CZ293429B6

CZ293429B6 - 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu

Info

Publication number: CZ293429B6
Application number: CZ19973389A
Authority: CZ
Inventors: Nedjeljko D. Sc. Kujundžič; Dina Pavlovič; Gabrijela M. Sc. Kobrehel; Gorjana M. Sc. Lazarevski; Željko M. Sc. Kelnerič
Original assignee: Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozme
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2004-04-14
Also published as: PL185878B1; PT838470E; SI9700267B; HRP960497B1; CN1182090A; HUP9701744A1; BG63164B1; EP0838470B1; HU9701744D0; CN1059212C; UA54390C2; EP0838470A1; ES2188847T3; SK283535B6; DE69717583T2; BG101996A; ATE229028T1; JPH10182689A; DE69717583D1; RU2170739C2

Abstract

9-N-ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu jako nová polosyntetická antibiotika ze skupiny makrolidových antibiotik, obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR.sup.3.n., ve které R.sup.3 .n.znamená alkylskupinu C.sub.1.n.-C.sub.4.n., nebo ketoskupinu COR.sup.4.n., ve které R.sup.4.n. znamená alkylskupinu C.sub.1.n.-C.sub.4.n., jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Je popsán způsob jejich přípravy a způsob přípravy jejich farmaceutických kompozic rovněž jako použití připravených farmaceutických kompozic při léčení bakteriálních infekcí.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 9-TV-ethenylderivátů 9(S)-erythromycylaminu, nových polosyntetických antibiotik ze skupiny makro lidových antibiotik, majících antimikrobiální účinek, obecného vzorce I

II

CH

ve kterém R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³ ve které R³ znamená alkylskupinu Ci-C₄, nebo ketoskupinu COR⁴ ve které R⁴ znamená alkylskupinu C1-C4, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických přípravků a rovněž použití takto získaných přípravků při léčbě bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14 členným makrolaktonovým kruhem s karboxylovou skupinou v poloze C-9. Tato látka byla objevena McGuierem v roce 1952 (Antibiot.Chemother., 1952; 2:281) a již více než 40 let je pokládána za spolehlivou a účinnou antimikrobiální látku pro léčbu nemocí vyvolaných grampozitivními a některými gramnegativními mikroorganismy. Bohužel v kyselém prostředí snadno přechází na anhydroerythromycin, inaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketalové struktury (Kurath P. a sp., Experientia 1971; 27:362). Rovněž je dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací ketonů v poloze C-9 nebo hydroxyskupin v polohách C-6 a/nebo C-12. Oximací ketonů v poloze C-9 (Djokič S. a sp., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikací získaného 9(E)-oximu na 9-[O-(2-methoxyethoxy)-methyloxim]erythromycin A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G.S., FR 2 473 525/1981) nebo na 9(S)-erythromycylamin (Egan R.S. a sp., J.Org.Chem., 1974; 39:2492),

-1 CZ 293429 B6 nebo na jeho komplexnější oxazinový derivát, 9-deoxo-l l-deoxy-9,1 l-{imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]-oxy}-9(S)-eiythromycin A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. a sp., J.Crist.Mol. Struct., 1979; 9:329), byly syntetizovány nové polosyntetické makrolidy, jejichž bazický charakter jim vzhledem k erythromycinu A od něhož byly odvozeny, propůjčoval kromě větší stability v kyselém prostředí i lepší farmakokinetické vlastnosti a delší biologický poločas.

První úspěšnou syntézu erythromycylaminu katalytickou redukcí oximu erythromycinu v ledové kyselině octové oxidem platiny provedli Massey a sp. (Tetrahedron Lett., 1970, 157), kteří připravili kromě 9(S)-isomeru také méně aktivní 9(7ř)-isomer (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem. 1974, 17, 105).

