PL185878B1 - Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycNowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminyylaminy - Google Patents
Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycNowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminyylaminyInfo
- Publication number
- PL185878B1 PL185878B1 PL97322862A PL32286297A PL185878B1 PL 185878 B1 PL185878 B1 PL 185878B1 PL 97322862 A PL97322862 A PL 97322862A PL 32286297 A PL32286297 A PL 32286297A PL 185878 B1 PL185878 B1 PL 185878B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkyl
- erythromycylamine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract 2
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-2,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(CCC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFOCEFOCMXMKA-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxyhex-5-ene-2,4-dione Chemical compound CCOC=CC(=O)CC(C)=O FIFOCEFOCMXMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki pochodne 9-N- etenylowe 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R 1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe nitrylowa, grupe karbok- sylowa o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C 1-C4 alkil, lub grupe ketonowa o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C 1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole ad- dycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki stanowiące pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminy, o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Związki te są nowymi półsyntetycznymi antybiotykami z klasy makrolidów, o działaniu bakteriobójczym.
185 878
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tych związków, jak również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowanie w leczeniu infekcji bakteryjnych.
Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, którego strukturę stanowi 14-członowy pierścień makrolaktonowy, posiadający grupę karbonylową w pozycji 9. Została ona odkryta w 1952r. przez Mc.Guire (Antibiot.Chemother., 19952, 2.281) i od 40 lat uważana jest za niezawodny i efektywny środek bakteriobójczy w leczeniu chorób spowodowanych przez gram-dodatnie i niektóre gram-ujemne mikroorganizmy.
W środowisku kwaśnym jest ona łatwo przekształcana do dehydroerytromycyny, nieaktywnego C-6/C-12 metabolitu o strukturze spiroketalu (Kurath P. et al., Experientia, 1971, 27, 362).
Znane jest, że proces spirocyklizacji pierścienia aglikonowego erytromycyny A jest skutecznie hamowany przez transformację chemiczną ketonów C-9 lub grup hydroksylowych w pozycji C-6 i/lub C-12.
Przez oksymowanie C-9 ketonów (Djokić S. et al., Tetrahedron Lett, 1967, 1945) i modyfikację otrzymanego 9(E)-oksymu do 9-[0-(2-metoksyetoksy)-metyloksymu] erytromycyny A (ROXITHROMYCIN) (Ambrieres, G.S.,Fr. 2473525/1981) lub 9(S)-erytromycylaminy (Egan R.S.et al., J.Org.Chem., 1974, 39, 2492 ( albo ich pochodnych kompleksów oksazynowych, 9-deokso-11-deoksy-9,1 1-{imino[2-(2-metoksyetoksyetylideno]-oksy}-9(S)-erytromycyny A (DIRITHROMYCIN) (Lugar P. et al., J.Crist.Mol.Struct., 1979, 9, 329), zsyntetyzowano nowe półsyntetyczne makrolidy, których podstawowa charakterystyka w połączeniu z wyższą, stabilnością w środowisku kwaśnym, jest korzystniejsza pod względem farmakokinetyki i dłuższego biologicznego półokresu życia w porównaniu z macierzystą erytromycyną A.
Pierwszą zadowalającą syntezę erytromycylaminy drogą katalitycznej redukcji oksymu erytromycyny w lodowatym kwasie octowym z tlenkiem platyny, była przeprowadzona przez Masseya i in. (Tetrahedron Lett, 1970, 157) i otrzymano w niej poza 9(S)-izomerem również mniej aktywny 9(R)-izomer (Massey E.H. et al., J. Med. Chem 1974, 17, 105).
Kobrehel i in. (J. Med. Chem. 1978, 13, 83) zsyntetyzował serię N-podstawionych benzenosulfonyloerytromycylamin. Przez traktowanie erytromycylaminy z zabezpieczoną wcześniej grupą 9(S)aminową węglanem etylenu otrzymano 11,12-cykliczne węglany (Bojarska Dahlig H, et al., Pol. J. Chem, 1979, 53, 2551, Sciarolino F.C., US patent 4283257/1982).
