰囲気（４５〜５０ｐｓｉ）にさらした。２時間後、混合物を濾過し、そして蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、そして木炭でスラリー化させた。このスラリーを濾過し蒸発させた。ＭＰＬＣ（５：９５ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、５，６−ジヒドロスピノシンＢを０．９０ｇ（８２％）が白色固体として得られた。Ｃ４０Ｈ６５ＮＯ１０に対する分析計算値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，９．１０；Ｎ，１．９５。測定値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，９．１４；Ｎ，２．１５。
＜実施例Ｆ３４＞ ５，６−ジヒドロスピノシンＤ
無水エタノール（６０ｍＬ）中のスピノシンＤ（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ及びシクロヘキセンを１００ｍｌのパル容器に添加した。この懸濁物を４８時間、１２０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮すると、それぞれ５，６−ジヒドロスピノシンＤ及びスピノシンＤの２：１混合物２．４ｇが得られた。残渣（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で急冷させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）そして層を分離させた。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を３時間、１０％ＮａＨＣＯ３とともに撹拌し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空濃縮させた。残渣を、メタノール中水１０％（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離する、Ｃ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにおいて精製すると、化合物５，６−ジヒドロスピノシンＤ（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ７４８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）６．８５（１Ｈ，ｓ）、４．８２（１Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９５（３Ｈ，ｄ）。
パートＧ、異なった糖によるフォロサミンの置換による誘導
＜実施例Ｇ１＞ １７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
アセトニトリル（０．８６ｍｌ）中のスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１０５．４ｍｇ、０
．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５２μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）、次にＮ−ヨードスクシンイミド（８０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで暗色の混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で、次に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ４で乾燥させ、室温で減圧蒸発させた。生成物を４５：４５：１０／アセトニトリル：メタノール：ＮＨ４ＯＡｃ０．０５％水溶液で溶離させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（４９ｍｇ；２９％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）９３０（Ｍ＋−Ｈ、２０）、９２９（３０）、１９０（１００）として得られた。
＜実施例Ｇ２＞ １７−Ｏ−（２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
反応は、１７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（２７１．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発することにより、実施例Ｇ３で下記に記載のように実施された。これにより、１７−Ｏ−（２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１８７ｍｇ、７７％収率）が白色ガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）１４３２（２０）、７５２（３０）、７２０（Ｍ＋，１００）、２０６（５０）として得られた。
＜実施例Ｇ３＞ １７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
メタノール（９ｍｌ）中１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（１０７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２ｍｌ）中の飽和アンモニウアを添加した。反応混合物に蓋をして、１９時間室温で撹拌した。次いで混合物を減圧下で室温で蒸発させた。生成物をジクロロメタン中５％メタノールにより溶離させる、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（７４ｍｇ；７５％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８４８（ＭＨ＋、２０）、５９１（１００）、１８９（６５）、１０１（９０）として得られた。
＜実施例Ｇ４＞ １７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
トルエン（８５ｍｌ）中１７−Ｏ−（２−ヨード−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（５１５．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルシラン（７８０μｌ、２．８５ｍｍｏｌ）、次いで痕跡のＡＩＢＮを添加した。反応混合物を３０分間、還流加熱し、次いで１．５時間室温に冷却した。次いで混合物を室温で減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルにより溶離させる、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１７−Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（３２１．５ｍｇ；７３％収率）がオフホワイトのガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０４（Ｍ＋−Ｈ、１００）、１９０（５５）、１０１（７０）として得られた。
＜実施例Ｇ５＞ ３’−デスメトキシスピノシンＣ
反応は、３’−デスメトキシスピノシンＢ（２４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発する、以下の実施例Ｈ１に記載のように実施された。これにより、３’−デスメトキシスピノシンＣ（１２６．１ｍｇ；５４％収率）が淡黄色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６７６（４０）、６７５（１００）、６７４（Ｍ＋，８０）、６７３（３５）として
得られた。
＜実施例Ｇ６＞ ３’−デスメトキシ−１７−ケトスピノシンＡ１７−Ｐｓａ
反応は、３’−デスメトキシスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（８０９．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から出発する、前記の実施例Ｅ７に記載のように実施された。これにより、３’−デスメトキシ−１７−ケトスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（５０１．４ｍｇ；６４％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）、５５９（Ｍ＋、４５）、５５８（１００）、１５９（１０）として得られた。
＜実施例Ｇ７＞ １７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）中のスピノシンＡ１７−Ｐｓａ
（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、２−メチル−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１，２−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ）−［２，１−ｄ］−２−オキサゾリン（Ｎａｋａｂａｙａｓｉ，Ｓ．；Ｗａｒｒｅｎ，Ｃ．Ｄ．；Ｊｅａｎｌｏｚ，Ｒ．Ｗ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８６，１５０，Ｃ７）（０．５６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間、撹拌しながら還流加熱し、次いで室温に冷却した。次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を添加しそしてこの混合物を５分間室温で撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてこの洗浄物を有機層と合わせた。次いで合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣（１．４ｇ）を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（１６０ｍＬ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、粗製グリコシル化生成物０．６ｇが得られた。これを、溶離剤としてＭｅＯＨ中の１０％水を使用する、ライニンミクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）Ｃ１８カラム（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１））上での逆相ｈｐｌｃにより、２００ｍを３回で精製すると、１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ、１５１ｍｇが得られた。サンプルは１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させると、無色の針状晶、ｍｐ１９９〜２００℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．６６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３”）、５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４”）、４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６”）、３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）が得られた。
＜実施例Ｇ８＞ １７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２ｍｇ）の６０％鉱油状物分散物を一度に添加した。生成した溶液を室温で２５分間撹拌し、次いで氷酢酸で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中１２％ＭｅＯＨを使用してシリカ（２５ｍＬ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると１７−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（２７ｍｇ）が、無色の泡状物：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ １０２（１００）、１８９（７５）、５７３（３０）、７９４（Ｍ＋＋Ｈ、１２）として得られた。
＜実施例Ｇ９＞ ２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミニルブロミド臭化水素塩
無水酢酸（０．７５ｍＬ）及び酢酸中３０％ＨＢｒ（３．７５ｍＬ）から調製された、十分に撹拌された溶液に、室温で、塩酸ジアセチルデソサミン（Ｆｌｙｎｎ，Ｅ．Ｈ．；Ｓｉｇｅｌ，Ｍ．Ｖ．，Ｊｒ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｐ．Ｆ．；Ｇｅｒｚｏｎ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，３１２０）（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間、室温で撹拌し、次いで１０分間にわたり各４〜５ｍＬの割合でエーテル（４５ｍＬ）を添加すると、生成物の臭化水素塩を沈澱させた；これは最初は油状物状に浮かぶが引っ掻いて撹拌を継続すると固化した。吸湿性の臭化水素塩を窒素下で濾過し、エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで回転蒸発機上で３０℃で減圧（〜３０ｍｍ）乾燥させると、オフホワイト粉末として、２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミニルブロミド臭化水素塩（１．１ｇ）が得られた。これはグリコシル化反応に直接使用された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．８４（ｄ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６）。
＜実施例Ｇ１０＞ １７−Ｏ−（β−Ｄ−デソサミニル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−デソサミニルブロミド臭化水素塩（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロンタン中スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びルチジン（０．２６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に一度に添加した。次いでこの溶液を６０〜６５℃に加熱し、２４時間その温度範囲に維持し、その後、２５℃に冷却し、０．５ＮのＨＣｌ（５．２ｍＬ）で処理した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると残渣０．６ｇが得られ、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（１５０ｍＬ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１７−Ｏ−（２−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−デソサミニル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａの４β：１αアノマー混合物０．２５ｇが白色の泡状物として得られた。これをＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＯＨ中０．１ＭＮａＯＭｅ（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で６時間、撹拌し、次いで酢酸（１０μＬ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させると、１７−Ｏ−（β−Ｄ−デソサミニル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａが４：１β／αアノマー混合物として得られた。βアノマー（８０ｍｇ、白色の泡状物）は、溶離剤として４５：４５：１０のＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／２％ＮＨ４ＯＡｃを使用する、ライニン（Ｒａｉｎｉｎ）Ｃ−１８カラム（４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１））上で３回に分割した逆相ｈｐｌｃにより単離された：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ，Ｈ−１”）４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（２）、３２９（３０）、３１３（５０）、２１８（４５）、２００（１００）、１８９（１５）、１５８（７０）、１４８（２０）。
＜実施例Ｇ１１＞ α−Ｄ−フォロサミニルブロミド臭化水素塩
Ｄ−フォロサミン（Ｂｏｅｃｋ，Ｌ．Ｄ．；Ｃｈｉｏ，Ｈ．；Ｅａｔｏｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｇｏｄｆｒｅｙ，Ｏ．Ｗ．，Ｊｒ．；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｋ．Ｈ．；Ｎａｋａｔｓｕｋａｓａ，Ｗ．Ｍ．；Ｙａｏ，Ｒ．Ｃ−Ｆ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ，０ ３７５ ３１６ Ａ１（１９９０））（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、十分に撹拌し、冷却（〜１０℃）した、酢酸中３０％ＨＢｒ：無水酢酸の５：１（ｖ／ｖ）混合物１ｍＬに一度に添加した。生成された溶液を１０分間冷温下で、次いで１時間、外界温度で撹拌した。次いでエーテル（７ｍＬ）を５分間にわたり１．０ｍＬづつ添加した。臭化水素生成物は最初油状物状に浮いてくるが、引っ掻きそして撹拌を継続すると固化する。著しく吸湿性の臭化水素塩を窒素下で濾取し、エーテル（４×１０ｍＬ）で洗浄し、そして〜３０℃で回転
蒸発機で減圧乾燥させた。これはグリコシル化反応に即座に使用された。α−Ｄ−フォロサミニルブロミド臭化水素塩の収量：オフホワイトの粉末として０．１７ｇ（８９％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．９４（ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、２．８３（ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）、１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６）。
＜実施例Ｇ１２＞ １”−エピ−スピノシンＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中ＨｇＢｒ２（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁物を１０分間、外界温度で早急に撹拌した（ＨｇＢｒ２の〜２／３がこの間に溶解する）。粉末化４Åの分子ふるい（０．１５ｇ）及びスピノシンＡ１７−Ｐｓａ（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を次に添加しそしてこの混合物を１０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のα−Ｄ−フォロサミニルブロミド臭化水素（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴加した。更に３時間撹拌後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を添加しそしてこの混合物を１０分間撹拌した。次いで混合物をシーライトを通して濾過し、回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物の有機層を分離して水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせた有機抽出物を１０％ＫＩ水溶液（２×４ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発により、残渣０．１５ｇが得られ、それを溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（４０ｍＬ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、スピノシンＡに対する１”−エピ−スピノシンＡの〜３：１混合物として、純粋な（ｃｌｅａｎ）グリコシル化された生成物（４９ｍｇ）が得られた。この混合物をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させ、そしてアノマーを、溶離剤として４０：４０：２０のＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／２％ＮＨ４ＯＡｃを使用し、１．５ｍＬ／毎分の流量を使用し、連続して並べられた、２本の分析用４．６ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５０ｍｍ（１）アペックスの（Ａｐｅｘ）フェニルのカラム上でのｈｐｌｃにより分離された。それぞれ〜１．５ｍｇの混合物を含有する４０〜４５μＬの約３０回の注入を実施した。純粋な１”−エピ−スピノシンＡが無色の泡状物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−１”）、４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７３２（Ｍ＋＋１、１）、１８９（２５）、１４２（１００）。
＜実施例Ｇ１３＞ １７−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａ
粉末化４Å分子ふるいを含有する、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中スピノシンＡ１７−Ｐｓａ（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨｇＢｒ２（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら還流加熱し、そして溶媒３ｍＬを蒸留により回収した。この還流混合物に、ジクロロエタン（５ｍＬ）中、臭化２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル（０．４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり滴加した。更に溶媒（３ｍＬ）を回収し、次いで還流を２０時間、継続した。更に臭化物（０．１５ｇ）及びＨｇＢｒ２（９０ｍｇ）を次に添加し、そして還流を５時間継続した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そしてシーライトを通して濾過した。回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄物を１０％ＫＩ（２×１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発させると残渣０．７５ｇが得られ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを使用してシリカ（９０ｍＬ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１７−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）スピノシンＡ１７−Ｐｓａの０．２ｇが無色の泡状物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３”）、５．０
５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６”）；ＭＳ ｍ／ｚ ９２１（Ｍ＋＋１、２）、３３１（１００）、１８９（９０）。
パートＨ アグリコン、プソイドアグリコン及び、その他のアルキル化スピノシンの製造＜実施例Ｈ１＞ スピノシンＢからのスピノシンＣの合成
メタノール（４５ｍｌ）中スピノシンＢ（１．００ｇｍｓ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で３℃に冷却した。新鮮に調製された、メタノール溶液中１Ｍのナトリウムメトキシド（７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）、次にヨウ素（１．８ｇｍｓ、７．１ｍｍｏｌ）を一度に固体として添加した。反応物を４．５時間３℃で撹拌した。（ＨＰＬＣは反応が８０％終結していたことを示した）そして次に５％チオ硫酸ナトリウム／希水酸化アンモニウム溶液中に注入し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして外界温度で真空下で蒸発させた。粗製生成物を、メタノール：アセトニトリル：０．０５％酢酸アンモニウム（４５：４５：１０）で溶離させる、Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、スピノシンＣ（３６１ｍｇ）が得られた。生成物は天然に生成されたスピノシンＣのサンプルと同一（ＭＳ、及び１Ｈ ＮＭＲ）であった。
＜実施例Ｈ２＞ スピノシンＤ Ａｇ
水（５ｍｌ）中スピノシンＤ ９−Ｐｓａ（１３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＨ２ＳＯ４をｐＨ１．７まで滴加し、そして混合物が均質になった。この溶液を３．７５時間８０℃に加熱し、その間に油状物を溶液から分離した。混合物を室温に冷却し、そして油状物を溶解させるためにジクロロメタンを添加した。水相を分離し新鮮なジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを合わせ、１ＮのＨ２ＳＯ４で早急に洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で蒸発させると、淡黄色のガラス状物（８２．９ｍｇ）が得られた。生成物をジクロロメタン中５％ＭｅＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色のガラス状物としてスピノシンＤ Ａｇ（６３．６ｍｇ、６３％収率）が得られた。
＜実施例Ｈ３＞ スピノシンＡからスピノシンＢの合成
８０％メタノール／水（１２５ｍｌ）中スピノシンＡ（５．０ｇｍｓ、５．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（４．６８ｇｍｓ、３４．４ｍｍｏｌ）懸濁物を窒素下で４７℃に加熱した。ヨウ素（１．７５ｇｍｓ、６８．０ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加して、ｐＨを１０から８に低下させると、褐色をもたらした。１Ｎの水酸化ナトリウムの定期的な添加により、ｐＨを８〜９に維持した。反応物を２．７５時間加熱し（その間に色は淡黄色に褪色した）、次いで外界温度に冷却した。溶液を水（２５０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）の溶液中に注入し、そしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして外界温度で、真空蒸発させた。粗製生成物をメタノール：アセトニトリル：０．０５％酢酸アンモニウム（４５：４５：１０）で溶離させる、Ｃ１８カラム上での逆相ＨＰＬＣにより精製すると、スピノシンＢの天然に生成されるサンプルと同様な（ＭＳ、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、及びＯＲ）スピノシンＢ（２．５２ｇｍｓ）が得られた。
＜実施例Ｈ４＞ Ｎ−デメチルスピノシンＪ
反応を、スピノシンＪ（１０５．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）により出発させて、実施例Ｈ３に記載のように実施した；しかし、抽出作業はエーテルではなくジクロロメタンで実施された。これによりＮ−デメチルスピノシンＪ（５７．３ｍｇ、５４％）が淡黄色のガラス状物として得られた。
＜実施例Ｈ５＞ Ｎ−デメチルスピノシンＬ
反応を、スピノシンＬ（１０２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により出発させて、実施例Ｈ４に記載のように実施した。これによりＮ−デメチルスピノシンＬ（６６．５ｍｇ；６６％）が白色のガラス状物として得られた。
＜実施例Ｈ６＞ Ｎ−デメチルスピノシンＫ
反応を、スピノシンＫ（１０１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により出発させて、実施例Ｈ４に記載のように実施した。これによりＮ−デメチルスピノシンＫ（７９．３ｍｇ；８１％）が白色のガラス状物として得られた。
＜実施例Ｈ７＞ Ｎ−デメチルスピノシンＤ
８０％メタノール／水（５００ｍｌ）中スピノシンＤ（５．１０ｇｍｓ、６．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０．３ｇｍｓ、１２５ｍｍｏｌ）懸濁物を１５分間溶液中に窒素を通気させながら５０℃に加熱した（ｐＨ＝８．９６）。ヨウ素（３．１５ｇｍｓ、１２．４ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加して、ｐＨを８に低下させると、褐色をもたらした。１Ｎの水酸化ナトリウムの定期的な添加により、ｐＨを８〜９に維持した。反応物を１．５時間加熱し（その間に色は淡黄色に褪色した）、次いで外界温度に冷却した。未反応ヨウ素を中和するために、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。回転蒸発機上で総容量１５０ｍＬまで反応物を濃縮し、そして３×１００ｍＬの酢酸エチルで溶液を抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、そしてブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。無水炭酸カリウム上で酢酸エチル溶液を乾燥させ、そして回転蒸発機上で濃縮させた。５．０ｇｍの黄色の油状物が得られた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５００ｍＬＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５）により精製すると、Ｎ−デメチルスピノシンＤ（３．７９ｇｍｓ、７５．８％）：部分１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｚ）ｄ ６．６８（１Ｈ，ｂｓ）、５．５０（１Ｈ，ｂｓ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｂｄ）、４．３０（１Ｈ，ｂｄ）、２．４３（６Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）が得られた。
＜実施例Ｈ８＞ Ｎ，Ｎ−ジデメチルスピノシンＫ
反応を、Ｎ−デメチルスピノシンＫ（８９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）により出発させて、実施例Ｈ１に記載のように実施したが、抽出作業はＥｔ２ＯでなくＥｔＯＡｃにより実施された。これによりＮ，Ｎ−ジデメチルスピノシンＫ（４６３．６ｍｇ）が無色のガラス状物として得られた。
＜実施例Ｈ９＞ スピノシンＦ１７−Ｐｓａ
この化合物は、スピノシンＦ３５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ｈ１０のスピノシンＥ １７−Ｐｓａに記載のように調製した。スピノシンＦ １７−Ｐｓａ、２４ｍｇ（８８％）が無色の泡状物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１７）、３．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３）、３．４６（ｓ，６Ｈ，２’−，３’−ＯＣＨ３）、１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６’）；ＭＳ ｍ／ｚ ５７６（２）。
＜実施例Ｈ１０＞ スピノシンＥ １７−プソイドアグリコン
水（０．７ｍＬ）中スピノシンＥ３５ｍｇの十分に撹拌した懸濁液に、１ＮのＨ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を一度に添加した。生成された溶液を９０〜１００℃に加熱し、そして２４時間その温度で維持した。プソイドアグリコンがその期間に分離する。次いで混合物を外界温度に冷却し、粗製生成物をジクロロメタン中に抽出した。次いで有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し乾燥させた（ＭａＳＯ４）。蒸発させると粗製１７−プソイドア
グリコンが得られ、それを、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中４％メタノールを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、無色の泡状物としてスピノシンＥ １７−プソイドアグリコン２６ｍｇ（９２％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、５．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、３．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３）、３．４６（ｓ，６Ｈ，２’−，３’−ＯＣＨ３）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｈ−２２）；ＭＳ ｍ／ｚ ５７６（２）。
パートＩ デオキシラムノース誘導体
＜実施例Ｉ１＞ Ｎ−デメチル−２’−デオキシスピノシンＱ
化合物２’−デオキシスピノシンＱ（９４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を熱い７０％ＭｅＯＨ／３０％ｐＨ９バッファー（４０ｍｌ）中に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（１．３ｇｍｓ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁物を４７℃に加熱した。次いでヨウ素（４３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を固体として添加した。４７℃で４時間撹拌後、更にヨウ素（１５０．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に４時間４７℃で撹拌し、次いで室温に冷却し更に１２時間撹拌した。溶液を５％チオ硫酸ナトリウム中に注入し、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。Ｅｔ２Ｏをブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させそして室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−デメチル−２’−デオキシスピノシンＱ（４６２．７ｍｇ；淡ピンク色の固体として回収された出発物質を基礎にして、５６％収率）が得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７０２（１００）、１５９（１０）。
＜実施例Ｉ２＞ Ｎ−デメチル−３’−デオキシスピノシンＪ
３’−デオキシスピノシンＪ（１．５１ｇｍｓ、２．１６ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ１に記載のように反応を実施した。これにより、白色固体としてＮ−デメチル−３’−デオキシスピノシンＪ（９３７．６ｍｇ；６３％収率）が得られた；ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）６８７（１００）、１５９（１０）。
＜実施例Ｉ３＞ ３’−デオキシスピノシンＪ１７−Ｐｓａ
３’−デオキシスピノシンＪ（２５７．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１ＮのＨ２ＳＯ４（５ｍｌ）中に懸濁させ、２．２５時間還流加熱させた。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈しそして水で洗浄した。次いでＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）そして室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけると、３’−デオキシスピノシンＪ１７−Ｐｓａ（１１２ｍｇ；５４％収率）；ＦＤＭＳ．ｍ／ｅ（相対密度）５６０（１００）、１５９（１６）が得られた。
＜実施例Ｉ４＞ ９−Ｏ−（１−テトラヒドロピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（α及びβ異性体の混合物）
化合物スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０６．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）中にに溶解させ、そしてジヒドロピラン（２１ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いで触媒的な量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物を１６時間、還流加熱した。反応が認められなかったので、更にジヒドロピラン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を６時間 ディーン／スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップにより還流させ、次いで室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ のＮａＯＨで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして室温で蒸発させた。残渣（１０５ｍｇ、大部分スピノシンＡ９−Ｐｓａ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてジヒドロピラン（２００ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、次にｐ−トルエンスルホン酸（４２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ
で希釈した。Ｅｔ２Ｏを飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトトロン板（１００％ＥｔＯＡｃ、次に１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次に１００％ＭｅＯＨを２段階で）上でクロマトグラフィーにかけると、９−Ｏ−（１−テトラヒドロピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（α及びβ異性体の混合物）（１１６．８ｍｇ；９３％収率）が得られた；ＦＤＭＳ ｍ／ｅ（相対密度）６２８（１００）、１４２（５）。
＜実施例Ｉ５＞ ３’−Ｏ−アセチルスピノシンＪ
化合物スピノシンＪ（２０７．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解させ、そして無水酢酸（１４０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間、室温で撹拌し、次いで室温で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、３’−Ｏ−アセチルスピノシンＪ（１４８．８ｍｇ；６８％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５９（１００）、２８３（４）、１４２（７）。
＜実施例Ｉ６＞ ２’−Ｏ−アセチルスピノシンＨ
スピノシンＨ（２１１．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ５に記載のように反応を実施した。これにより２’−Ｏ−アセチルスピノシンＨ（１７５．２ｍｇ；８０％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５９（１００）、１４２（６）。
＜実施例Ｉ７＞ ４’−Ｏ−アセチルスピノシンＫ
スピノシンＫ（２０７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ５に記載のように反応を実施した。これにより４’−Ｏ−アセチルスピノシンＫ（２０４．９ｍｇ；９３％収率）が白色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５９（１００）。
＜実施例Ｉ８＞ ４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＫ
スピノシンＫ（２０１．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（触媒量）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、窒素下で室温で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油状物中５０％；２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、次に二硫化炭素（９０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（９０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間室温で撹拌後、酢酸（９０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注入した。次いでこの水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして室温で蒸発させると４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＫ（２１８．１ｍｇ、９７％）が黄色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。
＜実施例Ｉ９＞ ３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＪ
スピノシンＪ（２０７．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ８に記載の方法により反応を実施した。これにより３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＪ（２２４．０ｍｇ、９６％収率）が黄色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。
＜実施例Ｉ１０＞ ２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＨ
スピノシンＨ（２０４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ８に記載の方法により反応を実施した。これにより２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＨ（２１８．８ｍｇ、９７％収率）が黄色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８０８（１００）。
＜実施例Ｉ１１＞ ２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＱ
スピノシンＱ（１．００ｇｍｓ、１．４ｍｍｏｌ）から出発して実施例Ｉ８に記載の方法により反応を実施した。これにより２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＱ（１．１３ｇｍｓ、９８％収率）が黄色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２２（１００）。
＜実施例Ｉ１２＞ ３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＬ
スピノシンＬ（１．６５ｇｍｓ、２．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして窒素下で氷浴中で冷却した。イミジゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）（２１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次に水素化ナトリウム（鉱油状物中６０％；１０５．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、次に二硫化炭素（７００ｍｌ、１１．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７００ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで微量のＮａＨを添加しそして１時間撹拌を継続した。混合物を飽和塩化アンモニウム中に注入しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、室温で蒸発させると３’−Ｏ−（Ｓ−メチルチオノカルボニル）スピノシンＬ（１．８６ｇｍｓ、１００％収率）が黄色の固体として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２１（１００）、１６０（４）
＜実施例Ｉ１３＞ ４’−デオキシスピノシンＫ
化合物４’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＫ（１８２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解させた。水素化トリブチルスズ（９３ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（触媒量）を添加しそして溶液を還流させた。２時間後、更に水素化トリブチルスズ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を更に１２時間還流させ、そして次いで５時間室温で撹拌した。次いで溶媒を少量になるまで蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけると、４’−デオキシスピノシンＫ（５９．９ｍｇ、３７％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７０２（１００）。
＜実施例Ｉ１４＞ ３’−デオキシスピノシンＪ
化合物３’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＪ（８４９．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）中に溶解させた。新鮮な水素化トリブチルスズ（５００ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１０．２ｍｇ）を添加しそして混合物を還流させた。８時間後、更にＡＩＢＮ（３２．８ｍｇ）を添加し、還流を２時間継続した。５℃で４８時間撹拌後、溶媒を少量になるまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、３’−デオキシスピノシンＪ（５５７．０ｍｇ、７６％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７０１（１００）。
＜実施例Ｉ１５＞ ２’−デオキシスピノシンＨ
化合物２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＨ（１．１５ｇｍｓ、１．４ｍｍｏｌ）を無水トルエン５０ｍｌ中に溶解させた。新鮮な水素化トリブチルスズ（７５０ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３０ｍｇ）を添加しそして混合物を還流させた。２．５時間後、更にＡＩＢＮ（２０．５ｍｇ）を添加し、還流を５時間継続した。室温で１１．５時間撹拌後、溶媒を少量になるまで蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、２’−デオキシスピノシンＨ（８２１．５ｍｇ、８４％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７０１（１００）。
＜実施例Ｉ１６＞ ２’−デオキシスピノシンＱ
化合物２’−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＱ（１．０８ｇｍｓ
、１．３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）中に溶解させた。新鮮な水素化トリブチルスズ（７５０ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４７．５ｍｇ）を添加し、混合物を２．５時間還流させ、次いで室温に冷却させた。２０時間後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、２’−デオキシスピノシンＱ（９１２．９ｍｇ、９８％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｚ（相対密度）７１６（１００）。
＜実施例Ｉ１７＞ ３’−デオキシスピノシンＬ
３’−Ｏ−（Ｓ−メチルチオノカルボニル）スピノシンＬ（１．８５ｇｍｓ、２．２５ｍｍｏｌ）により出発して、実施例Ｉ１６に記載の方法で反応を実施した。これにより３’−デオキシスピノシンＬ（１．１６ｇｍｓ、７４％収率）が無色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７１６（１００）。
＜実施例Ｉ１８＞ ９−Ｏ−（α−Ｌ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラムノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１．５６ｇｍｓ、２．９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルラムノース１（１．５２ｇｍｓ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ；無水）中に溶解させた。テトラメチル尿素（１．０ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロメタンスルホン酸銀（８２３．８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応フラスコをフォイルで覆った。２４時間、室温の暗所での撹拌後、反応混合物をシーライトを通して濾過し、そしてシーライトを新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで濾液を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、室温で蒸発させた。残渣を高度な真空下に置くと、濃い黄色の油状物３．２９ｇｍｓが得られた。この物質をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１００％ＥｔＯＨでカラムを洗浄）上でクロマトグラフィーにかけると、９−Ｏ−（α−Ｌ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラムノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２５９．６ｍｇ、無色のガラス状物として回収されたスピノシンＡ９−Ｐｓａを基礎にして１５％収率）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３４８０．９９（ＯＨ）、２９３８．９２、１７４７．７３、１６６１．８９、１４５７．４１、１３７３．４９、１２３２．６７、１１６４．１９、１１２５．６１、１０４２．６６、９８８．６４、９０２．８０。ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ、相対密度）７７４（１００）。分析（Ｃ４２Ｈ６３ＮＯ１２）計算値Ｃ：６５．１８、Ｈ：８．２０、Ｎ：１．８１；測定値、Ｃ：６４．９４、Ｈ：８．２８、Ｎ：１．９７。
＜実施例Ｉ１９＞ ３，４−ジ−Ｏ−エチル−６−デオキシ−ｌ−グルカール
上方に撹拌機の付いた、３００ｍＬ丸底３首フラスコに、ヨウ化エチル（３２ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（４．２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を逐次添加した。撹拌を開始し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４ｇ、０．００６ｍｏｌ）を一度に添加した。撹拌を６６時間継続した。混合物を水とＥｔ２Ｏに分配した。水相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で２回そして最後に１：１のＥｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで逐次洗浄し、硫酸ナトリウム及び炭酸カリウム上で乾燥させ、そして減圧濃縮させた。蒸発中に白色の固体が沈澱した。混合物をペンタンで希釈し、そして濾過により固体を除去した。溶媒を濾液から減圧濾過により除去すると、淡黄色の油状物（３．２ｇ、８７％）が得られ、これは更に精製することなしに次に反応に使用するに十分に均質であった。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．６，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）。
＜実施例Ｉ２０＞ ３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール
上方に撹拌機の付いた、３００ｍＬ丸底３首フラスコに、ヨウ化ｎ−プロピル（３９ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（４．２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を逐次、添加した。撹拌を開始し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４ｇ、０．００６ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水とペンタンに分配した。水層を更にペンタンで抽出した。合わせた有機相を、水（３回）、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、希炭酸水素ナトリウム及びブラインで逐次洗浄した。溶媒を減圧（２０トル、後に０．１トル）により除去すると、淡黄色の油状物（４．０ｇ、９４％）が得られ、これは更に精製することなしに使用することができた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．４，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
＜実施例Ｉ２１＞ ３，４−ジ−Ｏ−ｉ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール
上方に撹拌機の付いた、３００ｍＬ丸底３首フラスコに、ヨウ化ｉ−プロピル（４０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（４．２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ水溶液（４３ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を逐次、添加した。撹拌を開始し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０４ｇ、０．００６ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で６７時間そして２４時間、還流温度で撹拌した。混合物を室温に冷却しそして水とペンタンの間に分配した。水層を更にペンタンで抽出した。合わせた有機相を、水（４回）、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで逐次洗浄した。溶媒を減圧（２０トル、後に０．１トル）により除去すると、淡黄色の油状物（１．２ｇ、２８％）が得られ、これは更に精製することなしに使用することができた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．４，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。
＜実施例Ｉ２２＞ ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン及び９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−β−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
下記の量：スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（４２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（２７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例Ｉ２９と同様の方法及び処理を使用した。粗製生成物をＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨによるシリカゲル（８０ｇ）上、並びに９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム［Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ），２５ｃｍ×２０ｍｍ］上でクロマトグラフィーにかけると、両者のアノマー性生成物が白色の泡状物として得られた：α−アノマー（３０７ｍｇ、４１％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）及び、β−アノマー（８０ｍｇ，１０％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
＜実施例Ｉ２３＞ ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｉ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
下記の量：スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、３，４−ジ−Ｏ−ｎ−プロピル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（４２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（２７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例Ｉ２９と同様の方法及び処理を使用した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃによるシリカゲル（１００ｇ）上、並びに９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状、２５ｃｍ×２０ｍｍ）でクロマトグラフィーにかけると、白色の粉末が得られた（３０６ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ
ｄ４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、１．４０〜１．１３（ｍ，２５Ｈ）。
＜実施例Ｉ２４＞ １−（Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスホリル）−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−ラムノース
３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解させた。ベンゼン（１０ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジエチルジチオリン酸（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加し、そして生成した混合物を室温で１８時間、撹拌した。更にジチオリン酸を添加し（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、そして混合物を更に２０時間、撹拌した。混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水及びブラインで抽出した。混合物をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で乾燥させそして溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物（４．０３ｇ、１０１％）が得られた。
＜実施例Ｉ２５＞ ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジアセチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
粉末化された４Å分子ふるい（５００ｍｇ）及びＡｇＦ（６８５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に懸濁させた。アセトニトリル中１−（Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスホリル）−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチルラムノース（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。生成した暗緑褐色の混合物を室温で６日間、撹拌した。混合物をシーライトを通して濾過し、黒色の沈澱物を除去し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏの１：１の混合物（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を希ＮａＯＨ水溶液（２回）、水（２回）及びブラインで逐次洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色の固体が得られた（３６ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ｉ２６＞ ９−（２Ｈ−５−Ｒ−アセトキシ−５，６−ジヒドロ−６−Ｓ−メチル−２−α−ピラニル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（２７２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させた。分子ふるい（４Å、４０ｍｇ）及びカンファースルホン酸（１２８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、更にカンファースルホン酸（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈しそして１：１：１の水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−１．０ＮのＮａＯＨの混合物で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させると、暗色の油状物が得られた。残渣を９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、白色の泡状物（４４ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ５．９２〜５．７３（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例Ｉ２７＞ ５，６−ジヒドロ−９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジエチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジエチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（２００ｍｇ、２７３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセン（０．４０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解させた。木炭上パラジウム（１０％、２０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を注意して添加し、そして生成した混合物を３時間還流温度で加熱した。混合物を更に室温で１７時間撹拌した。混合物をシーライトを通して濾過し、窒素流下で蒸発させた。残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用して、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、ガラス状物様の固体（４５ｍｇ、２２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９〜５．７における２Ｈ−マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）は存在しなかった。
＜実施例Ｉ２８＞ ５，６−ジヒドロ−９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
シクロヘキセン（３．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）及び木炭上パラジウム（１０％、４３ｍｇ）を無水エタノール（３ｍＬ）に添加した。エタノール（２ｍＬ）中９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジ−ｎ−プロピル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１８８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５．５時間、還流温度に加熱した。更に木炭上パラジウムを、１時間後（３８ｍｇ）、及び４．５時間後（６７ｍｇ）に、反応混合物に添加した。混合物を冷却し、シーライトを通して濾過し、濃縮すると濃厚な油状物が得られた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、濃縮された炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、明るい灰色の泡状物が得られた。この物質を９２％ＭｅＯＨ及び８％の水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用して、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、白色の無定型粉末（８０ｍｇ、４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９〜５．７における２Ｈ−マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）は存在しなかった。
＜実施例Ｉ２９＞ ９−（２−デオキシ−３−Ｏ，４−Ｏ−ジエチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１３６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。３，４−ジ−Ｏ−エチル−６−デオキシ−Ｌ−グルカール（９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に逐次添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び１．０ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物の間で分配させた。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで逐次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をを９０％ＭｅＯＨ及び１０％の水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用して、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色の固体（７４ｍｇ、４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
パートＪ ラムノース糖の置換によるプソイドアグリコンＡ２の誘導
＜実施例Ｊ１＞ ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ−３’−ヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ混合物
ジクロロメタン（５ｍｌ）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１００．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２，３、４−トリ−Ｏ−アセチル−ラムノース１（６７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、次いでトリフラート銀（５２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び次いでジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を暗所で室温で３．５時間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。次いでジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶離させる、シリカ上のクロマトグラフィーにより未反応の出発物質から分離させた。これにより、ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ−３’−ヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ混合物（７５．２ｍｇ、４９％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８１６（Ｍ＋、７０）、８１５（１００）、５８５（１０）が得られた。
＜実施例Ｊ２＞ ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’，３’−トリヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ混合物
メタノール（４ｍｌ）中の、ジオキサラン環の２位及び５位の、９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’−ビス−アセトキシ−３’−ヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａの混合物（１０４．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ガス発生を伴って微量の水素化ナトリウム（鉱油状物中の６０％分散物）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いでジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これにより、ジオキソラン環の２位及び５位における９−Ｏ−［（１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−４−（１’，２’，３’−トリヒドロキシブチル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ混合物（４４．２ｍｇ；５０％収率）をベージュ色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７３３（９５）、７３２（Ｍ＋、１００）、５４３（１０）として得た。
＜実施例Ｊ３＞ ９−Ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（４７４．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２５μｌ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩化２−メトキシエトキシメチル（１００μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流加熱し、次いで２日間室温で撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ジクロロメタンをＫ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中の４％メタノール、次いでジクロロメタン中の１０％のメタノールで１段階で溶離させる、シリカ上のクロマトグラフィーにより、未反応の出発物質から分離させた。これにより、９−Ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２２６．５ｍｇ、回収出発物質に基づいて５６％収率）が無色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６３２（Ｍ＋、４０）、６３１（１００）として得られた。
＜実施例Ｊ４＞ ９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２００．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中５０％；３４．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（９０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌
し、その間に３．５時間にわたり緩徐な蒸発が起こった。次いで混合物をエーテルで希釈しそして水で洗浄した。次いでエーテルをブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中の７％メタノールで溶離させて、シリカ上のクロマトグラフィーにより未反応の出発物質から分離させた。これにより、９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（７５．６ｍｇ；３７％収率）が白色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５５８（Ｍ＋、６０）、５５７（１００）として得られた。
＜実施例Ｊ５＞ ９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−アセトキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ
無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５６４．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，４−ジ−Ｏ−アセチルミカミノース臭化水素２（４８７．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチル尿素（３５８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリフラート銀（２９８．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温の暗所で２０時間、撹拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈しそして１Ｎ のＮａＯＨで洗浄した。次いでジクロロメタンをブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させて、シリカ上のクロマトグラフィーにより未反応の出発物質から分離させた。これにより、９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−アセトキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０１．９ｍｇ；回収された出発物質を基礎にして１３％収率）が異性体の混合物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）８２８（２０）、８００（Ｍ＋−Ｈ、１００）、７５９（２０）、５４３（３０）として得られた。
２Ｔａｔｓｕｋａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ａ．；Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｍ．；Ｕｍｅｚａｗａ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９（１７），５８２６．
＜実施例Ｊ６＞ ９−Ｏ−アセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ
クロロホルム（５ｍｌ）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１６７．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２０μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）、次に塩化アセチル（２２０ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈しそして１ＮのＮａＯＨで、次にブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離させて、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。これにより、９−Ｏ−アセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１１０．６ｍｇ；６１％収率）がオフホワイトのガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５８６（５０）、５８５（Ｍ＋、１００）として得られた。
＜実施例Ｊ７＞ ９−Ｏ−カルボエトキシアセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ
スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化マロニルエチルにより出発することにより、実施例Ｊ６に記載と同様に反応を実施した。これにより、９−Ｏ−カルボエトキシアセチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１２４．４ｍｇ；５７％収率）がオフホワイトのガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６５８（ＭＨ＋、１００）として得られた。
＜実施例Ｊ８＞ ９−Ｏ，Ｎ−ジメチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１０１．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（ＩＩ）（８１．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温の暗所で７日間撹拌した。次
いで混合物をエーテルで希釈し、濾過した。沈澱物を水に溶解し、新鮮なエーテルで洗浄した。次いで水を凍結乾燥させ、そして残渣をエーテルですり潰し、そして窒素流下で乾燥させた。これにより、９−Ｏ，Ｎ−ジメチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１３．５ｍｇ；１０％収率）が黄褐色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７６１（１０）、５７３（３０）、５７２（Ｍ＋、１００）、１８８（２５）として得られた。
＜実施例Ｊ９＞ ９−Ｏ［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２０５．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びイミジゾールの結晶のの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油状物中５０％分散物；３３．８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次いで二硫化炭素（９０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）及び次いでヨードメタン（９０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し次いで氷酢酸（９０μｌ）を添加した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。これにより、９−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２３０ｍｇ；９５％収率）が黄色のガラス状物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６３４（Ｍ＋、６０）、６３３（１００）、１４２（５０）として得られた。
＜実施例Ｊ１０＞ ９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ
９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−アセトキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）により出発することにより、実施例Ｊ２に記載のように反応を実施した。これにより、９−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−１，６，８−トリオキソ［４．３．０］ビシクロノナン−７−イル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（１５．２ｍｇ；４０％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）７５９（Ｍ＋、１００）、５４３（３５）が得られた。
＜実施例Ｊ１１＞ ９−Ｏ−ｍ−メトキシベンゾイル−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
ピロリジノピリジンを即座に添加し、そして後処理にＥｔＯＡｃの代わりにＥｔ２Ｏを使用したことを除いて、実施例Ｊ１８と同様の方法を使用した。同様のクロマトグラフィーの条件を使用して、無定型白色固体（１１０ｍｇ、５４％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０）、３．８６（ｓ，３Ｈ）が得られた。
＜実施例Ｊ１２＞ ９−Ｏ−ｐ−メトキシベンゾイル−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
ピロリジノピリジンを即座に添加し、そして後処理にＥｔＯＡｃの代わりにＥｔ２Ｏを使用したことを除いて、実施例Ｊ１８と同様の方法を使用した。同様のクロマトグラフィーの条件を使用して、無定型白色固体（１００ｍｇ、４９％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）が得られた。
＜実施例Ｊ１３＞ ９−エピ−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（５４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフェ
ニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５ｍＬ）に溶解させ、そして溶液を４℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．３１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、温度が５℃未満であり、試薬の色が一滴づつ褪せるような速度で滴加した。温度を５℃〜１１℃に維持しながら、混合物を更に２０分間撹拌し、次いで冷却しないで６０分間撹拌した。反応物を水及び希炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷しそしてＥｔＯＡｃと希炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブラインで逐次洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、油状物状の固体が得られた。この固体をＥｔ２Ｏに溶解させ、そして希ＨＣｌ（３回）で抽出した。乳様に見える水層を併せてＥｔ２Ｏで抽出した。水層のｐＨを１．０ＮのＮａＯＨにより約１０に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部分をブライン（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそして残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ），２５ｃｍ×２０ｍｍ）でクロマトグラフィーにかけると、白色の無定型の固体（０．５４ｇ、７９％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）が得られた。
＜実施例Ｊ１４＞ ９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−リボフラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル）−ｂ−Ｌ−リボフラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
実施例Ｊ１８に使用されたものと同様な方法により、スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｌ−リボフラノシル）トリクロロアセトイミダート（１．６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の反応から、α：β９−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−リボフラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａの９：１混合物が８４％の収率で得られた。α及びβアノマーは４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）逆相Ｃ１８カラム上でのｈｐｌｃにより分離された。αアノマーが最初に溶離する。αアノマー：１００ｍｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、５．１０（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０，２，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ７１９（１００）。βアノマー：１１ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０，２，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ７１９（１００）。
＜実施例Ｊ１５＞ ９−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）−β−Ｌ−マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
実施例Ｊ１８に記載されたものと同様な方法により、スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシル）トリ−クロロアセトイミダート（１．７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の反応から、α及びβ９−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）−α−Ｌ−マンノピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａの１．９：１アノマー混合物（０．４ｇ、７１％収率）が得られた。アノマーは溶離剤としてＭｅＯＨ中の１０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）を使用して、Ｃ１８結合シリカ（８μｍ）カラム［４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）］上で２部に分けて、逆相ｈｐｌｃにより分離された。βアノマーが最初に溶離する。βアノマ
ー：１８ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−１”）、４．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１’）；ＭＳ ｍ／ｚ７６２（１００）。αアノマー：９５ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ
７６２（１００）。
＜実施例Ｊ１６＞ ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
トリフルオロンタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中の、Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２ートリクロロエトキシ）カルボニル−１−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｄ−フォルサミン（〜６α：１βアノマー混合物として）（０．７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び４Å分子ふるい（ビーズ、８〜１２メッシュ、２．０ｇ）の冷却した（−４０℃）、十分に撹拌された懸濁液中に一度に添加した。混合物を２０分間にわたり、−１０℃まで放置して暖め、次いで、反応温度を−１０℃に維持しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴加した。１０℃で４時間撹拌後、混合物全体を十分に撹拌された飽和ＮａＨＣＯ３（２４０ｍＬ）及び氷（〜１００ｇ）の混合物上に注入した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を更に飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で、次いでブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると、１．１ｇの残渣が得られ、それを溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（１７５ｍＬ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純粋な（ｃｌｅａｎ）グリコシル化された９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａのβに対するαの３：１アノマー混合物、が無色の泡状物として得られた。この混合物を、ＭｅＯＨ中５％Ｈ２Ｏ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有）を使用して、Ｃ１８結合シリカカラム［４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）］上での、逆相ｈｐｌｃにより分離すると、それぞれの純粋なアノマーが得られた。β−アノマーが最初に溶離する。βアノマー：１４０ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２１，ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ）、４．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−１’，Ｈ−１”）、２．８７及び２．８３（ｓ，合計３Ｈ，４’−Ｎ（ＣＨ３））。αアノマー：２８５ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−２１，ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、２．８７及び２．８５（ｓ，合計３Ｈ，４’−Ｎ（ＣＨ３））。
＜実施例Ｊ１７＞ ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
この化合物は実施例Ｊ２０に使用された方法により調製された。９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、１００ｍｇから、９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−β−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、３７ｍｇが白色の泡状物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’，Ｈ−１”）、３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）、２．４２（ｓ，３Ｈ，ＮＨ（ＣＨ３））、２．２３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；ＭＳ ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ，１０）、３７７（１００）、３５７（９５）、３３６（２４）。
＜実施例Ｊ１８＞ ９−Ｏ−ο−メトキシベンゾイルスピノシンＡ９−プソイドアグリコン
スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１６３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中に溶解させた。塩化ｏ−メトキシベンゾイル（５６μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、４−ピロリジノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５時間撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液及びブラインで逐次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び１０％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’Ｃ１８、Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色の固体（１１０ｍｇ、５４％）、１Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）が得られた。
＜実施例Ｊ１９＞ ９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
粉末化された４Åの分子ふるい（０．８ｇ）を含有する、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の、スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−リキソピラノシル）トリ−クロロアセトイミダート（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴加した。次いで反応混合物を７２時間撹拌し、次いでシーライトを通して濾過し、回収された固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄しそして合わせた濾液及び洗浄物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄しそして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮により、残渣２．８ｇが残され、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを使用する、シリカ（２４０ｍＬ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、β：α９−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソピラノシル）スピノシンＡ９−Ｐｓａの、１．５：１のアノマー混合物として純粋な混合生成物を０．４５ｇ（８５％）が得られた。この混合物を、溶離剤としてＭｅＯＨ中１０％Ｈ２Ｏ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有）を使用する、４１．４ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５ｃｍ（１）逆相Ｃ１８カラム上での〜１５０ｍｇを３回に分けてのｈｐｌｃにより分離した。βアノマーが最初に溶離する。βアノマー：１０２ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．４４（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（２）、１７５（１０）、１４２（３０）、７１（１００）。αアノマー：６０ｍｇ；無色の泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．８４（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ４３５（２）、１７５（１０）、１４２（５０）、７１（１００）。
＜実施例Ｊ２０＞ ９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び１ＭのＮＨ４ＯＡｃ中の、９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に活性化Ｚｎ粉末（０．４ｇ）を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。固体を濾去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を蒸発させて乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に取り込んだ。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（５ｍＬ）及びブラインで洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮により、残渣６６ｍｇが残され、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨを使用するシリカ（２０ｍＬ）上でのクロマトグラフィーにかけると、９−Ｏ−（Ｎ−デメチル−α−Ｄ−フォロサミニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ、４２ｍｇが白色の泡状物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ，Ｈ−１’）、４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２１）、４．４１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，Ｈ−１”）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９）；ＭＳ ｍ／ｚ ６７１（Ｍ＋Ｈ，１２）、５４４（２０）、３７７（４４）、３５７（１００）、３３６（４０）。
パートＫ Ａ８３５４３の３環部分のＣ９におけるプソイドアグリコンＡ２の誘導
＜実施例Ｋ１＞ ９−エピスピノシンＡ９−Ｐｓａ
無水メタノール（１０ｍｌ）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２０７．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈しそして水で洗浄した。ジクロロメタンをブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させそして室温で減圧蒸発させた。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（３５：３５：３０から４０：４０：２０への６０分間の直線勾配で）で溶離させる、Ｃ１８カラム上での分配ＨＰＬＣにより分離した。これにより９−エピスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５７ｍｇ；２８％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）１０８４（１５）、５４４（Ｍ＋、４５）、５４３（１００）並びにスピノシンＡ９−Ｐｓａ（４２ｍｇ；２０％収率）が得られた。
＜実施例Ｋ２＞ （９Ｓ）及び（９Ｒ）−９−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ
無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３３６．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；２５０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をグリニヤル試薬を添加しながら、還流で暖め、次いで室温で１時間撹拌した。更に塩化メチルマグネシウム（５００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで希釈しそして水で洗浄した。エーテルをシーライトを通して濾過してマグネシウム塩を除去し、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物を、アセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（３０：３０：４０から４５：４５：１０への６０分間の直線勾配で）で溶離させる、Ｃ１８カラム上での分配ＨＰＬＣにより分離した。これにより（９Ｓ）−９−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（９３ｍｇ；２７％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５５８（Ｍ＋、３０）、５５７（１００）、並びに（９Ｒ）−９−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（５５ｍｇ；１６％収率）ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５５８（Ｍ＋、４０）、５５７（１００）が得られた。
＜実施例Ｋ３＞ ９−デオキシスピノシンＡ９−Ｐｓａ及び９−デオキシ−８，９−デヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ
トルエン（１０ｍｌ）中の９−Ｏ−［（Ｓ−メチル）ジチオカルボニル］スピノシンＡ９−Ｐｓａ（２１９．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（２５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）及び痕跡のＡＩＢＮを添加した。反応混合物を２０時間還流加熱したが明らかな反応は見られなかった。更にＡＩＢＮ（痕跡量）を添加し、２８時間加熱を継続した。次いで混合物を４日間室温で撹拌し、次いで溶媒を室温で減圧蒸発させた。生成物を最初はジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離される、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリル：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（４０：４０：２０から４５：４５：１０への９０分間の直線勾配で）で溶離させる、Ｃ１８カラム上での分配ＨＰＬＣにより未反応の出発物質から分離させた。これにより９−デオキシ−８，９−デヒドロスピノシンＡ９−Ｐｓａ（８ｍｇ；４％収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５２６（Ｍ＋、６５）、５２５（１００）、並びに９−デオキ
シスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３４ｍｇ；１８収率）、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５２８（Ｍ＋、５５）、５２７（１００）が、両者とも白色固体として得られた。
＜実施例Ｋ４＞ ９−Ｏ−メチルスピノシンＡ Ａｇ
９−Ｏ−メチルスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１８８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のように反応を実施した。これにより９−Ｏ−メチルスピノシンＡ Ａｇ（１２６．９ｍｇ；９０％収率）が白色固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）４１７（Ｍ＋，４０）、４１６（１００）として得られた。
＜実施例Ｋ５＞ ９−デオキシ−９−（Ｎ−モルホリニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ
無水メタノール（７ｍｌ）中の９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１５４．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２４４μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間室温で撹拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（８４．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間室温で撹拌を継続し、次いでエーテルで希釈した。エーテルを水で、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして室温で減圧蒸発させた。生成物をジクロロメタン中の５％メタノールにより溶離される、シリカ上でのクロマトグラフィーにより未知の不純物から分離させた。これにより９−デオキシ−９−（Ｎ−モルホリニル）スピノシンＡ９−Ｐｓａ（４８．５ｍｇ；２８％収率）が異性体の混合物、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）６１４（３０）、６１３（Ｍ＋，５０）、６１２（１００）として得られた。
＜実施例Ｋ６＞ ９−デオキシ−スピノシンＡ Ａｇ
９−デオキシスピノシンＡ９−Ｐｓａ（３３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のように反応を実施した。これにより９−デオキシスピノシンＡ Ａｇ（１２９．５ｍｇ；５３％収率）が白色の固体、ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）３８７（Ｍ＋，４５）、３８６（１００）として得られた。
＜実施例Ｋ７＞ ９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中に懸濁させそして窒素下で−７０℃に冷却させた。ジメチルスルフィド（８２５μｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７０℃で３０分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中のスピノシンＡ９−Ｐｓａ（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。−７０℃で２直撹拌後、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで放置して暖めた。室温で２０時間撹拌後、そして０℃で２４時間静置後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。次いでＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして室温で真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけると、９−ケトスピノシンＡ９−Ｐｓａ（１．８３ｇ、９１％）が白色のガラス状物として得られた。ＦＤＭＳ、ｍ／ｅ（相対密度）５４１（１００）。
＜実施例Ｋ８＞ １”−α／β−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（１６３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び４−ピロリジノピリジン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。塩化フェノキシアセチル（５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を固体炭酸水素ナトリウムにより急冷し、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそして残渣を、９０％ＭｅＯＨ及び水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）による、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’ Ｃ１８，Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でク
ロマトグラフィーにかけると、白色の固体（１０８ｍｇ、５３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈ）。
＜実施例Ｋ９＞ ９−エピ−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
９−エピ−９−Ｏ−フェノキシアセチル−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（０．４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この生成されたスラリーに、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。９：１のＭｅＯＨ−水を３ｍＬをフラスコの側面を洗い落とすために添加した。４時間後に均質な溶液をＥｔＯＡｃ及び１：１の水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及びブラインで逐次洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、ガラス状物状の固体（３６６ｍｇ、１０４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．５０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）。
＜実施例Ｋ１０＞ ９−エピ−９−（２−Ｏ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−１−α−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン及び９−エピ−９−（２−Ｏ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−１−β−ラムノシル）−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン
９−エピ−スピノシンＡ９−プソイドアグリコン（３４０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、分子ふるい（４Å；４２０ｍｇ）及びピリジニウムトシラート（２１０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物０℃に冷却しそして、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（α／β）−２−Ｏ，３−Ｏ，４−Ｏ−トリエチル−ラムノシルトリクロロアセトイミダート（１．２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり滴加する間中、その温度に維持した。混合物を０℃で４０分間そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と希炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を希炭酸水素ナトリウム水溶液、水（２回）及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去し、そして残渣を，ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨによるシリカゲル（６０ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけた。分画を含有する生成物を貯留し溶媒を減圧下で除去した。残渣を，９２％ＭｅＯＨ及び８％水（０．１％ｖ／ｖ濃度のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有）を使用する、逆相カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ’ Ｃ１８，Ｓｉｌｉｃａ ＯＤＳ，１００Å，１０ｍ，球状，２５ｃｍ×２０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけると、無定型の白色固体；α−（１４２ｍｇ、２９％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、１．３２〜１．１５（ｍ，２２Ｈ）；β−（７０ｍｇ、１４％）１Ｈ ＮＭＲ ｄ４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．３５〜１．１３（ｍ，２２Ｈ）が得られた。
パートＬ スピノシンダイマーの形成による誘導
＜実施例Ｌ１＞ ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル］−メタン［ホルムアルデヒドビス（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）アセタール］
炭酸カリウム（３．０ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．８０ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｂｒ２（４，５ｍＬ）を使用して、化合物３’−Ｏ，Ｎ−ビス（トリジュウテリオメチル）スピノシンＭに対して記載された方法により、スピノシンＪ（０．９３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｂｒ２と反応させた。処理後、粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、次いでＨＰＬＣ（８８：１２、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により分離すると、白色固体としてホルムアルデヒドビス（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）アセタール（４７ｍｇ、５％）が得られた：ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ １４４８（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｌ２＞ 亜硫酸［Ｓ］Ｒ／Ｓ−ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ）−イル］
スピノシンＪ（２．７０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた。無水塩化メチレン（４ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下で撹拌し、−７８℃に冷却した。塩化チオニル（０．９０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を室温に暖め、２０時間撹拌した。通常の後処理及びシリカゲル（酢酸エチル、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマトグラフィーにより亜硫酸［Ｓ］Ｒ／Ｓ−ビス［（スピノシンＪ−３’−Ｏ−）イル］（１１８０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １４８２（Ｍ＋１）。
＜実施例Ｌ３＞ ４”−Ｎ−ペンタメチレン架橋スピノシンＢダイマー及び４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢ臭素塩
これらの化合物を、実施例Ｃ２４の方法により、１，５−ジブロモペンタン（３８ｍＬ、６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ），（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥＴ（０．３０ｍＬ、０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、スピノシンＢ（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）から調製した。ＭＰＬＣ（０：１００から２０：８０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、４”−Ｎ−ペンタメチレン架橋スピノシンＢダイマー０．０７ｇ（１７％）が白色粉末［スピノシンＢ、０．１６ｇ、（４０％）もまた回収された］として得られた：ＭＳ（ｍ＋Ｈ＋＆ｍ＋２Ｈ＋／２）期待値：１５０４．０＆７５２．５。測定値：１５０４．１＆７５３．１、並びに４”−Ｎ，４”−Ｎ−（ペント−１，５−ジイル）スピノシンＢ臭素塩，０．１７ｇ（３５％）：ＭＳ（ｍ−Ｂｒ−）期待値：７８６．５。測定値：７８６．７。
パートＭ 式Ｉにおける大環状部分における２位の誘導
＜実施例Ｍ１＞ ２−エチルスピノシンＡ
ヨードエタン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をヨードメタンに置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。それにより、スピノシンＡ１ｇは、分取逆相クロマトグラフィーにより、異性体として純粋な２−エチルスピノシンＡ０．３５ｇを生成した。Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１０に対する分析計算値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，９．１５；Ｎ，１．８４。測定値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，９．０１；Ｎ，１．９６。
＜実施例Ｍ２＞ ２−エトキシカルボニルスピノシンＡ
シアノギ酸エチル（０．６９ｇ、６．９８ｍｏｌ）を求電子試薬（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅ）として置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は２−エトキシカルボニルスピノシンＡ０．１４ｇを生成した。Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ２に対する分析計算値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，８．６５；Ｎ，１．７４。測定値：Ｃ，６５．７７；Ｈ，８．３８；Ｎ，１．７９。
＜実施例Ｍ３＞ ２−メチルチオスピノシンＡ
−７０℃において求電子試薬としてジメチルスルフィド（０．６６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は２−メチルチオスピノシンＡを０．２０ｇを生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ２．２（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，８．６８；Ｎ，１．８０、Ｓ，４．１。測定値：Ｃ，６５．１８；Ｈ１０．４３；Ｎ，１．７６；Ｓ，３．６６。
＜実施例Ｍ４＞ ２−ブロモスピノシンＡ
−７０℃において求電子試薬として１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は２−ブロモスピノシンＡ０．５ｇを生成した。Ｃ４１Ｈ６４ＮＯ１０Ｂｒに対する分析計算値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，７．９５；Ｎ，１．７２。測定値：Ｃ，６２．１４；Ｈ７．９３；Ｎ，１．７９。
＜実施例Ｍ５＞ ２−（２’−ヒドロキシ）エチルスピノシンＡのＲ及びＳ異性体
−７０℃において求電子試薬としてアセトアルデヒド（０．１９ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−（２’−ヒドロキシ）エチルスピノシンＡの２種の異性体（各０．２５ｇ）を生成した。異性体１：Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１１に対する分析計算値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，８．９６；Ｎ，１．８０。測定値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，１０．６；Ｎ，１．８４。異性体２：Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１１に対する分析計算値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，８．９６；Ｎ，１．８０。測定値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，１０．０７；Ｎ，１．７２。
＜実施例Ｍ６＞ ２−フェニルチオスピノシンＡ
−７０℃において求電子試薬としてジフェニルスルフィド（１．５２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を置換させることにより、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−フェニルチオスピノシンＡ０．７１ｇを生成した。Ｃ４７Ｈ６９ＮＯ１０Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，８．２８；Ｎ，１．６７；Ｓ，３．８１。測定値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，９．５１；Ｎ，１．６５；Ｓ，３．３４。
＜実施例Ｍ７＞ ２−ホルミルスピノシンＡ
これは、−７０℃において求電子試薬としてギ酸エチル（０．５６ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を置換させることを除いて、実施例Ｍ２３と同様に調製した。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−ホルミルスピノシンＡ０．５ｇを生成した。Ｃ４２Ｈ６６ＮＯ１１に対する分析計算値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，８．７５；Ｎ，１．８４。測定値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，８．４６；Ｎ，１．８８。
＜実施例Ｍ８＞ ２−メタンスルフィニルスピノシンＡ、Ｎ−オキシド
無水メタノール１０ｍＬ中の２−メチルチオスピノシンＡ（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％、０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で分割処理した。１０℃まで発熱が認められた。１時間の撹拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌ中に注入し、エーテルで２×洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、固体になるまで減圧濃縮させた。固体を３×２５ｍＬのエーテル、及び２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで粉砕した。有機物を合わせ濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−メタンスルフィニルスピノシンＡ、Ｎ−オキシド０．３６ｇを淡黄色の固体の泡状物として生成した。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１２Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，８．３４；Ｎ，１．７３；Ｓ，３．９５。測定値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，８．０７；Ｎ，１．６４；Ｓ，４．１２。
＜実施例Ｍ９＞ ２−メタンスルフィニルスピノシンＡ
無水メタノール１０ｍＬ中の２−メチルチオスピノシンＡ（０．５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−３０℃に冷却した。この溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％、０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の５．５Ｍ溶液（メタノール中）をシリンジにより添加した。溶液を１０分間撹拌後、１０％のＨＣｌを反応混合物に添加した。溶液を回転蒸発機（ｒｏｔｏｖａｐ）により濃縮させ、次いで残渣を１０％ＨＣｌ、１０ｍＬ中に溶解させ、そして２×３０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして３×エーテル／ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そして回転蒸発機で濃縮すると、油状物０．４５ｇが得られた。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−メタンスルフィニルスピノシンＡ０．３６ｇを生成した。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１１Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，８．５０；Ｎ，１．７６；Ｓ，４．０２。測定値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，９．５０；Ｎ，１．７７；Ｓ，４．０２。
＜実施例Ｍ１０＞ ２−ヒドロキシメチルスピノシンＡ及び２−Ｎ−ピペリジニルメチルスピノシンＡ
ピペリジン（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、２０℃でＭｅＯＨ２５ｍＬ中の、化合物２−ホルミルスピノシンＡ（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後に溶液を０℃に冷却し、そして温度を１０℃未満に維持するために、シアノホウ水素化ナトリウム（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を分割添加した。２０分後、反応物を氷／１０％ＨＣｌ中に注入し、Ｅｔ２Ｏで２×洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３×抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、油状物になるまで回転蒸発機により濃縮させた。分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％のメタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ／水を使用する勾配溶離）は、２−ヒドロキシメチルスピノシンＡ０．１ｇ及び２−Ｎ−ピペリジニルメチルスピノシンＡを０．１ｇを生成した。２−ヒドロキシメチルスピノシンＡに対しては：Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１１に対する分析計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，８．８６；Ｎ，１．８４。測定値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，８．６５；Ｎ，１．８３。２−Ｎ−ピペリジニルメチルスピノシンＡに対しては：Ｃ４７Ｈ７６Ｎ２Ｏ１０に対する分析計算値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，９．２４；Ｎ，３．３８。測定値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，９．３１；Ｎ，３．１３。
＜実施例Ｍ１１＞ ２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ
スピノシンＡのエノラート（４．１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｍ２３に記載の一般方法により調製した。ギ酸エチル（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を冷却した（−７０℃）溶液に１０分間にわたり滴加し、次いで放置して−３０℃まで緩徐に暖めた。次いで溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）及びエーテル（７５ｍＬ）の撹拌した、冷却した（０℃）溶液上に注入した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させそして油状物に濃縮させた。ＨＰＬＣの逆相クロマトグラフィー（８０〜９８％ＭｅＯＨ：０．１％ＮＨ４ＯＨ）は純粋なヘミアセタール１．５ｇを生成した。：Ｃ４３Ｈ６９ＮＯ１２に対する分析値は：Ｃ，６５．２１；Ｈ，８．７８；Ｎ，１．７７。測定値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，８．６５；Ｎ，１．８３。
＜実施例Ｍ１２＞ ２−フェニルセレノスピノシンＡ
塩化フェニルセレニル（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をヨードメタンに置換させることによる、実施例Ｍ２３のスピノシンＡの２−メチル誘導体の調製のための下記の方法に従った。それにより、スピノシンＡ１ｇは、分取逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）により、２−フェニルセレノスピノシンＡの２種の（Ｒ及びＳ）異性体（０．１９ｇ及び０．０６ｇ）を生成した。主異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．７（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ４７Ｈ６９ＮＯ１０Ｓｅに対する分析計算値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，７．８４；Ｎ，１．５８。測定値：Ｃ，６３．５７
；Ｈ，７．８５；Ｎ，１．５３。少量の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．６（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
＜実施例Ｍ１３＞ （Ｒ及Ｓ）２−エトキシカルボニルメチルスピノシンＡ
スピノシンＡのエノラート（１．３７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｍ２３に記載の一般法により調製した。ブロモ酢酸エチル（０．７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加し、そして溶液を０℃まで放置して緩徐に暖めた。次いで溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注入し、２×５０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ、５０ｍＬで抽出し、次いで、酸性の水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、２×５０ｍＬのＥｔ２Ｏで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮させると、油状物１ｇを生成し、それを逆相クロマトグラフィーにかけた。８５→９８％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨによる勾配溶離により、２−エトキシカルボニルメチルスピノシンＡの２種の異性体（０．１７ｇ、１７％及び、０．１３ｇ、１３％）を生成した。スピノシンＡ（０．２ｇ）もまた回収された。
＜実施例Ｍ１４＞ ２−フェニルセレノキシスピノシンＡ及び２，３−デヒドロスピノシンＡ
無水ＭｅＯＨ、１０ｍＬ中の２−フェニルセレノスピノシンＡ（主異性体；０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−６０℃に冷却し、電磁撹拌し、その間にＭＣＰＢＡ（０．０６ｇ、５７〜８５％純度のＭＣＰＢＡの約０．２５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり３回に分けて添加した。溶液を１時間にわたり、外界温度に放置して暖め、次いでそれをＥｔ２Ｏ、５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで有機層を１ＮのＨＣｌ、３０ｍＬで抽出した。次いで酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性（ｐＨ９）にし、そしてＥｔ２Ｏを２×２５ｍＬで再抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして油状物に濃縮した。クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９０％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）により、２種の新規物質をもたらした。第１（０．０６ｇ）は２−フェニルセレノキシスピノシンＡと同定された。第２の生成物（０．０２ｇ）は２，３−デヒドロスピノシンＡであった。セレノキシド（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬ中に取り上げ、そして３０分間、還流加熱した。次いで溶液を冷却し、エーテルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、２５ｍＬで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを９に調節し、２×５０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮させそしてクロマトグラフィーにかけると（Ｃ−１８、８５〜９０％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）、０．１０ｇの２，３−デヒドロスピノシンＡが生成された。２−フェニルセレノキシスピノシンＡに対して：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９〜８．０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）。２，３−デヒドロスピノシンＡに対して：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５〜４．４（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）．Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７３０．９。
＜実施例Ｍ１５＞− ２−フェニルセレノキシスピノシンＡ及び２，３−デヒドロスピノシンＡ
無水メタノール１０ｍＬ中２−フェニルセレノスピノシンＡ（小部分の異性体；０．２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−６０℃に冷却しそして、電磁撹拌し、そ
の間にＭＣＰＢＡ（０．０６５ｇ、５７〜８５％純度のＭＣＰＢＡを約０．２５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり３回に分けて添加した。溶液を１時間にわたり、外界温度まで放置して暖め、次いでそれをジエチルエーテル５０ｍＬで希釈しそして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで有機層を１ＮのＨＣｌを３０ｍＬで抽出した。次いで酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性（ｐＨ９）にし、そして２×２５ｍＬのエーテルで再抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして油状物に濃縮した。このセレノシキドの分画をクロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）により精製した。Ｃ４７Ｈ６９ＮＯ１１Ｓｅに対する分析計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，７．７０；Ｎ，１．５５。測定値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，１．６４；Ｎ，７．７３。粗製セレノシキド（０．２ｇ）の残りを４５分間ベンゼン１０ｍＬ中で加熱し次いで冷却し濃縮し、そしてクロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５〜９８％メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）にかけると、２，３−デヒドロスピノシンＡの０．０７ｇが黄色の泡状物として得られた。この物質は外界温度で静置中に分解した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５〜４．４（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）。
＜実施例Ｍ１６＞ スピノシンＡ、ｔ−ブチルジメチルシリルケタール
ＴＨＦ２０ｍＬ中ＬＤＡ（６．８ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）電磁撹拌溶液に、ＨＭＰＡ２ｍＬ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＴＨＦ２ｍＬ中スピノシンＡ（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加し、次いで溶液を放置して０℃に緩徐に暖めた。生成された溶液を水５０ｍＬ及びエーテル５０ｍＬ上に注入した。層を分離させそして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）により、純粋なスピノシンＡのｔ−ブチルジメチルシリルケタール０．５５ｇが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｍ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．１５〜４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；０．９（ｓ，９Ｈ）；０．２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ４７Ｈ７９ＮＯ１０Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，９．４１；Ｎ，１．６６。測定値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，９．５０；Ｎ，１．６４。
＜実施例Ｍ１７＞ ２−クロロスピノシンＡ
無水ＴＨＦ５ｍＬ中スピノシンＡのＴＢＳケタール（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を電磁撹拌しそして−７８℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクインイミド（１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を外界温度に放置して緩徐に暖め、次いでエーテル３０ｍＬ及びブライン溶液３０ｍＬ間に分配した。有機層を乾燥させ、そして油状物に濃縮し、クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけると、２−（Ｒ）クロロスピノシンＡ、４０ｍｇが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ４．６８（ｓ，１Ｈ；Ｃ２−Ｈ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６６。
＜実施例Ｍ１８＞ ２−フルオロスピノシンＡ
ＴＨＦ５ｍＬ中スピノシンＡのＴＢＳケタール（０．０５ｇ、０．０６
ｍｍｏｌ）の溶液を電磁撹拌しそして−７８℃に冷却し、そしてＸｅＦ２（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を外界温度に放置して緩徐に暖め、次いで油状物に濃縮し、クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけると、２−フルオロスピノシンＡ、１８ｍｇが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ５．１２（ｄ，Ｊ＝５０Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−Ｈ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ
７５０。
＜実施例Ｍ１９＞ ２−（ジメチルアミノ）イミノメチルスピノシンＡ
ＭｅＯＨ３ｍＬ中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン１１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を蒸気浴上で２時間加熱し、次いで冷却しそして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけると、ヒドラゾン３５ｍｇが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ＝ＮＮＭｅ２）；４．１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ８０２．８。
＜実施例Ｍ２０＞ ２−ヒドロキシイミノメチルスピノシンＡ
ＭｅＯＨ３ｍＬ中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン１０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を蒸気浴上で２時間加熱し、次いで冷却しそして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、シン−アンチ異性体の混合物として、オキシム０．０５ｇが生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．５５及び６．９５（２本の２重線、Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ＝ＮＯＨ）；４．１５及び４．７２（２本のｄｄ，Ｊ＝６，４．５Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ）。Ｃ４２Ｈ６６Ｎ２Ｏ１１に対する分析計算値：Ｃ，６５．０９；Ｈ，８．５８；Ｎ，３．６１。測定値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，８．８６；Ｎ，１．５７。
＜実施例Ｍ２１＞ ２−シアノスピノシンＡ
ＭｅＯＨ５ｍＬ中２−（１−メトキシ−１−ヒドロキシメチル）スピノシンＡ（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１時間、還流で加熱し、次いで冷却しそして真空濃縮した。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨ中に取り込み、ＭｅＯＨ３ｍＬ中モノペルフタール酸マグネシウム（ＭＭＰＰ、８５％；０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却（−４０℃）溶液に添加した。溶液を外界温度に放置して暖め、一夜撹拌を継続した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ上に注入し、そして生成物をＥｔ２Ｏを２×２５ｍＬで抽出した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけると、２−シアノスピノシンＡ８５ｍｇが生成された。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７５７．５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ；Ｃ２−ＣＨ）。Ｃ４２Ｈ６４Ｎ２Ｏ１０に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．７３。
＜実施例Ｍ２２＞ ２−シアノ−２−フルオロスピノシンＡ
Ｎ２下で２５ｍＬのフラスコ中で、冷却（−４０℃）、撹拌された無水ＴＨＦ溶液４ｍＬに、ブチルリチウム（１．６Ｍの０．１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、無水ＴＨＦ０．５ｍＬ中の２−シアノスピノシンＡ（０．１０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を更に０．５時間撹拌させ、次いでＮ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（ＮＦＳｉ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−４０℃で更に０．５時間撹拌し次いで０℃に放置して緩徐に暖めた。次いで溶液をＥｔ２Ｏ上に注入しブライン溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮により明るい黄色の油状物を生成し、それをクロマトグラフィー（逆相、８５〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけると、２−フルオロ−２−シアノスピノシンＡ３５ｍｇが生成された。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７７５．６。
＜実施例Ｍ２３＞ ２−メチルスピノシンＡ異性体
５０ｍＬの３首丸底フラスコにＮ２の入り口、添加用漏斗及び温度計を付け、無水ＴＨＦ１５ｍＬを充填した。溶液を電磁撹拌し、−４０℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの４．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴加した。添加終結後、溶液を−７０℃に冷却し、ＨＭＰＡ（１．２ｍＬ）、次いで無水ＴＨＦ３ｍＬ中のスピノシンＡ（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、を添加した。溶液を１時間にわたり、放置して−４０℃に緩徐に暖め、次いで−７０℃に再度冷却しそして、添加中、−６０℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ２ｍＬ中のヨードメタン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで冷却浴を除去して溶液を−１０℃に緩徐に放置して暖めた（約４５分間）。溶液を氷及び水中に注入し、そして有機生成物をジエチルエーテル２×５０ｍＬ中に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥そして濃縮すると明るい黄色のガム状物を生成した。分取、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、８５→９８％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨを使用する勾配溶離）により、２−メチルシアノスピノシンＡ誘導体の２種の異性体（１６２．９ｍｇ及び６９．８ｍｇ）が生成された。単離された残りの物質は未反応のスピノシンＡであった。
主異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０分析：Ｃ，６７．６２；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．５０；Ｎ，１．８６。
少量の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０分析は：Ｃ，６７．６２；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，９．３１；Ｎ，２．１２。
パートＮ 式Ｉにおける化合物の３環部分の誘導
＜実施例Ｎ１＞ ５−ヒドロキシスピノシンＤ、７−フォルミルオキシスピノシンＤ、７，８−デヒドロスピノシンＤ、及び７，１１−デヒドロスピノシンＤ
スピノシンＤ（７．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬ及びギ酸（９０％）４０ｍＬ中に溶解させ、そして溶解を−１０℃に冷却し、そしてその間にＳｅＯ２（２．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加しながら電磁撹拌した。溶液を４時間この温度に維持し、次いで０℃以下に溶液温度を維持しながら真空下で濃縮させた。赤みを帯びた残渣をエーテル（２５０ｍＬ）中に取り込み、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬで処理した。合わせた層をガスの発生が終結するまで注意して震盪させ、次いでシーライトを通して濾過し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させそして半固体になるまで濃縮させた。ＭｅＯＨからの再結晶化により、５−及び７−ヒドロキシスピノシンＤのギ酸エステルの混合物４．５ｇが得られた。ＭｅＯＨからの再結晶化は純粋な７−ホルミルオキシスピノシンＤ、ｍｐ１８４℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７９０．８をもたらした。残渣（約２．５ｇ）をＴＨＦ３０ｍＬ中に取り込み、そして水１０ｍＬ中ＬｉＯＯＨ０．５ｇの溶液で処理した。この溶液を３時間、外界温度で電磁撹拌させ、次いでＥｔＯＡｃ及び水の間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮させそして残渣をクロマトグラフィー（逆相、８０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）にかけた。第１の主ピークは５−及び７−ヒドロキシスピノシンＤの混合物から成っていた。ＭｅＯＨからの再結晶化により（少量の）７−異性体を除去しそして５−ヒドロキシスピノシンＤ、ｍｐ１１５℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６２．４を１．４ｇをもたらした。第２の主ピークは７，８−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１５０℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７４４．４であった。Ｃ４２Ｈ６５ＮＯ１０に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．８８。７，８−デヒドロ異性体の直前に溶離された、少量のピークを単離し、そして７，１１−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６０℃、Ｍ．Ｓ．７４４．７として同定された。Ｃ４２Ｈ６５ＮＯ１０に対する分析計算値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，８．８１；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．７３。
＜実施例Ｎ２＞ ７，１１，１２，５−ビス−デヒドロスピノシンＤ（Ｘ５４３３５１）
スピノシンＤ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬ及びギ酸（９０％）２０ｍＬ中に溶解させ、そして溶液を−１０℃に冷却しそして、その間にＳｅＯ２（２．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加しながら、電磁撹拌した。溶液を４時間この温度に維持し、次いで放置して外界温度まで暖めた。撹拌を一夜継続し、次いで赤みを帯びた残渣をエーテル（２５０ｍＬ）中に取り込み、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬで処理した。合わせた層をガスの発生が終結するまで注意して震盪させ、次いでシーライトを通して濾過しそして層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させそして濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー（逆相、０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液中８５から９８％ＭｅＯＨの勾配溶離）にかけた。３２０ｎｍのｌｍａｘをもつ、７，１１，１２，５−ビス−デヒドロスピノシンＤ（３０ｍｇ）の少量分画を回収した。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７４２．７。
＜実施例Ｎ３＞ ５−ケト−６，７−デヒドロスピノシンＤ
ＣＨ２Ｃｌ２の５ｍＬに溶解された５−及び７−ヒドロキシスピノシンＤ異性体の混合物（０．６０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を外界温度でそしてＰＤＣ（１．６ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。１時間後、溶液を水とＥｔＯＡｃ間で分配させ、有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させそして濃縮させた。残渣を最初にＥｔ２Ｏによりシリカゲルを通してクロム塩を除去し、次いで逆相カラム（８０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの勾配溶離）を通して溶離させると、主題の化合物、ｍｐ１４８℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ ７６０．７、の６０ｍｇが生成された。
＜実施例Ｎ４＞ ５−フルオロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ及び７−フルオロスピノシンＤ
ＣＨ２Ｃｌ２８ｍＬ中のスピノシンＤの５−及び７−ヒドロキシ異性体の混合物（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を電磁撹拌し、そして窒素雰囲気下で０℃に冷却した。溶液を５分間にわたりＤＡＳＴ（０．３２ｇ、１．５等量）で滴加処理した。更に３０分後、溶液を炭酸水素塩水溶液２５ｍＬ上に注入しそして生成物をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に抽出した。有機層を乾燥させ濃縮させ、次いで逆相カラム（８０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの勾配溶離）を通してクロマトグラフィーにかけると、４分画が生成された。第１の生成物を単離し、ＭｅＯＨから再結晶化させると、５−フルオロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６５℃、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈピーク ７６４．７、の０．１６ｇが生成された。第２に溶離された分画は７−フルオロスピノシンＤ、Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈピーク ７６０．８であった。残りの分画は主として不飽和（７，８−及び７，１１−デヒドロ）物質から成っていた。
＜実施例Ｎ５＞ ５，６−ジヒドロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ及び５，６−ジヒドロ−７，１１−デヒドロスピノシンＤ
ＥｔＯＨ５ｍＬ中の７，８−デヒドロスピノシンＤを０．２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）に、シクロヘキセン０．５ｍＬ及び湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを５０ｍｇ（触媒（ｃａｔ））を添加した。溶液を２時間、還流加熱し、次いで冷却、濾過及び濃縮して油状物を生成した。クロマトグラフィー（逆相カラム、８０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配溶離）により２種の新規生成物質を生成した。第１の物質（４０ｍｇ）は５，６−ジヒドロ−７，１１−デヒドロスピノシンＤ、ｍｐ１６６℃、ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ；Ｃ−６メチル基）であった。Ｃ４２Ｈ６７ＮＯ１０に対する分析計算値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，９．０５；Ｎ，１．８８。測定値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，９．０７；Ｎ，１．７３。第２の物質（６０ｍｇ）は５，６−ジヒドロ−６，７−デヒドロスピノシンＤ（ｍｐ１７５℃）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ
；Ｃ−６アリル性メチル基）。
＜実施例１８＞ 殺虫剤及び殺ダニ剤の使用法
本化合物類は多数の昆虫及びダニに対する活性を示す。より具体的には、化合物は、多数の昆虫の目の同翅類（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）である、メロンアブラムシ（ｍｅｌｏｎ ａｐｈｉｄ）に対する活性を示す。同翅類のその他の群は、ヨコバイ（ｌｅａｆｈｏｐｐｅｒ）、プラントホッパー（ｐｌａｎｔｈｏｐｐｅｒ）、ペアピスラ（ｐｅａｒ ｐｙｓｌｌａ）、アップルサッカー（ａｐｐｌｅ ｓｕｃｋｅｒ）、カイガラムシ（ｓｃａｌｅ
ｉｎｓｅｃｔｓ）、ホワイトフライ（ｗｈｉｔｅｆｌｉｅｓ）、アワフキ（ｓｐｉｔｔｌｅ ｂｕｇｓ）並びに多数のその他の宿主に特異的なアリマキ種（ａｐｈｉｄ ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む。活性はまたアザミウマ類（Ｔｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）目に属する温室アザミウマ（ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ ｔｈｒｉｐｓ）に対しても認められた。本化合物類はまた鱗翅類（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）目の昆虫に属する南アワヨトウ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ａｒｍｙｗｏｒｍ）に対しても活性を示す。この目の、その他の具体的な群は、ヒメハマキ（ｃｏｄｌｉｎｇ ｍｏｔｈ）、ネキリムシ（ｃｕｔｗｏｒｍ）、クロスモス（ｃｌｏｔｈｅｓ ｍｏｔｈ）、インディアンミールモス（Ｉｎｄｉａｎｍｅａｌ
ｍｏｔｈ）、ハマキムシ（ｌｅａｆ ｒｏｌｌｅｒ）、オオタバコガ（ｃｏｒｎ ｅａｒｗｏｒｍ）、アワノメイガ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｒｎ ｂｏｒｅｒ）、アオムシ（ｃａｂｂａｇｅ ｗｏｒｍ）、イラクサキンウワバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）、ワタノミムシ（ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、ミノムシ（ｂａｇｗｏｒｍ）、イースタンマクケムシ（ｅａｓｔｅｒｎ ｔｅｎｔ ｃａｔｅｒｐｉｌｌａｒ）、ソッドウエブワーム（ｓｏｄ ｗｅｂｗｏｒｍ）、及びシロナヤガ（ｆａｌｌ ａｒｍｙｗｏｒｍ）である。
本化合物類は昆虫及びダニの個体数を減少させるのに有効であり、そして前記の実施例中に記載の化合物の昆虫又はダニの不活性化有効量を、昆虫又はダニのローカス（ｌｏｃｕｓ）に使用することを含んでなる、昆虫又はダニの個体数を抑制する方法に使用された。結果は以下の表に報告され、その中では下記の略語が使用された：
ＡＬＨはアスターリーフホッパー（ａｓｔｅｒ ｌｅａｆｈｏｐｐｅｒ）を意味し、
ＢＡＷはシロイチモンジヨトウガ（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）を意味し、
ＣＡはコットンアフィド（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｈｉｄ）を意味し、
ＮＥＭはピーナツルートノットネマトードｐｅａｎｕｔ ｒｏｏｔｋｎｏｔ ｎｅｍａｄｏｄｅ）を意味し、
ＳＣＲＷはサザンコーンルートワーム（ｓｏｕｔｈｅｎ ｃｏｒｎ ｒｏｏｔｗｏｒｍ）を意味し、
ＴＢＷはオオタバコガ（ｔｏｂａｃｃｏ ｂｕｄｗｏｒｍ）を意味し、
ＴＳＳＭはナミハダニ（ｔｗｏ ｓｐｏｔｔｅｄ ｓｐｉｄｅｒ ｍｉｔｅ）を意味し、
ＧＥＣＲはチャバネゴキブリ（Ｇｅｒｍａｎ ｃｏｃｋｒｏａｃｈ）を意味する。
殺虫活性の評価を実施する際に、各テスト化合物を４００ｐｐｍ溶液として調製し、そして次いでこの溶液を水で希釈して薄い濃度にした。４００ｐｐｍ溶液は、アセトン／ＥｔＯＨ（９／１）の０．８ｍＬ中化合物８ｍｇの溶液と、Ｔｗｅｅｎ ２０［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］の０．０５％水溶液を１９．２ｍＬを組み合わせることにより調製した。
アスターリーフホッパー［マクロステレス・ファシフロンス（Ｍａｃｒｏｓｔｅｌｅｓ
ｆａｓｃｉｆｒｏｎｓ）］に対する活性を下記のようにテストした。テストは４００ｐｐｍ及び５０ｐｐｍの濃度を使用して実施した。木綿の芯（ｃｏｔｔｏｎ ｗｉｃｋ）を含有する１オンス入りプラスチックのカップに、平坦な扇形のノズルを使用して、調製物
質０．４ｍＬを噴霧した。過剰な湿気は蒸発させた。次いで５から１０匹の二酸化炭素麻酔の成長リーフホッパーを各カップに入れた。カップの蓋をし、２４時間室温で保存した。次いで死亡率を測定した。
シロイチモンジヨトウガ（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）［スポドプテラ・エクシクア（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｑｕａ）］に対する活性を下記のように評価した。テストは４００ｐｐｍ及び５０ｐｐｍの濃度を使用して実施した。全般的目的の鱗翅目用人口飼料を５％非栄養寒天により半分の濃度に希釈した。この飼料物質８ｍＬを１オンス用飼料カップ中に分配した。処置の１時間前に、３５から４０個の卵を飼料の表面に分配した。次いでカップに平坦な扇形のノズルにより調製物質を噴霧した。処置カップを、プラスチックの蓋をする前に空気乾燥させた。カップを６日間室温で保存した。次いで、活性を、生存及び死亡幼虫の総数、並びに生存幼虫のサイズに基づき評価した。
コットンアフィド（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｈｉｄ）［アフィス・ゴッシピ（Ａｐｈｉｓ ｇｏｓｓｙｐｉｉ）］及びナミハダニ（ｔｗｏ ｓｐｏｔｔｅｄ ｓｐｉｄｅｒ）［テトラニクス・ウルチカ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）］に対する活性を下記のように評価した。ゴールデンクルックネック・スクウオッシュの木（ｇｏｌｄｅｎ ｃｒｏｏｋｎｅｃｋ ｓｑｕａｓｈ ｐｌａｎｔｓ）を開いた子葉段階（約６から８日）まで成育させた。ストックの群から切り取った汚染された葉を移すことにより、テスト物質の適用の１６から２４時間前に、植物をコットンアフィド及びナミハダニでで汚染させた。テスト物質の噴霧適用直前に、移動用の葉をスクウオッシュの木から取り込む。テストは４００ｐｐｍ及び５０ｐｐｍの濃度を使用して実施する。植物に１７ｐｓｉで噴霧する噴霧器を使用して、テスト溶液を噴霧器する。葉の両面に表面流水まで噴霧し、次いで乾燥させた。各化合物の活性を、処置の３日後に評価した。活性は、溶媒のみを噴霧された葉に存在するダニ／アリマキを基にした百分率として評価した。
ピーナツルートノットネマトード（ｐｅａｍｕｔ ｒｏｏｔ ｋｎｏｔ ｎｅｍａｔｏｄｅ）［メロイドギネ・アレナリア（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ ａｒｅｎａｒｉａ）］に対する活性は下記のように評価した。５個の非処理のキュウリの種を、透明な１オンス用カップの底部におき、清潔な白色砂２０ｇを添加し、そしてカップに、砂上に４００ｐｐｍの溶液１．０ｍＬがかかるように、ペデスタル上を回転させながら噴霧した。各カップに対し、３００から５００匹の線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅ）を含有する脱イオン化水２．５から３．０ｍＬを分配した。カップを、７６から８５゜Ｆの温度で、５０から６０％の外界湿度をもつ環境成育室中に１０から１２日間保存した。１０から１２日後、カップを逆さに空けて、線虫の死亡率及びキュウリの植物に対する食い荒しの損傷を観察することにより評価した。
サザンコーンルートワーム（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｃｏｒｎ ｒｏｏｔｗｏｒｍ）［ジアブロチカ・ウンデシンプクタタ・ホワルジ・バルバー（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｕｎｄｅｃｉｍｐｕｃｔａｔａ ｈｏｗａｒｄｉ Ｂａｂｅｒ）］に対する活性は、前以て決められた濃度のテスト化合物を含有するテスト溶液１ｍＬを、滅菌土壌１６ｇ中に１粒のトウモロコシの種を含有するカップに添加することにより評価した。これにより、土壌の濃度は２４ｐｐｍになる。１．５から２時間の乾燥後、個々のカップに、５匹の第４令のコーンルートワームの幼虫を入れた。３〜４日後に、皿の上にカップを空けて、土壌中の生存ルートワームを観察することにより死亡率を測定した。
オオタバコガ（ｔｏｂａｃｃｏ ｂｕｄｗｏｒｍ）［ヘリオチス・ビレセンス（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）］に対する活性は下記のように評価された。一般的目的の鱗翅目用人口飼料を、５％の非栄養寒天により半分の濃度に希釈した。この飼料物質８ｍＬを、各１オンス用カップ中に分配した。処置の１時間前に、１８から２０個の卵
を飼料表面に分配した。次いでカップに平坦で扇形のノズルにより調製物質を噴霧した。テストは４００ｐｐｍ及び５０ｐｐｍの濃度を使用して実施した。処置したカップをプラスチックの蓋をする前に空気乾燥させた。カップを６日間室温で保存した。次いで生存及び死亡幼虫の総数、並びに生存幼虫ののサイズを基礎にして活性を評価した。
チャバネゴキブリ（Ｇｅｒｍａｎ ｃｏｃｋｒｏａｃｈ）［ブラッテラ・ゲルマニクス（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃｕｓ）］に対する活性は下記のように評価した。アルファルファを基礎にした緑葉の昆虫飼料物質８ｍＬを各１オンス用飼料カップ中に分配した。次いでカップに、平坦で扇形のノズルにより調製物質を噴霧した。テストは、４００ｐｐｍ及び５０ｐｐｍの濃度を使用して実施した。処置したカップを２４時間空気乾燥させ、第３令後期又は第４令初期の５匹のチャバネゴキブリを入れた。カップの蓋をし、７６〜８５℃の温度で環境成長室中で１０日間保存した。次いで生存及び死亡昆虫の総数に基づいて活性を評価した。
殺線虫剤の使用法
殺線虫剤の適用の標準的方法に従って方法を実施した。概括的に、１〜１０ｌｂｓ／エーカーの率で、良好な殺線虫活性を期待することができる。化合物は本明細書に記載のように調製することができる。分散液として調製される場合は、殺線虫剤は具体的には、成育している植物の回りの水薬として、あるいは潅漑システムにより漸増的に適用される。顆粒として適用される場合は、植物を植える前に土壌中に殺線虫剤を取り込むか、あるいは種の列の上に帯状に、又は広く散布して次いで土壌中に取り込まれるか、あるいは定着した作物に対する二次的肥料として使用することができる。
下記の活性が、以下の化合物に対して認められた。
Figure 0005015111
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＜実施例１９＞ 実施例１７のスピノシン誘導体
ストモキス・カルシトラン（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）［サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ）」及びポルミア・レギナ（Ｐｈｏｒｍｉａ ｒｅｇｉｎａ）［クロバエ（ｂｌｏｗ ｆｌｙ）］の調節
テスト法は下記の通りである。
評価する化合物をアセトン１部／エタノール１部中に溶解させると、５，０００ｐｐｍの濃度の、化合物のストック用溶液を提供する；この溶液を超音波処理機で１５分間震盪させた。ストック溶液の分画を１５ｍｌの試験管中に入れ、そしてウシの血清分画を添加すると、テスト化合物の所望の希釈物が得られた。歯科用の芯（ｄｅｎｔａｌ ｗｉｃｋ）を各試験管に入れそして血清が芯を飽和するようにさせた。
クロバエのテストに対しては、約２０匹のクロバエの幼虫を飽和歯科用の芯の上部中心上に置き、そして試験管を綿で栓をし、２７℃で７０％の湿度で２４及び４８時間、保温した。次いで幼虫の死亡率を計測し、そして溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）対照の死亡率に対して調整してクロバエに対する有効度の百分率を決定した。
成長したサシバエのテストに対しては、飽和された芯をペトリ皿内の濾紙上に置き、そして約１０匹の冷却された生存の、空腹のサシバエを皿の底の中央部に置いた。皿の蓋をし、２７℃及び６０％の相対湿度で４８時間、温置した。２４時間及び４８時間後毎に、死亡率を計測し、そして、溶媒対照の死亡率に対して調整することにより、成長サシバエに対する効果の百分率を決定した。
結果は下記に報告される。
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Claims (2)

  1. ３’−O−エチル スピノシン Ｌ及び５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシン Ｊからなる群より選ばれる化合物を有効成分として含んでなる殺虫、殺ダニまたは外部寄生虫防除用製剤。
  2. 有効成分が５，６−ジヒドロ−３’−Ｏ−エチル スピノシン Ｊ及び３’−O−エチル スピノシン Ｌの混合物である請求項１記載の製剤。
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