CZ293429B6 - 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu - Google Patents
9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293429B6 CZ293429B6 CZ19973389A CZ338997A CZ293429B6 CZ 293429 B6 CZ293429 B6 CZ 293429B6 CZ 19973389 A CZ19973389 A CZ 19973389A CZ 338997 A CZ338997 A CZ 338997A CZ 293429 B6 CZ293429 B6 CZ 293429B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- erythromycylamine
- pharmaceutically acceptable
- formula
- inorganic
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
9-N-ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu jako nová polosyntetická antibiotika ze skupiny makrolidových antibiotik, obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR.sup.3.n., ve které R.sup.3 .n.znamená alkylskupinu C.sub.1.n.-C.sub.4.n., nebo ketoskupinu COR.sup.4.n., ve které R.sup.4.n. znamená alkylskupinu C.sub.1.n.-C.sub.4.n., jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Je popsán způsob jejich přípravy a způsob přípravy jejich farmaceutických kompozic rovněž jako použití připravených farmaceutických kompozic při léčení bakteriálních infekcí.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 9-TV-ethenylderivátů 9(S)-erythromycylaminu, nových polosyntetických antibiotik ze skupiny makro lidových antibiotik, majících antimikrobiální účinek, obecného vzorce I
II
CH
ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu Ci-C4, nebo ketoskupinu COR4 ve které R4 znamená alkylskupinu C1-C4, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických přípravků a rovněž použití takto získaných přípravků při léčbě bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14 členným makrolaktonovým kruhem s karboxylovou skupinou v poloze C-9. Tato látka byla objevena McGuierem v roce 1952 (Antibiot.Chemother., 1952; 2:281) a již více než 40 let je pokládána za spolehlivou a účinnou antimikrobiální látku pro léčbu nemocí vyvolaných grampozitivními a některými gramnegativními mikroorganismy. Bohužel v kyselém prostředí snadno přechází na anhydroerythromycin, inaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketalové struktury (Kurath P. a sp., Experientia 1971; 27:362). Rovněž je dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací ketonů v poloze C-9 nebo hydroxyskupin v polohách C-6 a/nebo C-12. Oximací ketonů v poloze C-9 (Djokič S. a sp., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikací získaného 9(E)-oximu na 9-[O-(2-methoxyethoxy)-methyloxim]erythromycin A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G.S., FR 2 473 525/1981) nebo na 9(S)-erythromycylamin (Egan R.S. a sp., J.Org.Chem., 1974; 39:2492),
-1 CZ 293429 B6 nebo na jeho komplexnější oxazinový derivát, 9-deoxo-l l-deoxy-9,1 l-{imino[2-(2-methoxyethoxyethyliden]-oxy}-9(S)-eiythromycin A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. a sp., J.Crist.Mol. Struct., 1979; 9:329), byly syntetizovány nové polosyntetické makrolidy, jejichž bazický charakter jim vzhledem k erythromycinu A od něhož byly odvozeny, propůjčoval kromě větší stability v kyselém prostředí i lepší farmakokinetické vlastnosti a delší biologický poločas.
První úspěšnou syntézu erythromycylaminu katalytickou redukcí oximu erythromycinu v ledové kyselině octové oxidem platiny provedli Massey a sp. (Tetrahedron Lett., 1970, 157), kteří připravili kromě 9(S)-isomeru také méně aktivní 9(7ř)-isomer (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem. 1974, 17, 105).
