CN106188184A - 多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗kshv病毒药物方面的应用 - Google Patents

多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗kshv病毒药物方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用，所述多杀菌素衍生物具有结构通式(I)：

Description

多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的 应用
技术领域
本发明涉及多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用，特别涉及该多杀菌素衍生物及其在抗肿瘤活性、抑制KHSV活性和杀螨杀虫等领域的应用，属于医药领域。
背景技术
多杀菌素类化合物是土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)在培养介质下经有氧发酵后的次级代谢产物。多杀菌素属大环内酯类化合物，它包含一个有多个手性碳四核环系，大环上9-羟基和17-羟基分别连结着两个不同的六元糖，其中17位连接的是一个氨基糖,在9-位上连接的是一个鼠李糖。四核环系由一个5,6,5-顺-反-反-三环系统稠合一个十二元大环内酯组成，其中含有一个α,β-不饱和酮和一个独立的双键。到目前为止，已发现和分离出包括Spinosyn A、B、C、D、E、F、G、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W等20多个衍生物。目前商品化品种有多杀菌素(Spinosad)，其中多杀菌素A在混合物中占85～90％,多杀菌素D在混合物中占10～15％左右，以及第二代多杀菌素类杀虫剂乙基多杀菌素(Spinetoram)。
多杀菌素有独特的杀虫机理，对昆虫有快速触杀和摄食毒性，显示出烟碱型乙酰胆碱受体(nChR)被持续激活引起乙酰胆碱延长释放反应。同时，多杀菌素也作用于γ-氨基丁酸受体，进一步促进其杀虫活性的提高。但是多杀菌素对刺吸式口器昆虫和螨类防效不理想。而多杀菌素第二代产品乙基多杀菌素的杀虫谱较第一代多杀菌素更广，特别是在梨果、水果、坚果、葡萄和蔬菜等作物上使用时能防治第一代多杀菌素不能控制的的果蠢蛾、梨小食心虫、卷叶蛾、蓟马和潜叶蛾等害虫。多杀菌素类产品有效使用剂量比现有大多数杀虫剂要低，其对农田生态系统中大多数有益生物无不良影响，且环境半衰期短，持效期短，无残留，对农产品相对安全。
基于以上所述，为了克服了母体化合物多杀菌素的某些不足，进一步提高其杀虫活性及改善其对人畜及环境的毒性，国内外开始了其母体结构改造工作。美国Eli Lilly公司Boeck L V D等公开了天然多杀菌素在C-21上被甲基或乙基取代的衍生物以及天然丁烯基多杀菌素在C-21上3-4碳链取代的衍生物(美国专利US5362634A,1994-11-08)；DaeubleJ.等通过复分解反应可制备C-21位不同取代基的多杀菌素衍生物(Bioorganic&MedicinalChemistry,2009,17(12)：4197～4205)；美国陶氏益农公司Deamicis C.V.等公开开了多杀菌素化合物的化学合成修饰，包括结构中的氨基糖和鼠李糖及大环的化学修饰(US6001981A,1999-12-14；WO 9700265A，1997-01-03)。CN201210514697公开了13-硫醚取代多杀菌素衍生物的制备方法及其杀虫杀螨活性。CN201010123056公开了17-位胺基烷基侧链取代的胺基糖衍生物的制备方法和杀虫活性。目前仅US20120195961A1仅公开了天然多杀菌素A和D的混合物(Spinosad)的抗病毒、及其抗肿瘤活性。本发明公开新型多杀菌素大环内酯衍生物的杀虫、抗病毒和抗肿瘤用途。
发明内容
本发明解决的技术问题是，提供一类化合物新用途，该化合物属于多杀菌素衍生物，具有良好的抗肿瘤活性和杀虫活性，可以抑制KHSV病毒DNA裂解活性。
本发明的技术方案是，提供一种多杀菌素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用，所述多杀菌素衍生物具有结构通式(I)：
其中，R1选自下列(II)、(III)、(IV)基团：
R8、R9均独立地选自氢、1-20个碳原子的烷基(优选2-16个碳原子的烷基，更优选2-10个碳原子的烷基)、1-20个碳的卤代烷基(优选2-16个碳的卤代烷基，更优选2-10个碳的卤代烷基)、胺基取代的1-10个碳原子的烷基(优选2-6个碳原子的烷基)、羟基取代的1-10个碳原子的羟烷基(优选2-6个碳原子的羟烷基)、芳甲基、磷酸酯基、1-10个碳原子的烷酰基(优选2-6个碳原子的烷酰基)、芳酰基、其中，J选自卤原子、R19R20N-、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、其中R16选自1-10个碳的烷基(优选1-6个碳原子的烷基)；
R10、R11、R12均独立地选自氢、1-20个碳的烷基(优选2-16个碳原子的烷基)、1-20个碳的烷烯基(优选2-16个碳原子的烷烯基，更优选2-10个碳原子的烷烯基)、芳甲基；
R13选自氢、R14R15N-、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环；
R14、R15、R19、R20均独立地选自氢、1-6个碳原子的烷基；
R2选自乙基、丙基、丁基、3-4个碳的烯基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、羟胺基、-S-R17；其中，R17选自氢、1-6个碳的取代烷基、1-6个碳的烯基、芳甲基、芳基、-(CH2)mCH2YR18；在-(CH2)mCH2YR18中，R18选自H、1-6个碳烷基、芳酰基，取代芳酰基、芳基胺基甲酰基、芳香杂环酰基、1-5碳烷基酰基、芳基烷酰基、N,N-取代氨基甲酰基、烷氧基甲酰基，Y为氧或氮原子，m＝1,2或3；
R5、R6、R7均独立地选自氢、1-3个碳的烷基、乙酰基、丙酰基；
A-B选自CH2-CH2、CH＝CH；
M-Q选自CH-CH、C＝CH；
W选自CH2、O、NH、S；
X为阴离子；n为0-4的整数。
进一步地，所述R2为乙基。
进一步地，所述R4为氢。
进一步地，所述X选自氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、氢氧根。
进一步地，所述R5、R6、R7均独立地选自甲基或乙基。
进一步地，所述W选自O、NH、S。
进一步地，所述含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环分别是指杂环中的杂原子分别为氮、氧、硫。
进一步地，所述含氮杂环中的杂原子为氮原子，数量为1-3个。
进一步地，所述含氮杂环为四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、其中R16选自1-10个碳的烷基。
进一步地，所述多杀菌衍生物具有结构：
本发明进一步地提供上述多杀菌素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗KSHV病毒药物上的应用。
下图是部分多杀菌素17-位胺基侧链化合物的合成。以天然存在的多杀菌素或半合成方法制备的多杀菌素衍生物为原料，在0.1–10mol/L的硫酸溶液中加热至80℃水解去掉福乐糖胺，然后和光气(或二光气、三光气)反应生成酰氯，最后和胺或醇反应生成图示化合物，合成路线如下图所示。