Kobrehel a sp. (J.Med.Chem., 1978, 13, 83) syntetizovali sérii Λ-substituovaných benzensulfonylerythromycylaminů. Zpracováním erythromycylaminu s ethylenkarbonátem s předem chráněnou 9(5)-aminoskupinou byly připraveny 11,12—cyklické karbonáty (Boyarska-Dahlig H. a sp., Pol.J.Chem., 1979, 53, 2551; Sciavolino F.C., U.S. patent 4 283 527/1982). Syntézy peptiderythromycylaminu (LeMahieu R.A. a sp., J.Antib., 1982, 35, 10631) vedly k derivátům erythromycylaminu, které nevykazovaly antibiotickou účinnost. Nejvíce výzkumných prací s erythromycylaminem zahrnuje reakci erythromycylaminu s aldehydy a s ketony, při kterých byly získány kondenzační produkty (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem., 1974, 17, 105) nebo 9-7V-,l 1-O-oxazinové deriváty (Maier R. a sp., U.S. patent 4 048 306/1977). Redukcí kondenzačního produktu s NaBH₄ se vytvoří 9-A-alkyl- nebo 9-A-benzylderiváty (Wildsmith E. a sp., J.Med.Chem. 1973, 16, 1059) s výjimkou 9-JV,l 1-O-oxazinových derivátů, které nejsou redukovatelné.

V roce 1989 byly kopulací fotoreaktivních skupin na erythromycylamin připraveny fotoaktivní deriváty erythromycylaminu (Arevalo M.A. a sp., J.Med.Chem., 1989, 32, 2300). Kromě toho bylo také připraveno mnoho Schiffových bází erythromycylaminu (Aries R., FR přihláška 2 311 029/1976; Ewans D., GB patent 1 345 524/1974; Werner R.G. a sp., Biochem.Biophys. Res.Commun. 1978, 83, 1147).

Ze známých a zjištěných skutečností z dosavadního stavu techniky vyplývá, že dosud nebyly popsány 9-TV-ethenylderiváty 9-(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami, způsob jejich přípravy a rovněž způsoby přípravy a použití jejich farmaceutických přípravků.

Bylo zjištěno, a předmětem vynálezu je, že 9-iV-ethenylderiváty 9-(S)-erythromycylaminu ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami lze připravit reakcí 9-(5)-erythromycylaminu se substituovanými etoxymethylenovými deriváty a je-li to vhodné, reakcí získaných 9-TV-ethenylderivátů 9-(5)-erythromycylaminu s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že 9-W-ethenylderiváty 9-(5)-erythromycylaminu obecného vzorce I

-2CZ 293429 B6

(I), ve kterém R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³ ve které R³ znamená alkylskupinu C|-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR⁴ ve které R⁴ znamená alkylskupinu Ci-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganický5 mi a organickými kyselinami, lze připravit reakcí 9-(S)-erythromycy)aminu vzorce II

-3CZ 293429 B6 s ethoxyethylenovými deriváty obecného vzorce III

R¹y HC=C_n

R²OCH₂CH₃ (ΠΙ), ve kterém R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³ ve které R³ znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu COR⁴ ve které R⁴ znamená alkylskupinu C1-C4. Reakce se provede v toluenu, xylenu nebo nějakém jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou rovněž předmětem vynálezu, se připraví reakcí 9-V-ethenylderivátu 9-(S)-erythromycylaminu s ekvimolámím množstvím příslušné anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, lauiylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyljantarová, laktobionová, šťavelová, salicylová a podobné kyseliny v rozpouštědle inertním k reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam vykazují antibakteriální účinek in vitro a jejich spektrum účinků je podobné jako spektrum erythromycinu. Lze je tedy použít pro stejný účel a stejným způsobem jako erythromycin A.

Obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I in vitro účinek vůči grampozitivním mikroorganismům jako je Streptococcus faecalis ATCC 8 043, S. epidermidis ATCC 12 228 a Staphylococcus aureus ATCC 6 538. Jejich účinek se stanoví ředěním na mikroplotnách postupem podle National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Ze získaných výsledků vyjádřených jako MÍC v pg/ml vyplývá možné použití těchto látek jako sterilizačních prostředků například pro prostory a lékařské nástroje a jako antimikrobiálních látek v průmyslu pro ochranu stěn a dřevěných obkladů.

Způsob přípravy 9-A-ethenylderivátů 9--(5)-erythromycylaminu je demonstrován následujícími příklady, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9—(3*)—TV—(β, P-Dikarbetoxyethenyl)erythromycylamin

Směs 9(S)-erythromycylaminu (1,0 g; 1,36 mmol) a diethylethoxymethylenmalonatu (3,2 ml; 16,0 mmol) se zahřívá 90 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C, přidá se diethylether (14 ml) a získaná suspenze se při této teplotě míchá 15 minut a potom při teplotě místnosti 15 minut. Získá se 0,480 g 9-(5)-7/-^,β-dikarbetoxyethenyl)erythromycylaminu.

-4CZ 293429 B6

Vzorek pro analýzu a biologické hodnocení se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel CHC1₃: MeOH v poměru 9 : 1 s výtěžkem 0,27 g 9(S)-A- (β,β-dikarbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:

IČ (CHClj) cm’¹: 3500, 2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080;

'HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 9,55 (1H, 9-NH-CH), 7,79 (9-NH-CH=C), 5,09 (1H, H-l ”), 4,65 (1H, H-l’), 4,23 (-COOCH.CH,), 4,22 (1H, H-3), 4,17 (-COOCH₂CH₃), 3,35 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3”-OCH₃), 3,28 (1H, H-2’), 3,06 (1H, H-4”), 2,65 [1H, H-9); 2,31 [6H, 3’-N(CH₃)₂], 2,26 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,32 a 1,28 (-COOCH₂CH₃). 1,16 (3H, 8-CH₂), 1,06 (3H, 10-CH₃);

¹³CNMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 177,7 (C-l), 168,7 (-COOCH₂CH₃), 166,7 (-COOCH₂CH₃), 160,2 (9-NH-CH=C), 132,2 (9-NH-CH=C), 102,2 (C-l’), 95,7 (C-l”), 81,5 (C-5), 79,4 (C-3), 59,2 (-COOCH₂CH₃), 59,1 (-COOCH₂CH₃). 77,3 (C^l”), 70,5 (C-2’), 74,7 (C-9), 48,9 (3”-OCH₃), 40,0 [3’-N(CH₃)₂], 32,3 (C-10), 32,3 (C-8), 18,3 (8-CH₃), 14,1 (-COOCH,CH₃). 13,9 (-COOCH₂CH₃), 13,0 (10-CH₃);

FAB-MS m/z 906 (M+H)⁺.

Příklad 2

9(S)-V-(β-Kyano-β-karbetoxyethenyl)erythromycylamin

Směs 9(S)-erythromycylarninu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethylethoxymethylenkyanoacetatu (0,2 g; 1,18 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá 60 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a odpaří do sucha. Získaný surový produkt (0,5 g) ve formě žlutých krystalů se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel EtOAc : MeOH v poměru 1 : 1 za výtěžku 0,14 g 9(A)-Λ^Γ-(β-kyano-(l-karbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:

IČ (CHC1₃) cm·': 3500, 2950, 2200, 1730,1675, 1625,1450, 1380, 1250,1225, 1170,1080;

'HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 9,46 (1H, 9-NH-CH), 7,05 (9-NH-CH=C), 5,07 (1H, H=l”), 4,61 (1H, H-l’), 4,22 (1H, H-3), 4,19 (-COOCH₂CHA 3,76 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3”-OCH₃), 3,25 (1H, H-2’), 2,29 [6H, 3’-N(CH₃)₂], 2,20 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,31 (-COOCHzCHs), 1,14 (3H, 8-CH₃), 1,05 (3H, 10-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 177,5 (C-l), 167,6 (-COOCH₂CH₃), 159,1 (9-NHCH=C), 119,4 (-CN), 117,5 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-l’), 95,2 (C-l”), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 60,1 (-COOCHíCHj), 77,5 (C-l”), 70,7 (C-2”), 75,5 (C-9), 49,1 (3”-OCH₃), 40,1 [3’-N(CH₃)₂, 32,1 (C-10), 32,7 (C-8), 18,4 (8-CH₃), 14,2 (-COOCH₂CH₃), 13,2 (10-CH₃);

FAB-MS m/z 858 [M+H)⁺.

Příklad 3

9(S)-.V--^^Diacetylethenyl)erythrornycin

Postupem podle příkladu 2, reakcí 9(5>-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenacetylacetonu (1,0 ml; 6,88 mmol) v toluenu (20 ml) za zahřívání po dobu 90 minut při teplotě 50 °C se získá 0,54 g surového produktu. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití

-5CZ 293429 B6 soustavy rozpouštědel EtOAc : Me₂CO v poměru 1 : 1 se získá 0,21 g 9(5)-^-( β,β-diacetylethenyl)erythromycy laminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:

IČ (CHClj) cm¹: 3500, 2950, 1725, 1610, 1550,1450,1375, 1320,1170, 1080;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 10,89 (1H, 9-NH-CH), 5,14 (1H, H-l”), 4,71 (1H, H-l’), 3,84 (1H, H-3), 3,70 (1H, H-5), 3,35 (3H, 3”-OCH₃), 3,30 (1H, H-2’), 2,31 [6H, 3-N(CH₃)₇], 2,21 (1H, H-10), 1,99 (1H, H-8), 1,96 (-COCHU. 1,87 (3H, -COCHA. 1,20 (3H, 8-CH₃), 1,06 (3H, 10—CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 193,4 (-COCH3), 176,8 (C-l), 163,1 (9-NH-CH=C), 101,9 (C-l’), 95,2 (C-l”), 79,1 (C-5), 78,2 (C-3), 77,6 (C-4”), 70,7 (C-2^!), 65,5 (C-9), 48,9 (3”-OCH3), 40,0 r3’N(CH₃)₂], 32,9 (C-10), 33,4 (C-8), 28,2 (-COCH0. 19,1 Í-COCHU. 18,3 (8-CH₃), 12,5 (10-CH₃).

Příklad 4 (S)-jV-(P,p-Dikyanoethenyl)erythrornycylamin

Směs 9(S)-erythromycylaminu (0,3 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenmalondinitrilu (0,18 g;

1,47 mmol) v toluenu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti asi 30 minut. Ochlazená reakční směs se odpaří a získané žluté krystaly (0,65 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím soustavy rozpouštědel CHC1_3: MeOH v poměru 9:1a získá se tak 0,26 g 9(S)-JV25 (3,P-dikyanoethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:

IČ (CHClj) cm¹: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050, 750;

‘HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 8,22 (1H, 9-NH-CH), 7,13 (1H, 9-NH-CH=), 5,04 (1H, H-l ”), 30 4,59 (1H, Η-Γ), 3,82 (1H, H-3), 3,68 (1H, H-5), 3,29 (3H, 3”-OCH₃), 3,23 (1H, H-2’),

2,31 [6H, 3’-N[CH₃)₂], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,13 [3H, 8-CH₃). 1.05 (3H, 10-CH₃);

¹³CNMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 177,1 (C-l), 160,4 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH-CH=C), 114,1 35 (-CN), 101,6 (C-l’), 95,4 (C-l”), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 77,3 (C-^l”), 70,5 (C-2’), 74,4 (C-9), 49,0 (3”-OCH₃), 40,0 [3’-N(CH₃)₂], 31,8 (C-10), 32,5 (C-8), 18,9 (8-CH₃), 13,6 (10-CH₃);

FAB-MS m/z 811,5(M+H)⁺.

Příklad 5

9(5)-/7-( [3-Acetyl-|3-karbetoxyethenyl)erythromycylamin

Postupem podle příkladu 4 se reakcí 9(5)-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) s ethyl-a-(etoxymethylen)-acetoacetátem (1,0 ml; 5,77 mmol) v toluenu (20 ml) získá 0,54 g pryskyřicovitého zbytku. Chromatografií na sloupci silikagelu pomocí soustavy rozpouštědel CHC1₃: MeOH v poměru 9:1 se z něj získá 0,29 g 9-(5)-A^L-(P-acetyl-3-karbetoxyethenyl)50 erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami.

IČ [CHCljjcm¹: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;

-6CZ 293429 B6 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 11,15 (1H, 9-NH-CH=), 7,74 (1H, 9-NH-CH=), 5,11 (1H, H-l ”), 4,74 (1H, Η-Γ), 4,21 (1H, H-3), 3,71 (1H, H-5), 4,18 (3H, -COOCH?CH₃), 3,34 (3H, 3”-OCH₃), 3,24 (1H, H-5), 2,45 (3H, -COCH0, 3,23 (1H, H-2’), 2,34 [6H, 3’-N(CH₃)₂], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,27 (3H, COOCH₂CH₃), 1,15 (3H, 8-CH₃), 1,04 (3H, 10-CH₃);

^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 198,5 (-COCH₃), 177,1 (C-l), 167,7 (-COOCH₂CH₃), 159,8 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-l’), 95,3 (C-l”), 80,9 (C-5), 78,8 (C-3), 58,9 í-COOCH,CHU. 77,4 (C-4”), 70,5 (C-2’), 75,1 (C-9), 48,8 (3”-OCH₃), 39,9 [3’-N(CH₃)₂], 32,1 [C-10), 33,2 (C-8), 30,4 (-COCHQ. 18,1 (8-CH₃), 14,0 (-COOCH₂CH₃), 12,9 (10-CH₃);

FAB-MS m/z 875,2 (M+H)⁺.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9-A-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu obecného vzorce I

CH ve kterém R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR³, ve kterém R³ znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu obecného vzorce COR⁴, ve kterém R⁴ znamená alkylskupinu C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. 9-íV-Ethenylderiváty 9(S)-erythrornycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají oba karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR³.

5
3. 9-jV-Ethenylderiváty 9(Sý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R³ je ethylskupina.
4. 9-?/-Ethenylderiváty 9(5’)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli ío s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R¹ a R znamená kyanoskupinu a druhý ze substituentů R¹ a R² znamená karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR³.
5. 9-/V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli 15 s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R³ je ethyl- skupina.
6. 9-iV-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají

20 stejný význam a znamenají ketoskupinu obecného vzorce COR⁴.
7. 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R⁴ je methylskupina.
8.
9-7V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R* a R² mají stejný význam a znamenají kyanoskupinu.

30 9. 9-W-Ethenylderiváty 9(5ý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R¹ a R² znamená karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR³ a druhý ze substituentů R* a R² znamená ketoskupinu obecného vzorce COR⁴.

35 10. 9-7V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R³ znamená ethylskupinu.

11. 9-AT-Ethenylderiváty 9(Sý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli 40 s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R⁴ znamená methylskupinu.

12. Způsob přípravy 9-TV-ethenylderivátů 9(«S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I,

45 kde význam substituentů je uveden v nároku 1, vyznačující se tím, že 9(5)-erythromycylamin obecného vzorce II

-8CZ 293429 B6 se podrobí reakci s deriváty ethoxyethylenu obecného vzorce III

OCH₂CH₃ (III) ve kterém R¹ a R² mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu. karboxylovou 5 skupinu obecného vzorce COOR³, ve kterém R³ znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu obecného vzorce COR⁴, ve kterém R⁴ znamená alkylskupinu C1-C4, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C a potom, je-li to potřebné, se převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl reakcí s anorganickými a organickými kyselinami.
10 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství látek obecného vzorce I podle nároku 1.
14. Použití látek obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení bakteriálních infekcí.