PT87382B - Processo para a preparacao de beta-d-fenil-tioxilosidos - Google Patents
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Description
FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, S.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE p-D-FENIL-TIΟΧILOSIDOS11
na qual R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo nitro ou um grupo ciano, A representa o átomo de enxofre ou o átomo de oxigénio, B representa um grj£ po CH2, CHOH ou CO, Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo; e (ii) os seus epimeros quando B é CHOH.
Estes produtos são úteis em terapêutica como agentes antitrombóticos.
processo de preparação consiste, por exemplo em se fazer reagir um composto de fórmula (II)
com um derivado da tioxilose de fórmula (VlIIa) ou (VlIIb):
yo-x—
YO XHâl (VII Ia)
(VlIIb) em que Hal representa um átomo de halogénio e Y representa um grupo acilo num solvente inerte, na presença de um aceitador de ácido.
presente invento diz respeito, principalmente a novos produtos industriais, os derivados de f3-D-feni 1-tioxilosidos de fórmula I a seguir representado. Ele diz respeito igualmente ao processo de preparação e sua aplicação em terapêutica, como agentes antitrombOticos, particularmente antitrombóticos venosos.
Já foram propostos na EP-B-0051023 derivados de benzoilo- e de<x-hidroxibenzil-fenil-6sidos como agentes anti-ulcerosos, anti-agregantes plaquetários, antitrombóticos e oxigenadores cerebrais.
Conhece-se igualmente na EP-A-0133103 os benzil-fenil-6sidos uteis como agentes hipocolesterolemiantes e hipolipidemiantes, alguns destes compostos, em particular o produto do exemplol, apresentando além disso efeitos antitrombóticos.
Acaba-se de se descobrir que os derivados de β-D-fenil-tioxilosidos segundo o invento, estruturalmente diferente dos produtos conhecidos da arte ante rior, são uteis no tratamento e prevenção das doenças ligadas aos problemas circulatórios, principalmente como agentes antitrombóticos venosos.
Os derivados segundo o invento apresentam, de modo inesperado, propriedades antitromboticas muito superiores à dos produtos conhecidos na arte anterior, ver para este efeito os resultados dos ensaios comparativos consignados no quadro III aqui a seguir.
Os novos produtos segundo o invento são caracterizados no que são escolhidos entre o conjunto constituído por:
(i) os -D-feni1-tioxilosidos de fórmula:
ΟΥ na qual:
R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro ou um grupo ciano,
A representa o átomo de enxofre ou o átomo de oxigénio,
B representa um grupo CH^, CHOH ou CO,
Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo; e, (ii) os seus epimeros quando B é CHOH.
As funções hidroxilo do resto -D-tioxilosido são susceptiveis de serem acilados, principalmente acetiladas. 0 presente invento compreende então os derivados de fórmula I onde as funções do resto -D-tioxilose são aciladas, particularmente acetiladas.
Entre os átomos de halogéneo intervenientes na definição do grupo R, pode-se citar os átomos de fluor, de cloro e de bromo; o átomo de halogéneo preferido é o átomo de cloro.
Entre os grupos acilos que convém segundo o invento, pode-se mencionar os que encerram no total 2 a 5 átomos de carbono, sendo o grupo acilado preferido CH^CO.
Os compostos de fórmula I e os compostos acilados correspondentes podem ser preparados se-5-
gundo uma reacção de glicosidação caracterizado por:
(i) se fazer reagir um composto de fórmula
onde A,B e R são definidos anteriormente, com um derivado de tioxilose escolhido entre o conjunto compreendendo os haloaciItioxilosidos e os aciltioxilosidos de fórmulas:
nas quais Hal representa um átomo de halogénio tal como Cl ou Br (sendo átomo de bromo o átomo de halogénio preferido) e Y representa um grupo acilo, particularmente um grupo acilo alifatico compreendendo um número total de átomos de carbono de 2 a 5 e de preferência o grupo acetilo;
num solvente inerte, na proporção de 1 mole de II para cerca de 1,1 a 1,2 moles de derivado de tioxilose, em presença de um aceitador de ácido ou de um ácido de Lewis e, (ii) se necessário, procede-se a uma reacção de desacilação a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente (15-252C) e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior C^C^ (de preferência o metanol), em presença de um alcoolato metálico (de preferência o metilato de magnésio ou o metilato de sódio).
Neste processo, ê importante no estado (i) que o composto VlIIa seja de configuração *(. Em contrapartida, o composto VHIb pode ser de configuração^ou pou ainda uma mistura das duas configurações.
Pode-se assim obter os compostos, acilados ou não, de formula I na qual B representa quer CHOH quer CH2, por redução segundo um método conhecido em si dos compostos de fórmula I (acilados ou não) na qual B representa CO ou CHOH.
Pode-se ainda obter os compostos, acilados ou não, de fórmula I onde B representa CO, por oxidação segundo um método conhecido em si dos compostos de fórmula I (acilados ou não) onde B representa CH2 ou CHOH.
Entre os métodos de glicosidação conhecidos do homem da ciência preconisa-se:
- o método de KOENIGS-KNORR (descrito em The Carbohidrates, Chemistry and Biochemistry, 2nd Edition, New York and London: Academic Press (1972), tome IA, páginas 295-301), por condensação de um fenol, ou de um tiofenol de fórmula II com um haloaciltioxilosido VlIIa, num solvente inerte escolhido entre os solventes polares e apoiares (como por exemplo a dimetilformamida, o tetrahidrofurano, o dioxano, o ace tonitrilo, o nitrometano, o benzeno, o tolueno, os xilenos e as suas misturas), em presença de um aceitador de protão tal como o cianeto mercúrio ou o triflato de prata (trifluormeti1-sulfonato de prata);
- o método de HELFERICH (na mesma passagem, páginas 292-294) por condensação de um aciltioxilosido VlIIb com um fenol ou um tiofenol de fórmula II, num solvente inerte escolhido entre os solventes aromáticos, os solventes clorados, os ésteres e as suas misturas, em presença de um ácido de Lewis.