Przez syntetyzowanie peptydu erytromycylaminy (LeMahieu R.A., et al., J.Antib., 1982, 35, 10631) otrzymano pochodne erytromycylaminy nie posiadające aktywności antybiotycznej. Większość badań nad erytromycylaminą obejmuje reakcję erytromycylaminy z aldehydami i ketonami, w której otrzymuje się produkty kondensacji (Massey E.H. et al., J. Med. Chem., 1974, 17, 105) lub pochodne 9-N-, 11 -0-oksazynowe (Maier R., et al., patent US 4048306/1977).
Przez redukcję produktu kondensacji za pomocą NaBR4 otrzymano pochodne 9-N-alkilowe lub 9-N-benzylowe (Wildsmith E., et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 1059) z wyjątkiem pochodnych 9-N, 11-0-oksazynowych, które nie ulegają redukcji.
Fotoaktywne pochodne erytromycylaminy otrzymano w 1989r. przez przyłączenie grupy fotoreaktywnej do erytromycylaminy (Arevalo M.A. et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2200). Dodatkowo otrzymano także kilka zasad Schiffa erytromycylaminy (Aries R., zgłoszenie Fr, 2311029-1976; Ewans D., patent GB 1345524, 1974; Werner R.G. et al., Biochem Biophys, Res Commun, 1978, 83, 1147).
W znanym stanie techniki nie opisano dotąd, że pochodne 9-N-etenylowe 9-(S)-erytromycylaminy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi mogą być otrzymane w reakcji 9-(S)-erytromycylaminy z podstawionymi pochodnymi etoksymetylenu i jeżeli to stosowne, w reakcji otrzymanych pochodnych 9-N-etenylowych 9-(S)-erytromycylaminy z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.
Obecnie stwierdzono, że 9-N-etenylowe 9-(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczaj ą grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi
185 878 i nieorganicznymi, mogą być otrzymane w reakcji 9-(S)-erytromycylaminy o wzorze 2 z pochodnymi etoksylenu o wzorze 3, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil. Reakcję prowadzi się w środowisku toluenu, ksylenu lub innych rozpuszczalników aprotycznych, w temperaturze 200-80°C.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, które są także przedmiotem obecnego wynalazku, otrzymywane są w reakcji pochodnych 9-etenylowych 9-(S)-erytromycylaminy z równomolową ilością odpowiedniego kwasu organicznego i nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, metanosulfonowy, laurylosulfonowy, stearynowy, palmitynowy, bursztynowy, etylobursztynowy, laktonowy, szczawiowy, salicylowy i podobnych, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i r4 mają znaczenie jak określono wyżej, wykazują in vitro działanie antybakteryjne i ich spektrum działania jest podobne do jednej z erytromycyn. W związku z tym mogą być stosowane w tym samym celu i w ten sam sposób jak erytromycyna A.
Ogólnie związki o wzorze 1 wykazują in vitro działanie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, jak Streptococus faecalis ATCC 8043, S.epidermidis ATCC 12228 i Staphylococus aureus ATCC 6538. Ich działanie jest determinowane przez sposób rozcieńczania na mikropłytkach zgodnie z protokółem Komitetu Narodowego Laboratoryjnych Standardów Klinicznych (NCCLS, M7-A2). Otrzymane rezultaty wyrażone jako MIC w mcg/ml sugerują potencjalne użycie ich jako środki sterylizujące np. pomieszczenia i instrumenty medyczne oraz jako przemysłowe środki bakteriobójcze np. do zabezpieczania ścian i pokryć drewnianych.
Sposób wytwarzania 9-N-etenylowych pochodnych 9-(S)-erytromycyloaminy zilustrowany w poniższych przykładach, które nie ograniczają zakresu ochrony.
Przykład I
9(S)-N-(P, P-dikarboetoksyetenylo)erytromycylamina
Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (1,0 g, 1,36 mmola) i metylomalonianu dietyloetoksylowego (3,2 ml, 16,0 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej ochłodzonej do temperatury 0-5°C dodano 14 ml eteru dietylowego i uzyskaną suspensję mieszano przez 15 minut w tej samej temperaturze, a potem przez następne 15 minut w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,480 g 9(S)-N-(P,P-dikarboetoksyetenylo)crytromycylaminy.
Próbkę do analizy i badania biologicznego oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCUMeOH = 9:1. Uzyskano 0,27g 9(S)-N-(P,P-dikarboetoksyetenylo)erytromycylaminy o następujących danych fizykochemicznych:
IR(CHCb) cm'1 3500,2950, 1725, 1670, 1600, 1450, 1380, 1250,1225, 1170,1080;
1H NMR (300 MHz, CDCl') δ: 9.55 (1H, 9-NH-CH), 7.79 (9-NH-CH=C), 5.09 (1H, H-1), 4.65 (1H, H-1'), 4.23 (-COOCH2CH3), 4.22 (1H, H-3), 4.17 (-COOCH2CH3), 3.35 (1H, H-5), 3.34 (3H, 3-OCH3), 3.28 (1H, H-2'), 3.06 (1H, H-4), 2.65 (1H, H-9), 2.31 6H, [3'-N(CH3)2], 2.26 (1H, H-10), 1.96 (1H, H-8), 1.32 i 1.28 (-COOCH2CH3), 1.16 (3H, 8-CH3), 1.06 (3H.10CH3);
13C NMR (75 MHz, CDCfi) δ: 177.7 (C-1), 168.7 (-CiOOCIUCIL), 166.7 (-COOCH2CH3), 160.2 (9-NH-CH=C), 132.2 (9-NH-CH=C), 102.2 (C-1'), 95.7 (C-1), 81.5 (C-5), 79.4 (C-3), 59.2 (-COOCH2.CH3), 59.1 (-COOCH2CH3), 77.3 (C-4), 70.5 (C-2'), 74.7 (C9), 48.9 (3-OCH3), 40.0 [3'-N(CH3)2], 32.3 (C-10), 32.3 (C-8), 18.3 (8-CH3), 14.1 (-COOCH2CH3), 13.9 (-COOCH2CH3), 13.0 (10-CH3);
FAB-MS m/z 906 (M+H) +
Przykład II
9(S)-N-(P-cyjano-p-karboetoksyetenylo)erytromycylamina
Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g, 0,68 mmola) i cyjanooctanu etylenoksymetylenowego (0,2 g, 1,18 mmola) w 20 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez
185 878 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano do sucha. Otrzymano żółte kryształy surowego produktu (0,5 g), które oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników EtOAc:Me2CO=1:1 uzyskując 0,14 g 9(S)-N-(e-cyjano-e-karboetoksyetenylo)erytromycylaminy o następujących danych fizykochemicznych:
IR (CHCl3) cm'1: 3500, 2950, 2200, 1730, 1675, 1625, 1450, 1380, 1250, 1225, 1170,
1080;
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9.46 (1H, 9-NH-CH), 7.05 (9-NH-CH=C), 5.07 (1H, H-1), 4.61 (1H, H-1'), 4.22 (1H, H-3), 4.19 (-COOCH2CH3), 3.76 (1H, H-5), 3.34 (3H, 3-OCH3), 3.25 (1H, H-2’), 2.29 [6H, 3’-N(CH3)2], 2.20 (1H, H-10), 1.96 (1H, H-8), 1.31 (-COOCH2CH3), 1.14 (3H, 8-CH3), 1.05 (3H,10-CH3);
‘3C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 177.5 (C-1), 167.6 (-COOCH2CH3), 159.1 (9-NHCH=C), 119.4 (-CN), 117.5 (9-NH-CH=C), 101.7 (C-1'), 95.2 (C-1), 80.8 (C-5), 78.9 (C-3), 60.1 (-COOCH2CH3), 77.5 (C4) 70.7 (C-2), 75.5 (C-9), 49.1 (3-OCH3), 40.1 [3N(CH3)2], 32.1 (C-10), 32.7 (C-8), 18.4 (8-CH3), 14.2 (-COOCH2.CH3),13.2 (10-CH3);
FAB-MS m/z 858 (M+H)+.
Przykład III
9(S)-N-(e,e-diacetyloetenylo)erytromycylamina
Zgodnie z procesem opisanym w przykładzie II przeprowadzono reakcję 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) z acetyloacetonem etoksymetylenowym (1 ml; 6,88 mmola) w 20 ml toluenu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 90 minut w temperaturze 50°C. Otrzymano 0,54 g surowego produktu, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników EtOAc:Me2CO =1:1
Uzyskano 0,21 g 9(S)-N-(e,e-diacetyloetenylo)erytromycylaminy o następujących danych
IR (CHCl3)cm. 3500, 2950, 1725, 1610, 1550, 1450, 1375, 1320, 1170, 1080;
‘HNMR (300 MHz, CDCh) δ: 10.89 (1H, 9-NH-CH), 5.14 (1H, H-1), 4.71 (1H, H-1’), 3.84 (1H, H-3), 3.70 (1H, H-5), 3.35 (3H, 3-OCH3), 3.30 (1H, H-2’), 2.31 [6H, 3'-N(CH3h],
2.21 (1H, H-10), 1.99 (1H, H-8), 1.96 (3H, -COCH3), 1.87 (3H, -COCH3), 1.20 (3H, 8-CH3), 1.06 (3H, 10-CH3);
BC NMR (75 MHz, CDCh) δ: 193.4 (-COCH3), 176.8 (C-1), 163.1 (9-NH-CH=C), 101.9 (C-1), 95.2 (C-1”), 79.1 (C-5), 78.2 (C-3), 77.6 (C-4), 70.7 (C-2'), 65.5 (C-9), 48.9 (3-OCH3), 40.0 [3'N(CH3)2],32.9 (C-10), 33.4 (C-8), 28.2 (-COCH3), 19.1 (-COCH3), 18.3 (8-CH3), 12.5 (O-CH3).
Przykład IV
9(S)-N-(e,e-dicyjanoetenylo)erytromycylamina
Mieszaninę 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) i malonodinitrylu etoksymetylenowego (0,18 g; 1,47 mmola) w 20 ml toluenu mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano uzyskując żółte kryształy (0,65 g), które oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCl3: MeOH = 9:1. Uzyskano 0,26 g tytułowego związku o następujących danych fizykochemicznych.
IR (CHCh) cm'1 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450, 1375, 1320, 1175, 1050,
750;
‘HNMR (300 MHz, CDCh) β: 8.22 (1H, 9-NH-CH), 7.13 (1H, 9-NH-CH=), 5.04 (1H, H-1), 4.59 (1H, H-1'), 3.82 (1H, H-3), 3.68 (1H, H-5), 3.29 (3H, 3-OCH3), 3.23 (1H, H-2'), 2.31 [6H, 3'-N(CH3)2]; 2.22 (1H, H-10), 1.94 (1H, H-8), 1.13 (3H, 8-CH3), 1.05 (3H, 10CH3)* ’3“C NMR (75 MHz, CDCh) β: 177.1 (C-1), 160.4 (9-NH-CH=), 132.2 (9-NHCH=C), 116.1 (-CN), 114.6 (-CN), 101.6 (C-1') 95.4 (C-1), 80.8 (C-5), 78.9 (C-3), 77.3 (C-4), 70.5 (C-2), 74.4 (C-9), 49.0 (3-OCH3), 40.0 [3'-N(CEh)2], 31.8 (C-10), 32.5 (C-8), 18.9 (8-CH3), 13.6 (10-CH3);
FAB-MS m/z 811.5 (M+H)+
Przykład V
9(S)-N-e-acetylo-e-karboetoksyetenylo)erytromycylamina
185 878
Zgodnie z procesem opisanym w przykładzie IV prowadzono reakcję 9(S)-erytromycylaminy (0,5 g; 0,68 mmola) z etylo-α-(etoksymetylo)acetooctanem (1,0 ml; 5,77 mmola) w 20 ml toluenu. Otrzymano 0,54 g pozostałości żyWicznej, którą oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CHCty.MeOH = 9:1 uzyskując 0,29 g tytułowego związku o następujących danych fizykochemicznych
IR (CHCla) cm-': 3500, 2950, 1725, 1680, 1640, 1570, 1450, 1380, 1250, 1170, 1080;
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 11.15 (1H, 9-NH-CH=). 7.74 (1H, 9-NH-CH=), 5.11 (1H, H-1), 4.74 (1H, H-1'), 4.21 (1H, H-3), 3.71 (1H, H-5), 4.18 (3H, -COOCH7CH3), 3.34 (3H, 3-OCHa), 3.24 (1H, H-5), 2.45 (3H, -COCH3), 3.23 (1H, H-2'), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2.22 (1H, H-10), 1.94 (1H, H-8), 1.27 (3H, -COOCH2CH3), 1.15 (3H, 8-CH3), 1.04 (3H, 10-CHa);
GC NMR (75 MHz, CDCh) δ: 198.5 (-COCH3), 177.1 (C-1),167.7 (-COOCH2CH3),
159.8 (9-NH-CH=), 132.2 (9-NH-CH=C), 101.7 (C-11), 95.3 (C-1), 80.9 (C-5), 78.8 (C-3), 58.9 (-COOCH2CH3), 77.4 (C-4), 70.5 (C-2'), 75.1 (C-9), 48.8 (3-OCH3), 39.9 [3'-N (CH3)2], 32.1 (C-10), 33.2 (C-8), 30.4 (-COCH3), 18.1 (8-CH3), 14.0 (-COOCH2CH3), 12.9 (10-CH3);
185 878
WZÓR 1
185 878
HC: och2ch3
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri i r2 są takie same lub różne i oznaczają grupę karboksylową o wzorze COOR3.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym r3 oznacza grupę C1-C4 alkilową
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym grupą C1-C4 alkilową jest grupa etylowa.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę nitrylową a drugi oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym grupą C1-C4 alkilowąjest grupa etylowa.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę ketonową o wzorze COR4.
- 9. Związek według zastrz. 8, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym grupa C1-C4 alkilowa jest grupą metylową.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 są takie same i oznaczają grupę nitrylową.
- 12. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R1 i r2 oznacza grupę karboksylową o wzorze COOR3, a drugi oznacza grupę ketonową o wzorze COR4.
- 13. Związek według zastrz. 12, w którym Rroznacza grupę C1-C4 alkilową.
- 14. Związek według zastrz. 13, w którym grupą C1-C4 alkilowąjest grupa etylowa.
- 15. Związek według zastrz. 12, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
- 16. Związek według zastrz. 15, w którym grupą C1-C4 alkilow^.jest grupa metylowa.
- 17. Sposób wytwarzania 9-N-etenylowych pochodnych 9(S)-erytromycylaminy o wzorze 1. w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że 9(S)-erytromycylaminę o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną etoksyetylenu o wzorze 3, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę nitrylową, grupę karboksylową o wzorze COOR3, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, lub grupę ketonową o wzorze COR4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil, w toluenie, ksylenie lub innym aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 20-80°C i następnie, jeśli jest to stosowne, reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna,.znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i antybakteryjnie efektywną ilość związków według zastrz. 1.
- 19. Zastosowanie związków według któregokolwiek z zastrz. 1-16 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia infekcji bakteryjnych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960497A HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 1996-10-28 | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322862A1 PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL185878B1 true PL185878B1 (pl) | 2003-08-29 |
Family
ID=10946479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97322862A PL185878B1 (pl) | 1996-10-28 | 1997-10-28 | Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycNowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminyylaminy |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854219A (pl) |
| EP (1) | EP0838470B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10182689A (pl) |
| CN (1) | CN1059212C (pl) |
| AT (1) | ATE229028T1 (pl) |
| BG (1) | BG63164B1 (pl) |
| CA (1) | CA2217417C (pl) |
| CZ (1) | CZ293429B6 (pl) |
| DE (1) | DE69717583T2 (pl) |
| ES (1) | ES2188847T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960497B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9701744A1 (pl) |
| PL (1) | PL185878B1 (pl) |
| PT (1) | PT838470E (pl) |
| RU (1) | RU2170739C2 (pl) |
| SI (1) | SI9700267B (pl) |
| SK (1) | SK283535B6 (pl) |
| UA (1) | UA54390C2 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK5812001A3 (en) * | 1998-11-03 | 2001-12-03 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
| KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
| US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759251A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-21 | Lilly Co Eli | Derives n-arylidene de l'erythromycylamine |
| GB1345524A (en) * | 1970-09-30 | 1974-01-30 | Lilly Industries Ltd | N-heteroarylidene erythomycylamines |
| DE2515076A1 (de) * | 1975-04-07 | 1976-10-28 | Thomae Gmbh Dr K | Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2515026C2 (de) * | 1975-04-07 | 1982-09-23 | Jordan, Alfred, 1000 Berlin | Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung |
| JPS61132941A (ja) * | 1984-12-03 | 1986-06-20 | Ricoh Co Ltd | 複写装置 |
| ZA87591B (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-28 | Lilly Co Eli | Novel derivatives of eryhromycylamine |
-
1996
- 1996-10-28 HR HR960497A patent/HRP960497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 SI SI9700267A patent/SI9700267B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 US US08/956,352 patent/US5854219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 JP JP9291076A patent/JPH10182689A/ja active Pending
- 1997-10-24 CZ CZ19973389A patent/CZ293429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 AT AT97118554T patent/ATE229028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 EP EP97118554A patent/EP0838470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 ES ES97118554T patent/ES2188847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 PT PT97118554T patent/PT838470E/pt unknown
- 1997-10-24 SK SK1449-97A patent/SK283535B6/sk unknown
- 1997-10-24 DE DE69717583T patent/DE69717583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 CA CA002217417A patent/CA2217417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 RU RU97118089/04A patent/RU2170739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 BG BG101996A patent/BG63164B1/bg unknown
- 1997-10-27 CN CN97122870A patent/CN1059212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 HU HU9701744A patent/HUP9701744A1/hu unknown
- 1997-10-27 UA UA97105222A patent/UA54390C2/uk unknown
- 1997-10-28 PL PL97322862A patent/PL185878B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ293429B6 (cs) | 2004-04-14 |
| SK144997A3 (en) | 1998-08-05 |
| JPH10182689A (ja) | 1998-07-07 |
| DE69717583D1 (de) | 2003-01-16 |
| ES2188847T3 (es) | 2003-07-01 |
| DE69717583T2 (de) | 2003-09-25 |
| HRP960497B1 (en) | 2003-08-31 |
| EP0838470A1 (en) | 1998-04-29 |
| RU2170739C2 (ru) | 2001-07-20 |
| CA2217417C (en) | 2004-07-06 |
| HUP9701744A1 (hu) | 1998-05-28 |
| UA54390C2 (uk) | 2003-03-17 |
| ATE229028T1 (de) | 2002-12-15 |
| BG63164B1 (bg) | 2001-05-31 |
| CN1182090A (zh) | 1998-05-20 |
| SI9700267B (sl) | 2002-02-28 |
| US5854219A (en) | 1998-12-29 |
| PT838470E (pt) | 2003-03-31 |
| SI9700267A (sl) | 1998-04-30 |
| BG101996A (en) | 1998-11-30 |
| SK283535B6 (sk) | 2003-09-11 |
| PL322862A1 (en) | 1998-05-11 |
| HRP960497A2 (en) | 1999-02-28 |
| CA2217417A1 (en) | 1998-04-28 |
| EP0838470B1 (en) | 2002-12-04 |
| CZ338997A3 (cs) | 1998-06-17 |
| HU9701744D0 (en) | 1997-12-29 |
| CN1059212C (zh) | 2000-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morimoto et al. | Chemical modification of erythromycins. I. Synthesis and antibacterial activity of 6-O-methylerythromycins A | |
| CA2327775C (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| PL185878B1 (pl) | Nowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycNowe związki pochodne 9-N-etenylowe 9(S)-erytromycylaminyylaminy | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| MXPA01011038A (es) | Derivados halo de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a. | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081028 |