Kobrehel a sp. (J.Med.Chem., 1978, 13, 83) syntetizovali sérii Λ-substituovaných benzensulfonylerythromycylaminů. Zpracováním erythromycylaminu s ethylenkarbonátem s předem chráněnou 9(5)-aminoskupinou byly připraveny 11,12—cyklické karbonáty (Boyarska-Dahlig H. a sp., Pol.J.Chem., 1979, 53, 2551; Sciavolino F.C., U.S. patent 4 283 527/1982). Syntézy peptiderythromycylaminu (LeMahieu R.A. a sp., J.Antib., 1982, 35, 10631) vedly k derivátům erythromycylaminu, které nevykazovaly antibiotickou účinnost. Nejvíce výzkumných prací s erythromycylaminem zahrnuje reakci erythromycylaminu s aldehydy a s ketony, při kterých byly získány kondenzační produkty (Massey E.H. a sp., J.Med.Chem., 1974, 17, 105) nebo 9-7V-,l 1-O-oxazinové deriváty (Maier R. a sp., U.S. patent 4 048 306/1977). Redukcí kondenzačního produktu s NaBH4 se vytvoří 9-A-alkyl- nebo 9-A-benzylderiváty (Wildsmith E. a sp., J.Med.Chem. 1973, 16, 1059) s výjimkou 9-JV,l 1-O-oxazinových derivátů, které nejsou redukovatelné.
V roce 1989 byly kopulací fotoreaktivních skupin na erythromycylamin připraveny fotoaktivní deriváty erythromycylaminu (Arevalo M.A. a sp., J.Med.Chem., 1989, 32, 2300). Kromě toho bylo také připraveno mnoho Schiffových bází erythromycylaminu (Aries R., FR přihláška 2 311 029/1976; Ewans D., GB patent 1 345 524/1974; Werner R.G. a sp., Biochem.Biophys. Res.Commun. 1978, 83, 1147).
Ze známých a zjištěných skutečností z dosavadního stavu techniky vyplývá, že dosud nebyly popsány 9-TV-ethenylderiváty 9-(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami, způsob jejich přípravy a rovněž způsoby přípravy a použití jejich farmaceutických přípravků.
Bylo zjištěno, a předmětem vynálezu je, že 9-iV-ethenylderiváty 9-(S)-erythromycylaminu ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami lze připravit reakcí 9-(5)-erythromycylaminu se substituovanými etoxymethylenovými deriváty a je-li to vhodné, reakcí získaných 9-TV-ethenylderivátů 9-(5)-erythromycylaminu s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že 9-W-ethenylderiváty 9-(5)-erythromycylaminu obecného vzorce I
-2CZ 293429 B6
(I), ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu C|-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR4 ve které R4 znamená alkylskupinu Ci-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganický5 mi a organickými kyselinami, lze připravit reakcí 9-(S)-erythromycy)aminu vzorce II
-3CZ 293429 B6 s ethoxyethylenovými deriváty obecného vzorce III
R1 y HC=Cn
R2 OCH2CH3 (ΠΙ), ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR3 ve které R3 znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu COR4 ve které R4 znamená alkylskupinu C1-C4. Reakce se provede v toluenu, xylenu nebo nějakém jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou rovněž předmětem vynálezu, se připraví reakcí 9-V-ethenylderivátu 9-(S)-erythromycylaminu s ekvimolámím množstvím příslušné anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, benzoová, benzensulfonová, methansulfonová, lauiylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyljantarová, laktobionová, šťavelová, salicylová a podobné kyseliny v rozpouštědle inertním k reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam vykazují antibakteriální účinek in vitro a jejich spektrum účinků je podobné jako spektrum erythromycinu. Lze je tedy použít pro stejný účel a stejným způsobem jako erythromycin A.
Obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I in vitro účinek vůči grampozitivním mikroorganismům jako je Streptococcus faecalis ATCC 8 043, S. epidermidis ATCC 12 228 a Staphylococcus aureus ATCC 6 538. Jejich účinek se stanoví ředěním na mikroplotnách postupem podle National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Ze získaných výsledků vyjádřených jako MÍC v pg/ml vyplývá možné použití těchto látek jako sterilizačních prostředků například pro prostory a lékařské nástroje a jako antimikrobiálních látek v průmyslu pro ochranu stěn a dřevěných obkladů.
Způsob přípravy 9-A-ethenylderivátů 9--(5)-erythromycylaminu je demonstrován následujícími příklady, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
9—(3*)—TV—(β, P-Dikarbetoxyethenyl)erythromycylamin
Směs 9(S)-erythromycylaminu (1,0 g; 1,36 mmol) a diethylethoxymethylenmalonatu (3,2 ml; 16,0 mmol) se zahřívá 90 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C, přidá se diethylether (14 ml) a získaná suspenze se při této teplotě míchá 15 minut a potom při teplotě místnosti 15 minut. Získá se 0,480 g 9-(5)-7/-^,β-dikarbetoxyethenyl)erythromycylaminu.