Segundo o modo preferido de recorrer ao invento, preconisa-se, logo que A representa um átomo de enxofre no composto de fórmula II, no estado (i) do processo, condensar 1 mole do tiol II com cerca de 1,1 a 1,2 moles de haloaciltioxilosido VHIa num solvente inerte escolhido entre os solventes polares e apoiares, em presença de cianeto mercurico.
Uti1izar-se-à vantajosamente o
2.3.4- tri-0-aceti 1-1-bromo-o<-D-5-tioxi lopiranosido numa mistura benzeno/nitrometano 1/1 (v/v), em presença de 1,1 a 1,3 moles de cianeto mercurico, a uma temperatura compreendida entre 0sC e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência a cerca de 40-50eC, durante 1 a 4 horas, de preferência durante cerca de 2 horas.
Segundo um outro modo preferido de recorrer ao invento, preconisa-se, logo que A representa um átomo de oxigénio e B representa o grupo metileno no composto de fórmula II, no estado (i) do processo, condensar 1 mole do fenol II com cerca de 1,1 a 1,2 moles de haloaciltio xilosido VHIa, num solvente inerte escolhido entre os solventes aromáticos, os solventes clorados, os éteres e as suas misturas, em presença de triflato de prata.
Utilizar-se-à vantajosamente o
2.3.4- tri-0-acetil-1-bromo-o(.-D-5-tioxilopiranosido numa mistura anidra tolueno/nitrometano 1/1 (v:v), em presença de
1,1 a 1,3 moles de triflato de prata, a reacção sendo efectua da ao abrigo da luz, a uma temperatura compreendida entre 0sC e 159C de preferência a cerca de 3SC, durante 5 a 24 horas, de preferência durante cerca de 12 horas.
Segundo um outro modo preferido de recorrer ao invento, preconiza-se igualmente, logo que A re presentz um átomo de enxofre no composto de formula II, no es tado (i) do processo, de condensar 1 mole de tiol II com cerca de 1,1 a 1,3 moles de aciltioxilosido VlIIb num solvente inerte escolhido entre os ésteres, os solventes aromáticos, os solventes clorados e suas misturas, em presença de SnCl^.
Uti1izar-se-à vantajosamente o
1,2,3,4-tetra-0-aceti1- PC ou p-D-5-tioxilopiranosido, no cloreto de metileno, em presença de 1,1 a 1,2 moles de SnCl^, a uma temperatura compreendida entre O^C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência a cerca de 20sc, durante 1 a 5 horas, de preferência durante cerca de 3 horas.
A reacção de glicosidação conduz em todos os casos a uma mistura de isomeros $ e p em propor ções variáveis.
isómero B é isolado segundo os métodos conhecidos do homem da ciência, como por exemplo a cristalização fraccionada ou a cromatografia, particularmente a cromatografia flash cromatografia em coluna de silica e sob pressão segundo a técnica descrita por W.C. STILL e Col. em J. Org: Chem. (1978), 42 (Νδ.14) 2923.
As reacções de redução que permitem obter os compostos, acilados ou não, de formula I na qual p ê CHOH a partir dos compostos clássicos como os hidretos metálicos tais como LiA1H4, KBH^ ou NaBH^, nos solventes iner tes tal como o eter, o tetrahidrofurano ou os álcoois inferio res, particularmente o metanol e o etanol, a uma temperatura
compreendida entre 0sC e a temperatura ambiente (152-25eC), durante 1 a 12 horas, o hidreto metálico preferido sendo NaBH^, sendo a reacção conduzida de preferência no metanol a uma temperatura de 209C.
As reacções de redução que permitem obter os compostos, acilados ou não, de formula I na qual B é CH2, a partir dos compostos correspondentes onde B é CO ou CHOH recorrem aos agentes redutores como os hidretos me tá. licos tais como NaBH^ ou KBH^ e de preferência NaBH4, no ác/ do trifluoracético. Aqui o melhor modo de recorrer consiste em introduzir o agente redutor na mistura contendo o composto a reduzir e o ácido trifluoroacêtico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de solidificação do meio reaccional e 09C, de preferência a 0sC, na proporção de um excesso de agente redutor por relação ao composto a reduzir, e, logo que a adição do agente redutor tiver terminado, deixar reagir sob agitação durante 0,5 a 12 horas, a uma temperatura compreendida entre 0sC e 209C. Na prática, é vantajoso, para solubilizar o composto a reduzir, de associar o âc/ do trifluoroacêtico a um solvente clorado, particularmente o cloreto de metileno.
As reacções de oxidação que permj_ tem obter oc ompostos, acilados ou não, de formula I no qual B é CO, a partir dos compostos correspondentes onde B ê CH2, recorrem aos oxidantes clássicos como CuS04/K2S208 ou 0Γ2°3’ em P^sença de uma base orgânica como a piridina, num solvente polar ou apoiar, tal como os eteres, os solventes aromáticos, os solventes clorados e as suas misturas, e, de preferência, a mistura égua/acetonitrilo 1/1 (v:v) logo que se use CuS04/K2S20q, e o cloreto de metileno logo que se utilize Cr20g.
Os derivados obtidos são submeti dos, dado o caso, a uma desacilação, mais particularmente a uma desacetilação, que é realizada a uma temperatura compreen
dida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccional num álcool inferior em em presença de alcoolato metálico corespondente. De preferência, esco lher-se-à o metanol como álcool inferior e o metanolato de sódio ou de magnésio como alcoolato metálico.
As reacções de desacilação e de re dução (em particular passagem do CO ao CHOH) podem eventualmente ser conduzidas sucessivamente sem isolar os compostos intermediários formados.
Os derivados intermediários de for ! mula II na qual A representa um átomo de enxofre são compostos novos, à excepção dos compostos para os quais B é CO quaii do R é H ou 4-C1 e B é Cl·^ quando R é H ou 4-C1.
Para chegar a estes tiofenóis,, pre í coniza-se:
(i) de condensar, em meio básico forte, o cloreto de dime - tilamino-tiocarbamoi1, de fórmula:
3 >-C-Cl (III) h c II sobre um fenol de fórmula:
HO
(IV) onde R e B têm as significações indicadas anteriormente para obter um composto de formula:
onde R e B têm as significações indicadas anteriormente, (ii) submeter o composto de fórmula V assim obtido a um rear ranjo de Newmann (J. Org. Chem: (1966) 3_1_, p 3980), por aquecimento, para obter um composto de formula:
onde R e B têm as significações indicadas anteriormente, (iii) tratar o composto de fórmula VI assim obtido por um alcoolato metálico, de preferência o metanolato de sódio ou de magnésio, num álcool inferior em C^-C^, de preferência o metanol, para obter um tiofenol de fórmula:
(VII) onde R e B têm as significações indicadas aqui em cima.
Segundo o invento, propoe-se uma composição terapêutica caracterizada no que ela encerra, em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, pe lo menos um composto escolhido entre o conjunto constituído pelos produtos de fórmula I e seus epímeros. Bem entendido, numa tal composição o ingrediente activo intervem em quanti dade terapeuticamente efioaz.
Os compostos de fórmula I são úteis em terapêutica como agentes antitromboticos. Eles são particularmente úteis na prevenção e o tratamento dos problemas da circulação venosa.
Segundo o invento, preconisa-se a utilização de uma substância pertencente ao conjunto dos compostos de formula I e seus epímeros para a obtenção de um medicamento antitrombotico destinado a uma utilização terapêutica em face dos problemas da circulação venosa.
Outras características e vanta gens do invento serão melhor compreendidas na leitura que se vai seguir, os exemplos de preparação, de forma alguma limitativos, mas dadas a titulo de ilustração, e, de resulta^ dos de ensaios farmacológicos. Os ângulos dos poderes rotatórios /X7d são expressos em graus e foram medidos a 202C.
PREPARAÇAO I
Obtenção do dimetiItiocarbamato de 0-4-(4-nitrobenzoil)-feni lo
A uma suspensão de 5,4 g (0,0224 mole) de (4-hidroxifeni1) (4-nitrofeni1) metanona em 60 ml de água, adiciona-se 1,4 g (0.025 mole) de potassa em pastilha. Aquece-se a mistura reaccional a 50sC durante 2 horas agitando vigorosamente. A mistura ê em seguida levada a 0sC e adiciona-se goat a gota uma solução de 3,5 g (0,029 mole)
de cloreto de dimetiltiocarbamoil em 15 ml de tetrahidrofurai no (T.H.F.). Terminada a adição, a mistura reaccional é agitada 15 minutos a 0sC e depois uma hora a 202C. 0 meio rea£ cional ê em seguida hidrolisado em 25 ml de NaOH IN a 02C. 0 precipitado obtido é filtrado e lavado com âgua até pH neu tro. Apôs secagem, ele é recristalizado numa mistura cloreto de metileno/hexano. Obtém-se 5,9 g (rendimento: 84%) do produto esperado fundindo a 1682C.
PREPARAÇAO II
Obtenção do dimetiltiocarbamato de S-4-(4-nitrobenzoíI )-fenilo
Sob uma atmosfera de azoto e sob agitação, 5 g do produto obtido na preparação I são aquecidos a 200-210sC durante três horas. 0 desaparecimento do produto da partida é controlado por cromatografia em camada fina eluindo com uma mistura tolueno/acetato de etilo (4 :9) v/v. Obtém-se 5 g (rendimento quantitativo) do produto espe rado fundindo a 198-1992C.
PREPARAÇÃO III
Obtenção do (4-mercatofeni1) (4-nitrofenil) metanona
Sob atmosfera de azoto, dissolve-se 9,5 g (0,030 mole) do produto obtido na preparação II em 90 ml de dioxano. Adiciona-se 0.039 mole de metilato de sódio (solução a 8% em metanol) e controla-se por cromatogra fia em camada fina eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo (1:1) v/v o desaparecimento do produto de partida. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, acidifica-se a mistura reaccional hidrolisando sobre uma solução de ácido clorídrico 1N a 09C. 0 produto esperado é extraído por meio de acetato de etilo. A fase orgânica obtida é lavada com água até pH neutro, seco sob sulfato de magnésio, filtrado e o solvente é evaporado. Obtém-se 7,3 g (rendimento: 93%) do produto esperado fundindo a 116-117QC.
PREPARAÇÃO IV
Obtenção do (4-(4-nitrobenzoil)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-1,5
-ditio-p-D-xilopiranosido
Exemplo 1a
Uma mistura de 150 ml de benzeno anidro, de 150 ml de nitrometano e de 30 g de tamisado molecular 0,4 nm (Comercialisado pela sociedade dita E. Merck) são agitados à temperatura ambiente durante 15 minutos depois
adiciona-se 14,2 g (0.0553 mole) de cianeto mercurico (Hg(CN2) Após ter agitado a mistura resultante 10 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se 19,6 g (0,0552 mole) de 2,3,4-tri-0-acetil-1-bromo-5-tio-(X-D-xilopiranosido depois 13 g (0,050 mole) de (4-mercaptofeni1) (4-nitrofeni1) metanona por pequenas fracçóes. Terminada a adição, a mistura reaccional é aquecida a 40-502C durante quatro horas depois filtrada sob Celite (i.e. silica diatomisada por filtração). 0 residuo ê lavado várias vezes com acetato de etilo. A fase orgânica obtida é lavada sucessivamente com uma solução saturada de cloreto de sódio, uma solução de NaOH 1N, uma solução de cio reto de sódio depois com água até pH neutro. Seca-se sob sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente. 0 óleo amarelado obtido é dissolvido em 50 ml de éter e coloca^ do 12 horas a 42C. 0 produto cristaliza. Após filtração, pbtém-se 17,2 g do produto esperado de configuração β. As águas mães são em seguida evaporadas e os produtos que elas ! contém são separados por cromatografia flash eluindo com uma mistura tolueno/acetato de etilo (8:1) v/v. Obtém-se finalmente 18,6 g do isomero β (rendimento : 70%) fundindo a 166-169SC (M?° = + 92; C = 0,5 (CHC1J) e 3,9 g, do isóu o pó mero β (rendimento : 15%) sob a forma de mousse (Zb</D = + 286; C = 0,5 (CHClg)).
PREPARAÇAO V
Obtenção do (4-(4-nitrobenzoi1)feni1)-1,5-ditio-β-Ρ-χίlopiranosido
Exemplo 1
Sob atmosfera de azoto, dissolvem -se 18 g (0,0337 mole) do produto obtido na preparação IV (exemplo 1a) numa mistura de 100 ml de acetato de etilo e de 300 ml de metanol, depois adiciona-se 8,5 ml de metilato de sódio em solução a 8% em metanol. Após duas horas sob agitação à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado for mado e lava-se duas vezes com 50 ml de metanol. 0 filtrado é obtido é neutralizado por meio de resina Amberlitefi IR 120 (H+) até pH 4-5, depois após filtração, o solvente é evaporado e o residuo da evaporação assim obtido é reunido com o precipitado previamente obtido. Obtém-se 13,8 g do produto esperado (rendimento quantitativo) fundindo a 1839C. (Z*7D = + 60; C = 0,5 (DMS0)).
PREPARAÇÃO VI
Obtenção do (4-((4-nitrofenil)hidroximetil)fenil)-1,5-ditio-β-D-xilopiranosido
I Exemplo 3
Sob atmosfera de azoto, adiciona-se em pequenas quantidades 1,2 g (0,0315 mole) de tetrabo* rohidreto de sódio a uma suspensão de 11,2 g (0,0275 mole) do produto obtido na preparação V (exemplo 1). A solução tor na-se homogénea após duas horas de agitação a 09C. Neutralisa-se o meio reaccional por meio de resina Amberlite* IR 120 (H+) até pH 4-5, e evapora-se o solvente após filtração. 0 residuo de evaporação assim obtido é purificado sob coluna de silica eluindo com acetato de etilo. Obtém-se 11,2 g (reii dimento quantitativo) do produto esperado fundido a 809C.
-18(Α7ρθ = +8 ; C = 0,5 (metanol)).
PREPARAÇÃO VII
Obtenção do (4-((4-nitrofeni1)hidroximeti1)feni1)-2,3,4-tri-0-aceti1-1,5-ditio-ft-D-xilopiranosido
Exemplo 3a
Sob atmosfera de azoto, 7 g (0,0131 mole) de (4-(4-nitrobenzoil)fenil)-2,3,4-tri-0-aceti1-1,5-dítio-Ç-D-xílopiranosido obtido na preparação IV (exemplo 1a) são dissolvidos em 70 ml de metanol depois, à temperatura ambiente, adiciona-se à mistura reaccional 0,5 g (0,0131 mole) de tetraborohidreto de sódio. Agita-se durante 30 minutos depois o meio reaccional é acidificado por adição de resina Amberliteft IR 120 (H+) até pH 4-5. Após filtração, evapora-se o filtrado recolhido. Obtém-se 6,3 g do produto esperado (rendimento : 90%) sob a forma de uma mousse amarela. (Zpcjg0 = +29 ; C = 0,15 (metanol)).
PREPARAÇÃO VIII
Obtenção do (4-(4-nitrobenzil)fenil)-2,3,4-tri-0-aceti1-1,5-ditio-ft-D-xilopiranosido
Sob atmosfera de azoto, 3,3 g (0,00616 mole) de (4-((4-nitrofeni1)hidroximeti1)feni1)-2,3,4-tri-0-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranosido (exemplo 3a) obtido na preparação VII são postos em suspensão em 17 ml de cloreto de metileno. 0 meio reaccional ê arrefecido a 02C depois adicionam-se 17 ml de ácido trifluoracetico de uma só vez e 470 mg (0,0123 mole) de tetraborohidreto de sódio são adicionados por pequenas porções. A agitação do meio é seguida a 0sC durante 1,5 h. 0 meio reaccional é hidrolizado sob gelo e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica obtida ê lavada com uma solução saturada de bicarbonato depois com água até pH neutro. A fase orgânica ê seca, filtrada depois evaporada. Obtém-se 2,77 g (rendimento : 87%) do produto esperado sob a forma de mousse.
PREPARAÇAO IX
Obtenção do (4-(4-nitrobenzi1)feni1)-1,5-ditio-^-D-xilopiranosido
Exemplo 4
2,79 g (0,00537 mole) de (4-(4-nitrobenzil)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-1,5-ditio-p-D-xilopiranosido obtido na preparação VIII são postos em suspensão em 40 ml de metanol depois, sob agitação à temperatura ambien te, adiciona-se 0,15 ml de metilato de sódio em solução a 8% em metanol. Após 12 horas de agitação à temperatura ambiente, o metilato de sódio é neutralisado por meio de resina Amberlite* IR 120 (H+). 0 meio reaccional é filtrado, evaporado, depois o resíduo de evaporação assim obtido é purificado por
cromatografia flash eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (95 : 5) v/v. Obtém-se 1,3 g do produto 2Ω esperado (rendimento : 60%) fundindo a 163SC. (/°í7g = +10 ;
C = 0,5 (metanol)).
PREPARAÇÃO X
Obtenção do (4-(4-nitrobenzil)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-g-D-xilopiranosido
Exemplo 2a
Sob atmosfera de azoto e a 3SC mistura-se sucessivamente 4,5 g (0,01965 mole) de 4-(4-nitro benzi 1)fenol, 3 ml de 2,4,6-trimetilpiridina, 70 ml de mistura tolueno/nitrometano (1 : 1) v/v e 10 g de tamisado molecular 0,4 nm. 0 meio reaccional é agitado enérgicamente du rante 20 minutos depois introduz-se 5,8 g (0,0225 mole) de triflato de prata e 8,7 g (0,0245 mole) de 1-bromo-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-F-D-silopiranosido são adicionados por fracções de 2,17 g todos os 30 minutos. Agita-se ao abrigo da luz e a 3SC durante 20 horas. 0 meio reaccional é filtrado sobre Celite^ e lava-se o precipitado três vezes com 200 ml de acetato de etilo. 0 filtrado obtido ê lavado com HC1 1N depois com âgua até pH neutro. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação, o óleo amarelado obtido é purificado por cromatografia flash eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo. Obtém-se 3 g (rendimento : 30%) do isómero fundindo a 1349C. (Ζ*7θθ = -25; C = 0,5 (CHC13)) e 3 g do isómero (Z^7q° = +284 ; C =0,4 (CHClg)).
PREPARAÇÃO XI
Obtenção do (4-(4-nitrobenzi1)fenil)-5-tio-0-D-xilopiranosi do
Exemplo 2
Sob atmosfera de azoto e a 09C põe-se 2,5 g (0,005 mole) do produto (exemplo 2a) obtido na preparação X, em suspensão em 150 ml de metanol depois adiciona-se 0,5 ml de metilato de sódio em solução a 8% em metanol. Agita-se o meio reaccional durante duas horas, depois adiciona-se a resina Amberlita6 IR 120 (H+). Logo que o pH neutro é atingido evapora-se o metanol sob pressão reduzida e liofiliza-se o resíduo de evaporação assim obtido. Obtém-se 1,9 g (rendimento quantitativo) do produto esperado fundindo a 1669C. (Zõ<700 = - 21 ; C = 0,5 (metanol)).
PREPARAÇÃO XII
Obtenção do (4-(4-nitrobenzoi1)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-fi-D-xilopiranosido
Exemplo 10a
Sob atmosfera de azoto, mistura-se sucessivamente 1,1 g (0,0028 mole) do produto (exemplo 2a) obtido na preparação X, 50 ml de cloreto de metileno an| dro, 0,66 g (0,043 mole) de óxido de crómio (Cr208) e 12 ml de piridina. A mistura resultante ê aquecida a 609C durante
horas, depois 0,66 g de óxido de crómio são adicionados e prossegue-se o aquecimento durante 24 horas. A fase orgânica é separada do residuo insolúvel por decantação. 0 residuo insolúvel é retomado por uma solução de bicarbonato de sódio e de álcool isopropilico depois extraído três vezes por cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com uma solução de bicarbonato de sódio, com água atê pH neutro, com ácido clorídrico 1N, depois com água até pH neutro. Seca-se sob sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. 0 residuo de evaporação bruto assim obtido é purificado por cromatografia flash eluindo com uma mistura cio roformio/acetato de etilo (1:1) v/v. Obtem-se 0,720 g do produto de partida e 0,260 g (rendimento : 24%) do produto esperado, fundindo a 152SC. (Ζ^*7θ° = - 47 ; C = 0,3 (CHClg)).
PREPARAÇÃO XIII
Obtenção do (4-((4-nitrofeni1)hidroximeti1)feni1)-1,5-ditio-%-D-xilopiranosido
Exemplo 3
Sob atmosfera de azoto dissolve-se 5,33 g (0,01 mole) do produto (exemplo 1a) obtido na pre paração IV em 50 ml de metanol anidro depois 0,5 ml de uma solução de metilato de sódio a 8% no metanol são adicionados. A mistura ê agitada durante 1 hora controlando por cromatografia em camada fina o desaparecimento do produto de partida. Logo que o desaparecimento do produto de partida é total, adiciona-se 0,4 mg (0,0105 mole) de tetraborohidreto de sódio (NaBH4) por pequenas porções e controla-se o desapareci-23-
mento do intermediário acetilado formado anteriormente. Adiciona-se por fim, à mistura resultante, resina Ambrelite* IR 120 (H+) para neutralizar o meio. Após filtração, evapora-se a seco o filtrado. 0 residuo de evaporação, obtido sob a for ma de mousse, é retomado com água bidestilada depois liofilizado. Obtêm-se 4 g do produto esperado (rendimento quantion tativo) fundindo a 80sC. (ZÕ<7q = + 8; C = 0,5 (metanol)).
PREPARAÇÃO XIV
Obtenção do (4-((4-nitrofeniI)hidroximetil)feni1)-5-tio-p-D-xilopiranosido
Exemplo 8
Segundo o modo operatório descrito na preparação XIII a partir do (4-(4-nitrobenzoil)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosido obtido na preparação XII, obtêm-se como um rendimento quantitativo, o pro
- 2Π duto esperado fundindo a 108-1182C. (Z>7q = -7 ; C = 0,5 (metanol)).
PREPARAÇÃO XV
Obtenção da (4-mercaptofeni1) (3-nitrofeni1) metanona
Segundo o modo operatório descrito na preparação I, a partir de 18 g (0,07407 mole) de (4-hidroxifeni1) (3-nitrofeni1) metanona e de 12,3 g (0,0992 mole) de cloreto de dimetiltiocarbamoi1, obtêm-se 20,5 g (rendimento : 84%) de dimetiltiocarbamato de 0-4-(3-nitrobeii zoi1)fenilo.
Segundo o modo operatório descrito na preparação II, a partir de 20,5 g (0,062 mole) de dimeti ltiocarbamato de 0-4(3-nitrobenzoi1)feni1, obtêm-se 20,5 g (0,062 mole) (rendimento quantitativo) de dimetiltiocarbamato de S-4-(3-nitrobenzoil)fenilo.
Segundo o modo operatório descrito na preparação III, a partir de 20,5 g (0,062 mole) de dimeti ltiocarbamato de S-4(3-nitrobenzoi1)fenilo, obtém-se 15,6 g (rendimento : 96%) de (4-mercaptofeni1) (3-nitrofeni1) metanona fundindo a 1142C.
PREPARAÇÃO XVI
Obtenção da (4-cianofeniI) (4-mercaptofeni1) metanona
Segundo o modo operatório descrito na preparação I, a partir de 5 g (0,0224 mole) de (4-hidroxifenil) (3-nitrofeni1)metanona e de 3,6 g (0,0312 mole) de cloreto de dimetiltiocarbamoi1, obtém-se 5,6 g (rendimento : 76%) de dimetiltiocarbamato de 0-4-(4-cianobenzoi1)fenilo a 1622C.
Segundo o modo operatório descrito na preparação II, a partir de 5,2 g (0,0167 mole) de dimetiltiocarbamato de 0-4(4-cianobenzoi1)fenilo, obtém-se 5,2 g (rendimento quantitativo) de dimetiltiocarbamato de S-4-(4-cianobenzoi1)fenilo fundindo a 174SC.
Segundo o modo operatório descrito na preparação III, a partir de 18,6 g (0,059 mole) de dimetiltiocarbamato de S-4-(4-cianobenzoil)fenilo, obtém-se
12,5 g (rendimento : 92%) de (4-mercaptofeni1) (4-cianofenil) metanona fundindo a 1562C.
PREPARAÇÃO XVII
Obtenção do (4-(4-cianobenzoil)fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-1,5ditio-g-D-xilopiranosido
Exemplo 12a
Segundo o modo operatório na preparação IV, a partir de 6 g (0,0251 mole), de (4-mercaptofenil) (4-cianofenil) metanona obtido na preparação XVI, de 9,8 g (0,0276 mole) de 2,3,4-tri-0-acetíl-1-bromo-5-tio-tf-D-xilopiranosido e de 7,1 g (0,0276 mole) de cianeto mercurico, obtém-se 7,3 g (rendimento : 52%) do isómero fundindo a 172SC.
(&7θ° = + só ; c = o,15 (CHC13)).
PREPARAÇÃO XVIII
Obtenção do (4-(4-cianobenzoil)fenil)-1,5-ditio-p-xilopíranosido
Exemplo 12
Segundo o modo operatório descrito na preparação V, a partir de 2 g (0,0356 mole) do produto (exemplo 12a) obtido na preparação XVII e de 0,75 ml de metilato de sódio em solução a 8%, obtém-se 1,38 g (rendimento quantitativo) do produto esperado fundindo a 164SC. (Ζ^7β° = + 53 ; C = 0,197 (CHgOH)).
PREPARAÇAO XIX
Obtenção do (4-((4-cianofeni1)hidroximeti1)feni1)-1,5-ditio-β-D-xilopiranosido
Exemplo 13
Segunod o modo operatório descrito na preparação VI, a partir de 3,7 g (0,0095 mole) do produto (exemplo 12) obtido na preparação XVIII e de 0,370 g (0,0097 mole) de tetraborohidreto de sódio, obtém-se 3 g (rendimento : 81%) do produto esperado fundindo a 70-85sC. (Ζ^7θ° = + 2,8 ; C = 0,598 (CH30H)).
PREPARAÇÃO XX
Separação de dois epimeros do (4-((4-nitrofeni1)hidroximeti 1 )feni 1 )-1,5-ditio-.X-D-xi lopiranosido
1) Obtenção do ( + )-(4-((4-nitrofeni1)hidroximeti1 )fenil)-
-1,5~d i tio-(Z-D-xi lopiranosido.
Exemplo 16
11,2 g da mistura de epimeros (/Õ/7q = + 8 ; C = 0,5 (metanol)) obtidos na preparação VI são recristalizados em 80 ml de acetatto de etilo saturado de água. Obtém-se 7,85 g de cristais (C/ (/aí7q = + 4 ; C = 0,4 (metanol)) e um filtrado (F/. Os cristais (C/ são recristalizados em 150 ml de acetato de etilo contendo 1% de água (v/v). Obtém-se 3,15 g de cristais (C2) (/X7D = +
17,6 ; C = 0,45 (metanol)).
Os cristais (Cg) são de novo recristal izados em 16ml de acetato de etilo saturado da água. 2Ω
0btém-se 1,43 g de cristais (ZX7q = + 25 ; C = 0,4 (meta nol)) do isómero (+) fundindo a 141SC.
2) Obtenção do (-)-(4-(4-nitrofenil)hidroximetil)fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranosido
Exemplo 17
-280 filtrado (F^) é evaporado sob vazio e retomado pelo acetato de etilo contendo cerca menos de 100 ppm de água. Após cristalização, obtém-se 3,9 g de cristais (C'2) (/ό<7θΟ = -4,6 ; C = 0,45 (metanol)).
Os cristais (C'2) são recristalizados em 130 ml de acetato de etilo contendo menos de 100 ppm de água. Obtém-se 1,44 g de cristais (C3‘) (ZX7D = -
10,4 ; C = 0,35 (metanol)).
Os cristais (C'3) são recristalizados em 60 ml de acetato de etilo contendo menos de 100 ppm de água. Obtém-se 0,96 g de cristais (Ζ^/θ = - 15; C = 0,4 (metanol)) do isómero (-) fundindo de 157 a 163SC.
PREPARAÇAO XXI
Obtenção da (2-cianofeni1) (4-mercaptofeni1) metanona
Segundo o modo operatório descrito na preparação I a partir de 13,3 g (0,059 mole) de (2-cia nofenil) (4-hidroxifeni1) metanona e de 8,5 g (0,068 mole) de cloreto de dimetiltiocarbamoi1, obtém-se 16,5 g (rendimen to : 89%) de dimetiktiocarbamato de 0-4-(2-cianobenzoil)fen/ lo fundindo a 138SC.
-29Segundo o modo operatório descrito na preparação II, a partir de 16 g (0,052 mole) de dimeti Itiocarbamato de 0-4-(2-cianobenzoi1)fenilo, obtêm-se 10,9 g (rendimento : 68%) de dimetiItiocarbamato de S-4-(2-cianobenzoi 1 )fenilo fundindo a 112SC.
Segundo o modo operatório descrito na preparação III, a partir de 10,6 g (0,034 mole) de dimeti Itiocarbamato de S-4-(2-cianobenzoil)fenilo, obtêm-se, 9 g (rendimento : 80%) de (2-cianofeni1) (4-mercaptofeni1)metanona fundindo a 1022C.
PREPARAÇÃO XXII
Obtenção da (3-cianofeniI) (4-mercaptofeni1)metanona
Segundo o modo operatório descrito na preparação I a partir de 27 g (0,121 mole) de (3-cianofenil) (4-hidroxifeni1)metanona e de 17,2 g (o,138 mole) de cloreto de dimetiltiocarbamoi1, obtém-se 35 g (rendimento : 88%) de dimetiItiocarbamato de 0-4-(3-cianobenzoi1)fenilo a 1602C.
Segundo o modo operatório descrito na preparação II a partir de 33 g (0,106 mole) de dimetU tiocarbamato de 0-4-(3-cianobenzoil)fenilo; obtém-se 25 g (rendimento : 79%) de dimetiItiocarbamato de S-4-(3-cianobenzoi1)fenilo fundindo a 150sC.
Segundo o modo operatório descrito na preparação III, a partir de 22,6 g (0,073 mole) de dimetiltiocarbamato de S-4-(3-cianobenzoi1)fenilo, obtém-se
16,5 g (rendimanto : 94,8%) de (3-cianofeni1) (4-mercaptofenil)metanona fundindo a 126SC.
De modo não limitativo, consigno^ -se no quadro I a seguir um certo número de compostos de fór mula I segundo o invento e no quadro II a seguir um certo número de seus derivados acetilados.
Resumiu-se nos quadros I e II as características físicas dos compostos segundo o invento.
A actividade anti-trombótica dos produtos segundo o invento foi posta em evidência segundo o protocolo operatório da trombose venosa seguinte:
Realiza-se uma estase venosa sob hipercoagulação segundo a técnica descrita por WESSLER e col. (J. Applied Physiol: 1959, p. 943-946). 0 agente hipercoagulante usado é, como na técnica descrita por J. HAUPMAN e col. (Thrombosis e Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), uma solução de factor X activado fornecido pela sociedade dita Flow Laboratoires (71 Knat para 12,5 ml de soro fisiologico).
estudo é realizado sobre ratos machos Wistar, não em jejum, de 250 a 280 g (lotes de 10 animais). Os produtos a testar são administrados por via oral, em suspensão em PEG 400.
Uma trombose é induzida 4 horas depois deste tratamento e o trombo formado é recolhido e pesado. Os resultados obtidos na dose de 12,5 mg/kg p.o. (excepto indicação contrária) foram consignados no quadro III. Consignou-se igualmente no quadro os resultados obtidos com os produtos conhecidos na arte anterior pré-citada.
Os produtos segundo o invento apresentam uma actividade antitrombótica venosa 2 a 16 vezes superior à actividade dos produtos conhecidos na arte anterior.
QUADRO I
| EX | A | B | R | F (°C) | [a]2Oo | (C: * p/v) | ||
| 1 | S | co | 4-NO2 | 183 | + 60 | (0,5) | a | |
| 2 | 0 | CHZ | 4-NOa | 166 | - 21 | (0,5) | b | |
| 3 | S | CHOH | 4-NO2 | 65 à 80 | (3)(4) | + 8 | (0,5) | b |
| 4 | S | CHz | 4-NOa | 163 | (3) | + 10 | (0,5) | b |
| ' 5 | s | CHOH | H | 160 à 190 | (4) | + 11,5 | (0,1) | b |
| 6 | s | CHOH | 4-C1 | 169 | (3)(4) | + 15,5 | (0.1) | b |
| 7 | s | CHOH | 3-NOa | 60 à 88 | (3)(4) | + 20,3 | (0,5) | b |
| 8 | 0 | CHOH | 4-NO2 | 108 à 118 | (1) (3) (4) | - 7 | (0,7) | b |
| 9 | 0 | CHOH | 4-C1 | 110 à 135 | (3) (4) | - 26 | (0,18) | b |
| 10 | 0 | CO | 4-NOa | 196 | - 51 | (0,15) | b | |
| 11 | 0 | CO | 4-C1 | 214 | - 56 | (0,15) | b | |
| 12 | s | CO | 4-CN | 164 | + 53 | (0,197) | b | |
| 13 | s | CHOH | 4-CN | 70 à 85 | (4) | + 2,8 | (0,598) | b |
| 14 | 0 | CHz | 4-C1 | 184 | - 45 | (0,154) | b | |
| 15 | s | CO | 4-C1 | 160 | (2) | + 50 | (0,26) | b |
| 16 | s | CHOH | 4-NO2 | 141 | + 25 | (0,4) | b | |
| 17 | s | CHOH | 4-NOz | 157 à 163 | - 15 | (0,4) | b | |
| 18 | s | CO | 3-CN | 210 | + 41,2 | (0,5) | c | |
| 19 | s | CO | 2-CN | 195 | + 59,5 | (0,4) | b |
Notas (1) solvente em forma de residuo : 2,3% HgO (2) solvente em forma de residuo : 2,5% HgO (3) produto liofilisado (4) mistura de epimeros (a) solvente DMSO (b) solvente CHgOH (c) solvente THF
-33QUADRO II
| Ex | A | B | R | F (°C) | [a]20D (C: % p/v) | ||||
| la | S | co | 4-N0z | 166 | à | 169 | + 92 | (0,5) | a |
| 2a | 0 | CHz | 4-N0z | 134 | - 25 | (0,52) | a | ||
| 3a | s | CHOH | 4-N0z | 74 | à | 98 (1) | + 29 | (0,15) | b |
| 5a | s | CO | H | 151 | + 93 | (0,1) | b | ||
| 7a | s | co | 3-N0z | 142 | à | 144 | + 62 | (0,5) | a |
| 10a | 0 | CO | 4-N0z | 152 | - 47 | (0,3) | a | ||
| 11a | 0 | CO | 4-C1 | 146 | - 50 | (0,17) | a | ||
| 12a | s | CO | 4-CN | 172 | + 50 | (0,15) | a | ||
| 14a | 0 | CHz | 4-C1 | 112 | - 40 | (0,5) | a | ||
| 15a | s | CO | 4-C1 | 164 | +105 | (0,1) | b | ||
| 18a | s | CO | 3-CN | 144 | + 50,5 | (0,54) | a | ||
| 19a | s | CO | 2-CN | 100 | à | 110 | +110,4 | (0,5) | b |
Notas :
(1) mistura de diastereoisomeros (a) solvente CHClg (b) solvente CHgOH
QUADRO III
| PRODUTO | % INIBIÇÃO | |
| Ex | 1 | 48 |
| Ex | 2 | 76 |
| Ex | 3 | 87 |
| Ex | 3 a | 63 |
| Ex | 4 | 72 |
| Ex | 5 | 44 |
| Ex | 6 | 61 |
| Ex | 7 | 68 |
| Ex | 8 | 80 |
| Ex | 9 | 57 |
| Ex | 10 | 65 |
| Ex | 11 | 69 |
| Ex | 12 | 69 |
| Ex | 13 | 83 |
| Ex | 14 | 30 |
| EX | 15 | 56 |
| Ex | 16 | 72 (1) |
| Ex | 17 | 66 (1) |
| Ex | 18 | 31 |
| Ex 19 A B | 54 14 5,5 |
Notas:
A: produto de comparação no exemplo 1 de EP-A-0133 103
B: produto de comparação descrito no exemplo 97 de EP-B-0051 023
Claims (6)
1â. - Processo de preparação de um composto p-D-fenil-tioxilósido de fórmula na qual, R ê um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo nitro ou um grupo ciano, A é S ou 0, B é CHg, CHOH ou CO, Y é o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo; e de seus epímeros quando B é CHOH, caracterizado por:
(i) se fazer reagir um composto de fórmula no qual A, B e R são como anteriormente aqui definidos, com um derivado da tioxilose escolhido entre o conjunto compreendendo os haloaciltioxilósidos e aciItioxilósidos de fórmulas:
(Vllla) (VlIIb) nas quais Hal representa um átomo de halogénio tal como Cl ou Br (sendo o átomo de bromo o átomo de halogénio aqui preferido) e Y representa um grupo acilo, principalmente um gru po acilo alifático C2-C5 e de preferência o grupo CHgCO, num solvente inerte na proporção de 1 mole de composto II para cerca de 1,1 a 1,2 moles de derivado de tioxilose de fórmula VlIIa ou VlIIb, em presença de um aceitador de ácido ou de um ácido de Lewis, e (ii) se necessário, se proceder a uma reacção de desacetilação a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente (15-25SC) e a temperatura de refluxo do meio reac cional, num álcool inferior C1-C4 (de preferência o metanol) em presença de um alcoolato metálico (de preferência o metilato de magnésio ou o metilato de sódio).
22. - Processo de acordo com a re^ vindicação 1, caracterizado pelo facto que o composto de fórmula II, no qual A é S, que intervem no passo (i) ser preparado segundo os passos que se seguem:
a) condensação, em meio básico forte, de cloreto de dimetilaminotiocarbamoilo de fórmula
V H3C }n-c—Cl Z II s (III) com um fenol de fórmula onde R e B são como anteriormente aqui definidos, para obter um composto de fórmula onde R e B são como anteriormente aqui definidos,
b) rearranjo do composto de fórmula V assim obtido, por aquecimento, para obter um composto de fórmula onde Re B são como anteriorrnente aqui definidos, e
c) tratamento de composto de fórmula VI assim obtido, por um alcoolato metálico, de preferência o metanolato de magnésio ou o metanolato de sódio, num álcool inferior C1-C4, de preferência o metanol, para um tiofenol de fórmula:
onde R e B são como anteriorrnente aqui definidos.
3â. - Processo de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por R ser N02 ou CN.
4S. - Processo de acordo com a re/ vindicação 1, caracterizado por A ser S e B ser CHOH ou CO.
-3955. - Processo de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por R ser NOg, Y ser Η, A ser S e B ser CHOH.
6a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por R ser CN, Y ser Η, A ser S e
B ser CO.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser CN, Y ser Η, A ser S e B ser CHOH.
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