NO174104B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av sulfonylfenyl-beta-d-tioxylosider, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av sulfonylfenyl-beta-d-tioxylosider, deres fremstilling og anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO174104B
NO174104B NO91911160A NO911160A NO174104B NO 174104 B NO174104 B NO 174104B NO 91911160 A NO91911160 A NO 91911160A NO 911160 A NO911160 A NO 911160A NO 174104 B NO174104 B NO 174104B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
formula
group
mol
atom
Prior art date
Application number
NO91911160A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911160D0 (no
NO911160L (no
NO174104C (no
Inventor
Soth Samreth
Patrice Renaut
Jerzy Bajgrowicz
Jean Millet
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of NO911160D0 publication Critical patent/NO911160D0/no
Publication of NO911160L publication Critical patent/NO911160L/no
Publication of NO174104B publication Critical patent/NO174104B/no
Publication of NO174104C publication Critical patent/NO174104C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av de nedenfor nærmere beskrevne sulfonylfenyl-P-D-ti6xylosidforbindelser med formel I.
EP-B-0 051 023 har allerede beskrevet benzoylfenylosid- og a—hydroksybenzylfenylosidderivater som anti-ulcer-midler, plateaggregeringsinhibitorer, antitrombotika og cerebrale oksygenatorer.
Videre beskriver EP-A-0 133 103 benzylfenylosider som er brukbare som hypokolesterolemika og hypolipidemika, og noen av disse forbindelser, spesielt produkter ifølge eksempel 1, har antitrombotiske virkninger også.
Til slutt har EP-A-0 290 321 beskrevet benzoylfenyltio-xylose—, a-hydroksybenzylfenyltioxylose- og benzylfenyltio-xylosederivater som antitrombotika.
Det er nu funnet at sulfonylfenyl-p<->D-tioxylosidforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, forbindelser som er strukturelt forskjellige fra de kjente produkter, er brukbare ved behandling og prevensjon av sykdommer forbundet med sirkulatoriske mangler og spesielt som venøse antitrombotika.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er valgt blant gruppen sulfonylfenyl-p<->D-tioxylosider med formelen:
der: X er et svovel- eller oksygenatom;
R er en C1_4~alkyl, en substituert aminogruppe NR-^2der Rlog Rg som kan være like eller forskjellige, hver er en c1_4_ alkylgruppe, hvorved R^og R2sammen kan danne en piperi-dinyl- eller morfolinylgruppe sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert i para-stilling med en cyanogruppe eller et halogenatom; og
Y er et hydrogenatom eller en lavere alkanoylgruppe.
Blant de lavere alkanoylgrupper som er egnet ifølge oppfinnelsen skal nevnes de som inneholder tilsammen 2-5 karbonatomer, idet den foretrukne lavere alkanoylgruppe er CH3CO.
C1_4~alkyl er her ment å bety en rett eller forgrenet hydrokarbonrest inneholdende 1-4 karbonatomer, den foretrukne alkylgruppe er metylgruppen.
Med halogen menes her et klor-, fluor- eller bromatom, fortrinnsvis fluor.
De foretrukne forbindelser er de med formel I de der X er et svovelatom.
Forbindelsene med formel I og de tilsvarende acylerte forbindelser kan fremstilles ved en glykosyleringsreaksjon omfattende:
(i) omsetning av en forbindelse med formelen:
der X og R er som angitt ovenfor, med et tioxylosederivat valgt blant: (i) acyltioxylosylhalogenider med formelen: (ii) de peracylerte tioxyloser med formelen:
og
(iii) acyltioxylosyltrikloracetimidatene med formelen:
der Hal er et halogenatom som Cl eller Br, fortrinnsvis Br, og Y er en lavere alkanoylgruppe, spesielt en lavere alkanoylgruppe inneholdende tilsammen 2-5 karbonatomer og fortrinnsvis acetylgruppen,
i et inert oppløsningsmiddel i en mengde av 1 mol II pr. 0,6 til 1,2 mol III, IV henholdsvis V i nærvær av en syreakseptor og/eller en Lewis-syre, og
(ii) hvis, nødvendig, å underkaste den resulterende forbindelse med formel I der Y er en lavere alkanoylgrupppe, en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets tilbake-løpstemperatur, i en C^_4~lavere-alkohol og fortrinnsvis metanol, i nærvær av et metallalkoholat og fortrinnsvis magnesium- eller natriummetylat, for å oppnå en forbindelse med formel I der Y er H.
Forbindelsene III, IV og V kan foreligge i a- eller p-konfigurasjon eller i form av en anomer blanding av begge konfigurasj oner.
Glykosyleringsreaksjonene av forbindelsene med formel II utføres enten ved å gå ut fra en forbindelse III i nærvær av en katalysator som salter eller oksyder av sølv, kvikksølv eller sink, eller ut fra forbindelse V i nærvær av en Lewis-syre og spesielt bortrifluorideterat eller sinkklorid, eller ut fra forbindelse IV i nærvær av en Lewis-syre.
Ifølge en foretrukket måte for gjennomføring av oppfinnelsen er det anbefalt å kondensere 1 mol av forbindelsen med formel II med ca. 1,1 til 1,2 mol acyltioxylosylhalogenid III i et inert oppløsningsmiddel valgt blant polare eller apolare oppløsningsmidler som for eksempel dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, nitrometan, benzen, toluen, xylener og blandinger derav, i nærvær av kvikksølvcyanid.
Det er fordelaktig å benytte 2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-a-D-xyloparanosylbromid i en benzen:nitrometan-blanding, 1:1 på volumbasis, i nærvær av 1,1 til 1,3 mol kvikksølvcyanid, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, fortrinnsvis ca. 40-50°C, i 1-4 timer og fortrinnsvis ca. 2 timer.
Ifølge en andre foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er det å anbefale å kondensere 1 mol av forbindelsen med formel II med ca. 1,1 til 1,2 mol acyltioxylosylhalogenid III i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller acetonitril i nærvær av sølvimidazolat og sinkklorid.
Det vil være fordelaktig å benytte 2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-D-xylopyranosylbromid i metylenklorid eller metylen klorid:acetonitril i nærvær av 1,5 til 1,7 mol sølvimidazolat og 2 til 2,2 mol sinkklorid ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 40-6C<T>C, i 24-48 timer.
I henhold til en tredje foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er det anbefalt å kondensere 1 mol av forbindelsen med formel II med ca. 0,6 til 1 mol acyltioxylosylhalogenid III i et inert oppløsningsmiddel som toluen og/eller acetonitril, i nærvær av sinkoksyd.
Det vil være fordelaktig å benytte 2 ,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-D-xylopyranosylbromid i en toluenracetonitril-blanding i nærvær av 0,5 til 1,2 mol sinkoksyd ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved 40-60°C i 18-48 timer.
Ifølge en fjerde foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen er det å anbefale å kondensere 1 mol av forbindelsen med formel II med ca. 1,1 til 1,3 mol acyltioxylosyltrikloracet-imldat i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller acetonitril i nærvær av bromtrifluorideterat eller sinkklorid.
Det vil være fordelaktig å benytte 2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-cx-D-xylopyranosyltrikloracetimidat i metylenklorid i nærvær av 0,1 til 0,4 mol bortrifluorideterat i metylenklorid eller acetonitril, eller i nærvær av sinkklorid, ved en temperatur mellom —40°C og romtemperatur (15-25°C), fortrinnsvis ved ca.
-20°C til 0°C, i 1-5 timer.
I alle tilfeller gir glykosyleringsreaksjonen en blanding av isomerene med a- og e-konfigurasjon i variable andeler.
Isomerene med P-konfigurasjon isoleres på i og for seg kjent måte som fraksjonert krystallisering eller kromatografi, spesielt flashkromatografi [for eksempel kromatografi på en silisiumdioksydkolonne under trykk i henhold til den teknikk som er beskrevet av W.C. Still et al. i "J. Org. Chem.",
(1978) 42 (nr. 14) 2923].
Der det er hensiktsmessig blir derivatene som oppnås underkastet deacylering og mer spesielt en deacetylering som gjennomføres ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur i en C^_4~laverealkohol, i nærvær av det tilsvarende metallalkoholat. Fortrinnsvis velges metanol som laverealkohol og natrium- eller magnesiummetylat som metallalkoholat.
Hvis ønskelig kan deacyleringsreaksjonen gjennomføres efter glykosylering uten isolasjon av det dannede acylerte mellomprodukt.
Det er også mulig å gjennomføre deacyleringsreaksjonen enzymatisk, for eksempel ved bruk av svineleveresterase.
For å oppnå mellomproduktene med formel II der X = S, er det å anbefale
(i) å kondensere dimetylaminotiokarbamoylklorid med formelen:
i et sterkt basisk medium med en forbindelse med formelen:
der R er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formelen:
der R er som angitt ovenfor,
(ii) å underkaste den resulterende forbindelse med formel VII en Newmann-omleiring ("J. Org. Chem." (1966)31, s. 3980) ved oppvarming for derved å oppnå en forbindelse med formelen:
der R er som angitt ovenfor, og
(iii) å behandle den resulterende forbindelse med formel VIII med et metallalkoholat, fortrinnsvis natrium- eller magnesiummetylat, i en C^^-laverealkohol og fortrinnsvis metanol, dimetylformamid eller dioksan, for derved å gi en forbindelse med formel II der X = S.
Mellomproduktene med formel II der X = S kan også oppnås ved nukleofil substituering av en egnet halogenbenzenforbindelse ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet av L. Testaferri i "Tetrahedron Letters", vol. 21, s. 3099-3100
(1980).
Noen av mellomproduktene med formel II der X = S, er nye forbindelser, for eksempel
forbindelsene med formelen:
der R' er et fluor- eller bromatom eller en cyanogruppe.
Ved hjelp av de ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan man tilveiebringe et terapeutisk preparat som, i forbindelse med en fysiologisk aksepterbar bærer inneholder minst en forbindelse valgt blant gruppen bestående av produktene med formel I. Selvfølgelig er den aktive bestanddel i et slikt preparat til stede i en terapeutisk effektiv mengde.
Forbindelsene med formel I er brukbare i terapeutika som antitrombotika. De er spesielt brukbare i forbindelse med å forhindre eller behandle mangler i det venøse kretsløp.
Ytterligere karakteristika og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse på fremstillingseksempler og som skal illustrere oppfinnelsen, samt de resultater som er oppnådd ved de farmakologiske prøver.
I fremstillingseksemplene som følger er a- eller p<->konfigurasjonen spesifisert i forbindelsesnavnene i de tilfeller der konfigurasjonen ble.bestemt. Der konfigurasjonen ikke er bestemt betyr dette at det tilsvarende produkt er en anomer blanding av a- og P-konfigurasjonene i andeler som ikke er bestemt.
FREMSTILLING I
Ia) Fremstilling av 4-( fenylsulfonylIbenzentiol
1,25 g natriumtiometylat settes under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 15 g (0,0593 mol) l-klor-4-(fenylsulfonyl)benzen i 150 ml heksametylfosforamid. Den oppnådde blanding oppvarmes i 4 timer ved 100°C og avkjøles derefter med påfølgende hydrolyse i en is:vann-blanding. Reaksjonsmediet som oppnås ekstraheres med etylacetat og den oppnådde vandige fase helles i en 4N HCl-oppløsning ved 0°C. Produktet som dannes precipiterer. Efter filtrering, vasking med vann til nøytral pH-verdi i vaskevannet og tørking, oppnås 13,44 g tilsvarende 90,5$ av det ventede produkt med smeltepunkt 117°C.
Ib) Fremstilling av 4-( fenylsulfonyl) fenyl- 2, 3. 4- tri- 0-acetyl- 1, 5- ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 1)
10,6 g kvikksølvcyanid (Hg(CN)2) settes under nitrogen til en oppløsning av 10 g (0,0399 mol) l-merkapto-4-(fenylsulfonyl)benzen i 300 ml toluen:nitrometan i volumforholdet 1:1 og den oppnådde blanding omrøres så i 1 time ved 40-45°C. Precipitering observeres. 17,7 g (0,0498 mol) 2,3,4-tri-0-acetyl-l-brom-5-tio-g<->D-xylopyranosid settes så til blandingen. Efter omrøring i Støtime ved 40-45°C blir reaksjonsblandingen klar. Den organiske fase som oppnås efter avkjøling, vaskes suksessivt med en IN HCl-oppløsning ved 0°C, en IN NaOH-oppløsning ved 0°C, vann og så med en mettet oppløsning av NaCl. Efter fordamping av oppløsningsmidlene oppnås det 24 g av et gult skum som krystalliserer ved tilsetning av eter. Man oppnår til slutt 8,6 g tilsvarende 41$ utbytte av det ventede produkt, med smeltepunkt 159°C.
[a]<g3>= +58,2° (c = 0,5; CHC13).
Ic) Fremstilling av 4-( fenylsulfonyl) fenyl- l, 5- ditio- g- D-xylopyranosid (Eksempel 2)
En oppløsning av 0,35 cm<5>natriummetylat i metanol (3,5 molar) settes til en suspensjon av 6,5 g 4-(fenylsulfonyl)fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-ditio-p<->D-xylopyranosid i 150 ml metanol. Den oppnådde blanding omrøres ved romtemperatur i Vå time under nitrogen og 150 cm<5>tetrahydrofuran tilsettes. Det oppnås en klar oppløsning hvorefter Amberlite® IR 120 H+<->harpiks tilsettes til pH 6. Blandingen filtreres og oppløsningsmidlene fordampes under redusert trykk. Efter omkrystallisering fra metanol:vann i volumforholdet 50:50, fulgt av oppløsning i etanol:vann i volumforholdet 50:50 og lyofilisering, oppnås 3,3 g tilsvarende 67$ av det ventede produkt med et smeltepunkt innen området 85-97°C.
[a]g<3>= +44,8° (c = 0,42; dimetylsulfoks<y>d).
FREMSTILLING II
Ila) Fremstilling av l- brom- 2-( metylsulfonyl) benzen
En oppløsning av 5 g (0,0246 mol) l-brom-2-(metyltio)benzen i 10 ml metanol avkjøles til 0°C under nitrogen og derefter tilsettes 1,27 g 50 #-ig 3-klorperoksybenzosyre (MCPBA). Omrøringen ved 0°C opprettholdes i 45 minutter, 6 g kalium-fluorid tilsettes så og hydrolysen fortsettes i 12 timer. Det oppnådde medium filtreres på Celite® og produktet som oppnås efter fordamping av oppløsningsmidlene renses ved flashkromatografi ved bruk av toluen:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Det oppnås 5,63 g tilsvarende 97$ av det ventede produkt, med smeltepunkt 98°C.
IIb) Fremstilling av 2-( metylsulfonyl) benzentiol
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ia), med smeltepunkt 57°C.
Ile) Fremstilling av 2-( metylsulfonvl) fenvl- 2. 3. 4- tri- 0-acetyl- 1, 5- ditio- e- D- xylopyranosid (Eksempel 3)
8,43 g (0,0251 mol) l-brom-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-e-D-xylopyranosid tilsettes til en blanding av 4,3 g (0,0228 mol) l-merkapto-2-(metylsulfonyl)benzen i 1,95 g sinkoksyd i 90 ml toluen:acetonitril i volumforholdet 1:1, _ hvorefter den oppnådde blanding oppvarmes til 45°C i 2 timer. Det oppnådde medium filtreres på Celite® og den organiske fase vaskes så med en IN oppløsning av HC1, en IN oppløsning av NaOH og
derefter med vann inntil pH-verdien i vaskevannet er nøytralt. Efter fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk oppnås det en olje som krystalliserer ved tilsetning av eter. De 5,33 g krystallinsk produkt som oppnås renses så ved flashkromatografi ved bruk av toluen:etylacetat i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel. Man oppnår 4,35 g tilsvarende 41$ av det ventede produkt, med smeltepunkt 209°C.
[oc]<g>° = +38,4° (c = 0,5;CHC13)
Ild) Fremstilling av 2-( metylsulfonyl) fenyl- l. 5- ditio- p- D-xylopyranosid (Eksempel 4)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 139°C.
[a]g° = +38,8° (c = 0,5; CH30E)
FREMSTILLING III
Illa) Fremstilling av 4-( metylsulfonyl) fenyl- 2, 3, 4- tri- O-acetyl- 1. 5- ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 5)
Ved å følge en prosedyre analog fremstilling lic), oppnås det en farveløs olje som krystalliserer fra eter, med smeltepunkt 105-110'C.
[a]8° = +71° (c = 0,5; CHCI3).
Illb) Fremstilling av 4-( metylsulfonyl) fenyl- l, 5- ditio- p- D-xylopyranosid (Eksempel 6)
Ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), blir det ventede produkt oppnådd efter omkrystallisering fra metanol :etanol, med smeltepunkt > 250°C.
[oc]§° = +19,2° (c = 0,5; CH2C12:CH30H i volumforholdet 1:1
FREMSTILLING IV
IVa) Fremstilling av 4-( metylsulfonyl) fenyl- 2, 3, 4- tri- 0-acetyl- 5- tio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 7)
En blanding av 2 g (0,012 mol) l-hydroksy-4-(metylsulfonyl)-benzen, 3,17 g sinkklorid (ZnCl2), 4,5 g (0,013 mol) 1-brom-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-p<->D-xylopyranosid og 3,1 g (0,0177 mol) sølvimidazolat (C3H3AgN2) i 70 ml metylenklorid oppvarmes i 20 timer ved 50°C. Efter avkjøling blir reaksjonsmediet filtrert av, den organiske fase som oppnås vaskes så suksessivt med en IN HCl-oppløsning, vann og en IN NaOH-oppløsning og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk. 1,1 g tilsvarende 21, 2% av det ventede produkt oppnås efter rensing med flashkromatografi ved bruk av toluen:etylacetat i volumforholdet 3:1 som elueringsmiddel, fulgt av precipitering i etylester. Smeltepunktet er 168°C.
[a]g<2>= -75°C (c = 0,6; CHC13)
IVb) Fremstilling av 4-( metylsulfonyl) feny1- 5- tio- p- D-xylopyranosid (Eksempel 8)
Det ventede produkt oppnås efter lyofilisering, ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic, med smeltepunkt 180°C.
[cx]g<2>= -77,2°(c =0,5; CH3OH)
FREMSTILLING V
Va) Fremstilling av 4-( etylsulfonyl) benzentiol
Det ventede produkt oppnås i form av en olje ved å følge prosedyren analog fremstilling Ia).
n<g4>= 1,5891
Vb) Fremstilling av 4-( etylsulfonyl) fenyl- 2. 3. 4- tri- 0-acetyl- 1. 5- ditio- P- D- xylopyranosid (Eksempel 9)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ib), med smeltepunkt 136-137°C.
[a]<g3>= +36,7° (c = 0,45; CHCI3)
Vc) Fremstilling av 4-( etylsulfonyl) fenyl- l. 5- ditio- p- D-xylopyranosid (Eksempel 10)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 130-135°C.
[a]g<3>= +26,8° (c = 0,485; metanol)
FREMSTILLING VI
VIb) Fremstilling av 4-( metyl sulfonyl) fenyl- 2. 3. 4- tri- 0-acetyl- 1, 5- ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 11)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling lic), med smeltepunkt 147-150°C.
[a]2,<1>= -10,5° (c = 0,3; CHC13)
VIb) Fremstilling av 4-( metylsulfonyl) fenyl- l, 5- ditio- P- D-xylopyranosid (Eksempel 12)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 169-172°C.
[a]<2>,<3>= -12,2°(c = 0,45; dimetylsulf oksyd)
FREMSTILLING VII
Vila) Fremstilling av 4- f( 4- fluorfenyl) sulfonyllbenzentiol
En oppløsning av 302 mg natriumnitritt i 1 ml vann settes til en suspensjon av 1 g (0,00398 mol) 4-[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]benzenamin i en oppløsning av 1,68 ml konsentrert saltsyre i 5 ml vann ved —5°C. Efter omrøring i 5 minutter blir denne oppløsning dråpevis satt til en oppløsning av 2,47 g kal iumetylxantat i 5 ml vann ved 70° C. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat. Den organiske fase vaskes med en IN oppløsning av natriumhydroksyd og en mettet oppløsning av natriumklorid og tørkes så over magnesiumsulfat. Efter fordamping av oppløsningsmidlene blir resten tatt opp i 15 ml etanol. 1,47 g kaliumhydroksyd tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 45°C i 10 minutter. Den helles derefter i isvann og renses partielt ved ekstrahering med etylacetat. Den vandige fase, avkjølt med is, gjøres sur ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstraheres så med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fordampes til tørr tilstand. 640 mg tilsvarende 60$ av det ønskede produkt, oppnås på denne måte. Smeltepunktet er 116°C.
Vllb) Fremstilling av 4-[( 4- fluorfenyl) sulfonyllfenyl- 2, 3, 4-tri- O- acetyl- 1. 5- ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 13) Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling lic), med smeltepunkt 80°C.
[alg1 = +48,4° (c = 0,5; CHC13)
VIIc) Fremstilling av 4- r( 4- fluorfenyl) sulfonyllfenyl- l, 5-di tio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 14)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 136-138°C.
[a]2;<1>= +40°(c = 0,5; dimetyl sulf oksyd)
FREMSTILLING VIII
Villa) Fremstilling av 4- f( 4- metoksyfenyl) sulfonyllbenzo-nitril 6 g (0,0248 mol) 4-[(4-metoksyfenyl)tio]-benzonitril og derefter 18,45 g magnesiummonoperoksyftalatheksahydrat settes til en blanding av 120 ml etanol og 12 ml vann. Reaksjonsmediet holdes ved 40° C i 20 minutter. Efter hydrolyse i isvann filtreres oppløsningen og det hvite faststoff vaskes med vann. Man oppnår 5,2 g tilsvarende 77% av det ventede produkt, med smeltepunkt 135°C.
VHIb) Fremstilling av 4- f ( 4- hydroksyf enyl ) sulfonyll-benzonitril
En blanding av 5,12 g (0,0187 mol) 4-[(4-metoksyfenyl)-sulfonyl]benzonitril og 21,6 g pyridiniumhydroklorid holdes ved 200°C i 2 timer. Efter avkjøling blir reaksjonsmediet hydrolysert i en IN HCl-oppløsning. Det dannede precipitat filtreres av og skylles med en IN HCl-oppløsning og så med vann inntil pH-verdien i vaskevannet er nøytral. Det oppnås4,5 g tilsvarende 99% av det ventede produkt, i form av et grått faststoff med smeltepunkt 177°C.
VIIIc) Fremstilling av 5- f4-(( 4- cyanofenyl) sulfonyl ) fenyll-dimetyltiokarbamat
2,36 g (0,0097 mol) 4-[(4-hydroksyfenyl)sulfonyl]benzonitr i 1 settes til en oppløsning av 570 mg kaliumhydroksyd i 35 ml vann. Oppløsningen holdes ved romtemperatur i 15 minutter. Efter avkjøling til 0°C tilsettes 1,38 g N,N-dimetyltio-karbamoylklorid i 35 ml aceton dråpevis. Efter 4 timer hydrolyseres reaksjonsblandingen i en IN HCl-oppløsning. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann inntil pH-verdien i vaskevannet er nøytral, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår 3 g tilsvarende 100$ av det ventede produkt med smeltepunkt 158-167°C.
VUId) Fremstilling av S- f4-(( 4- cyanofenyl) sulfonyl) fenyll-dimetyltiokarbamat 3 g (0,0096 mol) §-[4-((4-cyanofenyl)sulfonyl)fenyl]dimetyl-tiokarbamat holdes ved 200°C i 30 minutter. Efter kromatografi over silikagel ved bruk av toluen: etylacetat i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel oppnås 2,29 g tilsvarende 76% av det ventede produkt med smeltepunkt 140°C.
Ville) Fremstilling av 4- f( 4- merkaptofenyl) sulfonyllbenzo-nitril
4,1 ml natriummetylat ( 8% Na vekt/volum i metanol) tilsettes til en oppløsning av 2,25 g (0,0075 mol) S-[4-((4-cyanofenyl )sulfonyl)fenyl]dimetyltiokarbamat i 45 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir så hydrolysert i en isavkjølt IN HCl-oppløsning. Efter filtrering blir det dannede precipitat vasket med vann og så tørket. Man oppnår 1,54 g tilsvarende 78% av det ventede produkt med smeltepunkt 166°C.
VIHf) Fremstilling av 4-(( 4- cyanofenyl) sulfonyl) fenyl-2, 3, 4- tri- 0- acetyl- l, 5- ditlo- g- D- xylopyranosid
(Eksempel 15)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ib), med smeltepunkt 194-195°C.
[a]§° = +51° (c = 0,5; CHC13)
VHIg) Fremstilling av 4-(( 4- cyanofenyl) sulfonyl) fenyl-1, 5- ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 16)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 175-183°C.
[cx]<2>,<0>= +58,6°(c = 0,5; dimetylsulf oksyd)
FREMSTILLING IX
IXa) Fremstilling av 4-( N. N- dimetylsulfonamidyl) fenvl-2 , 3, 4- tri- 0- acetyl- l, 5- ditio- p- D- xylopyranosid
(Eksempel 17)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ib), med smeltepunkt 120°C.
[a]g° = +35,4° (c = 0,56; CHC13)
IXb) Fremstilling av 4-( N. N- dimetylsulfonamidyl) fenyl- l. 5-ditio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 18)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 208-213°C.
[a]g<4>= +21,4°(c = 0,42; dimetylsulfoks<y>d)
FREMSTILLING X
Xa) Fremstilling av 4-( N, N- dimetylsulfonamidyl) fenyl- 2, 3, 4-tri- 0- acetyl- 5- tio- p- D- xylopyranosid (Eksempel 19)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling IVa), med smeltepunkt 85° C derefter 164-167°C
(dobbelt smeltepunkt)
[a]2,5 = -57,6°(c = 0,33; CHCI3)
Xb) Fremstilling av 4-( N, N- dimetylsulfonamidyl) fenyl- 5- tio-P- D- xylopyranosid (Eksempel 20)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 205°C.
[cOg1 = -70,4°(c = 0,27; metanol)
FREMSTILLING XI
XIa) Fremstilling av 4- merkapto- N-( piperidin- l- yl) benzen-sulfonamid
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ia), med smeltepunkt 93°C.
XIb) Fremstilling av 4-( N-( piperidin- l- yl) sulfonamidyl)-f enyl - 2 , 3. 4- tri- O- acetyl- l. 5- di t i o- p- D- xylopyranosid
(Eksempel 21)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ib), med smeltepunkt 175-180°C.
[a]2,2 = +39,8°(c = 0,425; CHC13)
XIc) Fremstilling av 4-( N-( piperidin- l- yl) sulfonamidyl)-fenyl- 1. 5- ditio- p- D- xylopyranosid
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 145-149°C.
[a]§<2>= +23,8° (c = 0,21; metanol)
FREMSTILLING XII
Xlla) Fremstilling av 4- merkapto- N-( morfolin- l- yl) benzen-sulfonamid
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ia), med smeltepunkt 128°C.
Xllb) Fremstilling av 4-( N-( morfolin- l- yl) sulfonamidyl) fenyl-2, 3, 4- tri- 0- acetyl- l, 5- ditio- p- D- xylopyranosid
(Eksempel 23)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ib), med smeltepunkt 120-123°C.
[cx]§2 = +39°(c = 0,39; CHCI3)
XIIc) Fremstilling av 4-( N-( morfolin- l- yl) sulfonamidyl) fenyl-1, 5- ditio- e- D- xylopyranosid (Eksempel 24)
Det ventede produkt oppnås ved å følge en prosedyre analog fremstilling Ic), med smeltepunkt 90-105°C.
[cx]§<2>= +20,4°(c = 0,56; dimetyl sulf oksyd)
Forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er oppsummert i tabell I uten at dette skal ansees som noen begrensning.
Den antitrombotiske aktivitet for produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble vist ved å benytte den følgende arbeidsprotokoll for venøs trombose: En venøs stasis under hyperkoagulering dannes i henhold til den teknikk som er beskrevet av Wessler et al. i "J. Applied Physiol.", 1959, s. 943-946). Som i den teknikk som er beskrevet av J. Eaupman et al. i "Thrombosis and Haemo-stasis", 43(2),1980 s. 118, var hyperkoaguleringsmidlet som ble benyttet, en oppløsning av aktivert faktor X (Xa), oppnådd fra Flow Laboratories (71 Knat pr. 12,5 ml isotonisk oppløsning).
Studiet ble gjennomført på ikke-fastede Wistar-hannrotter med en vekt på 250-280 g, delt i grupper på 10 dyr hver. Prøveproduktene administreres oralt som en suspensjon av PEG 400. En trombose induseres 4 timer efter denne behandling og den dannede trombus fjernes og veies.
Resultatene som oppnås ved en dose på 3 mg/kg, administrert oralt, er oppsummert i tabell I. Resultatene som oppnås med de kjente produkter fra den ovenfor nevnte kjente teknikk, er også oppsummert i tabellen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt sulfonylfenyl-p<->D-tioxylosid med formel (I):
    der X er et svovel- eller oksygenatom; R er en C^^-alkyl, en substituert aminogruppe NR^R2der R^og R2som kan være like eller forskjellige, hver er en alkylgruppe, hvorved R^og R2sammen kan danne en piperi-dinyl- eller morfolinylgruppe sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert i para-stilling med en cyanogruppe eller et halogenatom; og Y er et hydrogenatom eller en lavere alkanoylgruppe,karakterisert vedat den omfatter: (i) omsetning av en forbindelse med formelen:
    der X og R er som angitt ovenfor, med et tioxylosederivat valgt blant: (i) acyltioxylosylhalogenider med formelen: (ii) de peracylerte tioxyloser med formelen:
    og (iii) acyltioxylosyltrikloracetimidatene med formelen:
    der Hal er et halogenatom som Cl eller Br, fortrinnsvis Br, og Y er en lavere alkanoylgruppe, i et inert oppløsningsmiddel i en mengde av 1 mol (II) pr. 0,6 til 1,2 mol (III), (IV) henholdsvis (V) i nærvær av en syreakseptor og/eller en Lewis-syre, og (ii) hvis nødvendig, å underkaste den resulterende forbindelse med formel (I) der Y er en lavere alkanoylgruppe, en deacyleringsreaksjon ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, i en ci_4~lavere-alkohol og fortrinnsvis metanol, i nærvær av et metallalkoholat og fortrinnsvis magnesium- eller natriummetylat, for å oppnå en forbindelse med formel (I) der Y er H.
NO911160A 1990-04-02 1991-03-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av sulfonylfenyl- -tioxylosider, deres fremstilling og anvendelse NO174104C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9004173A FR2660313B1 (fr) 1990-04-02 1990-04-02 Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911160D0 NO911160D0 (no) 1991-03-22
NO911160L NO911160L (no) 1991-10-03
NO174104B true NO174104B (no) 1993-12-06
NO174104C NO174104C (no) 1994-03-16

Family

ID=9395342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911160A NO174104C (no) 1990-04-02 1991-03-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av sulfonylfenyl- -tioxylosider, deres fremstilling og anvendelse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5100913A (no)
EP (1) EP0451007B1 (no)
JP (1) JP2670195B2 (no)
KR (1) KR970001534B1 (no)
CN (1) CN1026323C (no)
AT (1) ATE130007T1 (no)
AU (1) AU632411B2 (no)
CA (1) CA2039249C (no)
CZ (1) CZ284579B6 (no)
DE (1) DE69114337T2 (no)
DK (1) DK0451007T3 (no)
ES (1) ES2081447T3 (no)
FI (1) FI102477B1 (no)
FR (1) FR2660313B1 (no)
GR (1) GR3018929T3 (no)
HU (1) HU215596B (no)
IE (1) IE70911B1 (no)
IL (1) IL97733A (no)
NO (1) NO174104C (no)
NZ (1) NZ237633A (no)
PT (1) PT97212B (no)
RU (1) RU2033995C1 (no)
TW (1) TW210342B (no)
UA (1) UA26438A (no)
ZA (1) ZA912175B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
HUP9601756A3 (en) * 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
FR2860234B1 (fr) * 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
FR2883561B1 (fr) 2005-03-25 2009-03-20 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique
FR2906247B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE63544B1 (en) * 1988-10-18 1995-05-17 Fournier Ind & Sante Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
IE911044A1 (en) 1991-10-09
PT97212A (pt) 1992-01-31
AU632411B2 (en) 1992-12-24
UA26438A (uk) 1999-08-30
DK0451007T3 (da) 1996-02-12
EP0451007B1 (fr) 1995-11-08
FI911442A0 (fi) 1991-03-25
HUT57226A (en) 1991-11-28
PT97212B (pt) 1998-07-31
ZA912175B (en) 1991-12-24
CN1026323C (zh) 1994-10-26
NO911160D0 (no) 1991-03-22
IL97733A (en) 1995-03-15
JP2670195B2 (ja) 1997-10-29
HU911052D0 (en) 1991-10-28
FR2660313A1 (fr) 1991-10-04
DE69114337D1 (de) 1995-12-14
GR3018929T3 (en) 1996-05-31
CZ284579B6 (cs) 1999-01-13
FI911442A (fi) 1991-10-03
US5100913A (en) 1992-03-31
NO911160L (no) 1991-10-03
CA2039249C (en) 1996-11-12
IL97733A0 (en) 1992-06-21
IE70911B1 (en) 1997-01-15
HU215596B (hu) 1999-01-28
NO174104C (no) 1994-03-16
CN1055364A (zh) 1991-10-16
EP0451007A1 (fr) 1991-10-09
AU7383591A (en) 1991-10-03
DE69114337T2 (de) 1996-04-18
CA2039249A1 (en) 1991-10-03
ES2081447T3 (es) 1996-03-16
KR920019772A (ko) 1992-11-20
FR2660313B1 (fr) 1992-07-03
RU2033995C1 (ru) 1995-04-30
ATE130007T1 (de) 1995-11-15
JPH04221392A (ja) 1992-08-11
TW210342B (no) 1993-08-01
FI102477B (fi) 1998-12-15
NZ237633A (en) 1993-07-27
FI102477B1 (fi) 1998-12-15
KR970001534B1 (ko) 1997-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90242C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi
ES2210999T3 (es) Nuevos derivados de la 2-fluoro-3des-((2,6-didesoxi-3-c-metil-3-o-metil-alfa-l-ribohexopiranosil-oxi)-6--metil-3-oxo.eritromicina.
EP0084999B1 (fr) Procédé de synthèse organique d&#39;oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques
PT87382B (pt) Processo para a preparacao de beta-d-fenil-tioxilosidos
NO174104B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av sulfonylfenyl-beta-d-tioxylosider, deres fremstilling og anvendelse
DK171401B1 (da) Beta-D-phenylthioxylosidderivater, terapeutisk middel omfattende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling af antithrombotiske lægemidler, fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne samt acyl-beta-D-thioxylosylhalogenider og acylthioxylosyltrichloracetimidatertil brug ved fremstilling af derivaterne
NO172987B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranon-beta-d-tioxylosider
US5849709A (en) Saccharopeptides and derivatives thereof
CA1215976A (en) New process for the synthesis of imidazo rifamycins
US20040019198A1 (en) Method of forming glycosidic bonds from thioglycosides using an N,N-dialkylsulfinamide
US3689474A (en) 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same
Rabinsohn et al. Derivatives of 1, 6-anhydroglucosamine and their use as aglycons in disaccharide synthesis
US4374831A (en) Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives
US4393055A (en) Hydroxyalkyl ether derivatives of rutin poly(H-)sulfate and method of use
Trimnell et al. Reactions of sulfonates with sodium ethylxanthate
IL46154A (en) 1,2-dinicotinoyl derivatives of glucosamine and their preparation
US5733927A (en) Salts of glucopyranose derivative and solutions of the same
IL33548A (en) Galactopyranosides which are intermediates for lincomycin
JP3130070B2 (ja) 三糖単位を含む炭水化物誘導体
JPS6339890A (ja) ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモンの糖鎖関連７糖性ハプテンの製造法
HRP920788A2 (en) New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof
CZ463890A3 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2002