-4CZ 293429 B6
Vzorek pro analýzu a biologické hodnocení se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel CHC13: MeOH v poměru 9 : 1 s výtěžkem 0,27 g 9(S)-A- (β,β-dikarbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
IČ (CHClj) cm’1: 3500, 2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170, 1080;
'HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 9,55 (1H, 9-NH-CH), 7,79 (9-NH-CH=C), 5,09 (1H, H-l ”), 4,65 (1H, H-l’), 4,23 (-COOCH.CH,), 4,22 (1H, H-3), 4,17 (-COOCH2CH3), 3,35 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3”-OCH3), 3,28 (1H, H-2’), 3,06 (1H, H-4”), 2,65 [1H, H-9); 2,31 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,26 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,32 a 1,28 (-COOCH2CH3). 1,16 (3H, 8-CH2), 1,06 (3H, 10-CH3);
13CNMR (75 MHz, CDC13) δ: 177,7 (C-l), 168,7 (-COOCH2CH3), 166,7 (-COOCH2CH3), 160,2 (9-NH-CH=C), 132,2 (9-NH-CH=C), 102,2 (C-l’), 95,7 (C-l”), 81,5 (C-5), 79,4 (C-3), 59,2 (-COOCH2CH3), 59,1 (-COOCH2CH3). 77,3 (C^l”), 70,5 (C-2’), 74,7 (C-9), 48,9 (3”-OCH3), 40,0 [3’-N(CH3)2], 32,3 (C-10), 32,3 (C-8), 18,3 (8-CH3), 14,1 (-COOCH,CH3). 13,9 (-COOCH2CH3), 13,0 (10-CH3);
FAB-MS m/z 906 (M+H)+.
Příklad 2
9(S)-V-(β-Kyano-β-karbetoxyethenyl)erythromycylamin
Směs 9(S)-erythromycylarninu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethylethoxymethylenkyanoacetatu (0,2 g; 1,18 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá 60 minut při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a odpaří do sucha. Získaný surový produkt (0,5 g) ve formě žlutých krystalů se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy rozpouštědel EtOAc : MeOH v poměru 1 : 1 za výtěžku 0,14 g 9(A)-ΛΓ-(β-kyano-(l-karbetoxyethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
IČ (CHC13) cm·': 3500, 2950, 2200, 1730,1675, 1625,1450, 1380, 1250,1225, 1170,1080;
'HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 9,46 (1H, 9-NH-CH), 7,05 (9-NH-CH=C), 5,07 (1H, H=l”), 4,61 (1H, H-l’), 4,22 (1H, H-3), 4,19 (-COOCH2CHA 3,76 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3”-OCH3), 3,25 (1H, H-2’), 2,29 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,20 (1H, H-10), 1,96 (1H, H-8), 1,31 (-COOCHzCHs), 1,14 (3H, 8-CH3), 1,05 (3H, 10-CH3);
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 177,5 (C-l), 167,6 (-COOCH2CH3), 159,1 (9-NHCH=C), 119,4 (-CN), 117,5 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-l’), 95,2 (C-l”), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 60,1 (-COOCHíCHj), 77,5 (C-l”), 70,7 (C-2”), 75,5 (C-9), 49,1 (3”-OCH3), 40,1 [3’-N(CH3)2, 32,1 (C-10), 32,7 (C-8), 18,4 (8-CH3), 14,2 (-COOCH2CH3), 13,2 (10-CH3);
FAB-MS m/z 858 [M+H)+.
Příklad 3
9(S)-.V--^^Diacetylethenyl)erythrornycin
Postupem podle příkladu 2, reakcí 9(5>-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenacetylacetonu (1,0 ml; 6,88 mmol) v toluenu (20 ml) za zahřívání po dobu 90 minut při teplotě 50 °C se získá 0,54 g surového produktu. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití
-5CZ 293429 B6 soustavy rozpouštědel EtOAc : Me2CO v poměru 1 : 1 se získá 0,21 g 9(5)-^-( β,β-diacetylethenyl)erythromycy laminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
IČ (CHClj) cm1: 3500, 2950, 1725, 1610, 1550,1450,1375, 1320,1170, 1080;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 10,89 (1H, 9-NH-CH), 5,14 (1H, H-l”), 4,71 (1H, H-l’), 3,84 (1H, H-3), 3,70 (1H, H-5), 3,35 (3H, 3”-OCH3), 3,30 (1H, H-2’), 2,31 [6H, 3-N(CH3)7], 2,21 (1H, H-10), 1,99 (1H, H-8), 1,96 (-COCHU. 1,87 (3H, -COCHA. 1,20 (3H, 8-CH3), 1,06 (3H, 10—CH3);
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 193,4 (-COCH3), 176,8 (C-l), 163,1 (9-NH-CH=C), 101,9 (C-l’), 95,2 (C-l”), 79,1 (C-5), 78,2 (C-3), 77,6 (C-4”), 70,7 (C-2!), 65,5 (C-9), 48,9 (3”-OCH3), 40,0 r3’N(CH3)2], 32,9 (C-10), 33,4 (C-8), 28,2 (-COCH0. 19,1 Í-COCHU. 18,3 (8-CH3), 12,5 (10-CH3).
Příklad 4 (S)-jV-(P,p-Dikyanoethenyl)erythrornycylamin
Směs 9(S)-erythromycylaminu (0,3 g; 0,68 mmol) a ethoxymethylenmalondinitrilu (0,18 g;
1,47 mmol) v toluenu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti asi 30 minut. Ochlazená reakční směs se odpaří a získané žluté krystaly (0,65 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím soustavy rozpouštědel CHC13: MeOH v poměru 9:1a získá se tak 0,26 g 9(S)-JV25 (3,P-dikyanoethenyl)erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami:
IČ (CHClj) cm1: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050, 750;
‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,22 (1H, 9-NH-CH), 7,13 (1H, 9-NH-CH=), 5,04 (1H, H-l ”), 30 4,59 (1H, Η-Γ), 3,82 (1H, H-3), 3,68 (1H, H-5), 3,29 (3H, 3”-OCH3), 3,23 (1H, H-2’),
2,31 [6H, 3’-N[CH3)2], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,13 [3H, 8-CH3). 1.05 (3H, 10-CH3);
13CNMR (75 MHz, CDC13) δ: 177,1 (C-l), 160,4 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH-CH=C), 114,1 35 (-CN), 101,6 (C-l’), 95,4 (C-l”), 80,8 (C-5), 78,9 (C-3), 77,3 (C-^l”), 70,5 (C-2’), 74,4 (C-9), 49,0 (3”-OCH3), 40,0 [3’-N(CH3)2], 31,8 (C-10), 32,5 (C-8), 18,9 (8-CH3), 13,6 (10-CH3);
FAB-MS m/z 811,5(M+H)+.
Příklad 5
9(5)-/7-( [3-Acetyl-|3-karbetoxyethenyl)erythromycylamin
Postupem podle příkladu 4 se reakcí 9(5)-erythromycylaminu (0,5 g; 0,68 mmol) s ethyl-a-(etoxymethylen)-acetoacetátem (1,0 ml; 5,77 mmol) v toluenu (20 ml) získá 0,54 g pryskyřicovitého zbytku. Chromatografií na sloupci silikagelu pomocí soustavy rozpouštědel CHC13: MeOH v poměru 9:1 se z něj získá 0,29 g 9-(5)-AL-(P-acetyl-3-karbetoxyethenyl)50 erythromycylaminu s následujícími fyzikálně-chemickými hodnotami.
IČ [CHCljjcm1: 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;
-6CZ 293429 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11,15 (1H, 9-NH-CH=), 7,74 (1H, 9-NH-CH=), 5,11 (1H, H-l ”), 4,74 (1H, Η-Γ), 4,21 (1H, H-3), 3,71 (1H, H-5), 4,18 (3H, -COOCH?CH3), 3,34 (3H, 3”-OCH3), 3,24 (1H, H-5), 2,45 (3H, -COCH0, 3,23 (1H, H-2’), 2,34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8), 1,27 (3H, COOCH2CH3), 1,15 (3H, 8-CH3), 1,04 (3H, 10-CH3);
l3C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 198,5 (-COCH3), 177,1 (C-l), 167,7 (-COOCH2CH3), 159,8 (9-NH-CH=), 132,2 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-l’), 95,3 (C-l”), 80,9 (C-5), 78,8 (C-3), 58,9 í-COOCH,CHU. 77,4 (C-4”), 70,5 (C-2’), 75,1 (C-9), 48,8 (3”-OCH3), 39,9 [3’-N(CH3)2], 32,1 [C-10), 33,2 (C-8), 30,4 (-COCHQ. 18,1 (8-CH3), 14,0 (-COOCH2CH3), 12,9 (10-CH3);
FAB-MS m/z 875,2 (M+H)+.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 9-A-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu obecného vzorce ICH ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu, karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR3, ve kterém R3 znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu obecného vzorce COR4, ve kterém R4 znamená alkylskupinu C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami.
- 2. 9-íV-Ethenylderiváty 9(S)-erythrornycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají oba karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR3.5
- 3. 9-jV-Ethenylderiváty 9(Sý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 je ethylskupina.
- 4. 9-?/-Ethenylderiváty 9(5’)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli ío s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R1 a R znamená kyanoskupinu a druhý ze substituentů R1 a R2 znamená karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR3.
- 5. 9-/V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli 15 s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je ethyl- skupina.
- 6. 9-iV-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají20 stejný význam a znamenají ketoskupinu obecného vzorce COR4.
- 7. 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R4 je methylskupina.
- 8.
- 9-7V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R* a R2 mají stejný význam a znamenají kyanoskupinu.30 9. 9-W-Ethenylderiváty 9(5ý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze substituentů R1 a R2 znamená karboxylovou skupinu obecného vzorce COOR3 a druhý ze substituentů R* a R2 znamená ketoskupinu obecného vzorce COR4.35 10. 9-7V-Ethenylderiváty 9(5)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R3 znamená ethylskupinu.11. 9-AT-Ethenylderiváty 9(Sý-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli 40 s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R4 znamená methylskupinu.12. Způsob přípravy 9-TV-ethenylderivátů 9(«S)-erythromycylaminu a jejich farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými a organickými kyselinami podle nároku 1 obecného vzorce I,45 kde význam substituentů je uveden v nároku 1, vyznačující se tím, že 9(5)-erythromycylamin obecného vzorce II-8CZ 293429 B6 se podrobí reakci s deriváty ethoxyethylenu obecného vzorce IIIOCH2CH3 (III) ve kterém R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a znamenají kyanoskupinu. karboxylovou 5 skupinu obecného vzorce COOR3, ve kterém R3 znamená alkylskupinu C1-C4, nebo ketoskupinu obecného vzorce COR4, ve kterém R4 znamená alkylskupinu C1-C4, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 80 °C a potom, je-li to potřebné, se převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl reakcí s anorganickými a organickými kyselinami.
- 10 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství látek obecného vzorce I podle nároku 1.
- 14. Použití látek obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení bakteriálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR960497A HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ338997A3 CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ293429B6 true CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=10946479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973389A CZ293429B6 (cs) | 1996-10-28 | 1997-10-24 | 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5854219A (cs) |
EP (1) | EP0838470B1 (cs) |
JP (1) | JPH10182689A (cs) |
CN (1) | CN1059212C (cs) |
AT (1) | ATE229028T1 (cs) |
BG (1) | BG63164B1 (cs) |
CA (1) | CA2217417C (cs) |
CZ (1) | CZ293429B6 (cs) |
DE (1) | DE69717583T2 (cs) |
ES (1) | ES2188847T3 (cs) |
HR (1) | HRP960497B1 (cs) |
HU (1) | HUP9701744A1 (cs) |
PL (1) | PL185878B1 (cs) |
PT (1) | PT838470E (cs) |
RU (1) | RU2170739C2 (cs) |
SI (1) | SI9700267B (cs) |
SK (1) | SK283535B6 (cs) |
UA (1) | UA54390C2 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010083944A (ko) * | 1998-11-03 | 2001-09-03 | 실버스타인 아써 에이. | 신규 마크롤라이드 항생물질 |
KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759251A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-21 | Lilly Co Eli | Derives n-arylidene de l'erythromycylamine |
GB1345524A (en) * | 1970-09-30 | 1974-01-30 | Lilly Industries Ltd | N-heteroarylidene erythomycylamines |
DE2515076A1 (de) * | 1975-04-07 | 1976-10-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2515026C2 (de) * | 1975-04-07 | 1982-09-23 | Jordan, Alfred, 1000 Berlin | Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung |
JPS61132941A (ja) * | 1984-12-03 | 1986-06-20 | Ricoh Co Ltd | 複写装置 |
ZA87591B (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-28 | Lilly Co Eli | Novel derivatives of eryhromycylamine |
-
1996
- 1996-10-28 HR HR960497A patent/HRP960497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 SI SI9700267A patent/SI9700267B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 JP JP9291076A patent/JPH10182689A/ja active Pending
- 1997-10-23 US US08/956,352 patent/US5854219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 EP EP97118554A patent/EP0838470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 PT PT97118554T patent/PT838470E/pt unknown
- 1997-10-24 DE DE69717583T patent/DE69717583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 CZ CZ19973389A patent/CZ293429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 ES ES97118554T patent/ES2188847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 AT AT97118554T patent/ATE229028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 SK SK1449-97A patent/SK283535B6/sk unknown
- 1997-10-27 BG BG101996A patent/BG63164B1/bg unknown
- 1997-10-27 UA UA97105222A patent/UA54390C2/uk unknown
- 1997-10-27 RU RU97118089/04A patent/RU2170739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 HU HU9701744A patent/HUP9701744A1/hu unknown
- 1997-10-27 CA CA002217417A patent/CA2217417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 CN CN97122870A patent/CN1059212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-28 PL PL97322862A patent/PL185878B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2217417C (en) | 2004-07-06 |
DE69717583T2 (de) | 2003-09-25 |
DE69717583D1 (de) | 2003-01-16 |
JPH10182689A (ja) | 1998-07-07 |
HUP9701744A1 (hu) | 1998-05-28 |
BG63164B1 (bg) | 2001-05-31 |
ATE229028T1 (de) | 2002-12-15 |
EP0838470A1 (en) | 1998-04-29 |
CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
BG101996A (en) | 1998-11-30 |
CN1059212C (zh) | 2000-12-06 |
HU9701744D0 (en) | 1997-12-29 |
ES2188847T3 (es) | 2003-07-01 |
EP0838470B1 (en) | 2002-12-04 |
HRP960497A2 (en) | 1999-02-28 |
UA54390C2 (uk) | 2003-03-17 |
HRP960497B1 (en) | 2003-08-31 |
SK283535B6 (sk) | 2003-09-11 |
SK144997A3 (en) | 1998-08-05 |
PT838470E (pt) | 2003-03-31 |
CN1182090A (zh) | 1998-05-20 |
US5854219A (en) | 1998-12-29 |
SI9700267B (sl) | 2002-02-28 |
SI9700267A (sl) | 1998-04-30 |
PL185878B1 (pl) | 2003-08-29 |
PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
CA2217417A1 (en) | 1998-04-28 |
RU2170739C2 (ru) | 2001-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL138837A (en) | Derivatives of 6-O-methyl-A8-Aza-A8-homo- and 6-O-methyl-A9-aza-A9-homoarthromycin A, their preparation and antibacterial preparations containing them | |
US5629296A (en) | 9A-N-(N'-carbamoyl)and 9A-N-(N'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin A | |
EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
CZ293429B6 (cs) | 9-N-Ethenylderiváty 9(S)-erythromycylaminu | |
US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
CA2372977A1 (en) | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a | |
US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А | |
US20070270356A1 (en) | Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A | |
MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |