CN101450933A - 一种制备多取代3,4-二氢-3-甲基-2h-1,4-苯并噁嗪-2-酮方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代3，4－二氢－3－甲基－2H－1，4－苯并嗪－2－酮的制备方法。包括如下步骤：在醇和水的混合物溶液中，以稀有金属为催化剂，用常压或中压的氢气在常温或加热下，由多取代邻硝基苯酚和丙酮酸经过催化氢化/还原氨化/酯化一锅法制得各类多取代3，4－二氢－3－甲基－2H－1，4－苯并噁嗪－2－酮。本发明的方法，以邻硝基苯酚为基准，多取代3，4－二氢－3－甲基－2H－1，4－苯并嗪－2－酮的摩尔得率可达到25％以上。由于反应原料便宜，反应以一锅法进行，因此本发明所提出的多取代3，4－二氢－3－甲基－2H－1，4－苯并嗪－2－酮制备工艺是一种十分有效方法，具有较大的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮的制备方法，该方法由多取代邻硝基苯酚和丙酮酸经过催化氢化/还原氨化/酯化一锅法制得各类多取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮。
背景技术
取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮是具有很好生物活性的一类化合物，鉴于此，有许多合成方法和制备工艺相继问世。
早期3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮是由3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮催化加氢得到(GB815279，1959)。Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft公司申请的专利描述了丙酮酸酯与邻氨基苯酚缩合反应制备3-甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-2-酮，然后再在Pd/C催化下将其加氢还原为3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮(Ernst Biekert et al.，Chemische Berichte 1961，94，1664-1682)。另一种合成方法是由邻氨基苯酚与2-溴丙酸乙酯直接反应生成3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮(Ernst Biekert et al.Chemische Berichte 1961，94，1664-1682)。Dai等人报道了在可控的微波加热和不添加碱的条件下，邻氨基苯酚与2-溴丙酸乙酯能直接生成3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮(Wei-Min.Dai et al.Tetrahedron 2005，61，6879-6885)。
现有合成取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮的技术中涉及的原料成本昂贵，操作步骤繁琐，反应条件苛刻。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新的3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮的制备方法，以克服现有技术存在的原料成本昂贵，操作步骤繁琐，反应条件苛刻的缺点。
本发明的方法包括如下步骤：
在醇和水的混合物溶液中，以固载化的稀有金属为催化剂，用常压或中压的氢气在常温或加热下，取代邻硝基苯酚和丙酮酸化合物进行催化加氢还原/还原氨化/酯化反应，即可获得取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮(I)，以邻硝基苯酚为基准，I的摩尔得率可达到25％以上。反应式如下所示：
所述及的催化剂由对所述反应体系中稳定的载体和固载化在该载体上的稀有金属构成；所述及的载体为本领域公知的载体，包括活性炭、二氧化硅、氧化铝或分子筛。所述及的稀有金属包括钯、铂、钌中的一种或一种以上，优选钯或铂，其量为催化剂总重量的0.1～20wt％；优选的氢化催化剂为含钯1～20wt％，其余为活性炭。
所说的催化剂的制备可以采用本领域公知的浸渍方法进行制备。
催化剂的用量，须足以使原料在氢化试剂存在下转化成化合物I。一般情况下，每摩尔邻硝基苯酚用约0.002～0.1mol的催化剂。在整个反应过程中，每摩尔邻硝基苯酚催化剂的用量以0.02～0.08mol为最佳，最好是0.04～0.06mol。
丙酮酸:邻硝基苯酚为1～20:1(mol)，优选1～3:1(mol)。
所说的邻硝基苯酚中取代基R1可以是烷基、烷氧基和酚羟基。
在醇与水的混合溶液中邻硝基苯酚的适宜浓度须满足能够有效地回收产物这一要求。例如，适宜的浓度范围是约0.1～1mol/L，以0.2～0.8mol/L为佳。
反应压力为1～7.5Mpa，优选1.2～4.0Mpa温度为20～100℃，优选为20～50℃，尤其是20～30℃。
更重要的是，当反应完成以后，只要对反应混合物进行简单的过滤处理，就能回收约90％的催化剂。回收的催化剂可以套用15-20次，而催化活性并没有明显的下降。
以邻硝基苯酚为基准，3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-2-酮摩尔得率可达到25％以上。
由上述公开的技术方案可见，本发明的一锅法可以经济、方便、实用有效的方式得到高质量的3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-2-酮。而且取代的邻硝基苯酚和丙酮酸便宜易得；反应废液的处理比较容易，使环保费用大大降低。因此本发明所提供的3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-2-酮制备工艺是一种经济环保、方便有效的方法，具有开发成规模化工业生产的潜力。
具体实施方式
实施例1
将椰壳活性炭研碎，过筛得300～400目的活性炭粉末，将一定量的活性碳加入到10wt.％硝酸中，在80℃水浴中搅拌2h，然后过滤、蒸馏水洗涤至中性。再用水蒸气进行处理，烘干，备用。将氯铂酸溶于去离子水中，配成1.7×10-2mol/L的氯铂酸溶液。将胺酸处理过的10g活性炭加入到165mL氯铂酸水溶液中，浸渍2h，再加入8mL甲醛还原，同时滴加饱和的碳酸氢钠溶液，控制pH值为9左右，反应至pH值不变。过滤烘干即得到Pt含量为5wt.％Pt/C催化剂。
反应过程为0.10mol邻硝基苯酚、0.12moL丙酮酸、2g5wt.％Pt/C催化剂、240mL 80v/v％异丙醇水溶液加到带有机械搅拌装置的0.5L高压釜中，用氢气将釜内的空气完全置换后，在1.0MPa氢压和30℃的条件下，打开机械搅拌，转速率为1000rpm，反应10h。反应结束后，直接过滤催化剂，在滤液中加入10ml浓盐酸，使用旋转蒸发器减压蒸馏，除去溶剂。加入100ml二氯甲烷和300ml碳酸氢钠饱和水溶液，溶液分层得到油相和水相。分离出油相，并在油相中加入无水硫酸镁除水，过滤得到无水的油相，然后旋蒸浓缩。用硅胶柱和石油醚—乙酸乙酯(5：1)为洗脱剂，分离提纯得到纯的化合物I。化合物I的得率为28％。
实施例2
将氯化钯溶于去离子水中，配成1.7×10-2mol/L的氯化钯溶液，取278mL，加入10g按实施例1方法处理的椰壳活性炭(300目)浸渍2h，再加入8ml甲醛还原，同时滴加饱和的碳酸氢钠溶液，控制pH值为9左右，反应至pH值不变，过滤烘干即得到Pd含量为5wt.％Pd/C催化剂。
将0.10mol邻硝基苯酚、0.20mol丙酮酸、2g5wt.％Pd/C催化剂、240mL 80v/v％甲醇水溶液加到带有机械搅拌装置的0.5L高压釜中，用氢气将釜内的空气完全置换后，在2.0MPa氢压和20℃的条件下，打开机械搅拌，转速率为1000rpm，反应10h。反应结束后，直接过滤催化剂，在滤液中加入10mL浓盐酸，使用旋转蒸发器减压蒸馏，除去溶剂。加入100mL二氯甲烷和300mL碳酸氢钠饱和水溶液，溶液分层得到油相和水相。分离出油相，并在油相中加入无水硫酸镁除水，过滤得到无水的油相，然后旋蒸浓缩。用硅胶柱和石油醚—乙酸乙酯(5：1)为洗脱剂，分离提纯得到纯的化合物I。I化合物的得率为29％。
实施例3
与实施例2同样的方式，采用使用了20次的5wt.％Pd/C催化剂，在0.5L的反应器中加入将0.10mol邻硝基苯酚、0.20mol丙酮酸、240mL 80v/v％异丙醇水溶液加到带有机械搅拌装置的0.5L高压釜中，用氢气将釜内的空气完全置换后，在2.0MPa氢压和20℃的条件下，打开机械搅拌，转速率为1000rpm，反应10h。反应结束后，直接过滤催化剂，在滤液中加入10mL浓盐酸，使用旋转蒸发器减压蒸馏，除去溶剂。加入100mL二氯甲烷和300mL碳酸氢钠饱和水溶液，溶液分层得到油相和水相。分离出油相，并在油相中加入无水硫酸镁除水，过滤得到无水的油相，然后旋蒸浓缩。用硅胶柱和石油醚—乙酸乙酯(5：1)为洗脱剂，分离提纯得到纯的I化合物。I化合物的得率为25％。
实施例4
与实施例1同样的方式，采用使用了20次的5wt.％Pt/C催化剂，在0.5L的反应器中加入将0.10mol邻硝基苯酚、0.12mol丙酮酸、240ml 80v/v％异丙醇水溶液加到带有机械搅拌装置的0.5L高压釜中，用氢气将釜内的空气完全置换后，在1.0MPa氢压30℃的条件下，打开机械搅拌，转速率为1000rpm，反应10h。反应结束后，直接过滤催化剂，在滤液中加入10mL浓盐酸，使用旋转蒸发器减压蒸馏，除去溶剂。加入100mL二氯甲烷和300mL碳酸氢钠饱和水溶液，溶液分层得到油相和水相。分离出油相，并在油相中加入无水硫酸镁除水，过滤得到无水的油相，然后旋蒸浓缩。用硅胶柱和石油醚—乙酸乙酯(5：1)为洗脱剂，分离提纯得到纯的化合物I。化合物I的得率为26％。
Claims (5)
1.一种多取代3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-2-酮烷氧基苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在醇和水的混合物溶液中，以固载化的稀有金属为催化剂，用常压或中压的氢气在常温或加热下，多取代邻硝基苯酚和丙酮酸进行催化加氢还原/还原氨化/酯化反应，即可获得所说的3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并恶嗪-2-酮；
所述及的多取代邻硝基苯酚中取代基R1可以是烷基、烷氧基和酚羟基；
所述及的催化剂由在含丙酮酸、醇与水的混合溶液中稳定的载体和承载在该载体上的稀有金属构成；
所述及的稀有金属包括钯、铂、钌中的一种或一种以上，优选钯或铂，其量为催化剂总重量的0.1～20wt％，其余为载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的载体为本领域公知的载体，包括活性炭、二氧化硅、氧化铝或分子筛。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每摩尔邻硝基苯酚用约0.002～0.1mol的催化剂。在整个反应过程中，每摩尔邻硝基苯酚催化剂的用量以0.02～0.08mol为最佳，最好是0.04～0.06mol。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在醇与水的混合溶液中邻硝基苯酚的浓度范围是约0.1～1mol/L，以0.2～0.8mol/L约为佳；；丙酮酸∶邻硝基苯酚＝1～20:1(mol)，优选1～3:1(mol)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应压力为1～7.5Mpa，优选1.2～4.0Mpa；温度为20～100℃，优选为20～50℃，尤其是20～30℃。
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