试剂与条件：a.1mol/l稀硫酸，80℃；b.三光气，三乙胺，二氯甲烷，50℃；c.胺或醇，50℃。
本发明结构通式(I)化合物利用本领域技术人员熟知的标准盐制备技术制备的酸加成盐也可用于农作物保护、抗肿瘤药物或抗病毒药物，特别有用的酸加成盐包括但不限于通过与有机酸和无机酸的标准反应所生成的盐，例如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、胆酸、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
本发明所述的通式(I)，化合物通过添加溶剂、助剂等制备成乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、分散性粒剂、微囊剂等，兑水后通过喷雾、浇灌等方式均匀施用于作物或害虫发生的地方，这些化合物对作物上发生的各种害虫和害螨显示良好的活性。
本发明涉及该类大环内酯化合物是通过调控细胞周期分裂，凋亡，抑制细胞线粒体，从而引起肿瘤细胞死亡。
本发明通式(I)的化合物可用于治疗KSHV及其引起的肿瘤等恶性疾病的治疗。
卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)是一种重要的人类肿瘤病毒，它与卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma,KS)、原发性渗出性淋巴瘤(Primary effusion lymphoma,PEL)及多中心卡斯特曼病(Multicentric CastlemanDisease,MCD)等恶性疾病的发生密切相关，其中卡波氏肉瘤是艾滋病患者中常见的肿瘤及致死原因。本发明发现该类大环内酯化合物可显著抑制TPA激活病毒细胞内裂解复制，如Spinosyn A(SPA,化合物1)的IC50值4.2μM，CC50值25μM(药物使得50％细胞死亡的浓度)。
在本发明提供了结构通式(I)化合物在制备抗肿瘤药物剂中的应用。
本发明提供了含有上述多杀菌素衍生物及其盐的药物:将上述衍生物及其盐与常规的药用辅剂混合而制成制剂。所述制剂可为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。本发明的药物可用于治疗肿瘤。
结构通式(I)中所述的化合物可用于治疗各种肿瘤的生长和转移，肿瘤主要包括有：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀肤癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
附图说明
图1表示多杀菌素衍生物的结构通式；
图2表示多杀菌素衍生物(SPA,化合物1)对KSHV病毒的抑制活性图；
图中，intracelluar指抑制细胞DNA的活性，cytotoxcity指抑制细胞毒性。
注：IC50:以细胞没有加药物处理加TPA激活病毒的复制水平位1，将病毒的复制水平抑制到50％的水平的药物浓度，常用来评估化合物抑制病毒复制的活性。CC50：药物使得50％细胞死亡的浓度，用来评估化合物的毒性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实例1 17-Psa(化合物4)合成
取5.00g(6.83mmol)化合物1置于250ml的双颈瓶中，加入75ml(1mol/l)H2SO4，机械搅拌均匀后，加热至80℃。四小时后，停止反应，冷却至室温。过滤，用新配制1mol/l H2SO4洗涤滤渣。滤渣溶于二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层经无水碳酸钠干燥，过滤，减压旋干，得白色固体3.75g(化合物4)，产率90％。
实例2,17-O-(2-N,N-二甲基-乙二胺基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物5)合成
取400mg化合物4置于单颈瓶中，加入25ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入150mg三光气，142μl三乙胺，搅拌均匀。加热至50℃。二十四小时后，加入363μl 2-二甲胺基乙胺。二十四小时后，停止反应，冷却至室温。反应液用50ml饱和碳酸钠溶液萃取一次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝10：1，得固体100mg(化合物5)，产率21.3％。mp 97-103℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.78(s,1H),5.88(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),5.50(s,1H),4.93(m,1H),4.87(s,1H)4.68(m,1H),4.33(m,1H),3.34-3.60(m,17H),3.08-3.18(m,2H),3.00-3.06(m,1H),2.82-2.94(m,5H),2.72-2.80(m,2H),2.43(dd,J＝8Hz,1H),2.20-2.34(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.88-2.02(m,1H),1.58-1.70(m,3H),1.44-1.58(m,4H),1.38-1.44(m,2H),1.20-1.30(m,5H),1.10-1.20(m,3H),0.93(m,1H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ201.3,172.5,155.0,147.2,144.0,129.2,128.7,95.3,82.1,80.9,77.5,76.3,76.2,76.0,67.8,61.0,58.9,57.6,49.4,47.5,45.9,45.8,45.5,44.4,41.4,41.0,37.3,36.2,34.0,32.6,30.1,28.1,20.9,17.7,16.4,9.3；EI-MS(m/z):727.5(M++Na).
实例3,17-O-(3-N,N-二甲基-丙二胺基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物6)合成
参照实例2，得固体140mg(化合物6)，产率23.0％。mp 92-98℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),5.66(t,J＝5Hz,1H),4.86(m,2H),4.68(m,1H),4.31(m,1H),3.40-3.60(m,13H),3.30(m,2H),3.10(m,2H),3.0(s,1H),2.69-2.92(m,2H),2.36-2.50(m,3H),2.10-2.34(m,8H),1.88-1.98(m,1H),1.68-1.78(m,2H),1.40-1.68(m,7H),1.20-1.40(m,6H),1.02-1.18(m,3H),0.90(m,1H),0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ201.7,172.8,156.4,146.7,144.5,129.3,128.7,95.4,82.2,80.9,77.6,76.8,76.1,75.2,67.9,61.0,59.0,57.7,49.4,47.6,45.9,45.6,45.3,41.5,41.1,39.9,37.4,36.3,33.8,31.1,30.4,28.2,27.1,21.4,17.8,15.4,9.4；EI-MS(m/z):719.3(M++1).
实例4,17-O-(2-N,N-二甲基-乙氧基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物7)合成
取400mg(0.677mmol)化合物4置于100ml的干燥单颈瓶中，加入25ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入150mg(0.508mmol)三光气，142μl(1.010mmol)三乙胺，搅拌均匀。加热至50℃。二十四小时后，加入330μl(3.385mmol)2-二甲胺基乙醇。二十四小时后，停止反应，冷却至室温。反应液用50ml饱和碳酸钠溶液萃取一次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯为洗脱剂，得固体127mg(化合物7)，产率26.6％。mp 96-101℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.86(m,2H),4.70(m,1H),4.34(m,1H),4.28(m,2H),3.58(m,3H),3.42-3.58(m,10H),3.08-3.18(m,2H),2.98-3.08(m,1H),2.82-2.96(m,1H),2.62(m,2H),2.42(m,2H),2.22-2.36(m,6H),2.10-2.20(m,2H),1.94(m,1H),1.60-1.70(m,3H),1.32-1.58(m,6H),1.24-1.32(m,4H),1.20(m,4H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ201.1,172.5,155.1,147.7,147.1,143.8,129.4,128.7,95.3,82.3,81.1,79.5,77.7,76.4,76.1,67.9,65.4,60.9,60.1,59.0,58.9,57.5,49.5,47.6,46.1,45.6,41.5,41.2,37.4,36.3,34.3,32.6,30.1,28.2,20.7,17.8,16.5,9.4；EI-MS(m/z):706.3(M++1).
实例5,17-O-(哌嗪基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物8)合成
参照实例2，得固体120mg(化合物8)，产率25.8％。mp 104-107℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.92(m,1H),4.90(s,1H),4.70(m,1H),4.30(m,1H),3.54-3.60(m,4H),3.42-3.54(m,12H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),3.10(m,1H),3.04(m,1H),2.78-2.96(m,5H),2.50(m,2H),2.10-2.30(m,3H),1.95(m,1H),1.62(m,2H),1.50(m,4H),1.35(m,2H),1.25(m,5H),1.15(m,3H),0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ201.3,172.5,155.1,147.2,147.1,147.0,144.1,129.2,128.7,95.4,82.2,80.9,77.5,76.3,76.1,67.8,60.9,59.0,58.9,57.6,57.5,49.4,47.5,45.9,45.7,44.6,41.4,41.0,37.3,36.2,34.0,32.7,30.2,28.1,20.9,17.7,16.4,9.4；EI-MS(m/z):703.2(M++1).
实例6,17-O-(4-甲基哌嗪基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物9)合成
参照实例2，得固体120mg(化合物9)，产率24.7％。mp 100-106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.90(m,1H),4.85(s,1H),4.70(m,1H),4.30(m,1H),3.58(s,3H),3.44-3.56(m,14H),3.34-3.44(m,1H),3.10-3.18(m,2H),3.00-3.08(m,1H),2.82-2.94(m,5H),2.72-2.80(m,2H),2.44(m,1H),2.24-2.34(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.58-1.70(m,3H),1.44-1.58(m,4H),1.32-1.42(m,3H),1.20-1.30(m,5H),1.12-1.20(m,3H),0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):703.3(M+-CH3).
实例7,17-O-(吗啡啉基)甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物10)合成
参照实例2，得固体180mg(化合物10)，产率37.8％。mp 100-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.92(m,1H),4.90(s,1H),4.70(m,1H),4.28(m,1H),3.70(s,3H),3.54-3.60(m,4H),3.44-3.54(m,13H),3.36-3.44(m,1H),3.14(m,2H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.44(m,1H),2.10-2.34(m,2H),1.94(m,1H),1.64(m,3H),1.42-1.58(m,4H),1.30-1.42(m,2H),1.22-1.30(m,5H),1.10-1.20(m,3H),0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):726.3(M++Na).
实例8,17-O-(N-间氯苯基)胺基甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物11)合成
取300mg(0.505mmol)化合物4置于50ml单颈瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入306μl(2.525mmol)间氯异氰酸酯，搅拌均匀，常温反应。二十四小时后，停止反应，冷却至室温。反应液用30ml饱和碳酸钠溶液萃取一次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝2：1，得固体150mg(化合物11)，产率39.9％。mp115-119℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.24(m,2H),7.04(d,J＝8Hz,1H),6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.90(m,2H),4.70(m,1H),4.30(m,1H),3.60-3.70(m,2H),3.56(s,3H),3.46-3.56(m,6H),3.40(m,2H),3.00-3.28(m,3H),2.60-2.70(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.00-2.20(m,2H),1.90(m,1H),1.60-1.80(m,4H),1.44-1.60(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.14-1.30(m,6H),1.04-1.14(m,3H),0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):744.4(M++1).
实例9,17-O-(N-二乙基)胺基甲酸酯-多杀菌素A-17-Psa(化合物12)合成
参照实例2，得固体130mg(化合物12)，产率27.8％。mp 92-98℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.90(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.85(m,2H),4.62(m,1H),4.30(m,1H),3.60(s,3H),3.40-3.52(m,10H),3.30-3.40(m,2H),3.10-3.20(m,3H),3.00-3.10(m,2H),2.90-3.00(m,2H),2.80-2.90(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.10-2.40(m,2H),1.90-2.10(m,2H),1.40-1.80(m,7H),1.10-1.40(m,13H),0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):677.1(M+-CH3).
实例10,乙基多杀菌素-17-Psa(化合物3)合成
参照实例1，得白色固体3.75g(化合物3)，产率92％。mp 92-98℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(m,1H),4.66(m,1H),4.25(m,1H),3.60-3.70(m,3H),3.48-3.60(m,8H),3.40-3.45(m,1H),3.00-3.20(m,3H),2.90-3.00(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.40-2.56(m,1H),2.30-2.45(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.70-2.00(m,4H),1.40-1.65(m,10H),1.20-1.30(m,12H),0.95-1.05(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H).
实例11,17-O-(2-N,N-二甲基-乙二胺基)甲酸酯-乙基多杀菌素-17-Psa(化合物13)合成
参照实例2，得固体150mg(化合物13)，产率31.6％。mp 86-90℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.75(s,1H),5.30(s,1H),4.80(m,2H),4.66(m,1H),4.25(m,1H),3.60-3.75(m,3H),3.45-3.60(m,9H),3.30-3.45(m,2H),3.20-3.30(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.30-2.45(m,4H),2.20-2.30(m,7H),2.05-2.25(m,1H),1.66-1.86(m,4H),1.40-1.60(m,8H),1.20-1.30(m,8H),1.10-1.20(m,3H),1.00(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):721.7(M++1).
实例12,17-O-(2-N,N-二甲基-丙二胺基)甲酸酯-乙基多杀菌素-17-Psa(化合物14)合成
参照实例2，得固体150mg(化合物14)，产率30.9％。mp 90-94℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),5.60(s,1H),4.80(m,2H),4.66(m,1H),4.25(m,1H),3.68-3.78(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.56-3.60(m,3H),3.48-3.56(m,5H),3.34-3.48(m,3H),3.20-3.30(m,2H),3.10-3.20(m,3H),2.90-3.00(m,2H),2.40-2.56(m,4H),2.18-2.38(m,8H),1.66-1.86(m,5H),1.34-1.66(m,9H),1.18-1.34(m,6H),1.10-1.20(m,3H),1.00(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):735.4(M++1).
实例13,17-O-(2-N,N-二甲基-乙氧基)甲酸酯-乙基多杀菌素-17-Psa(化合物15)合成
参照实例4，得固体130mg(化合物15)，产率27.3％。mp 92-99℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(m,2H),4.66(m,1H),4.25(m,3H),3.68-3.80(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.56-3.60(m,4H),3.52-3.56(m,2H),3.50(m,2H),3.32-3.48(m,4H),3.06-3.18(m,3H),2.96(m,1H),2.80(m,1H),2.50-2.66(m,3H),2.20-2.50(m,8H),1.76-1.90(m,2H),1.36-1.70(m,9H),1.22-1.32(m,8H),1.14-1.22(m,3H),1.00(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):744.4(M++Na).
4.2.2 13-硫醚类多杀菌素衍生物合成
实例14,13-(2,3-二羟基)丙硫基-13,14-二氢-多杀菌素A(化合物16)合成
取300mg化合物1置于50ml干燥的三颈瓶中，加入20ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。加入14mg(0.10mmol)无水碳酸钾，搅拌均匀。在氮气保护下加入145μl 3-巯基-1,2-丙二醇。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。用40ml饱和碳酸钾溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯为洗脱剂，得白色固体200mg(化合物16)，产率58.1％。mp 140-142℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):5.87(d,J＝8Hz,1H),5.78(d,J＝8Hz,1H),4.84(m,2H),4.40(m,1H),4.30(m,1H)；3.86(m,1H),3.68(m,3H),3.54(m,4H),3.48(m,9H),3.10(m,2H),1.20(m,12H),2.70-2.90(m,6H),2.50(m,3H),2.20(m,11H),1.70-2.00(m,3H),1.30-1.70(m,10H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)；；ESI-MS(m/z):841.0(M++1).
实例15,13-(2-间氯苯脲基)乙硫基-13,14-二氢-多杀菌素A(化合物17)合成
取730mg(1.00mmol)化合物1置于25ml干燥的三颈瓶中，加入10ml无水乙醇常温搅拌至全溶。加入0.44μl(3.15mmol)三乙胺，搅拌均匀。在氮气保护下加入350mg(3.00mmol)半胱胺盐酸盐，加热至40℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。用40ml饱和碳酸钾溶液，乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝3：1，得白色泡沫固体580mg，产率72％。
取240mg(0.25mmol)上述白色泡沫状固体置于50ml干燥的单颈瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入47μl(0.36mmol)间氯异氰酸酯，搅拌均匀。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色泡沫装固体100mg(化合物17)，产率42％。mp 95-102℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.27(m,2H),7.19(t,J＝8Hz,1H),6.98(d,J＝8Hz,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.77(d,J＝8Hz,1H),5.36(m,1H),4.87(s,1H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),4.34(m,1H),3.40-3.80(m,15H),3.15(m,2H),2.69-2.92(m,4H),2.43-2.54(m,3H),2.23(m,8H),1.78-2.15(m,5H),1.50-1.76(m,6H),1.36-1.48(m,4H),1.22-1.36(m,9H),1.10-1.22(m,4H),0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ214.5,172.2,154.9,140.5,134.6,130.2,129.9,127.5,122.7,119.2,117.2,103.8,95.6,82.4,80.8,77.3,77.2,77.1,77.0,76.7,76.1,73.7,68.0,64.8,63.0,60.9,59.0,57.5,52.3,50.7,49.8,43.8,42.0,40.7,38.9,37.2,36.5,35.9,34.9,32.6,31.2,30.9,28.0,26.8,20.6,19.0,18.3,17.8,15.5,9.5；EI-MS(m/z):962.5(M+),963.5(M++1).
实例16,13-(2-羟基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物18)合成
参照实例14，得白色固体250mg(化合物18)，产率50.4％。mp 133-137℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.83(m,2H),4.39(m,1H),4.21(m,1H),3.66-3.84(m,4H),3.38-3.64(m,10H),3.06-3.18(m,2H),3.56(s,3H),2.70-2.90(m,3H),2.58-2.68(m,2H),2.38-2.52(m,2H),2.18-2.34(m,8H),2.02-2.18(m,2H),1.76-2.00(m,5H),1.42-1.76(m,9H),1.12-1.42(m,16H),0.96-1.10(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；EI-MS(m/z):826.4(M+).
实例17,13-(2-乙酰氧基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物19)合成
取220mg(0.267mmol)化合物18置于25ml干燥的单颈瓶中，加入12ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入54ul(1.068mmol)三乙胺，73ul(1.068mmol)乙酰氯，出现微雾。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。加30ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1.5：1，得白色固体115mg(化合物19)，产率49.6％。mp 94-97℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.81(m,2H),4.39(m,1H),4.20(m,3H),3.64-3.78(m,2H),3.38-3.62(m,11H),3.02-3.18(t,J＝10Hz,2H),2.80(m,3H),2.60(s,1H),2.38-2.58(m,2H),2.18-2.34(m,9H),2.04-2.14(s,3H),1.78-2.00(m,5H),1.40-1.80(m,12H),1.14-1.40(m,20H),1.00-1.10(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；EI-MS(m/z):867.4(M+),868.4(M++1).
实例18,13-(2-苯甲酰氧基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物20)合成
参照实例17，得白色固体110mg(化合物20)，产率44.3％。mp 135-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝8HZ,2H),7.60(t,J＝8Hz,1H),7.50(t,J＝8HZ,2H),4.85(m,2H),4.50(m,2H),4.35(m,1H),4.20(s,1H),3.70(m,2H),3.50(m,10H),3.10(m,2H),2.90(m,3H),2.60(m,2H),2.40-2.55(m,3H),2.20-2.30(m,9H),1.75-1.95(m,5H),1.30-1.75(m,13H),1.00-1.30(m,16H),0.85(t,J＝7.6HZ,3H)；EI-MS(m/z):930.7(M++1).
实例19,13-(2-氯乙酰氧基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物21)合成
参照实例17，得白色固体200mg(化合物21)，产率60.9％。mp 102-107℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.80(m,2H),4.42(d,J＝10HZ,1H),4.30(m,2H),4.28(m,1H),4.10(m,2H),3.66-3.86(m,2H),3.38-3.64(m,11H),3.04-3.18(m,2H),2.70-2.90(m,3H),2.56-2.70(m,2H),2.38-2.52(m,2H),2.18-2.34(m,9H),1.76-2.00(m,5H),1.40-1.76(m,10H),1.12-1.30(m,17H),0.80-1.80(m,3H),0.70(t,J＝7.2HZ,3H)；EI-MS(m/z):902.5(M+).
实例20,13-(2-二氯乙酰氧基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物22)合成
参照实例17，得白色固体140mg(化合物22)，产率15％。mp 105-108℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.00(s,1H),4.80(m,2H),4.40(m,3H),4.25(m,1H),3.64-3.76(m,3H),3.58-3.64(m,1H),3.54-3.58(m,5H),3.44-3.54(m,9H),3.38-3.42(m,1H),3.02-3.18(m,3H),2.76-2.92(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.18-2.56(m,10H),2.08-2.18(m,1H),1.88-2.00(m,3H),1.76-1.88(m,3H),1.60-1.76(m,3H),1.44-1.60(m,3H),1.22-1.40(m,12H),1.14-1.22(m,2H),0.98-1.10(m,2H),0.70(t,J＝7.2HZ,3H)；EI-MS(m/z):936.6(M++1).
实例21,13-(2-间氯苯胺基甲酸酯基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物23)合成
取300mg(0.364mmol)化合物18置于50ml干燥的单颈瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入90ul(0.728mmol)异氰酸酯，搅拌均匀。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1：1，得白色固体200mg(化合物23)，产率56.1％。mp 96-106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.32(d,J＝10HZ,1H),7.24(m,2H),7.05(d,J＝8HZ,1H),4.80(m,2H),4.25(m,4H),3.75(m,2H),3.60(m,6H),3.40(m,5H),3.10(m,2H),2.80(m,3H),2.65(m,1H),2.50(m,1H),2.40(m,1H),2.30(s,9H),2.00(s,1H),1.80(m,5H),1.30-1.80(m,13H),1.24-1.28(m,12H),1.20(m,4H),085(t,J＝7.6HZ,3H)；EI-MS(m/z):979.7(M++1).
实例22,13-(2-乙酰胺基)乙硫基-13,14-二氢-乙基多杀菌素(化合物24)合成
取748mg(1.000mmol)化合物1置于25ml干燥的三颈瓶中，加入10ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。加入0.44μl(3.200mmol)三乙胺，搅拌均匀。在氮气保护下加入350mg(3.000mmol)半胱胺盐酸盐，加热至40℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。用40ml饱和碳酸钾溶液，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝3：1，得白色泡沫状固体590mg，产率72％。
取400mg(0.486mmol)上述白色泡沫状固体置于50ml干燥的单颈瓶中，加入15ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入270ul(1.944mmol)三乙胺，138ul(1.944mmol)乙酰氯，出现微雾。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝10：1，得白色固体140mg(化合物24)，产率33.2％。mp 105-110℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.89(s,1H),4.81(m,2H),4.40(d,J＝8Hz,1H),4.23(s,1H),3.38-3.71(m,10H),3.10(m,2H),2.60-2.80(m,3H),2.00-2.40(m,12H),1.40-1.96(m,11H),1.20-1.40(m,12H),0.9-1.38(m,13H),0.85(m,3H)；EI-MS(m/z):867.3(M+),868.3(M++1).
4.2.3福乐糖胺氮原子侧链类多杀菌素衍生物合成
实例24,多杀菌素B(化合物25)合成
取6.0g(8.2mmol)化合物1置于500ml的三颈瓶中，加入160ml甲醇，常温搅拌至全溶。加入3.36g(41.0mmol)乙酸钠，2.2ml水，搅拌均匀，加热至45～50℃。加入3.11g(12.2mmol)碘，用1mol/l氢氧化钠溶液调pH＝8～9。五小时后，停止反应，减压旋干。加50ml饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝10：1，得白色固体4.8g(化合物25)，产率80％。
实例25,N-(3-氯-2-羟基)丙基多杀菌素B(化合物26)合成
取2.6g(3.6mmol)化合物25置于250ml的单颈瓶中，加入50ml甲醇，常温搅拌至全溶。加入1ml(12.7mmol)环氧氯丙烷。室温反应，约三十小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色固体1.8g(化合物26)，产率62％。
实例26,N-(3-二甲胺基乙胺基-2-羟基)丙基多杀菌素B(化合物27)合成
取300mg(0.37mmol)化合物26置于50ml的单颈瓶中，加入20ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。加入81μl(0.74mmol)2-二甲胺基乙胺，加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。二十四小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)：v(三乙胺)＝3：1：0.05，得白色玻璃状固体230mg(化合物27)，产率72.1％。mp 101-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.52-3.60(m,4H),3.42-3.52(m,8H),3.24-3.34(m,1H),3.06-3.16(m,2H),2.96-3.06(m,1H),2.78-2.96(m,9H),2.48-2.70(m,4H),2.38-2.46(m,2H),2.36(s,6H),2.22-2.34(m,4H),2.10-2.20(m,3H),1.84-2.02(m,3H),1.70-1.84(m,1H),1.42-1.60(m,6H),1.32-1.42(m,2H),1.22-1.32(m,6H),1.12-1.22(m,4H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):862.5(M++1).
实例27,N-(3-二甲胺基丙胺基-2-羟基)丙基多杀菌素B(化合物28)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体104mg(化合物28)，产率70％。mp 107-110℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.73(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.82(m,2H),4.30(m,2H),3.80(m,1H),3.53(m,1H),3.51(m,4H),3.40-3.30(m,9H),3.20(m,1H),3.1(m,2H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.71(m,4H)2.69(m,3H),2.4(m,4H),2.3(m,3H),2.2(m,7H),2.1(m,2H),1.83-2.00(m,3H),1.80-1.60(m,4H),1.40-1.60(m,8H),1.33(m,2H),1.28(m,7H),1.14(m,3H),0.81(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):876.6(M+),877.6(M++1).
实例28,N-(3-甲基哌嗪-2-羟基)丙基多杀菌素B(化合物29)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体150mg(化合物29)，产率46.4％。mp 105-108℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.54-3.60(m,3H),3.40-3.54(m,9H),3.30(m,1H),3.08-3.16(m,2H),3.00(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.50(m,6H),2.34-2.44(m,4H),2.28-2.34(m,3H),2.22-2.28(m,3H),2.10-2.22(s,3H),1.82-2.00(m,4H),1.70-1.82(m,2H),1.42-1.64(m,6H),1.30-1.42(m,2H),1.22-1.30(m,6H),1.14-1.22(m,3H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):874.6(M++1).
实例29,N-(3-葡甲胺基-2-羟基)丙基多杀菌素B(化合物30)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体100mg(化合物30)，产率34％。mp 93-100℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.77(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.85(s,1H),4.65(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.90(m,2H),3.70-3.85(m,9H),3.55(m,13H),3.30(m,3H),3.10(m,4H),3.00(m,2H),2.85(m,4H),2.75(m,3H),2.45(m,2H),2.25(m,5H),1.95(m,2H),1.75(m,1H),1.50(m,9H),1.45(m,2H),1.25(m,9H),1.15(m,4H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):969.7(M++1).
实例30,N-二乙氧基磷酰基多杀菌素B(化合物31)合成
取200mg(0.28mmol)化合物25置于50ml的单颈瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，常温搅拌至全溶。加入115μl(0.84mmol)三乙胺，120μl(0.84mmol)乙氧基磷酰氯。室温反应，二十四小时后，停止反应，减压旋干。用30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯为洗脱剂，得白色玻璃状固体150mg(化合物31)，产率62.8％。mp 165-168℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.92-4.10(m,4H),3.58-3.66(m,2H),3.56(s,3H),3.52-3.55(m,2H),3.50(m,6H),3.44-3.48(m,2H),3.30(m,1H),3.10(m,3H),3.00(m,1H),2.86(m,1H),2.54(d,J＝8Hz,3H),2.40(dd,J＝6Hz,1H),2.30(m,1H),2.14(m,1H),1.94(m,2H),1.80(m,4H),1.40-1.64(m,6H),1.26-1.40(m,11H),1.22-1.26(m,4H),1.18(d,J＝10Hz,4H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):876.5(M++Na).
实例31,N-(3-氯丙基)多杀菌素B(化合物32)合成
取200mg(0.28mmol)化合物25置于50ml的单颈瓶中，加入15ml乙腈，常温搅拌至全溶。加入110μl(1.12mmol)1-氯-3-溴丙烷，77mg(0.56mmol)无水碳酸钾，搅拌均匀，加热至50℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。用20ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色玻璃状固体30mg(化合物32)，产率13.5％。mp 89-94℃。EI-MS(m/z):795.5(M++1).
实例32,N-(3-溴丙基)多杀菌素B(化合物33-a)和二聚体(化合物33-b)合成
取1000mg(1.40mmol)化合物25置于100ml的单颈瓶中，加入20ml乙腈，常温搅拌至全溶。加入429μl(4.20mmol)1,3-二溴丙烷，386mg(2.80mmol)无水碳酸钾，加热至50℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。用50ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色玻璃状固体130mg(化合物33-a)，产率11.1％。mp92-96℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.78(s,1H),5.87(d,J＝8Hz,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.63(m,1H),3.52-3.58(m,4H),3.44-3.52(m,11H),3.24-3.35(m,1H),3.00-3.20(m,3H),2.85(m,1H),2.48-2.64(m,2H),2.40(dd,J＝8Hz,1H),2.20-2.34(m,2H),2.16(s,4H),1.90-2.00(m,4H),1.72-1.88(m,2H),1.70(s,1H),1.40-1.60(m,8H),1.22-1.40(m,9H),1.16(d,J＝10Hz,3H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):840.4(M++1).
得白色玻璃状固体600mg(化合物33-b)，产率29.0％。mp 105-110℃。EI-MS(m/z):1475.6(M++1).
实例33,13-(2-羟基)乙硫基-13,14-二氢-多杀菌素季铵盐(化合物34)合成
取300mg(0.37mmol)化合物18置于50ml的单颈瓶中，加入20ml乙腈，常温搅拌至全溶。加入46μl(0.74mmol)碘甲烷，加热至50℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，得白色固体250mg(化合物34)，产率71.1％。mp 100-106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):5.87(d,J＝8Hz,1H),5.78(d,J＝8Hz,1H),4.94(m,1H),4.85(m,1H),4.78(m,1H)；4.32(m,2H),4.00(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.54(m,4H),3.50(m,8H),3.40(m,9H),3.10(m,2H),2.90(m,2H),2.80(m,3H),2.54(m,1H),2.44(m,2H),2.24(m,4H),2.10(m,1H),1.90(m,2H),1.70(m,4H),1.60(m,6H),1.40(m,3H),1.30(m,5H),1.14(m,4H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):824.1(M+-I).
实例34,乙基多杀菌素B(化合物35)合成
取6.0g化合物2置于500ml的三颈瓶中，加入160ml甲醇，常温搅拌至全溶。加入3.4g乙酸钠，2.2ml水，搅拌均匀，加热至45～50℃。加入3.1g碘，用1mol/l氢氧化钠溶液调节pH＝8～9。反应五小时。乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋干。过柱分离，得白色固体4.8g(化合物35)，产率80％。
实例35,N-(3-氯-2-羟基)丙基乙基多杀菌素B(化合物36)合成
取2.6g化合物35置于250ml的单颈瓶中，加入50ml甲醇，常温搅拌至全溶。加入1ml(12.7mmol)环氧氯丙烷。室温反应，三十小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色固体1.8g(化合物36)，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(dd,J＝10Hz,1H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.25(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.34-3.60(m,15H),3.20-3.34(m,2H),3.10(m,2H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.70(m,1H),2.30(m,2H),2.10(m,5H),1.90(m,2H),1.80(m,5H),1.40-1.50(m,10H),1.10-1.20(m,12H),1.05(m,3H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):826.4(M++1).
实例36,N-(3-二甲胺基乙胺基-2-羟基)丙基乙基多杀菌素B(化合物37)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体200mg(化合物37)，产率76.0％。mp 80-83℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(dd,J＝10Hz,1H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.25(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.64(m,2H),3.52-3.56(m,9H),3.42(m,2H),3.36(m,1H),3.26(m,1H),3.10(m,2H),2.90-3.00(m,4H),2.60-2.90(m,5H),2.50-2.60(m,3H),2.40-2.50(m,7H),2.30-2.40(m,6H),2.20-2.30(m,2H),1.90-2.00(m,3H),1.70-1.80(m,4H),1.40-1.60(m,9H),1.30(m,9H),1.16(d,J＝10Hz,3H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):878.3(M++1).
实例37,N-(3-二甲胺基丙胺基-2-羟基)丙基乙基多杀菌素B(化合物38)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体210mg(化合物38)，产率78.4％。mp 82-85℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.8(s,1H),4.80(dd,J＝10Hz,1H),4.60(m,1H),4.40(m,1H),4.25(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.50-3.60(m,7H),3.30(m,4H),3.00-3.20(m,11H),2.90-3.00(m,3H),2.80-2.90(m,8H),2.30-2.50(m,5H),2.20-2.30(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,5H),1.50-1.60(m,3H),1.40-1.50(m,15H),1.20-1.30(m,6H),1.16(d,J＝10Hz,3H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):892.7(M++1).
实例38,N-(3-甲基哌嗪-2-羟基)丙基乙基多杀菌素B(化合物39)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体200mg(化合物39)，产率75.0％。mp 85-88℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(dd,J＝10Hz,1H),4.64(m,1H),4.42(m,1H),4.25(m,1H),3.85(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,2H),3.49-3.60(m,9H),3.45(m,1H),3.25(m,1H),3.12(m,2H),3.10(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.60-2.80(m,9H),2.34-2.58(m,10H),2.14-2.32(m,7H),1.92-2.02(m,1H),1.70-1.90(m,4H),1.40-1.60(m,9H),1.25(m,11H),1.16(d,J＝10Hz,3H),1.02(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):890.7(M++1).
实例39,N-(3-葡甲胺基-2-羟基)丙基乙基多杀菌素B(化合物40)合成
参照实例26，得白色玻璃状固体169mg(化合物40)，产率57.2％。mp 88-90℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.80(dd,J＝10Hz,1H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.25(m,1H),3.90-4.00(m,4H),3.70-3.80(m,2H),3.60-3.70(m,3H),3.50-3.60(m,8H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.34(m,3H),3.04-3.20(m,6H),2.90-3.00(m,2H),2.70-2.80(m,3H),2.50-2.60(m,2H),2.10-2.50(m,6H),1.70-2.10(m,6H),1.40-1.60(m,10H),1.10-1.30(m,13H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z):985.3(M++1).
实例40,N-(3-溴丙基)乙基多杀菌素B(化合物41)合成
取300mg(0.41mmol)化合物35置于50ml的单颈瓶中，加入10ml乙腈，常温搅拌至全溶。加入125μl(1.23mmol)1,3-二溴丙烷，386mg(0.82mmol)无水碳酸钾，加热至50℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。用40ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。过柱分离，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝1：1，得白色玻璃状固体90mg(化合物41)，产率25.6％。mp 97-104℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.78(s,1H),4.88(s,1H),4.70(m,1H),4.44(m,1H),4.30(m,1H),3.70(m,1H),3.62(m,3H),3.44-3.52(m,13H),3.40(m,2H),3.24-3.35(m,1H),3.00-3.20(m,2H),2.85(m,1H),2.80(m,1H),2.60(m,3H),2.40(dd,J＝8Hz,1H),2.20-2.34(m,2H),2.16(s,3H),1.90-2.00(m,3H),1.40-1.60(m,11H),1.20-1.40(m,12H),1.18(m,4H),0.90(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；EI-MS(m/z):854.4(M++1).
实例41,N-甲基乙基多杀菌素碘化季铵盐(化合物42)合成
取250mg(0.355mmol)化合物2置于50ml的单颈瓶中，加入15ml的乙腈，常温搅拌至全溶。加入95μl(0.67mmol)碘甲烷，加热至50℃。二十四小时后，停止反应，减压旋干。过柱分离，用乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂，v(乙酸乙酯)：v(甲醇)＝2：1，得固体125mg(化合物42)，产率39.5％。mp 92-97℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H),4.90(m,1H),4.80(m,1H),4.70(s,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),4.00(m,1H),3.70(m,2H),3.60(m 4H),3.50(m,5H),3.40(m,8H),3.20(m,1H),3.10(m,2H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),2.10-2.40(m,4H),2.00(m,2H),1.80(m,3H),1.60(m,12H),1.30(m,10H),1.90(m,3H),1.00(m,1H),0.85(t,J＝7.6HZ,3H)；EI-MS(m/z):762.5(M+-I).
实例42,N-十二碳烷基多杀菌素氯化季铵盐(化合物65)合成
参照实例41,以多杀菌素A为原料,和1-氯十二碳烷烃反应,得到化合物65,EI-MS(m/z):762.5(M+-I)
实例43,N-十六碳多杀菌素氯化季铵盐(化合物66)合成
参照实例41,以多杀菌素A和1-氯十六碳烷烃为反应原料,得到化合物66,EI-MS(m/z):762.5(M+-I)
化合物的细胞增殖抑制活性、KSHV抑制活性和杀虫活性
杀虫活性测定
实验方法
药剂配置方法：用万分之一的天平称取原药，然后用0.2％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，用乳化剂0.2％Tween80乳化，加入清水稀释到所需浓度。
粘虫使用喷雾法。具体操作过程如下：在培养皿(Ф90mm)中垫上滤纸，放入玉米叶段且大小基本一致，再放入10头三龄幼虫，在Potter喷雾塔中进行喷雾。喷雾量为1ml/10头，重复2次。处理完后，置于观察室里培养。定时观察，72h后检查和记载死亡的情况，计算粘虫的死亡率。
蚕豆蚜使用浸渍法。具体操作过程如下：剪下带有3日龄的蚕豆若蚜的蚕豆苗，放入配好的药液中，浸渍10秒后取出，插到吸足了水的海绵上并罩上马灯罩，重复2次。处理完后，置于观察室里培养。定时观察，72h后检查和记载死亡的情况，计算蚕豆蚜的死亡率。
棉红蜘蛛使用浸渍法。具体操作过程如下：剪下带有红蜘蛛的蚕豆苗，放入配好的药液中，浸渍10秒后取出，用滤纸吸去蚕豆苗及螨体周围多余的药液，插到装水并用帕拉膜封口的烧杯上，重复2次。处理完后，置于观察室里培养。定时观察，72h后检查和记载死亡的情况，计算棉红蜘蛛的死亡率。
测试结果
48或72h后检查试虫的死亡情况，并进行记录，试虫的死亡标准：用镊子轻轻接触试虫，无反应计为死亡。
死亡率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，在0～50％之间为D级。
细胞增殖抑制活性测定
化合物细胞活性测试使用MTT法。
实验方法:a、选取处在对数生长期的MCF-7(乳腺癌)、Hela(宫颈癌)、H1299(肺癌细胞)、HCT116(结肠癌)和HL-60(白血病)铺96孔板，按细胞的长势确定每孔个数，一般3000个左右。b、称取药物，配置10mM的初始浓度(用DMSO溶解)，再按需要用完全培基(1640+10％FBS)稀释成3～5梯度浓度，设3个复孔。c、铺板12小时后加药处理。d、48h后加入MTT(避光)，继续孵育4h。e、把板中液体倒出，用滤纸吸尽，每孔加100μl DMSO溶解晶体。f、在摇床上低速振荡10min，用酶标仪监测OD值(570nm)。
测试结果:将各复孔OD值取平均值，并计算细胞成活率和抑制率；成活率＝药物组OD值的平均值/对照组OD值的平均值×100％；抑制率＝100％－成活率
利用SPSS软件计算化合物的IC50值。
化合物细胞增殖抑制活性
表1.化合物抑制MCF-7、Hela、H1299、HCT116和HL-60等肿瘤细胞株的IC50值(μM)
根据上述活性结果,尤其当多杀菌素大环内酯的17位引入胺基侧链(如福乐糖氮原子中引入含胺基的烷基侧链，如化合物27,28,29,37,38,39,44,45,46,47,48),磷酸酯基如化合物31,均显示出高的抗肿瘤活性,他们的活性IC50＝1～10μM之间,活性比spinosad高数倍到数十倍。多杀菌素大环内酯的17位福乐糖中胺基变成季铵盐类化合物，如化合物42，65和66，IC50在0.8-5μM，高于spinosad的抗肿瘤活性。这可能是侧链中引入氮阳离子后，能增强其与肿瘤组织的结合力。当侧链中引入胺基基团后，活性显著增强，可能与引入胺链后，碱性增强，在体内易发生质子化，形成铵离子有关。此外，多杀菌素大环内酯的17位福乐糖氮原子中引入磷酸酯基，活性增加10倍以上。
化合物抑制KSHV病毒裂解复制活性
以多杀菌素A(化合物1)为例，测试抑制KSHV病毒裂解复制活性。以细胞没有加药物处理加TPA激活病毒的复制水平位1，将病毒的复制水平抑制到50％的水平的药物浓度用IC50表示。该IC50常用来评估化合物抑制病毒复制的活性。
药物使得50％细胞死亡的浓度用CC50表示。用CC50来评估化合物的毒性
测试多杀菌素A抑制KSHV病毒裂解复制活性，其IC50为4.2μM，细胞毒性为25μM。显然，该类化合物可明显抑制KSHV病毒裂解复制，且细胞毒性相对较低。
图2一方面说明本发明的化合物可抑制病毒细胞DNA的裂解(即图中intracellular,抑制病毒细胞的复制)，另一方面，该化合物该细胞具有较低的细胞毒性(即cytotoxcity,表示细胞毒性)。
化合物杀虫活性
表2.化合物(500mg/l)杀灭粘虫、蚜虫和红蜘蛛三类害虫的测定结果

Claims (10)

1.多杀菌素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用，所述多杀菌素衍生物具有结构通式(I)：
其中，R1选自下列(II)、(III)、(IV)基团：
R8、R9均独立地选自氢、1-20个碳原子的烷基、1-20个碳的卤代烷基、胺基取代的1-10个碳原子的烷基、羟基取代的1-10个碳原子的羟烷基、芳甲基、磷酸酯基、1-10个碳原子的烷酰基、芳酰基、其中，J选自卤原子、R19R20N-、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、其中R16选自1-10个碳的烷基；
R10、R11、R12均独立地选自氢、1-20个碳的烷基、1-20个碳的烷烯基、芳甲基；
R13选自氢、R14R15N-、含氮杂环、含氧杂环、含硫杂环；
R14、R15、R19、R20均独立地选自氢、1-6个碳原子的烷基；
R2选自乙基、丙基、丁基、3-4个碳的烯基；
R3选自氢、甲基；
R4选自氢、羟胺基、-S-R17；其中，R17选自氢、1-6个碳的取代烷基、1-6个碳的烯基、芳甲基、芳基、-(CH2)mCH2YR18；在-(CH2)mCH2YR18中，R18选自H、1-6个碳烷基、芳酰基，取代芳酰基、芳基胺基甲酰基、芳香杂环酰基、1-5碳烷基酰基、芳基烷酰基、N,N-取代氨基甲酰基、烷氧基甲酰基，Y为氧或氮原子，m＝1,2或3；
R5、R6、R7均独立地选自氢、1-3个碳的烷基、乙酰基、丙酰基；
A-B选自CH2-CH2、CH＝CH；
M-Q选自CH-CH、C＝CH；
W选自CH2、O、NH、S；
X为阴离子；n为0-4的整数。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R2为乙基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R4为氢。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述X选自氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、氢氧根。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R5、R6、R7均独立地选自甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述W选自O、NH、S。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含氮杂环中的杂原子为氮原子，数量为1-3个。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含氮杂环为四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、其中R16选自1-10个碳的烷基。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多杀菌素衍生物具有以下结构式：
10.权利要求1-9任一项所述的应用中的多杀菌素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗KSHV病毒药物的应用。
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