CN115010778A - 一种乙基多杀菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及多杀菌素制备技术领域，特别涉及一种乙基多杀菌素的制备方法，包括选择性催化还原多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键且不伴随13,14共轭双键的还原，以得到5,6‑二氢‑多杀菌素J，并且在多杀菌素J氢化过程中多杀菌素L不能被还原。再将5,6‑二氢‑多杀菌素J和多杀菌素L的混合物进行乙基化，进而得到3′‑O‑乙基‑5,6‑二氢‑多杀菌素J和3′‑O‑乙基‑多杀菌素L的混合物。本申请的方法大幅减少了反应时间，是一种更高效率、更绿色、更经济的反应路线。
Description
技术领域
本申请涉及多杀菌素制备技术领域，特别涉及一种乙基多杀菌素的制备方法，先选择性还原多杀菌素J/L混合物中多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键，并且不伴随多杀菌素J的四元环内酯上13,14共轭双键和多杀菌素L的还原，然后在进行乙基化修饰。
背景技术
多杀菌素类化合物家族(spinosyns)是由好氧型革兰氏阳性土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)经有氧发酵产生的一类胞内次级代谢产物。多杀菌素类化合物家族在结构上属于大环内酯类的化合物，由21碳四元环内酯上接2个脱氧糖(三氧甲基鼠李糖和福乐糖胺)而成。刺糖多孢菌发酵产物中主要成份是多杀菌素A和D，被合称为多杀菌素(spinosad)。
经过菌种改良后，刺糖多孢菌发酵产物变为主要含多杀菌素J/L的混合物，多杀菌素J/L的差别在于四元环内酯6位碳上取代基是氢还是甲基。在生物发酵得到初级产品后，需要对多杀菌素J/L的混合物进行选择性加氢还原。具体的，多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键被选择性还原，13,14共轭双键不被还原，进而得到5,6-二氢-多杀菌素J，并且多杀菌素L不能被还原。
目前选择性还原多杀菌素J/L的催化剂报道较少，具有代表性的为中国专利申请公开号：CN101535330A，名称：选择性还原多杀菌素因子ET－J和ET－L 制备多虫菌素，其公开了在水混溶性有机溶剂中，在能够选择性还原3’-O-乙基多杀菌素J的5,6-双键的多相催化剂5％Rh/Al2O3、5％Pd/C存在下，用氢气对3′-O-乙基-多杀菌素J/L的混合物进行氢化，直到将3′-O-乙基-多杀菌素 J全部转化为3′-O-乙基-5,6-二氢-多杀菌素J。该专利申请提出的催化剂 Rh/Al2O3，因贵金属铑用量较高，使得产品生产成本过大，不利于推广大规模应用；而催化剂5％Pd/C选择性不高，反应时间过长，导致3′-O-乙基-多杀菌素 L亦被加氢，收率降低，这也是不希望看到的。另外该专利申请先对多杀菌素进行乙基化，然后在多相催化剂作用下进行加氢还原，导致该反应时间过长，不利于生产成本降低，以及长时间反应可能会带来不可预见副反应发生。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新的乙基多杀菌素合成方法，更高的氢化效率，更好的选择性，更低的生产成本。提供了一种可行的乙基多杀菌素生产工艺路线，且过程简单。在氢化之前无需对多杀菌素因子先乙基化，且大幅减少了反应时间，是一种更高效率、更绿色、更经济的反应路线。
一种乙基多杀菌素的制备方法，步骤①反应物混合，将多杀菌素J/L混合物与有机溶剂和水加入反应釜混合，再加入催化剂，搅拌并溶解，多杀菌素J/L 混合物、有机溶剂和水之重量比为(10～50)：(50～100)：(1～5)，催化剂干重和多杀菌素J/L混合物之重量比为(1～5)：100，所述催化剂包括活性组分和载体，催化剂活性组分占催化剂重量的1％～10％，活性组分为两种金属，一种选自Pd、Pt或Rh，另一种选自Pt、Ru，两种金属之重量比为(1～5)：(0～ 2)；步骤②气体置换，向反应釜通入氮气置换空气，后用氢气置换氮气；步骤③氢化反应，在氢气气氛并于0.05MPa～0.5MPa、10℃～80℃的条件下反应5h～ 10h，完成多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键的还原；步骤④乙基化，将上一步氢化反应的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水加入新的反应釜，充分搅拌溶解后密闭反应釜，向反应釜通入氮气，对釜内空气进行至少一次的置换，加入溴乙烷后升温，并用氮气补充压力至微压，边搅拌边反应，反应完全后降至室温，将反应物转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤，烘干后即得到最终产品乙基多杀菌素。
进一步，所述步骤①催化剂活性组分占催化剂重量的3％～6％。
进一步，所述步骤①催化剂载体比表面积为50m2/g～2000m2/g。
进一步，所述步骤①催化剂载体选自活性炭、石墨、炭黑、氧化铝、CaCO3、 ZrO2、TiO2、SiO2、硅藻土。
进一步，所述步骤①催化剂载体为煤质碳、木质碳、椰壳碳或γ-氧化铝。
进一步，所述步骤①中的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二醇醚类、乙腈、丙酮，多杀菌素J/L混合物、有机溶剂和水之重量比为(20～30)：(70～80)：(1～5)。
进一步，所述步骤②气体置换具体为先用高纯氮气对釜内空气进行至少一次的置换，后用高纯氢气对釜内氮气进行至少一次的置换。
进一步，所述步骤③氢化反应时，在0.1MPa～0.3MPa，25℃～50℃的条件下反应。
进一步，所述步骤④中的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水重量比为(15-30)：(3-6)：(8-12)：(50-90)。
进一步，所述步骤④中的，加入溴乙烷后升温至30℃-50℃，用氮气补充压力至0.1Mpa-0.5Mpa，搅拌转速调至100r/min-500r/min，在此条件下反应3h-7h。
上述技术方案具有如下优点或有益效果：本申请的方法大幅减少了反应时间，是一种更高效率、更绿色、更经济的反应路线。
附图说明
图1是本申请涉及的化学反应原理示意图。
具体实施方式
下面详细描述实施例，参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释发明构思。
本申请选择性催化还原多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键且不伴随 13,14共轭双键的还原，以得到5,6-二氢-多杀菌素J，并且在多杀菌素J氢化过程中多杀菌素L不能被还原。再将5,6-二氢-多杀菌素J和多杀菌素L的混合物进行乙基化，进而得到3′-O-乙基-5,6-二氢-多杀菌素J和3′-O-乙基-多杀菌素L的混合物，本申请的化学原理如附图1。
根据本申请一种乙基多杀菌素的制备方法，所述溶剂是可以有效溶解多杀菌素因子的任何有机溶剂，可以为甲苯、乙酸乙酯、醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、醚类(叔丁基甲醚、四氢呋喃)、二醇醚类、乙腈、丙酮中的一种。水作为共溶剂，其含量为0～20％(基于溶剂的总质量)，水的存在有利于氢化，提高氢化速度，更利于氢化后的过滤。
根据本申请的方法，多杀菌素因子在溶液中的浓度为1％～80％，优选20％～30％，浓度过小效率低，不利于生产；在氢化过程只对5,6位置双键进行加氢，而对13,14位置共轭双键不加氢，同时对多杀菌素L亦不加氢。
根据本申请的方法，所述反应温度在0℃～100℃，优选10℃～80℃，更优选25℃～50℃；反应氢气压力在0.01Mpa～1.0Mpa，优选0.05Mpa～0.5Mpa，更优选0.1Mpa～0.3Mpa；在较高温度和压力下反应较快，纯度有所降低，副反应较多，因此保持较低温度和压力有利于提高纯度和选择性，但是反应速率会相应降低。
根据本申请的方法，所述催化剂包括载体、活性组分；载体、活性组分质量比为(80～99.9)：(20～0.1)；催化剂载体为活性炭、石墨、炭黑、氧化铝、 CaCO3、ZrO2、TiO2、SiO2、硅藻土及其它可用于负载型的多孔载体材料等中的一种。其中，活性炭包括但不限于煤质碳、木质碳、椰壳碳等；氧化铝可以为多种晶型，但以γ-氧化铝最佳。催化剂载体具有50m2/g～2000m2/g的比表面积；所述活性组分为Pd、Pt、Ru、Rh、Ir中的一种或两种按适当比组合；
根据本申请的方法，所述反应催化剂的用量为以多杀菌素因子重量计，使用催化剂干重为该多杀菌素因子重量的0.1％～10％，优选0.5％～5％，更优选1％～ 3％。使用量过少反应速率较慢延长了反应时间，副反应会增加，同时使用量过多不利于成品成本降低，也不利于选择性。
具体乙基化方法:将氢化后物料重新倒入反应釜，加入一定量四丁基溴化铵、氢氧化钾、水搅拌溶解，密闭反应釜盖。用氮气充压至0.5Mpa然后释放置换釜内空气，重复5次。加入一定量溴乙烷后升温至40℃，用氮气补充压力至0.3Mpa，转速调至300r/min，在此条件下反应5h，降至室温，转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤后得到乙基化后产品，在60℃烘干后即得到最终产品。
对比例1以5％Rh/Al2O3对固体多杀菌素因子3′-O-乙基-多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入含量27％的276克3′-O-乙基-多杀菌素J/L混合物的异丙醇溶液，然后加入10g水，然后向该溶液中加入2.57g(占3′-O-乙基- 多杀菌素J/L混合物重量3.45％)干重5％Rh/Al2O3，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至0.04Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复4次。接着用高纯H2加压至0.1Mpa，然后释放，再用H2加压至0.1Mpa，搅拌下反应16h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，3′-O-乙基-多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在93％。
对比例2以5％Pd/C对固体乙基多杀菌素因子3′-O-乙基-多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入含量26.5％的281克3′-O-乙基-多杀菌素J/L混合物的异丙醇溶液，然后加入10.3g水，然后向该溶液中加入8.84g的5％Pd/C (水份53.8％，干基占3′-O-乙基-多杀菌素J/L混合物重量5.48％)，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至0.04Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复4次。接着用高纯H2加压至0.1Mpa，然后释放，再用H2加压至0.1Mpa，搅拌下反应38h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，3′-O-乙基- 多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在73％。
由对比例1可以看到在5％Rh/Al2O3催化作用下，3′-O-乙基-多杀菌素J/L氢化后有的93％的较高收率，同时未出现过多副反应。但5％Rh含量的催化剂价格太高，造成生产成本过大，同时反应时间过长，能耗过高，不利于生产。由对比例2也可以看到在5％Pd/C催化作用下需在38h反应才可完成氢化，同时过长的反应时间导致收率只有73％，相应的5％Pd含量价格也相对过高。同时也可以看到在多杀菌素因子3′-O-乙基-多杀菌素J/L乙基化后再进行氢化，需要在较高金属含量催化剂以及较长反应时间后才能完成，这对生产都是不利的。
实施例1以M4177(2％Rh-2％Ru/C)对固体多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入250克的多杀菌素J/L混合物和750g丙酮，同时加入40g水，然后向该溶液中加入2.5g(占多杀菌素J/L混合物重量1％)干重2％Rh-2％Ru/C催化剂，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至0.3Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复5次。接着用高纯H2加压至0.3Mpa，然后释放，重复5次。最后用H2加压至0.1Mpa，搅拌下反应5h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在90.6％，从液相色谱图上未见5,6-二氢-多杀菌素L峰，说明多杀菌素L被氢化率为0。
具体乙基化方法:将上述氢化后物料重新倒入反应釜，加入45g四丁基溴化铵，110g氢氧化钾，加入700g水搅拌溶解，密闭反应釜盖。用氮气充压至0.5Mpa 然后释放置换釜内空气，重复5次。加入30g溴乙烷后升温至40℃，用氮气补充压力至0.3Mpa，转速调至300r/min，在此条件下反应5h，降至室温，转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤后得到乙基化后产品，在60℃烘干后即得到最终产品。
实施例2以M4931(2％Pt-2％Ru/C)对固体多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入250克的多杀菌素J/L混合物和700g丙酮，同时加入20g水然后向该溶液中加入6.25g(占多杀菌素J/L混合物重量2.5％)干重2％Pt-2％Ru/C，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至 0.3Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复5次。接着用高纯H2加压至0.3Mpa，然后释放，重复5次。最后用H2加压至0.15Mpa，搅拌下反应8h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在93.4％，从液相色谱图上未见5,6-二氢-多杀菌素L峰，说明多杀菌素L被氢化率为0。之后按照实施例1的方法对产品进行乙基化。
实施例3以M4931(2％Pt-2％Ru/C)对固体多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入250克的多杀菌素J/L混合物和550g异丙醇，同时加入16g水然后向该溶液中加入5g(占多杀菌素J/L混合物重量2％)干重 2％Pt-2％Ru/C，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至 0.3Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复5次。接着用高纯H2加压至0.3Mpa，然后释放，重复5次。最后用H2加压至0.20Mpa，搅拌下反应6h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在95.1％，从液相色谱图上未见5,6-二氢-多杀菌素L峰，说明多杀菌素L被氢化率为0。之后按照实施例1的方法对产品进行乙基化。
实施例4以M5799(2％Pd-3％Pt/Al2O3)对固体多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入250克的多杀菌素J/L混合物和750g异丙醇，同时加入15g水然后向该溶液中加入5g(占多杀菌素J/L混合物重量2％)干重 2％Pd3％Rt/Al2O3，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至 0.3Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复5次。接着用高纯H2加压至0.3Mpa，然后释放，重复5次。最后用H2加压至0.25Mpa，搅拌下反应9h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在89.9％，从液相色谱图上未见5,6-二氢-多杀菌素L峰，说明多杀菌素L被氢化率为0。之后按照实施例1的方法对产品进行乙基化。
实施例5以M5830(2％Pd-3％Ru/C)对固体多杀菌素J/L混合物进行氢化
向2L反应釜分别依次加入300克的多杀菌素J/L混合物和700g异丙醇，同时加入21g水然后向该溶液中加入5g(占多杀菌素J/L混合物重量2％)干重 2％Pd-3％Ru/C，开启搅拌溶解。拧紧反应釜加料口后用高纯N2对釜内加压至 0.3Mpa，然后释放，进行釜内空气置换，重复5次。接着用高纯H2加压至0.3Mpa，然后释放，重复5次。最后用H2加压至0.3Mpa，搅拌下反应6h。过滤旋干后，使用液相色谱测试，多杀菌素J氢化完成，转化率99％，选择性99％，产品收率在91.6％，从液相色谱图上未见5,6-二氢-多杀菌素L峰，说明多杀菌素L被氢化率为0。之后按照实施例1的方法对产品进行乙基化。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例对有经验的人来说是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本申请的原理和宗旨的情况下在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，这些变化和改进都落入要求保护的本申请范围内。
Claims (10)
1.一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：
步骤①反应物混合，将多杀菌素J/L混合物与有机溶剂和水加入反应釜混合，再加入催化剂，搅拌并溶解，多杀菌素J/L混合物、有机溶剂和水之重量比为（10～50）：（50～100）：（1～5），催化剂干重和多杀菌素J/L混合物之重量比为（1～5）：100，所述催化剂包括活性组分和载体，催化剂活性组分占催化剂重量的1%～10%，活性组分为两种金属，一种选自Pd、Pt或Rh，另一种选自Pt、Ru，两种金属之重量比为（1～5）：（0～2）；
步骤②气体置换，向反应釜通入氮气置换空气，后用氢气置换氮气；
步骤③氢化反应，在氢气气氛并于0.05MPa～0.5MPa、10℃～80℃的条件下反应5h～10h，完成多杀菌素J的四元环内酯上5,6位双键的还原；
步骤④乙基化，将上一步氢化反应的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水加入新的反应釜，充分搅拌溶解后密闭反应釜，向反应釜通入氮气，对釜内空气进行至少一次的置换，加入溴乙烷后升温，并用氮气补充压力至微压，边搅拌边反应，反应完全后降至室温，将反应物转移到搪瓷釜中，加入乙醚进行结晶，过滤，烘干后即得到最终产品乙基多杀菌素。
2.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤①催化剂活性组分占催化剂重量的3%～6%。
3.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤①催化剂载体比表面积为50m2/g～2000m2/g。
4.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤①催化剂载体选自活性炭、石墨、炭黑、氧化铝、CaCO3、ZrO2、TiO2、SiO2、硅藻土。
5.根据权利要求4所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤①催化剂载体为煤质碳、木质碳、椰壳碳或γ-氧化铝。
6.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤①中的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二醇醚类、乙腈、丙酮，多杀菌素J/L混合物、有机溶剂和水之重量比为（20～30）：（70～80）：（1～5）。
7.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤②气体置换具体为先用高纯氮气对釜内空气进行至少一次的置换，后用高纯氢气对釜内氮气进行至少一次的置换。
8.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤③氢化反应时，在0.1MPa～0.3MPa，25℃～50℃的条件下反应。
9.根据权利要求1所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤④中的氢化物料以及四丁基溴化铵、氢氧化钾以及水重量比为（15-30）：（3-6）：（8-12）：（50-90）。
10.根据权利要求9所述的一种乙基多杀菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤④中的，加入溴乙烷后升温至30℃-50℃，用氮气补充压力至0.1Mpa-0.5Mpa，搅拌转速调至100r/min-500r/min，在此条件下反应3h-7h。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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