BG63164B1 - 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин - Google Patents
9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин Download PDFInfo
- Publication number
- BG63164B1 BG63164B1 BG101996A BG10199697A BG63164B1 BG 63164 B1 BG63164 B1 BG 63164B1 BG 101996 A BG101996 A BG 101996A BG 10199697 A BG10199697 A BG 10199697A BG 63164 B1 BG63164 B1 BG 63164B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl group
- group
- formula
- compound
- different
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Производните представляват нови полусинтетични антибиотици на макролидния клас с обща формула, в която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват нитрил, карбоксилна група с формула СООR3, в която R3 е С1-С4 алкилна група, или кетогрупа с формула СОR4, в която R4 е С1-С4 алкилна група. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли на посочените съединения, до метод за тяхното получаване и до приложението им при лечение на бактериални инфекции.
Description
Настоящото изобретение се отнася до 9-1Ч-етенил производни на 9(Б)-еритромициламин, нови полусинтетични антибиотици от клас макролиди, имащи антибактериална активност, които ще намерят приложение във фармацевтичната промишленост и имат обща формула
(IX в която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 представлява С,-С4 алкилна група или кето група с формула COR4, като R4 представлява С1-С4 алкилна група, техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини, метод за тяхното получаване, метод за получаване на фармацевтични състави, както и приложение на получените фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 14-членен макролактонен пръстен, имащ карбонилна група в С-9 позиция. Той бе открит от McGuire в 1952 (Antibiot. Chemother., 1952;
2:281) и за повече от 40 години се считаше като благонадежден и ефективен антимикробиален агент в лечението на болести, причинени от грамположителни и някои гра5 мотрицателни микроорганизми. При все това обаче в кисела среда той лесно се превръща в анхидроеритромицин, неактивен С-6/ С-12 метаболит със спирокетална структура (Kurath P.et.al., Experientia 1971; 27:362). Доб10 ре познато е, че спироциклизацията на гликоновия пръстен на еритромицин А е успешно инхибирана чрез химическа трансформация на С-9 кетони или на хидрокси групи в С-6 и/или С-12 позиции. Чрез оксимация 15 на С-9 кетони (Djokis S. et al., Tetrahedron
Len., 1967; 1945) и чрез по-късно модифициране на получения 9 (Е)-оксим в 9-[О-(2-метоксиетокси) -метилоксим] еритромицин А (Рокситромицин) (Ambrieres, G.S., FR 2, 473, 20 525/1981) или 9-5-еритромициламин (Egan
R.S. et al., J.Org. Chem., 1974; 39:2492) или повече комплексни оксазинови техни производни, 9-деокси-11 -деокси-9,11 -{имино [2- (2метоксиетоксиетилиден) ] окси}-9 (S) -еритро25 мицин А (Диритромицин) (Lugar P.et al.,
J.Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329) са синтезирани нови синтетични макролиди, чиито основни характеристики са в допълнение към по-голяма стабилност в кисела среда, по-доб30 ра фармакокинетика и по-дълъг биологичен период на полуразпад по отношение на родителския антибиотик еритромицин А.
Първите успешни синтези на еритромициламин чрез каталитична редукция на 35 еритромицин оксим в ледена оцетна киселина с платинен оксид са изпълнени от Masseyetai (Tetrahedron Lett., 1970, 157) и е получен освен 9-(S)-изомер, също така и помалко активният 9 (R)-изомер (Massey Е.Н. 40 et al., J.Med. Chem. 1974, 17, 105).
Kobrehel et al., (J.Med. Chem., 1978, 13, 83) синтезират серия от N-субституирани бензолсулфонилеритромициламини. Получени са и 11,12-циклични карбонати (Boyarska45 Dahlig Н. et al., Pol. J. Chem., 1979, 53, 2551;
Sciavolino F.C., US patent 4, 283, 527/1982) чрез обработка на еритромициламин с етилен карбонат чрез предишна защита на 9(S)амино група. Чрез синтези на пептиден 50 еритромициламин (LeMahieu R.A. et al.,
J.Anti., 1982, 35, 10631) са получени еритромицеламинови производни без каквато и да е антибиотична активност. Повече изследвания върху еритромициламин включват реакция на еритромициламин с алдехиди и кетони, вследствие на което се получават кондензационни продукти (Massey Е.Н. et al., J.Med. Chem., 1974, 17, 105) или 9-Ν-, 11-0оксазинови производни (Maier R. et al., US patent 4, 048, 306/1977). Чрез редукция на кондензационен продукт с NaBH4 са образувани 9-М-алкил или 9-М-бензил производни (Wildsmith Е. et al., J. J.Med. Chem., 1973; 16; 1059), a 9-Ν-, 11-О-оксазинови производни, които не са редуцирани, са изключение.
През 1989 г. са получени чрез купелуване на фотореактивни групи на еритромициламин фотоактивани еритромициламинови производни (Arevalo М.А. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2200). В допълнение са получени също голям брой Шифови основи на еритромициламин (Aries R., FR appln. 2311029-1976; Ewans D., GB patent 1, 345, 524/1974; Werner R.G., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978, 83, 1147).
Съгласно известното състояние на техниката все още не са описани 9-1Ч-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични и органични киселини, метод за тяхното получаване, както и методи за получаване и използване като фармацевтични препарати.
Установено е съгласно изобретението че 9-М-етенил производни на 9-(S)-epnTpoмициламина и фармацевтично приемливи присъединителни негови соли с неорганични или органични киселини могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-(S)еритромициламин със субституирани етоксиметиленови производни и, ако е подходящо, чрез взаимодействие на получените 9N-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин с неорганични или органични киселини.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че 9-М-етенил производни на 9-(S)-еритромициламин с обща формула
II
(IX в която R1 и R2 са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 е Cj-C, алкилна група или кето група с формула COR4, като R4 е С(-С4 алкилна група, и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9(S)-еритромициламин от формула
с етоксиетилен производни с обща формула
R1
ОСН2СН3
ХШЕ в която R1 й R2 са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 е Ct-C4 алкилна група, или кето група с формула COR4, като R4 е С)-С4 алкилна група. Реакцията се осъщес- 5 твява в толуол, ксилол или някой друг апротонен разтворител при температура от 20 до 80°С.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли, които са също обект на нас- 10 тоящото изобретение, са получени чрез реакция на 9-1Ч-етенил производно на 9-(S)еритромициламин с еквимоларно количество на подходяща неорганична или органична киселина, като солна киселина, йодоводородна 15 киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, бензолсулфонова киселина, метансулфонова киселина, лаурилсулфонова кисели- 20 на, стеаринова киселина, палмитинова киселина, янтърна киселина, етилянтърна киселина, лактобионова киселина, оксалова киселина, салицилова киселина и подобни киселини, в инертен разтворител на реакция- 25 та.
Съединенията с основна формула I, в която R1, R2, R3 и R4 имат значенията, дефинирани по-горе, демонстрират антибактериална in vitro активност и техния активен 30 спектър е подобен на този на еритромицина. От тук следва, че могат да бъдат използвани за същата цел и по същото предназначение, както еритромицин А.
Обикновено съединенията с обща фор- 35 мула I демонстрират in vitro действие срещу грамположителни микроорганизми, като Streptococcus faecalis ATCC 8043, S. epidermidis ATCC 12228 и Staphylococcus aureus ATCC
6538. Тяхното действие е определено чрез метода на разреждане на микротарелки съгласно протокола на Националния комитет за клинични лабораторни стандарти (NCCLS, М7-А2). Получените резултати, изразени като MIC в mcg/ml, предполагат тяхното потенциално използване като стерилизационни агенти например на стаи и медицински инструменти и като индустриални микробиални агенти за защита на стени и дървени покрития.
Методът за получаване на 9-!Ч-етенил производни на 9-(8)-еритромициламина е пояснен чрез следващите примери, които не ограничават обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 9(8)-Н-(3,3-дикарбетоксиетенил) еритромициламин
Смес от 9(S)-еритромициламин (1,0 g, 1,36 mmol) и диетилетоксиметилен-малонат (3,2 ml; 16,0 mmol) се загрява при спадаща температура (на обратен хладник) за 90 min. Към реакционната смес, охладена до температура 0-5°С, се добавя диетилетер (14 ml) и получената суспензия се разбърква 15 min при същата температура и след това за още 15 min при стайна температура. Получава се 0,480 g 9(S)-N-( β,β-дикарбетоксиетенил) еритромициламин.
Пробата за анализ и биологично изследване се пречиства хроматографски върху колона със силикагел в система разтворители СНС13:МеОН 9:1, добивайки 0,27 g от 9 (8)-М-ф,0~дикарбетоксиетенил) еритромициламин със следните физико-химични константи:
IR(CHCl3)cm'*: 3500,2950, 1725,1670,1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170,1080;
lH NMR(300 MHz, CDC13)6: 9.55(1Н, 9-Ш-СН), 7.79(9-NH-CH=C), 5.09(1 Η, Н-Г), 4.65( 1Н, Н-1’), 4.23(-СООСН2СН,), 4.22(1Н, Н-3), 4.17(-СООСН2СН3), 3.35(1Н, Н-5), 3.34(ЗН, 3”-ОСН3), 3.28( 1Н, Н-2’), 3.06(1Н, Н-4”), 2.65(1Н, Н-9), 2.31[6Н, 3’-N(CH3)2], 2.26(1Н, Н-10), 1.96( 1Н, Н-8), 1.32 u 1.28(-СООСН2СН3), 1.16(ЗН, 8-СН3), 1.06(ЗН, 10-СН3);
,3C NMR(75 MHz, CDClj)6:177.7(C-1), 168.7(-CQOCH2CH3), 166.7(-CQOCH2CH3), 160.2(9-NH-CH=C), 132.2(9-NH-CH=C), 102.2(С-Г), 95.7(C-1”), 81.5((2-5), 79.4(C-3), 59.2(-COOCH2CH3), 59.1(-COOCH2CH3), 77.3(C-4), 70.5(C-2'), 74.7(09), 48.9(3 ”-OCH3), 40.0(3’-N(CH3)2], 32.3(010), 32.3(08), 18.3(8-CH3),
14.1 (-COOCH2CH3), 13.9(-COOCH2CH3), 13.0( 10-CH3);
FAB-MS m/z 906(M+H)+.
Пример 2. 9(S)-N-( β-ι^Ηο-β-καρδεтоксиетенил) еритромициламин
Смес от 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,69 mmol) и етилетоксиметилен-цианоацетат (0,2 g; 1,18 mmol) в толуол (20 ml) се загрява при вътре спадаща температура (на обратен хладник) за 60 min. Реакционната смес след това се охлажда и изпарява до сухота. Получените жълти кристали от суров продукт (0,5 g) се пречистват чрез хроматография върху колона със силикагел при използване на система от разтворители EtOAc:Me2CO=l:l, добивайки 0,14 g от 9(S)N-( β-πΗ3Ηθ-β-κ3ρ6ετοκθΗετβΗ(υι)еритромициламин със следните физико-химични константи:
IR(CHCl3)cm·': 3500, 2950, 2200, 1730, 25 1675, 1625, 1450, 1380,1250, 1225, 1170, 1080;
Ή NMR(300 MHz, CDC13)6: 9.46( 1H, 9-NH-CH), 7.05(9-NH-CH=C), 5.07( 1H, H-l”), 4.61(1H, Η-Г), 4.22( 1H, H-3), 4.19(-COOCH,CH3), 3.76( 1H, H-5), 3.34(3H, 3”-OCH3), 3.25( 1H, H-2’), 2.29[6H, 3’-N(CH3)2], 2.20( 1H, H-10), 1.96(1H, H-8), 1.31(-COOCH2CH3), 1.14(3H, 8-CH3), 1.05(3H, 10-CH3);
UC NMR(75 MHz, CDC13)6: 177.5(01), 167.6(-CQOCH2CH3), 159.1(9-NH-CH=C), U9.4(-CN),
117.5 (9-NH-CH=Q, 101.7(01’), 95.2(01”), 80.8(05), 78.9(03), 60.1(-COOCH2CH3), 77.5(04”), 70.7(02”), 75.5(09), 49.1(3”-OCH3), 40.1[3’-N(CH3)J, 32.1(010), 32.7(08), 18.4(8-CH3), 14.2(-COOCH,CH3), 13.2( 10-CH3);
FAB-MS m/z 858(M+H)+.
Пример 3. 9(5)-М-(Р,3-диацетилетенил)еритромициламин
Съгласно процеса, описан в пример 2, чрез взаимодействие на 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етоксиметилен аце- 5 тил ацетон (1,0 ml; 6,88 mmol) в толуол (20 ml) при нагряване на 90 min при температура 50°С се получава 0,54 g суров продукт. Чрез хроматография в колона със силикагел и използвана система от разтворители EtOAc:Me2CO=l:l, се получава 0,21 g от 9(8)-М-ф,р-диацетилетенил)еритромициламин със следните физико-химични константи:
IR(CHCl,)cm·1:3500,2950, 1725,1610.1550,1450, 1375, 1320,1170, 1080;
[Н NMR(300 MHz, CDC13)6: 10.89( 1Н. 9-NH-CH), 5.14(1H, H-l”), 4.71(1H, Η-Г), 3.84( 1H, H-3), 3.70(lH, H-5), 3.35(3H, 3”-OCH3), 3.30( 1H, H-2’), 2.31[6H, 3’-N(CH3)J, 2.21(IH, H-10), 1.99(1H, H-8), 1.96(3H, -COCH3), 1.87(3H, -COCH3), 1.20(3H, 8-CH3), 1.06(3H, 10-CH3);
UC NMR(75 MHz, CDC13)6: 193.4(-CQCH3), 176.8(C-1), 163.1(9-NH-CH=C), 101.9(C-l’), 95.2(C-1”), 79.1(C-5), 78.2(03), 77.6(04”), 70.7(0-2’), 65.5(09), 48.9(3 ”-OCH3), 40.0(3 ’-N(CH3),J, 32.9(010), 33.4(08), 28.2(-COCH3), 19.1(-COCH3), 18.3(8-CH3), 12.5( 10-CH3).
Пример 4. 9(8)-Ν-(β,β -дицианоетенил) еритромициламин
Смес от 9 (S)-еритромизциламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етоксиметилен малон динитрил (0,18 g; 1,47 mmol) в толуол (20 ml) се разбърква при стайна температура за около 30 min. Охладената реакционна смес се изпарява и получените жълти кристали (0,65 g) се пречистват чрез хроматография през колона със силикагел и използвана система от разтворители СНС13:МеОН=9:1, добивайки 0,26 g от 9 (8)-М-ф,Р-дицианоетенил) еритромициламин със следните физико-химични константи:
IR(CHCl3)cm ‘: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625,1550, 1450, 1375, 1320, 1175,1050, 750;
lH NMR(300 MHz, CDCQ6: 8.22( 1H, 9-NH-CH), 7.13(1H,9-NH-CH=),
5.04( 1H, H-l),4.59( 1H, H-l’), 3.82(1H, H-3),
3.68( 1H, H-5), 3.29(3H, 3”-OCH3), 3.23( 1H, H-2’), 2.3Ц6Н, 3’-N(CHj),], 2.22(IH, H-10), 1.94( 1H, H-8), 1.13(3H, 8-СН3), 1.05(3H, 10-CH3);
13C NMR(75 MHz, CDC13)6:177.1(C-1), 160.4(9-NH-CH=),
132.2(9-NH-CH=C), 116.1(-CN), 114.6(-CN),
101.6(C-l’), 95.4(C-1”), 80.8(C-5), 78.9(C-3),
77.3(C-4”), 70.5(C-2’), 74.4(C-9), 49.0(3”-OCH3), 40.0(3 -N(CH3)J, 31.8(010), 32.5(08), 18.9(8-CH3), 13.6( 10-CH3);
FAB-MS m/z 811.5(M+H)+.
Пример 5. 9(8)-М-(р-ацетил^-карбетоксиетенил) еритромициламин
Съгласно процеса, описан в пример 4, чрез реагиране на 9 (S)-еритромициламин (0,5 g; 0,68 mmol) и етил- -етоксиметиленацетоацетат (1,0 ml; 5,77 mmol) в толуол (20 ml) се получава 0,54 g смолен остатък. Хроматографирането му в колона със силикагел и използвана система от разтворители СНС13:МеОН=9:1 дава 0,29 g от 9(S)-N-(₽ацетил-Р-карбетоксиетенил)еритромицила25 мин със следните физико-химични константи:
IR(CHCl3)cm-‘: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;
lH NMR(300 MHz, CDC13)6:11.15( 1Н, 9-NH-CH=),
7.74(1H, 9-NH-CH=),5.U(lH, H-l”),
4.74( 1H, Η-Г), 4.21( 1H, H-3),
3.71(1H, H-5), 4.18(3H, -COOCH2CH3),
3.34(3H, 3”-OCH3), 3.24( 1H, H-5),
2.45(3H, -COCH3), 3.23( 1H, H-2’),
2.34[6H, 3’-N(CH3)2], 2.22( 1H, H-10), 1.94( 1H, H-8),
1.27(3H, -COOCH2CH3), 1.15(3H, 8-CH3),
1.04(3H, 10-CH3);
UC NMR(75 MHz, CDC13)6:198.5(-CQCH3), 177.1(C-1), 167.7(-CQOCH,CH3), 159.8(9-NH-CH=), 132.2(9-NH-CH=C). 101.7(С-Г), 95.3(C-1”), 80.9(C-5), 78.8(03), 58.9(-COOCH,CH3), 77.4(04”), 70.5(02’), 75.1(09), 48.8(3 ”-OCH3), 39.9(3’-N(CH3)J, 32.1(010), 32.2(08), 30.4(-COCH3), 18.1(8-CH3), 14.0(-COOCH,CH3), 12.9( 10-CH3);
FAB-MS m/z 875(M+H)+.
Claims (19)
- Патентни претенции1. 9-М-етенил производни на 9(S)-epwT ромициламин с обща формула (Dв която R* и R2 са еднакви или раз- 4θ лични и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 означава Cf-C4 алкилна група или кето група с формула COR4, като R4 е С(-С4 алкилна група, и фармацевтично приемливи присъединителни техни co- 45 ли с неорганични или органични киселини.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R' и R2 са еднакви или различни и означават карбоксилна група с формула COOR3. 50
- 3. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 означава Ct-C4 алкилна група.
- 4. Съединение съгласно претенция 3, в което С(-С4 алкилната група е етилна група.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, в което един от R1 и R2 е нитрил и друг от R1 и R2 е карбоксилна група с формула COOR3.
- 6. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 означава С]-С4 алкилна група.
- 7. Съединение съгласно претенция 6, в което С(-С4 алкилната група е етилна група.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 са еднаква или различна кето група с формула COR4.
- 9. Съединение съгласно претенция 8, в което R4 означава С,-С4 алкилна група.
- 10. Съединение съгласно претенция 9, в което С,-С4 алкилната група е метилна група.
- 11. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 са еднакъв или различен нитрил.
- 12. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 означават карбоксилна група с формула COOR3 и единият или другият от R1 и R2 означава кето група с формула COR4.
- 13. Съединение съгласно претенция 12, в което R3 означава C(-C4 алкилна група.
- 14. Съединение съгласно претенция 13, в което С,-С4 алкилната група е етилна група.
- 15. Съединение съгласно претенция 12, в което R4 означава С(-С4 алкилна група.
- 16. Съединение съгласно претенция 15, в което С(-С4 алкилната група е метилна група.
- 17. Метод за получаване на 9-19-етенил производни на 9(8)-еритромициламин с обща формула влиза във взаимодействие с етоксиетилен производни с обща формулаR1ОСН2СН3 в която R1 и R2 са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 е С]-С4 алкилна група или кето група с формула COR4, като R4 е алкилна група, и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини, характеризиращ се с това, че 9-(8)-еритромициламин с обща формула <Ш)в която R* и R2 са еднакви или различни и означават нитрил, карбоксилна група с формула COOR3, като R3 е C(-C4 алкилна група или кето група с формула COR4, като R4 е Ct-C4 алкилна група, като реакцията се осъществява в толуол, ксилол или някой друг апротонен разтворител при температура от 20 до 80°С и след това, ако е подходящо, реагира с неорганични или органични кисе2θ лини.
- 18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от вещества съгласно претенция 1.
- 19. Приложение на съединения съгласно претенции от 1 до 6 за получаване на фармацевтични рецептури за лечение на бактериални инфекции.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR960497A HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG101996A BG101996A (bg) | 1998-11-30 |
BG63164B1 true BG63164B1 (bg) | 2001-05-31 |
Family
ID=10946479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG101996A BG63164B1 (bg) | 1996-10-28 | 1997-10-27 | 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5854219A (bg) |
EP (1) | EP0838470B1 (bg) |
JP (1) | JPH10182689A (bg) |
CN (1) | CN1059212C (bg) |
AT (1) | ATE229028T1 (bg) |
BG (1) | BG63164B1 (bg) |
CA (1) | CA2217417C (bg) |
CZ (1) | CZ293429B6 (bg) |
DE (1) | DE69717583T2 (bg) |
ES (1) | ES2188847T3 (bg) |
HR (1) | HRP960497B1 (bg) |
HU (1) | HUP9701744A1 (bg) |
PL (1) | PL185878B1 (bg) |
PT (1) | PT838470E (bg) |
RU (1) | RU2170739C2 (bg) |
SI (1) | SI9700267B (bg) |
SK (1) | SK283535B6 (bg) |
UA (1) | UA54390C2 (bg) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK5812001A3 (en) * | 1998-11-03 | 2001-12-03 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759251A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-21 | Lilly Co Eli | Derives n-arylidene de l'erythromycylamine |
GB1345524A (en) * | 1970-09-30 | 1974-01-30 | Lilly Industries Ltd | N-heteroarylidene erythomycylamines |
DE2515076A1 (de) * | 1975-04-07 | 1976-10-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2515026C2 (de) * | 1975-04-07 | 1982-09-23 | Jordan, Alfred, 1000 Berlin | Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung |
JPS61132941A (ja) * | 1984-12-03 | 1986-06-20 | Ricoh Co Ltd | 複写装置 |
ZA87591B (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-28 | Lilly Co Eli | Novel derivatives of eryhromycylamine |
-
1996
- 1996-10-28 HR HR960497A patent/HRP960497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 SI SI9700267A patent/SI9700267B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 US US08/956,352 patent/US5854219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 JP JP9291076A patent/JPH10182689A/ja active Pending
- 1997-10-24 CZ CZ19973389A patent/CZ293429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 AT AT97118554T patent/ATE229028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 EP EP97118554A patent/EP0838470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 ES ES97118554T patent/ES2188847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 PT PT97118554T patent/PT838470E/pt unknown
- 1997-10-24 SK SK1449-97A patent/SK283535B6/sk unknown
- 1997-10-24 DE DE69717583T patent/DE69717583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 CA CA002217417A patent/CA2217417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 RU RU97118089/04A patent/RU2170739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 BG BG101996A patent/BG63164B1/bg unknown
- 1997-10-27 CN CN97122870A patent/CN1059212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 HU HU9701744A patent/HUP9701744A1/hu unknown
- 1997-10-27 UA UA97105222A patent/UA54390C2/uk unknown
- 1997-10-28 PL PL97322862A patent/PL185878B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
SK144997A3 (en) | 1998-08-05 |
JPH10182689A (ja) | 1998-07-07 |
DE69717583D1 (de) | 2003-01-16 |
ES2188847T3 (es) | 2003-07-01 |
DE69717583T2 (de) | 2003-09-25 |
HRP960497B1 (en) | 2003-08-31 |
EP0838470A1 (en) | 1998-04-29 |
RU2170739C2 (ru) | 2001-07-20 |
PL185878B1 (pl) | 2003-08-29 |
CA2217417C (en) | 2004-07-06 |
HUP9701744A1 (hu) | 1998-05-28 |
UA54390C2 (uk) | 2003-03-17 |
ATE229028T1 (de) | 2002-12-15 |
CN1182090A (zh) | 1998-05-20 |
SI9700267B (sl) | 2002-02-28 |
US5854219A (en) | 1998-12-29 |
PT838470E (pt) | 2003-03-31 |
SI9700267A (sl) | 1998-04-30 |
BG101996A (bg) | 1998-11-30 |
SK283535B6 (sk) | 2003-09-11 |
PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
HRP960497A2 (en) | 1999-02-28 |
CA2217417A1 (en) | 1998-04-28 |
EP0838470B1 (en) | 2002-12-04 |
CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
HU9701744D0 (en) | 1997-12-29 |
CN1059212C (zh) | 2000-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5250518A (en) | O-methyl derivatives of azithromycin A | |
US6110965A (en) | Ketolides from the class of 15-membered lactams | |
US6369035B1 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides | |
BG61571B1 (bg) | 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а | |
EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
BG63164B1 (bg) | 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин | |
US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
RU2328503C2 (ru) | N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A | |
EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А | |
WO2004043984A1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL]AND 9a-N-[N'-(B-CYANEOTHYL)-N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL]DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-HOMOERITHRONOLIDE A | |
MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |