HU215596B - Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215596B HU215596B HU911052A HU105291A HU215596B HU 215596 B HU215596 B HU 215596B HU 911052 A HU911052 A HU 911052A HU 105291 A HU105291 A HU 105291A HU 215596 B HU215596 B HU 215596B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- compounds
- acetyl
- Prior art date
Links
- 0 C*(C(C1O)O)NCC1O Chemical compound C*(C(C1O)O)NCC1O 0.000 description 2
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1C#N Chemical compound Cc(cc1)ccc1C#N VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány (I) általánős képletű szűlfőnil-fenil-b-D-tiő-xilőzidőkelőállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására v natkőzik. Az (I) általánősképletben X jelentése kén- vagy őxigénatőm, R jelentése –NR1R2 általánős képletű csőpőrt, a képletben R1 és R2jelentése azőnős vagy különböző 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy ezencsőpőrtők adőtt esetben együttesen a hőzzá űk kapcsőlódónitrőgénatőmmal együtt piperidinől- vagy mőrfőlinőlcsőpőrtőt isjelenthetnek, tővábbá R jelentése lehet még 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy adőtt esetben apara helyzetben cianőcsőpőrttal vagy halőgénatőmmal szűbsztitűáltfenilcsőpőrt, és Y jelentése hidrőgénatőm vagy 2–7 szénatőmős alkanőilcsőpőrt. Az (I)általánős képletű vegyületek antitrőmbőtikűs hatásúak. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új szulfonil-fenil-P-D-tio-xilozidok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek antitrombotikus, különösen vénás trombózis elleni hatásuk van.
A 051023-B számú európai szabadalmi leírásban benzoil-fenolizolokat és a-hidroxi-benzil-fenilozidokat ismertetnek, mint fekélyellenes, valamint vérlemezkeaggregációt gátló, továbbá antitrombotikus és agyi oxigénellátást elősegítő hatású szereket.
A 133103-A számú európai szabadalmi leírásban benzil-fenilozidokat ismertetnek, amelyeknek a vér koleszterin-, valamint zsírszintjét csökkentő hatásuk van, és némely vegyület ezek közül, különösen az 1. példa szerinti termék, antitrombotikus hatással is rendelkezik.
A 290321-A számú európai szabadalmi leírásban benzoli-fenil-tio-xilozokat, a-hidroxi-benzil-fenil-tioxilozokat és benzil-fenil-tio-xiloz-származékokat ismertetnek, amelyeknek antitrombotikus hatásuk van.
Azt tapasztaltuk, hogy a technika állása szerint ismert vegyületektől eltérő szerkezetű szulfonil-fenil-βD-tio-xilozid-vegyületek előnyösen alkalmazhatók a keringési rendellenességekkel összefüggő betegségek megelőzésére, valamint kezelésére, különösen előnyösen alkalmazhatók mint vénás, antitrombotikus szerek.
A találmány szerint új, szulfonil-fenil^-D-tio-xilozid-vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk el, amely képletben
X jelentése kén- vagy oxigénatom,
R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, a képletben R, és R2 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoport, és/vagy ezen csoportok adott esetben együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinol- vagy morfolinolcsoportot is jelenthetnek, továbbá
R jelentése lehet még 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben a para helyzetben cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport.
A fenti (I) általános képletben Y jelentése különösen előnyösen acetilcsoport.
Az 1 -4 szénatomos alkilcsoport lehet lineáris vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ezek közül előnyös a metilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluoratom.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X jelentése kénatom. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a megfelelő acilezett származékokat a találmány szerinti eljárással glükozilezési reakcióval állítjuk elő oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X és R jelentése a fenti i) egy (III) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel, vagy ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózvegyülettel, vagy iii) egy (V) általános képletű acil-tio-xilozil-triklóracetimidáttal, amely képletekben
Hal jelentése halogénatom, így például klórvagy brómatom és Y jelentése a fenti, előnyösen acetilcsoport reagáltatunk, előnyösen inért oldószerben 1 mól (II) általános képletű vegyületre 0,2-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet számolva, savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, vagy
b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, dezacilezünk, előnyösen 0 °C és a reakcióközeg visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 1 -4 szénatomos rövid szénláncú alkohol, valamint fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom.
A (III), (TV) és (V) általános képletű vegyületek lehetnek a- vagy β-konfigurációjúak, vagy előfordulhatnak ezen konfigurációk keverékének formájában is.
A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyülettel való glükozilálását katalizátor, így például egy ezüst-, higany- vagy cinksó vagy oxid jelenlétében végezzük, vagy (V) általános képletű vegyülettel egy Lewis-sav, előnyösen bór-trifluorid-éterát, vagy cink-klorid jelenlétében, vagy (IV) általános képletű vegyülettel Lewis-sav jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjánál 1 mól (II) általános képletű vegyületet körülbelül 1,1-1,2 mól (III) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel kondenzáljuk inért oldószer, így például valamely következő poláros vagy apoláros oldószer jelenlétében: dimetil-formamid, tetrahidrofürán, dioxán, acetonitril, nitro-metán, benzol, toluol, xilol vagy ezek keveréke. Reakciónál higany-cianidot is alkalmazhatunk.
Előnyösen például 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-Dxilopiranozil-bromidot alkalmazunk benzol/nitro-metán 1/1 térfogatarányú elegyét 1,1-1,3 mól higany-cianid jelenlétében, a reakció-hőmérséklet előnyösen 0 °C és a reakcióközeg visszafolyatási hőmérséklete közötti érték, előnyösen 40-50 °C, a reakcióidő 1-4 óra, előnyösen körülbelül 2 óra.
Egy másik előnyös kiviteli mód szerint 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1,1-1,2 mól (III) acil-tioxilozil-halogeniddel reagáltatunk inért oldószerben, így például metilén-kloridban vagy acetonitrilben, ezüstimidazolát és cink-klorid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk metilén-kloridban vagy metilénklorid/acetonitril elegyben 1,5-1,7 mól réz-imidazolát és 2-2,2 mól cink-klorid jelenlétében, 0 °C és a reakcióközeg visszafolyatási hőmérséklete, előnyösen 40-60 °C közötti értéken, 24-48 óra reakcióidővel.
Egy harmadik előnyös kivitelezési módnál 1 mól (II) általános képletű vegyületet 0,6-1 mól (ΠΙ) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel reagáltatunk inért oldószerben, így például toluolban és/vagy acetonitrilben, cink-oxid jelenlétében.
HU 215 596 Β
Itt előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk toluol-acetonitril elegyben 0,5-1,2 mól cink-oxid jelenlétében, szobahőmérséklet és reakcióközeg visszafolyatási hőmérséklete közötti mértéken, előnyösen 40-60 °C hőmérsékleten, 18-48 óra reakcióidő mellett.
Egy következő kivitelezési mód szerint 1 mól (Π) általános képletű vegyületet előnyösen körülbelül 1,1-1,3 mól (V) általános képletű acil-tio-xilozil-triklór-acetimidáttal reagáltatunk inért oldószerben, így például metilén-kloridban vagy acetonitrilben, bór-trifluorid-éterát vagy cink-klorid jelenlétében.
Itt előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklór-acetimidátot alkalmazunk metilén-kloridban 0,1 -0,4 mól bór-trifluorid-éterát, valamint metilénklorid és acetonitril, vagy cink-klorid jelenlétében, -40 °C és szobahőmérséklet, előnyösen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 1 -5 óra reakcióidő mellett.
A fenti esetekben a glükozilálási reakciónál minden esetben az a- és β-konfigurációjú vegyületek különböző arányú keverékét nyerjük.
A β-konfigurációjú izomert ismert módon választjuk el, így például ffakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiával, előnyösen flash kromatográfiával, azaz szilikagélen, nyomás alatt végzett kromatográfiával [lásd például W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. (1978) 42 (N° 14) 2923].
A fentiek szerint előállított vegyületeket kívánt esetben dezacilezési, különösen előnyösen dezacetilezési reakciónak vethetjük alá, amelyet 0 °C és a reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén végezhetünk 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkohol és a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében. Előnyösen rövid szénláncú alkoholként metanolt, és fém-alkoholátként nátrium- vagy magnézium-etilátot alkalmazunk.
Kívánt esetben a dezacilezési reakciót a glükozilálási reakció után a közti acilezett termék izolálása nélkül is elvégezhetjük.
Eljárhatunk úgy is, hogy a dezacilezési reakciót enzimatikus úton, különösen előnyösen sertésmáj-észterázból végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy
i) egy (VI) általános képletű metil-amino-tio-karbamoil-kloridot erős bázis jelenlétében egy (Ha) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd ii) a kapott (VII) általános képletű vegyületet melegítéssel Newmann-átrendezésnek vetjük alá [J. Org. Chem. (1966)31,3980], majd iii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet fémalkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnéziummetiláttal kezelünk 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoholos, előnyösen metanolos, továbbá dimetil-formamidos vagy dioxános közegben, amikor is olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése kénatom.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése kénatom, előállíthatunk oly módon is, hogy a megfelelő halogén-benzol-vegyületet nukleofil szubsztitúciónak vetjük alá a következő irodalmi helyen leírtak szerint: L. Testaferri, Tetrahedron Letters, 21, 3099-3100 (1980).
Az olyan (II) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében X jelentése kénatom, néhány vegyület új vegyület.
Ilyenek a (IP) általános képletű vegyületek, a képletben R’ jelentése fluor- vagy brómatom vagy cianocsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve. Ezen készítményekben a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségben van jelen. Az (I) általános képletű vegyületek antitrombotikus hatásúak és különösen előnyösen alkalmazhatók vénás érrendszeri megbetegedések kezelésére.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről anélkül, hogy a megoldást a példákra korlátoznánk.
A következő kiviteli példáknál ha a kémiai névben megjelöljük, hogy a- vagy β-konfigurációjú, az azt jelenti, hogy az adott konfigurációt meghatároztuk. Amennyiben a konfigurációt nem jelöljük, az azt jelenti, hogy az adott termék az a- és β-konfigurációjú vegyületek anomer keveréke és ezek aránya a keverékben nincs meghatározva.
1. példa la) 4-(Fenil-szulfonil)-benzol-tiol
1,25 g nátrium-tio-metilátot nitrogénatmoszférában 150 ml hexametil-foszforamidban oldott 15 g (0,0593 mól) l-klór-4-(fenil-szulfonil)-benzolhoz adagolunk, a kapott keveréket 4 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízben hidrolizáljuk. Az ily módon kapott reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 4 n sósavba öntjük 0 °C hőmérsékleten, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és szárítjuk. Ily módon 13,44 g (90,5%) cím szerinti terméket nyerünk, op.: 117 °C.
lb) 4-(Fenil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5ditio-ft-D-xilopiranozid (1. vegyület)
10,6 g higany-cianidot [Hg(CN)2] nitrogénatmoszférában 300 ml toluol/nitro-metán- 1/1 térfogatelegyében oldott 10 g (0,0399 mól) 1-merkapto-4-(fenilszulfonil)-benzolhoz adagolunk, a kapott keveréket 1 órán át 40-45 °C hőmérsékleten keverjük, amikor is csapadékkiválást figyelünk meg. Az így kapott reakciókeverékhez 10,7 g (0,0498 mól) 2,3,4-tri-Oacetil-1 -bróm-5-tio^-D-xilopiranozidot adagolunk,
3,5 órán át 40-45 °C hőmérsékleten keveijük, amikor is a reakciókeverék kitisztul. A szerves fázist lehűtjük, majd In sósavval 0 °C hőmérsékleten, In nátriumhidroxiddal 0 °C hőmérsékleten, majd ezt követően vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ez után az oldószert eltávolítjuk, amikor is 24 g sárga színű habszerű anyagot nyerünk, amely éter hozzáadására kikristályosodik. Ily módon 8,6 g kívánt terméket nyerünk (41%).
[a]o = +58,2° (c=0,5 CHC13)
HU 215 596 Β
1c) 4-(Fenil-szulfonil)-fenil-l, 5-ditio-fi-Dxilopiranozid (2. vegyület)
3,5 mól mennyiségű metanolban feloldunk 0,35 ml nátrium-metilátot, és hozzáadagolunk 150 ml metanolban szuszpendált 6,5 g 4-(fenil-szulfonil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditio-P-D-xilopiranozidot, a kapott keveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában
1,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 250 ml tetrahidrofuránt. Ily módon tiszta oldatot nyerünk, amelyhez pH=6 értéknél Amberlite IR 120 H+ gyantát adagolunk, a kapott keveréket szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomással elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot metanol/víz=50/50 térfogat% elegyből átkristályosítjuk, majd a kapott anyagot éter/víz=50/50 térfogat% elegyben feloldjuk és liofilizáljuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti terméket nyerünk, kihozatal 67%.
Op.: olvadási tartomány 85 °C-97 °C.
[a]2p = +44,8° (c=0,42; dimetil-szulfoxid)
2. példa
2a) l-Bré>m-2-(metil-szulfonil)-benzol ml metanolban feloldunk 5 g (0,0246 mól) l-bróm-2-(metil-tio)-benzolt, lehűtjük 0 °C-ra, és nitrogénatmoszférában hozzáadagolunk 1,27 g 50%-os 3-klór-perbenzoesavat (MCPBA). A kapott keveréket 0 °C-on 45 percen át keverjük, majd 6 g kálium-fluoridot adunk hozzá, és a hidrolízist további 12 órán át folytatjuk. A keveréket ez után celiten leszűrjük, a kapott terméket betöményítjük, flash kromatográfiával tisztítjuk (toluol/ etil-acetát=95/5 térfogat% elegy), amikor is 5,63 g (97%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 98 °C.
2b) 2-(Metil-szulfonil)-benzol-tiol
A cím szerinti terméket az la) példa szerint eljárva állítjuk elő, op.: 57 °C.
2c) 2-(Metil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l, 5ditio-$-D-xilopiranozid (3. vegyület)
8,43 g (0,0251 mól) l-bróm-2,3,4-tri-O-acetil-5-tioβ-D-xilopiranozidot 4,3 g (0,0258 mól) l-merkapto-2(metil-szulfonil)-benzolból 1,95 g cink-oxidból és 90 ml toluol/acetonitril=l/l-ből álló keverékhez adagoljuk, és 45 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A keveréket ez után celiten leszűrjük, a szerves fázist In sósavval, majd In nátrium-hidroxiddal mossuk, utána vízzel semlegesre mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kapott olajos anyagot éterből kikristályosítjuk. Ily módon 5,33 g kristályos terméket nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk (toluol/etil-acetát=8/2 térfogat%), amikor is 4,35 g (41%) kívánt terméket nyerünk.
Op.: 209 °C [«](?=+38,4° (c=0,5; CHC13)
2d) 2-(Metil-szulfonil)-fenil-l, 5-ditio-$-Dxilopiranozid (4. vegyület)
A kívánt terméket az le) példa szerint állítjuk elő. Op.: 139 °C.
[a]2D°=+38,8° (c=0,5; CH3OH)
3. példa
3a) 4-(Metil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5ditio-fi-D-xilopiranozid (5. vegyület)
A 2c) példa szerint eljárva, színtelen olaj formájában, amely éterből kikristályosodik, nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Op.: 105-110 °C.
[a]2D°=+71° (c=0,5; CHC13)
3b) 4-(Metil-szulfonil)-fenil-l, 5-ditio-$-Dxilopiranozid (6. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő azzal a kivétellel, hogy a terméket metanol/etanol elegyből való átkristályosítással nyerjük. Op.: >250°C.
[a]2D°= + 19,2° (c=0,5; CH2C12/CH3OH (1/1 v/v)
4. példa
4a) 4-(Metil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-5-tioQ-D-xilopiranozid (7. vegyület) g (0,012 mól) l-hidroxi-4-(metil-szulfonil)-benzolt elkeverünk 3,17 g cink-kloriddal, 4,5 g (0,013 mól) l-bróm-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranoziddal és
3,5 g (0,0177 mól) ezüst-imidazoláttal (C3H3AgN2) 70 ml metilén-kloridban, és 20 órán át 50 °C-on keverjük. A keveréket ez után lehűtjük, szűrjük, a szerves fázist egymást követően In sósavval, vízzel, majd In nátrium-hidroxiddal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 1,1 g kívánt terméket nyerünk (21,2%) flash kromatográfiával való tisztítás után (toluol/etil-acetát=3/l térfogat%) és a termék etil-éterből való kicsapása után.
Op.: 168 °C.
[a]2D2=-75° (c=0,6; CHC13)
4b) 4-(Metil-szulfonií)-fenil-5-tio-^>-Dxilopiranozid (8. vegyület)
A kívánt terméket az le) példában eljártak szerint nyerjük, majd liofilizáljuk.
Op.: 180 °C.
[a]2D2=-77,2° (c=0,5; CH3OH)
5. példa
5a) 4-(Etil-szulfonil)-benzol-tiol
A kívánt terméket olajos anyag formájában nyerjük, az la) példában leírtak szerint eljárva.
n2D4= 1,5891
5b) 4-(Etil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5ditio-$-D-xilopiranozid (9. vegyület)
A cím szerinti terméket az lb) példa szerint állítottuk elő.
Op.: 136-137°C.
[a]2D3=+36,7° (c=0,45; CHC13)
5c) 4-(Etil-szulfonil)-fenil-l,5-ditio-$-Dxilopiranozid (10. vegyület)
A cím szerinti terméket az le) példában leírtak szerint állítottuk elő.
Op.: 130-135 °C.
[a]2D3 = +26,8° (c=0,485; metanol)
6. példa
6a) 3-(Metil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l, 5ditio-$-D-xilopiranozid (11. vegyület)
A cím szerinti terméket a 2c) példában leírtak szerint állítottuk elő.
HU 215 596 Β
Op.: 147-150 °C.
[a]2D‘=-10,5° (c=0,3; CHC13)
6b) 3-(Metil-szulfonil)-fenil-l, 5-ditio-$-Dxilopiranozid (12. vegyület)
A cím szerinti terméket az le) példában leírtak szerint állítottuk elő.
Op.: 169-172 °C.
[a]jj = -12,2° (c=0,45; dimetil-szulfoxid)
7. példa
7a) 4-[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-benzol-tiol ml vízben oldott 302 mg nátrium-nitritet elkeverünk 1,68 ml koncentrált sósav és 5 ml víz elegyében szuszpendált 1 g (0,00398 mól) 4-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-benzol-aminnal -5 °C hőmérsékleten. 5 perces keverés után ezt az oldatot cseppenként 5 ml vízben oldott 2,47 g kálium-etil-xantánhoz csepegtetjük 70 °Con, majd a reakciókeveréket etil-acetáttal felhígítjuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 15 ml etanolban oldjuk. Ez után a keverékhez 1,47 g kálium-hidroxidot adagolunk és 45 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ez után jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal végzett extrakcióval részlegesen tisztítjuk, a vizes fázist jéggel lehűtjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatva az anyagot szárazra pároljuk. Ily módon 640 mg (60%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 116°C.
7b) 4-[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-fenil-2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (13. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 2c) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 80 °C.
[a]2'= +48,4° (c=0,5; CHC13)
7c) 4-[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-fenil-1,5-ditio-ftD-xilopiranozid (14. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 136-138 °C.
[a]2jj = +40° (c=0,5; dimetil-szulfoxid)
8. példa
8a) 4-[(4-Metoxi-fenil)-szulfonil]-benzonitril g (0,0248 mól) 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-benzonitrilt, majd 18,45 g magnézium-monoperoxi-ftalát-hexahidrátot adagolunk 12 ml vízből és 120 ml etanolból álló elegyhez. A reakciókeveréket 40 C°-on 20 percen át tartjuk, majd jeges vízzel hidrolizáljuk, az oldatot szűrjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk. Ily módon 5,2 g (77%) cím szerinti terméket nyerünk.
Op.: 135 °C.
8b) 4-[(4-Hidroxi-fenil)-szulfonil]-benzonitril
5,12 g (0,0187 mól) 4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]benzonitrilt elkeverünk 21,6 g piridinium-hidrokloriddal és 200 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ez után lehűtjük, a keveréket In sósavval hidrolizáljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, In sósavval átöblítjuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Ily módon 4,5 g (99%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürke szilárd anyag formájában.
Op.: 177 °C.
8c) O-[4-((4-Ciano-fenil)-szulfonil)-fenil]-dimetiltio-karbamát
2,36 g (0,0097 mól) 4-[(4-hidroxi-fenil)-szulfonil]benzonitrilt 35 ml vízben oldott 570 mg kálium-hidroxidhoz adagoljuk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten tartjuk 15 percen át, majd 0 C°-ra lehűtjük, és hozzáadunk cseppenként 35 ml acetonban oldott 1,38 g N,Ndimetil-tio-karbamoil-kloridot. 4 óra elteltével a reakciókeveréket In sósavval hidrolizáljuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Ily módon 3 g (100%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 158-167 °C.
8d) S-[4-((4-Ciano-fenil)-szulfonil)-fenil]-dimetiltio-karbamát g (0,0096 mól) O-[4-((4-ciano-fenil)-szulfonil)fenil]-dimetil-tio-karbamátot 200 °C hőmérsékleten 30 percen át melegítünk, majd szilikagélen kromatografálunk (toluol/etil-acetát =8/2 térfogat%), amikor is 2,29 g (76%) kívánt terméket nyerünk.
Op.: 140 °C.
8e) 4-[(4-Merkapto-fenil)-szulfonil]-benzonitril
4,1 ml nátrium-metilátot (8 t% nátrium metanolban) 45 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 2,25 g (0,0075 mól) S-[4-((4-ciano-fenil)-szulfonil)-fenil]-dimetil-tio-karbamáthoz adagolunk 0 °C-on, majd a reakciókeveréket jeges In sósavval hidrolizáljuk. A szűrés után kiváló csapadékot vízzel átmossuk, majd szárítjuk, ily módon 1,54 g (78%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 166 °C.
8f) 4-((4-Ciano-fenil)-szulfonil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (15. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 194-195 °C.
[a]^=+51° (c=0,5; CHC13) óg) 4-((4-Ciano-fenil)-szulfonil)-fenil-l,5-ditio-^>D-xilopiranozid (16. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 175-183 °C.
[a]^=+58,6° (c=0,5; dimetil-szulfoxid)
9. példa
9a) 4-(N, N-Dimetil-szulfamoil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (17. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 120 °C.
[a]2D°=+35,4° (c=0,56; CHC13)
9b) 4-(N,N-dimetil-szulfanoil)-fenil-l,5-ditio-$-Dxilopiranozid (18. vegyület)
HU 215 596 Β
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 208-213°C.
[a]jj = +21,4 °C (c = 0,42; dimetil-szulfoxid)
10. példa
10a) 4-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-5-tiofo-D-xilopiranozid (19. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 4a) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 85 °C majd 164-167 °C (kettős op.) [cc]2D5 = -57,6° (c=0,33; CHC13)
10b) 4-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-fenil-5-tio-$-Dxilopiranozid
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op. :=205 °C.
[a]jj=-70,4° (c=0,27; metanol)
11. példa lla) l-Merkapto-4-(piperidino-szulfonil)-benzol
A cím szerinti vegyületet az la) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 93 °C.
llb) 4-(Piperidino-szulfonil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (21. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 175-180 °C.
[a]j]=+39,8° (c=0,425; CHC13) llc) 4-(Piperidino-szulfonil)-fenil-l,5-ditio-$-Dxilopiranozid (22. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 145-149 °C.
[a]p = +23,8° (c=0,21; metanol)
12. példa
12a) l-Merkapto-4-(morfolino-szulfonil)benzol
A cím szerinti vegyületet az la) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 128 °C.
12b) 4-(Morfolino-szulfonil)-fenil-2,3,4tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (23. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 120-123 °C.
[ct]j,2=+39° (c=0,39; CHC13)
12c) 4-(Morfolino-szulfonil)-fenil 1,5-ditio-$-Dxilopiranozid (24. vegyület)
A cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 90-105 °C.
[a]o = +20,4° (c=0,56; dimetil-szulfoxid)
A fenti vegyületeket a következő I. táblázatban foglaljuk össze.
A következő példákban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítását (IV), illetve (V) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával.
13. példa
3- (Metil-szulfonil)-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5ditio-$-D-xilopiranozid (11. vegyület) Nitrogénatmoszférában 0 °C-on elkeverünk 100 mg (0,532χ 103 mól) l-merkapto-3-(fenil-szulfonil)-benzolt 4 ml 1,2-diklór-etánnal és 1 ml acetonitrillel molekulaszita jelenlétében, majd hozzáadunk 254 mg (0,76x10 3 mól) l,2,3,4-tetra-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranozidot, és az elegyet -25 °C-ra lehűtjük, majd 96,5 ml trimetilszilil-trifluor-metán-szulfonátot adagolunk, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket diizopropil-etil-aminnal semlegesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, így 160 mg (32,5%) kívánt terméket nyerünk.
Op.: 147-150 °C.
[a]2J = -10,5° (c=0,3; CHC13)
14. példa
4- [(4-Ciano-fenil)-szulfonil]-fenil-2,3,4-tri-0acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (25. vegyület) Nitrogénatmoszférában -25 °C-on elkeverünk
100 mg (0,386 χ 10 3 mól) 4-[(4-ciano-fenil)-szulfonil]fenolt 5 ml 1,2-diklór-etánnal molekulaszita jelenlétében, majd hozzáadunk 230 mg (0,463 χ 10 3 mól) 2,3,4tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozid triklór-acetimidátot és 0,39 ml (0,039 xlO 3 mól) 0,1 M bór-trifluoridéterátot. A keveréket 1,5 órán át az adott reakciókörülmények között keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert ez után elpárologtatjuk, a kapott olaj éter hozzáadására kristályosodik. így 130 mg (63%) kívánt terméket nyerünk.
Op.: 148 °C.
[a]2D' = -29,3° (c = 0,375; CHC13)
A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek antitraumatikus hatását a következők szerint határoztuk meg vénás trombózis esetén:
A hiperkoaguláció alatti vénás pangást a Wesslet és munkatársai által ismertetett módszer szerint idéztük elő (J. Applied Physiol. 1959, 943-946). A J. Haupman és munkatársai által ismertetett eljárásnál (Thrombosis and Haemostasis 43(2), 1980, 118) hiperkoagulánsként X aktivált faktorú (Xa) oldatot alkalmaztunk, amely a Flow Laboratories gyártmánya (71 Knat per 12,5 ml izotóniás oldat).
A vizsgálatot nem kiéhezett hím Wistar-patkányokon végeztük (250-280 g), amelyeket 10 állatból álló csoportokra osztottunk. A vizsgálandó vegyületet orálisan adagoltuk PEG-400-zal készült szuszpenzió formájában. A kezelés után 4 órával jelentkezett a trombózis, amikor is a képződött trombuszokat eltávolítottuk és mértük.
Az eredményeket, amelyeket 3 mg/kg orális dózisok esetében kaptunk, a következő I. táblázatban foglaljuk össze. Az összehasonlító anyagként alkalmazott, ismert vegyülettel kapott eredményt szintén ebben a táblázatban mutatjuk be.
HU 215 596 Β
I. táblázat
| Vegyület száma | X | Helyzete | R | Y | % gátlás 3 mg/kg-nál |
| 1 | S | 4 | -c6h5 | -COCHj | 20 |
| 2 | S | 4 | -c6h5 | -H | 49 |
| 3 | s | 2 | -CHj | -COCHj | 29 |
| 4 | s | 2 | -CHj | -H | 26 |
| 5 | s | 4 | -CHj | -COCHj | - |
| 6 | s | 4 | -CHj | -H | 61 |
| 7 | 0 | 4 | -CHj | -COCHj | - |
| 8 | 0 | 4 | -CHj | -H | 30 |
| 9 | s | 4 | -CH2-CHj | -COCHj | 31 |
| 10 | s | 4 | -CH2-CHj | -H | 31 |
| 11 | s | 3 | -CHj | -COCHj | - |
| 12 | s | 3 | -CHj | -H | 43 |
| 13 | s | 4 | 4-F-C6H5 | -COCHj | 58 |
| 14 | s | 4 | 4-F-C6H5 | -H | 61 |
| 15 | s | 4 | 4-CN-C6H5 | -COCHj | - |
| 16 | s | 4 | 4-CN-C6H5 | -H | 66 |
| 17 | s | 4 | -N(CHj)2 | -COCH3 | 56 |
| 18 | s | 4 | -N(CHj)2 | -H | 46 |
| 19 | o | 4 | -N(CHj)2 | -COCHj | 23 |
| 20 | o | 4 | -N(CHj)2 | -H | 58 |
| 21 | s | 4 | -0 | -COCHj | - |
| 22 | s | 4 | -o | -H | 47 |
| 23 | s | 4 | /-\ -N 0 | -COCHj | - |
| 24 | s | 4 | -N 0 <_/ | -H | - |
| A | összehasonlító vegyület (EP-A-0133 103, 1. példa) | 14(1) |
| B | összehasonlító vegyület (EP-B-051 023, 97. példa) | 5,5 (1) |
| C | Összehasonlító vegyület (E-A-290321, 3. példa) | 20 (2) |
Megjegyzés: (1) 12,5 mg/kg, orális dózis (2) 3 mg/kg, orális dózis
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű szulfonil-fenil-P-Dtio-xilozidok előállítására - a képletben X jelentése kén- vagy oxigénatom,
R jelentése -NR]R2 általános képletű csoport, a képletben R, és R2 jelentése azonos vagy különböző
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ezen csoportok adott esetben együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinol- vagy morfolinolcsoportot is jelenthetnek, továbbá
R jelentése lehet még 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben a para helyzetben cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és R jelentése a fenti i) egy (III) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel, vagy ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal, vagy iii) egy (V) általános képletű acil-tio-xilozil-triklóracetimidáttal - a képletekben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom és Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport - reagáltatunk, vagy
b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, dezacilezünk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva 0,6-1,2 mól (ΠΙ), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk savmegkötőszer és/vagy Lewissav jelenlétében.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a dezacilezést 0 °C és a reakcióközeg visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, 1 -4 szénatomos rövid szénláncú alkohol és fém-alkoholát jelenlétében végezzük.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, R és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverünk, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9004173A FR2660313B1 (fr) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911052D0 HU911052D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57226A HUT57226A (en) | 1991-11-28 |
| HU215596B true HU215596B (hu) | 1999-01-28 |
Family
ID=9395342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911052A HU215596B (hu) | 1990-04-02 | 1991-03-29 | Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100913A (hu) |
| EP (1) | EP0451007B1 (hu) |
| JP (1) | JP2670195B2 (hu) |
| KR (1) | KR970001534B1 (hu) |
| CN (1) | CN1026323C (hu) |
| AT (1) | ATE130007T1 (hu) |
| AU (1) | AU632411B2 (hu) |
| CA (1) | CA2039249C (hu) |
| CZ (1) | CZ284579B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114337T2 (hu) |
| DK (1) | DK0451007T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081447T3 (hu) |
| FI (1) | FI102477B1 (hu) |
| FR (1) | FR2660313B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018929T3 (hu) |
| HU (1) | HU215596B (hu) |
| IE (1) | IE70911B1 (hu) |
| IL (1) | IL97733A (hu) |
| NO (1) | NO174104C (hu) |
| NZ (1) | NZ237633A (hu) |
| PT (1) | PT97212B (hu) |
| RU (1) | RU2033995C1 (hu) |
| TW (1) | TW210342B (hu) |
| UA (1) | UA26438A (hu) |
| ZA (1) | ZA912175B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
-
1990
- 1990-04-02 FR FR9004173A patent/FR2660313B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-20 ES ES91400750T patent/ES2081447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 EP EP91400750A patent/EP0451007B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 AT AT91400750T patent/ATE130007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 DK DK91400750.5T patent/DK0451007T3/da active
- 1991-03-20 DE DE69114337T patent/DE69114337T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-21 TW TW080102211A patent/TW210342B/zh active
- 1991-03-22 NO NO911160A patent/NO174104C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-22 ZA ZA912175A patent/ZA912175B/xx unknown
- 1991-03-25 FI FI911442A patent/FI102477B1/fi active
- 1991-03-25 US US07/674,131 patent/US5100913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 AU AU73835/91A patent/AU632411B2/en not_active Ceased
- 1991-03-27 CA CA002039249A patent/CA2039249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE104491A patent/IE70911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 NZ NZ237633A patent/NZ237633A/xx unknown
- 1991-03-29 IL IL9773391A patent/IL97733A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 HU HU911052A patent/HU215596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 CN CN91102035A patent/CN1026323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-01 PT PT97212A patent/PT97212B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 UA UA4895094A patent/UA26438A/uk unknown
- 1991-04-01 RU SU914895094A patent/RU2033995C1/ru active
- 1991-04-02 JP JP3070120A patent/JP2670195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CZ CS91905A patent/CZ284579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 KR KR1019910005334A patent/KR970001534B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400335T patent/GR3018929T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4996347A (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeutics | |
| AU633853B2 (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeuticals | |
| JPH07103147B2 (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| HU215596B (hu) | Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPS6360031B2 (hu) | ||
| US7361745B2 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| US4921948A (en) | Sialosyl glyceride and process for producing the same | |
| PL143289B1 (en) | Process for preparing 5-/e/-/2-bromovinyl/-2'-desoxyuridine and its novel derivatives | |
| JP2511803B2 (ja) | ２’−アルキリデンシチジン誘導体の製造に有用な化合物 | |
| JPH02178297A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| EP0535083A1 (en) | Process for 2-deoxyglucosides | |
| FR2688221A1 (fr) | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. | |
| CZ463890A3 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| PL167042B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL | |
| HRP920788A2 (en) | New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |