UA54390C2 - 9-n-вінілпохідні 9(s)-еритроміциламіну - Google Patents
9-n-вінілпохідні 9(s)-еритроміциламіну Download PDFInfo
- Publication number
- UA54390C2 UA54390C2 UA97105222A UA97105222A UA54390C2 UA 54390 C2 UA54390 C2 UA 54390C2 UA 97105222 A UA97105222 A UA 97105222A UA 97105222 A UA97105222 A UA 97105222A UA 54390 C2 UA54390 C2 UA 54390C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl group
- differ
- formula
- group
- vinyl derivatives
- Prior art date
Links
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 ethoxyvinyl Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 abstract 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 22
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;hydroiodide Chemical compound I.OS(O)(=O)=O PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
9-N-вінілпохідні 9(S)-еритроміциламіну - напівсинтетичні антибіотики класу макролідів загальної формули (І) , де R1 та R2 однакові або різні і є нітрилом, карбоксильною групою формули COOR3, в якій R3 є алкільною групою C1-C4, або кетогрупою формули COR4, в якій R4 є алкільною групою C1-C4, їх прийнятні з фармацевтичного погляду солі з неорганічними та органічними кислотами, а також спосіб їх одержання.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується 9-М-вініл похідних 9(5)-еритроміциламіну, нових напівсинтетичних антибіотиків 2 класу макролідів з антибактеріальною дією загальної формули (1):
В І: У чер - бн їй 70 не «сн, ще ов он он " но т г, ле Но, -, "7 Кк сь сн, ай он не осн,
І) де В і В? однакові або відрізняються і означають нітрил, карбоксильну групу формули СООВ З, в якій ВЗ є алкільною групою С.-С; або кетогрупою формули СО, в якій В" означає алкільну групу С.-Су, їх припустимих з фармацевтичного погляду солей з неорганічними та органічними кислотами, а також способу їх виготовлення, способу виготовлення фармацевтичних композицій та використання отриманих фармацевтичних сполук для лікування бактеріальних інфекцій.
Відомий рівень розвитку техніки. с
Еритроміцин А є макролідним антибіотиком, структура якого відрізняється 14-елементним макроциклічним лактонним кільцем з карбонільною групою в позиції С-9. Його було відкрито МесОціге 1952р. (Апііріої. о
СпетоїПег., 1952; 2:281), і впродовж 40 років його вважали надійним та ефективним протимікробним засобом при лікуванні хвороб, спричинених грампозитивними та деякими грамнегативними мікроорганізмами. Проте в кислому середовищі він легко перетворюється на ангідроеритроміцин, неактивний С-6/С-12 метаболіт ав спірокетальної структури |Кигаїф Р. еїаІЇ., Ехрегпепіа 1971; 27:362). Добре відомо, що спіроциклізація агліконового кільця еритроміцину А з успіхом гальмується хімічною трансформацією кетонів С-9 або о гідроксильних груп у позиціях С-6 і/або С-12. Через оксимацію кетонів С-9 |ОдоКІс 5. еї аї!., Теігапедгоп со
Гефй, 1967; 1945)| і наступне перетворення одержаного 9(Е)-оксима в 9-(0О-(2-метоксиетокси)-метилоксим еритроміцин А(КОХІТНКОМУСІМ) |Атрбгіегев, 0. 5., ЕК 2,473,525/19811 або 9(8)-еритроміциламін (Едап К. 5. З 3з5 екаї., у. Ога. Спет., 1974; 39:24921 або його складнішу похідну оксазину, ою 9-деоксо-11-деокси-9,11-ііміно(2-(2-метоксиетоксиетилідин|-окси)-9(5)-еритроміцин А(ІКІТНКОМУСІМ) (Сидаг Р. ей а, 9. Стів! Мої. Зігисі, 1979; 9:329|), були синтезовані нові напівсинтетичні макроліди, основною характеристикою яких, окрім збільшеної стійкості у кислому середовищі, є поліпшена фармакокінетика та збільшений біологічний напівперіод існування щодо спорідненого антибіотика еритроміцину А. «
Перший успішний синтез еритроміциламіну шляхом каталітичного зниження оксима еритроміцину в льодяній 8 с оцтовій кислоті за допомогою окису платини було здійснено Маззеу та ін. |Геійгапедгоп Гей, 1970, 157) та, й крім того, було одержано 9(5)-ізомер, а також менш активний 9(К)-ізомер |Маззеу Е. Н. еї аї., У. Мед. Спет. "» 1974, 17, 1051.
Кобгепе! та ін. І. Меа. Спет., 1978, 13, 831 синтезував серію М-заміщених бензолсульфонілеритроміциламінів. 11,12-циклічні карбонати |ВоуагеКа-Оанід Н. еї аї., РоЇ. У. Спет., 1979, 4! 53, 2551; Зсіамоїйпо Е.С., патент США 4,283,527/1982)| було виготовлено шляхом обробки еритроміциламіну карбонатним етиленом через попередній захист 9(5)-аміногрупи. Синтезом пептидного еритроміциламіну шк (Шемапіги К. А. еї аї., 9У. Апіїр., 1982, 35, 10631| було одержано похідні еритроміциламіну без будь-якої со антибіотичної активності, більшість досліджень щодо еритроміциламіну охоплюють реакцію еритроміциламіну з альдегідами і кетонами, впродовж якої було отримано продукти конденсації |Маззеу Е. Н. еї аї., У. Мед. Спет. ее, 1974, 17, 105) або 9-М-,11-О-оксазин похідні (Маїег К. еї аЇ., патент США 4,048,306/1977). Відновленням о продукту конденсації з МавнНу;, було утворено похідні 9-М-алкілу або 9-М-бензилу у (ММйдзтійй Е еї аї., 9.
Мед. Спет. 1973; 16; 1059); похідні 9-М,11-О-оксазину, як виняток, не відновлювалися.
Світлочутливі похідні еритроміциламіну було виготовлено в 1989 році сполученням фотореактивних груп з еритроміциламіном |(Агемаіюо М. А. еї аї., У. Мей. Спет., 1980, 32, 2200). Крім того, було виготовлено також низку основ СП еритроміциламіну (Агіез К., заявка на патент Франції 2311029-1976; Емжапе 0., патент
Ф) Великобританії 1,345,524/1974; Мегпег К. 0. еї аі., Віоспет. Віорпуз. Кез. Соттип. 1978,83,11471. ко За відомим і встановленим рівнем розвитку техніки в цій галузі ще не описано 9-М-вініл похідні 9-(5)-еритроміциламіну та допустимі з фармацевтичного погляду його солі з неорганічними та органічними бо кислотами, засіб його виготовлення, а також засоби виготовлення і застосування їх, як фармацевтичних препаратів.
Метою цього винаходу є те, що 9-М-вініл похідні 9-(5)-еритроміциламіну | фармацевтично допустимі його солі з неорганічними та органічними кислотами можуть виготовлятися за допомогою реакції 9-(5)-еритроміциламіну із заміщеними похідними етоксиметилену і реакції одержаних 9-М-вініл. похідних 65 9-(5)-еритроміциламіну з неорганічними або органічними кислотами.
Технічне рішення.
Було з'ясовано, що 9-М-вініл похідні 9-(5)-еритроміциламіну загальної формули (І) й
Ї - ї о не, ль он он Ех не и Тфорсрня,
ТІ не а те м. он
Ф но "осн, де В! і Б» однакові або відрізняються і означають нітрил, карбоксильну групу формули СООК У, в якій ВЗ є алкільною групою С.і-С4, або кетогрупою формули СОМ", в якій Б? означає алкільну групу Сі-Су, та їхні 79 допустимі з фармацевтичного погляду солі з неорганічними або органічними кислотами можуть виготовлятися за допомогою реакції 9-(5)-еритроміциламіну формули (ІЇ) нн, нс. .АсСН,; не лев, он он к вроди, виь - У, сн, о ле сн, сн, нс осн" с в (о) із похідними етоксиетилену загальної формули (І) де н-с
Ї "ча о
ОСсНсН; б» (ап) де В! і В? однакові або відрізняються і означають нітрил, карбоксильну групу формули СООК З, в якій ВЗ є о алкільною групою С.-Су, або кетогрупою формули СОБК", в якій 7 означає алкільну групу С4-Су. Ця реакція «І здійснюється в толуолі, ксилолі чи в деяких інших апротонних розчинниках за температури від 20 до 80"С.
Допустимі з фармацевтичного погляду солі, які також становлять мету цього винаходу, було отримано через ю реакцію 9-М-вініл похідної 9-(5)-еритроміциламіну з еквімолярною кількістю відповідної неорганічної або органічної кислоти такої, наприклад, як соляна кислота, йодисто-воднева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, бензойна кислота, бензосульфокислота, « дю метансульфокислота, лаурилсульфокислота, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, янтарна кислота, -о етилянтарна кислота, лактобіоникова кислота, щавелева кислота, саліцилова кислота та подібні до них кислоти с в інертному щодо реакції розчині. :з» Сполуки із загальною формулою (І), в яких 27, 82, ВЗ та В" мають значення відповідно до наведених вище визначень, показують протибактеріальну іп міго дію, а спектр їхнього впливу подібний до впливу будь-якого з еритроміцинів. Тому вони можуть використовуватися для тієї ж самої мети і в такий самий спосіб, що й с еритроміцин А.
Загалом сполуки із загальною формулою (І) демонструють дію іп мйго проти таких грампозитивних - мікроорганізмів, як 5ігеріососсиз Таесаііз АТСС 8043, 5. еріаегтідів АТОС 12228 та Зарпуіососсив ашцгеиз АТСС о 6538. їхня дія визначається способом розведення на мікропластинах згідно з протоколом Національного комітету відносно клінічних лабораторних стандартів (МССІ 5, М7-А2). Одержані результати, визначені як МІС(мінімальна іс), інгібіруюча концентрація) у мкг/мл, передбачається потенційно використовувати, як засіб стерилізації, о наприклад, приміщень і медичних інструментів та як промисловий мікробіальний засіб, наприклад, для захисту стінових і дерев'яних покрить.
Спосіб виготовлення 9-М-вініл похідних 9-(5)-еритроміциламіну ілюструється наведеними нижче прикладами, які в жодному разі не обмежують об'єм дії цього винаходу.
Приклад 1. (Ф) 9(5)-М-(В,В-бікарбетоксивініл)еритроміциламін.
ГІ Суміш 9(5)-еритроміциламіну(1,Ог; 1,3бммоля) і діетилетокси метиленмалонат(З,2мл; 16,О0ммоля) нагрівали зі зворотним холодильником упродовж 90 хвилин. До реагуючої суміші, охолодженої до температури 0 - 57С, во додали 14мл діетилового ефіру, і одержану суспензію перемішували впродовж 15 хвилин за тієї ж температури, а потім ще 15 хвилин за кімнатної температури. Було одержано 0,480г 9(5)-М-(В,В-дікарбетоксивініл)еритроміциламіну.
Зразок для аналізу і біологічного дослідження був очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці в системі розчинника СснеІз:мМеон ж 91, одержавши в результаті 0,27г 65 9(5)-М-(В,В-дікарбетоксивініл)еритроміциламіну з такими фізико-хімічними константами:
ІВ (СНСІ 3) см": 3500, 2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080;
їн ММ (З00МГц, СОСІз)5: 9,55 (1Н, 9-МН-СН), 7.79 (9-МН-СН-С), 5.09 (1Н, Н-17, 4,65(1Н, Н-1), 4.23(-СООСНОСНУЗ), 4.22(1Н, Н-3), 4.17Ї-СООСНОСН»З), 3.З5(1Н, Н-5), 3.34(3Н,3-ОСНУ3), 3.28(1Н, Н-2), 3.06(1Н, Н-4"У), 2.65(1Н, Н-9), 2.31 І6Н, 3-М(СНУЗ)21, 2.26(1Н, Н-10), 1.96(1Н, Н-8), 1.32 та 1.28(-СООСНЬСН»), 1.16(ЗН, 8-СН»), 1.06(ЗН, 10-СН»з); с ММ (75МГц, СОСІ)5: 177.7(С-1), 168.7І-СООСНоСН»), 166.7(-СООСНоСНУ), 160.2(9-МН-СН-С), 132.2(9-МН-СН-С), 102.2(0-13, 95.7(0-173, 81.5(0-5), 79.4(0-3), 59.2(-СООСНЬСН»з). 59.1І-СООСНоСН»), 77.3(0-43, 70.5(0-23, 74.7(0-9), 48.9(3-ОСНа5), 40.0 І3-М(СНаз)21, 32.3(0-10), 32.3(0-8), 18.3(8-СН»), 14.1(-СООСНОСН»), 13.9(--СООСНЬоСН»), 13.0(10-СН»);
ЕАВ-М5 т/2 906(МН) 7.
Приклад 2. 9(5)-М-(В-циано,В-карбетоксивініл)еритроміциламін
Суміш 9(5)-еритроміциламіну(0,5г; О,б8ммоля) і метилен етилетокси соль ціанооцтової кислоти(О,2г; 1,18ммоля) в толуолі(2Омл) нагрівали зі зворотним холодильником упродовж 60 хвилин. Потім реагуючу суміш 75 охолоджували і випаровували до сухості. Одержані жовтого кольору кристали неочищеного продукту(0,5г) піддали очищенню хроматографією на колонці силікагелю з використанням системи розчинника ЕЮАс:МеьСО - 11, одержавши в результаті 0,14г 9(5)-М-(В-ціано-В-карбетоксивініл)леритроміциламіну з такими фізико-хімічними константами:
ІВ (СНО з) см"!: 3500, 2950, 2200, 1730, 1675, 1625, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080; 720 "Н ММе (З00МГц, СОСІз)5: 946(1Н, 9-МН-СН), 7.05(9-МН-СН-С), 5.07(1Н, Н-17), 4,61(1Н, Н-1), 4.22(1Н,
Н-3), 4ЛУ(СООСНЬСН»), 3.76(1Н, Н-5), 3.34(3Н,3"-ОСН»), 3.25(1Н, Н-2), 2,29 |ЄН, 3-М(СНУЗ)21, 2.20(1Н, Н-10), 1.96(1Н, Н-8), 1.31Ї-СООСНьОСН»), 1.14(ЗН, 8-СН»), 1.О5(ЗН, 10-СН»); 16 ММе (75МГЦц, СОСІз8)8: 177.5(С-1), 167.6(-СООСНоСН»а), 159.1(9-МН-СН-С), 119.4(-СМ), 117.5(9-МН-СН-С), с дв 101.7(С-1), 95.2(0-17), 80.8(С-5), 78.9(0-3), 60.1(-СООСНоСН»У), 77.5(0-4"), 70.7(0-2"), 75.5(С-9), 49.1(3"-ОСН»), о 40.1 (3-МЖ(СНУ)21, 32.1(0-10), 32.7(С-8), 18.4(8-СН»з), 14.2(-СООСНЬОСН»), 13.2(10-СН»);
ЕАВ-М5 858 (МН).
Приклад 3. 9(5)-М-(В,В-діацетилвініл)еритроміциламін. ав!
Згідно з описаним у Прикладі 2 способом реакцією 9(5)-еритроміциламіну(0,5г; 0,б8ммоля) і етоксиметиленової солі ацетооцтової кислоти(1,0г; б,88ммоля) в толуолі(2Омл) при нагріванні впродовж 90 б хвилин за температури 50"С було одержано 0,54г неочищеного продукту. За допомогою хроматографії на «со колонці силікагелю з використанням системи розчинника БЕЮАсМе2СО - 1:11 одержали 0,21г 9(5)--(В,В-діацетилвініл)леритроміциламіну з такими фізико-хімічними константами: З
ІВ(СНСЇІ 3) см"!: 3500, 2950, 1725, 1610, 1550, 1450, 1375, 1320, 1170, 1080; ІФ) "Но ММеЕ (З00МГц, СОСІ8)5: 10,89, 9-МН-СН), 5.14(1Н, Н-1"), 4,71(1Н, Н-1), 3.84(1Н, Н-3), 3.70(1Н,
Н-5), 3.35(З3Н,3"-ОСН»з), 3.30(1Н, Н-2), 2.31 І6Н, 3-М(СНУз)21, 2.21(1Н, Н-10), 1.99(1Н, Н-8), 1.96(3Н,-СОСН»), 1.87(3Н,-СОСН»), 1.20(ЗН, 8-СН»), 1.06(ЗН, 10-СН»); « с ММ (75МГц, СОС): 193.4(1-СОСНУ), 176.8(С-1), 163.1(9-МН-СН-С),101.9(0-13, 95.2(С-17), З 70 79.1(0-5), 78.2(0-3), 77.6(0-4"), 70.7(0-23, 65.5(0-9), 48.9(3"-ОСН»з), 40.0 |ЗМ(СН»5)21, 32.9(0-10), 33.4(С-8), с 28.2(-СОСН»), 19.1(-СОСН»), 18.3(8-СН»з), 12.5(10-СН»); з Приклад 4. 9(5)-М-(В,В-діциановініл)еритроміциламін.
Суміш 9(5)-еритроміциламіну(0,5г, 0,бдммоля) і етоксиметилен дінітроефір малонової кислоти(0О,18Гг; 75 1,47ммоля) в толуолі(2о0мл) перемішували за кімнатної температури впродовж близько 30 хвилин. Охолоджену і-й реагуючу суміш випаровували і одержані жовтого кольору кристали(0,65г) піддавали очищенню за допомогою г» хроматографії на колонці силікагелю з використанням системи розчинника СНСІЇ з;МеоН - 9:11, одержавши в с результаті 0,26бг 9(5)-М-(В,В-діциановініл)леритроміциламіну з такими фізико-хімічними константами:
ІВ (СНСІ 3) см"!: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050,750; ісе) ТН ММе (З00МГЦц, СОСІз)5: 8,22(1Н, 9-МН-СН), 7,13(1Н,9-МН-СН-), 5.04(1Н, Н-173. 4.59(1Н, Н-1), 3.82(1Н, оз Н-3), 3.68(1Н, Н-5), 3.29(3Н,3"-ОСН»3), 3.23(1Н, Н-2)3, 2.31 І6Н, 3-М(СНЗз)»І, 2.22(1Н, Н-10). 1.94(1Н, Н-8), 1.13(ЗН, 8-СН»), 1.05(ЗН, 10-СН»); с ММ (75МГц, СОСІ5)5: 177.1(0-1), 160.4(9-МН-СН-), 132.2(9-МН-СН-С), 116.1(--СМ), 114.6(-СМ), 101.6(0-1), 95.4(С-173, 80.8(С-5), 78.9(0-3), 77.3(0-4"73), 70.5(0-23, 74.4(С-9), 49.0(3"-ОСН»), 40.0 І3-Ж(СНУЗ)21, о 31.8(0-10), 32.5(С-8), 18.9(8-СН»з), 13.6(10-СН»);
ЕАВ-М5 811.5(МН)" іме) Приклад 5. 9(5)-М-(В-ацетип-В-карбетоксивініл)леритроміциламін. 60 Згідно з описаним у Прикладі 4 способом реакцією 9(5)-еритроміциламіну(0,5г; 0,б8ммоля) і етил-А-(етоксиметилен)-солі ацетооцтової кислоти(1,0мл; 5,/7ммоля) в толуолі(2дОмл) одержали 0,54г смолистого осаду. Внаслідок хроматографії на колонці силікагелю з використанням системи розчинника
СНСІЗмМеон - 9:11 одержали 0.29г 9(5)-М-(В-ацетил-В-карбетоксивініл)леритроміциламіну з такими фізико-хімічними константами: 65 ІВ (СНО 3) см"!: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;
їн ММ (З00МГц, СОСІ5)5: 11.15(1Н, 9-МН-СН-), 7.74(1Н,9-МН-СН-), 5.11(1Н, Н-13, 4,74(1Н, Н-1). 4.21(1Н, Н-3), 3.И1(1Н, Н-5), 4л8(ЗН, -СООСНоСН»), 3.з4(ЗН,3-ОСНУ), 3.24(1Н, Н-5), 2.45(3Н, -СОСН»), 3.23(1Н, Н-2), 2.34 ІБН, 3-М(СНЗз)21, 2.22(1Н, Н-10), 1.94(1Н, Н-8), 1.27(ЗН, -СООСНОСН»), 1.15(3Н, 8-СН»), 1.04(ЗН, 10-СН»); б ММА (75МГц, СОСІз)5: 198.5-СОСНІ), 177.1(0-1), 167.7(Ї-СООСНоСНУ), /159.8(9-МН-СН), 132.2(9-МН-СН-С), 101.7(0-1), 95.3(0-173), 80.9(0-5), 78.8(0-3), 58.9-СООСНЬСНаз), 77.4(0-473, 70.5(0-2), 75.1(0-9), 48.8(3"-ОСН»), 39.9 І3-М(СНЗ)21, 32.1(С-10), 33.2(С-8), 30.4(І-СОСН»), 18.1(8-СН3), 14.0(-СООСНОСН 3), 12.9(10-СН з);
ЕАВ-М5 875.2(МН).
Claims (1)
- Формула винаходу1. 9-М-вінілпохідні 9(5)-еритроміциламіну загальної формули (І) пу Е г: (), ЇЇ І" Мн с » нс «.АСнН»; ніс сн о З ж 7 он он - зо У он б, ОН», Х т не "сну "З Ф Н нс о зс,, е за Ге) оше, « о сн, ІС в) нс "за «АСН,; о -- ен, « м, он М - с не осн,; ц де ВЕ! та В2 однакові або різні і є нітрилом, карбоксильною групою формули СООРКУ, в якій ВЗ є алкільною є» групою С.--С;, або кетогрупою формули СОР", в якій В" є алкільною групою С.-Су, та їх прийнятні з фармацевтичного погляду солі з неорганічними або органічними кислотами.2. 9-М-вінілпохідні за п. 1, які відрізняються тим, що ВК! і К2 однакові або різні та є карбоксильною групою і-й формули СООВУ. т» 3. 9-М-вінілпохідні за п. 2, які відрізняються тим, що ВЗ є алкільною групою С.4-Су. сю 4. 9-М-вінілпохідні за п. З, які відрізняються тим, що алкільна група С4і-С; є етильною групою.5. 9-М-вінілпохідні за п. 1, які відрізняються тим, що один з радикалів Вів є нітрилом, а інший - со карбоксильною групою формули СООКУ.о 6. 9-М-вінілпохідні за п. 5, які відрізняються тим, що ВЗ є алкільною групою С.4-Су.7. 9-М-вінілпохідні за п. 6, які відрізняються тим, що алкільна група С4-С; є етильною групою.8. 9-М-вінілпохідні за п. 1, які відрізняються тим, що В та 2 є однаковими і означають кетогрупу формулиСО. ГФ! 9. 9-М-вінілпохідні за п. 8, які відрізняються тим, що В є алкільною групою С.4-Су.10. 9-М-вінілпохідні за п. 9, які відрізняються тим, що алкільна група С.4-Су є метильною групою. о 11. 9-М-вінілпохідні за п. 1, які відрізняються тим, що ВЕ тав? однакові і означають нітрил.12. 9-М-вінілпохідні за п. 1, які відрізняються тим, що один з радикалів ВІВ2 є карбоксильною групою бо формули СООВ, а інший - означає кетогрупу формули СОКУ.13. 9-М-вінілпохідні за п. 12, які відрізняються тим, що ВЗ є алкільною групою С.-Су.14. 9-М-вінілпохідні за п. 13, які відрізняються тим, що алкільна група С4-Су; є етильною групою.15. 9-М-вінілпохідні за п. 12, які відрізняються тим, що В" є алкільною групою С4-Су. 65 16. 9-М-вінілпохідні за п. 15, які відрізняються тим, що алкільна група С-4-С; є метильною групою.17. Спосіб одержання 9-М-вінілпохідних 9(5)-еритроміциламіну загальної формули (І)в пт кг (), с Ї й Мн не «СН»; ме: сн, Ж 7 он он :15 . он он У що, 1, нс ще: : МН н ну Ге) зс,, ча о "у | о СН, не 74 «АСН, о с р» он М (о) не осн, де В та В? однакові або різні і є нітрилом, карбоксильною групою формули СООРМКУ, в якій В? є алкільною групою С.4-С;а, або кетогрупою формули СО, в якій В 7 є алкільною групою С.-С., та їх допустимих з. (2 фармацевтичного погляду солей з неорганічними або органічними кислотами, який відрізняється тим, що Фо 9(5)-еритроміциламін загальної формули (ІІ) (1) со "нн, - « не «АСН» нс сн що З і 7 он он он У « . з нЮУ чісНи", 2 с нс ч сн хе " ", м. и?» 2 о "о А о сн,5. СН м Ок СН» п о 10 шк сн, (95) Ку - "СНз со не осн, о піддають реакції з етоксивінілпохідними загальної формули (ПІ) су (ПІ, ни с т (Ф) д:осн.он. де В та В? однакові або різні і є нітрилом, карбоксильною групою формули СООРМКУ, в якій В? є алкільною 60 групою С.-С4, або кетогрупою формули СОК", в якій Б? є алкільною групою С.-Су, в толуолі, ксилолі чи іншому апротонному розчиннику при температурі від 20 до 80"С, а потім, при необхідності, піддають реакції з неорганічними або органічними кислотами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960497A HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54390C2 true UA54390C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=10946479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97105222A UA54390C2 (uk) | 1996-10-28 | 1997-10-27 | 9-n-вінілпохідні 9(s)-еритроміциламіну |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854219A (uk) |
| EP (1) | EP0838470B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10182689A (uk) |
| CN (1) | CN1059212C (uk) |
| AT (1) | ATE229028T1 (uk) |
| BG (1) | BG63164B1 (uk) |
| CA (1) | CA2217417C (uk) |
| CZ (1) | CZ293429B6 (uk) |
| DE (1) | DE69717583T2 (uk) |
| ES (1) | ES2188847T3 (uk) |
| HR (1) | HRP960497B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9701744A1 (uk) |
| PL (1) | PL185878B1 (uk) |
| PT (1) | PT838470E (uk) |
| RU (1) | RU2170739C2 (uk) |
| SI (1) | SI9700267B (uk) |
| SK (1) | SK283535B6 (uk) |
| UA (1) | UA54390C2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA11670A (en) * | 1998-11-03 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics. |
| KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
| US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759251A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-21 | Lilly Co Eli | Derives n-arylidene de l'erythromycylamine |
| GB1345524A (en) * | 1970-09-30 | 1974-01-30 | Lilly Industries Ltd | N-heteroarylidene erythomycylamines |
| DE2515076A1 (de) * | 1975-04-07 | 1976-10-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2515026C2 (de) * | 1975-04-07 | 1982-09-23 | Jordan, Alfred, 1000 Berlin | Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung |
| JPS61132941A (ja) * | 1984-12-03 | 1986-06-20 | Ricoh Co Ltd | 複写装置 |
| IL81395A0 (en) * | 1986-02-03 | 1987-08-31 | Lilly Co Eli | Novel derivatives of erythromycylamine |
-
1996
- 1996-10-28 HR HR960497A patent/HRP960497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 SI SI9700267A patent/SI9700267B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 JP JP9291076A patent/JPH10182689A/ja active Pending
- 1997-10-23 US US08/956,352 patent/US5854219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AT AT97118554T patent/ATE229028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 ES ES97118554T patent/ES2188847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 EP EP97118554A patent/EP0838470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 DE DE69717583T patent/DE69717583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 SK SK1449-97A patent/SK283535B6/sk unknown
- 1997-10-24 CZ CZ19973389A patent/CZ293429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 PT PT97118554T patent/PT838470E/pt unknown
- 1997-10-27 UA UA97105222A patent/UA54390C2/uk unknown
- 1997-10-27 CA CA002217417A patent/CA2217417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 HU HU9701744A patent/HUP9701744A1/hu unknown
- 1997-10-27 CN CN97122870A patent/CN1059212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 RU RU97118089/04A patent/RU2170739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 BG BG101996A patent/BG63164B1/bg unknown
- 1997-10-28 PL PL97322862A patent/PL185878B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69717583D1 (de) | 2003-01-16 |
| CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
| SI9700267A (sl) | 1998-04-30 |
| SK144997A3 (en) | 1998-08-05 |
| CA2217417C (en) | 2004-07-06 |
| HU9701744D0 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9701744A1 (hu) | 1998-05-28 |
| EP0838470A1 (en) | 1998-04-29 |
| HRP960497B1 (en) | 2003-08-31 |
| HRP960497A2 (en) | 1999-02-28 |
| PT838470E (pt) | 2003-03-31 |
| ES2188847T3 (es) | 2003-07-01 |
| EP0838470B1 (en) | 2002-12-04 |
| BG63164B1 (bg) | 2001-05-31 |
| CN1182090A (zh) | 1998-05-20 |
| DE69717583T2 (de) | 2003-09-25 |
| ATE229028T1 (de) | 2002-12-15 |
| SI9700267B (sl) | 2002-02-28 |
| US5854219A (en) | 1998-12-29 |
| CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
| RU2170739C2 (ru) | 2001-07-20 |
| PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
| SK283535B6 (sk) | 2003-09-11 |
| JPH10182689A (ja) | 1998-07-07 |
| CN1059212C (zh) | 2000-12-06 |
| CA2217417A1 (en) | 1998-04-28 |
| BG101996A (en) | 1998-11-30 |
| PL185878B1 (pl) | 2003-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69832486T2 (de) | C-4"-substitutierte macrolid-derivate | |
| KR100396168B1 (ko) | 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 | |
| EP0988308A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| OA11753A (en) | Ketolide antibiotics. | |
| SK5812001A3 (en) | Novel macrolide antibiotics | |
| SK6632001A3 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| AU9216298A (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| CA2094060A1 (en) | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative | |
| CN102382157B (zh) | 一种红霉素a衍生物及其制备方法 | |
| UA54390C2 (uk) | 9-n-вінілпохідні 9(s)-еритроміциламіну | |
| CA2343344A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| CN103130852B (zh) | 一种红霉素a衍生物、其制备方法、中间体及应用 | |
| CA2564020C (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| MXPA99011496A (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives |