FI87655B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider Download PDFInfo
- Publication number
- FI87655B FI87655B FI882043A FI882043A FI87655B FI 87655 B FI87655 B FI 87655B FI 882043 A FI882043 A FI 882043A FI 882043 A FI882043 A FI 882043A FI 87655 B FI87655 B FI 87655B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compound
- atom
- xylopyranoside
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- -1 4 - ((4-nitrophenyl) hydroxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 29
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 4-[4-[(2s,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]sulfanylbenzoyl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CS[C@H]1SC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC=CC=C1 UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N o-[4-(2-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-nitrobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJSEDVKYYXSLT-UHFFFAOYSA-N o-[4-(4-nitrobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OYJSEDVKYYXSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
87655
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-D-fenyyli-tioksylosidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-D-fenyltioxylosider Tämän keksinnön kohteena ovat uusina teollisina tuotteina alla olevan kaavan I mukaiset P-D-fenyylitioksylosidi-johdannaiset. Samoin keksinnön kohteena ovat niiden valmistusmenetelmä ja niiden käyttö terapiassa antitromboottisinä aineina, etenkin laskimon antitromboottisinä aineina.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa B-0051023 on esitetty jo bentsoyylifenyyliosidi- ja α-hydroksibentsyylifenyy-liosidi-johdannaisia haavautumista estävinä aineina, veri-hiutaleaggregaation inhibiittoreina, antitromboottisinä aineina ja aivojen hapettimina (cerebral oxygenators).
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa A-0133103 on esitetty myös bentsyylifenyyliosideja, joita voidaan käyttää hypokolesteroleemisinä ja hypolipideemisinä aineina, jolloin joillakin näistä yhdisteistä, etenkin esimerkin 1 mukaisella tuotteella on myös antitromboottisia vaikutuksia.
Nyt on todettu, että keksinnön mukaisia β-D-fenyylitioksy-losidi-johdannaisia, jotka eroavat rakenteellisesti jo tunnetuista tuotteista, voidaan käyttää hoidettaessa ja ehkäistäessä sairauksia, jotka liittyvät verenkiertohäiriöihin, etenkin laskimon antitromboottisinä aineina.
Yllättäen keksinnön mukaisilla johdannaisilla on antitrom-boottisia ominaisuuksia, jotka ovat huomattavasti parempia kuin tunnettujen tuotteiden ominaisuudet, vrt. taulukossa III esitettyjen vertailutestien tuloksia.
2 87655
Keksinnön mukaisia uusia tuotteita ovat: (i) kaavan ϊ£=^-0~0’ <>
OY
mukaiset β-D-fenyylitioksylosidit, jossa kaavassa R merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia, nitroryhmää tai syano-ryhmää, A merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, B merkitsee CH2-, CHOH- tai CO-ryhmää ja Y merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, ja (ii) näiden epimeerit, jos B on CHOH.
t>-D-tioksyloositähteen hydroksyyliryhmät voidaan asyloida, etenkin asetyloida. Tämä keksintö sisältää siten kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa β-D-tioksyloositähteen hydroksyyliryhmät on asyloitu, etenkin asetyloitu.
Ryhmän R määritelmän halogeeniatomeina voidaan mainita fluori-, kloori- ja bromiatomit, etenkin klooriatomi.
Asyyliryhmistä, jotka ovat keksinnön mukaisesti sopivia, voidaan mainita sellaiset, joissa on kaikkiaan 2 - 5 hiiliatomia, jolloin parhaimpana asyyliryhmänä on CH3CO.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja vastaavat asyloidut yhdisteet voidaan valmistaa glykosidointireaktion mukaisesti, jossa 3 87655 (i) kaavan <π> mukainen yhdiste, jossa tähteillä A, B ja R on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan tioksyloosi-johdannaisen kanssa, joita ovat kaavojen YO^V"—^sv YO^V*-"S\ γο-Λ-—oy yo x Hai Y° (Villa) (VUIb) mukaiset halogeeniasyylitioksylosidit ja asyylitioksylosi-dit, joissa Hai merkitsee halogeeniatomia, kuten Cl- tai Br-atomia (etenkin bromiatomia) ja Y merkitsee asyyliryh-mää, etenkin alifaattista asyyliryhmää, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja etenkin asetyyliryhmää, inertissä liuottimessa nopeuden ollessa 1 mooli yhdistettä Il/n. 1,1 - 1,2 moolia tioksyloosijohdannaista happoaksep-torin tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (ii) tarvittaessa suoritetaan deasylointireaktio huoneen lämpötilassa (15 - 25 °C) - reaktioväliaineen palautus-jäähdytys lämpötilassa C],-C4-alempialkoholissa (mieluummin metanolissa) metallialkoholaatin (etenkin magnesiummety-laatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa.
Tässä menetelmässä vaiheessa (i) on tärkeää, että yhdiste Villa on α-konfiguraatiossa. Toisaalta yhdiste VUIb voi olla a- tai (3-koniiguraatiossa tai molempien konfiguraa-tioiden seoksena.
Kaavan I mukaiset asyloidut tai asyloimattomat yhdisteet, joissa B on joko CHOH tai CH2, voidaan myös valmistaa pelkistämällä sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti kaa van I mukaiset yhdisteet (asyloidut tai asyloimattomat), joissa B on CO tai CHOH.
4 87655
Edelleen kaavan I mukaiset asyloidut tai asyloimattomat yhdisteet, joissa B on CO, voidaan valmistaa hapettamalla sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet (asyloidut tai asyloimattomat), joissa B on CH2 tai CHOH.
Suositellaan seuraavia alalla tunnettuja glykosidointime-netelmiä: - Koenigs-Knorr-menetelmä (esitetty julkaisussa "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry", 2. painos, New York ja Lontoo: Academic Press (1972), osa IA, s. 295 -301), jossa kondensoidaan kaavan II mukainen fenoli tai tiofenoli halogeeniasyylitioksylosidin Villa kanssa iner-tissä, polaarisessa tai apolaarisessa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, nitrometaani, bentseeni, tolueeni, ksylee-nit ja niiden seokset) protoniakseptorin, kuten elohopeat II)-syanidin tai hopeatriflaatin (trifluorimetyylisul-fonaatti) läsnäollessa, ja - Helferich-menetelmä (ibidem, s. 292 - 294), jossa kondensoidaan asyylitioksylosidi VHIb kaavan II mukaisen fenolin tai tiofenolin kanssa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa liuottimessa, klooratussa liuottimessa, eetterissä tai niiden seoksessa Lewis-hapon läsnäollessa.
Eräässä edullisessa keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuodossa, jos A merkitsee rikkiatomia kaavan II mukaisessa yhdisteessä, on suositeltavaa menetelmän vaiheessa (i) kondensoida 1 mooli tiolia II halogeeniasyylitioksylosidin Villa n. 1,1 - 1,2 moolin kanssa inertissä, polaarisessa tai apolaarisessa liuottimessa elohopea(II)-syanidin läsnäollessa.
i: 5 87655
On edullista käyttää 2,3,4-tri-O-asetyyli-l-bromi- -D-5-tioksylopyranosidia bentseeni/nitrometaani-seoksessa (1:1 v/v) elohopea(II)-syanidin 1,1 - 1,3 moolin läsnäollessa, jolloin reaktio suoritetaan 0°C:ssa - reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa, etenkin n. 40° - 50°C:ssa 1 - 4 tunnin, mieluummin n. 2 tunnin kuluessa.
Eräässä toisessa keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuodossa, jos A merkitsee happiatomia ja B merkitsee mety-leeniryhmää kaavan II mukaisessa yhdisteessä, on suositeltavaa menetelmän vaiheessa (i) kondensoida 1 mooli fenolia II halogeeniasyylitioksylosidin Villa n. 1,1 - 1,2 moolin kanssa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa liuot-timessa, klooratussa liuottimessa, eetterissä tai niiden seoksessa hopeatriflaatin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-l-bromi-a-D-5-tioksylopyranosidia vedettömässä tolueeni/nitrometaani-seoksessa (1:1 v/v) hopeatriflaatin 1,1 - 1,3 moolin läsnäollessa, jolloin reaktio suoritetaan ilman valoa 0° -15°C:ssa, mieluummin n. 3°C:ssa 5-24 tunnin, mieluummin n. 12 tunnin kuluessa.
Eräässä keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuodossa, jos A merkitsee rikkiatomia kaavan II mukaisessa yhdisteessä, on myös suositeltavaa menetelmän vaiheessa (i) kondensoida 1 mooli tiolia asyylitioksylosidin VHIb n.
1.1 - 1,3 moolin kanssa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, aromaattisessa liuottimessa, klooratussa liuottimessa tai niiden seoksessa SnCl4:n läsnäollessa.
On edullista käyttää 1,2,3,4-tetra-O-asetyyli-a- (tai 6-)-D-5-tioksylopyranosidia metyleenikloridissa SnCl^n 1,1 - 1.2 moolin läsnäollessa, jolloin reaktio suoritetaan 0°C:ssa - reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa, 6 87655 etenkin n. 20°C:ssa 1-5 tunnin, etenkin n. 3 tunnin kuluessa .
Glykosidointireaktio tuottaa kaikissa tapauksissa a- ja β-isomeerien seoksen eri suhteissa.
(3-isomeeri eristetään alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi jakokiteyttämällä tai kromatografoimalla, etenkin pikakromatografoimalla (flash chromatography), s.o. kromatografoimalla piihappogeelipylväällä paineessa julkaisussa W. C. Still et ai., J. Org. Chem. (1978), 42 (n:o 14) 2923 esitetyllä tavalla.
Pelkistysreaktioissa, joilla on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia asyloituja tai asyloimattomia yhdisteitä, joissa B on CHOH, vastaavista yhdisteistä, joissa B on CO, käytetään tavanomaisia reagensseja, kuten L1AIH4, KBH4 tai NaBH4, inerteissä liuottimissa, kuten eetterissä, tetra-hydrofuraanissa tai alemmissa alkoholeissa, etenkin meta-nolissa ja etanolissa, 0°C:ssa - huoneenlämpötilassa (15° - 25°C) reaktioajan ollessa 1-12 tuntia, jolloin edullisin metallihydridi on NaBH4 ja reaktio suoritetaan mieluummin metanolissa 20°C:ssa.
Pelkistysreaktioissa, joilla on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia asyloituja tai asyloimattomia yhdisteitä, joissa B on CH2, vastaavista yhdisteistä, joissa B on CO tai CHOH, käytetään pelkistysaineita, kuten metallihydri-dejä, kuten NaBH4 tai KBH4, etenkin NaBH4, trifluorietik-kahapossa. Paras menetelmä reaktion suorittamiseksi tässä tapauksessa on lisätä pelkistysaine seokseen, joka sisältää pelkistettävän yhdisteen ja trifluorietikkahappoa, reaktioväliaineen jähmettymislämpötilassa - 0°C:ssa, mieluummin 0°C:ssa käyttämällä pelkistysaineen ylimäärää suhteessa pelkistettävään yhdisteeseen, ja kun pelkistysai- 7 87655 neen lisäys on päättynyt, reaktion annetaan edetä 0,1 - 12 tunnin ajan sekoittaen 0° - 20°C:ssa. Käytännössä pelkistettävän yhdisteen tekemiseksi liukenevaksi on edullista käyttää tri fluorietikkahappoa yhdessä klooratun liuottimen, etenkin metyleenikloridin kanssa.
Hapetusreaktioissa, joilla on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia asyloituja tai asyloimattomia yhdisteitä, joissa B on CO, vastaavista yhdisteistä, joissa B on CH2> käytetään tavanomaisia hapetusaineita, kuten CUSO4/K2S2O8 tai Cr203, orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa polaarisessa tai apolaarisessa liuottimessa, kuten eettereissä, aromaattisissa liuottimissa, klooratuissa liuotti-missa tai niiden seoksessa, mieluummin veden ja asetonit-riilin 1/1-seoksessa (v:v) käytettäessä CUSO4/K2S2O8:aa ja metyleenikloridissa käytettäessä 0^03:a.
Mikäli tarkoituksenmukaista, saadut johdannaiset deasyloi-daan, etenkin deasetyloidaan, joka suoritetaan huoneen lämpötilassa - reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpöti-lassa, alemmassa Ci-C4-alkoholissa, vastaavan metallialko-holaatin läsnäollessa. Mieluummin käytetään metanolia alempana alkoholina ja natrium- tai magnesiummetanolaattia metallialkoholaattina.
Deasylointi- ja pelkistysreaktiot (etenkin CO-ryhmän muunto CHOH-ryhmäksi) voidaan suorittaa mahdollisesti peräkkäin eristämättä muodostunutta välituotetta.
Kaavan II mukaiset välituotejohdannaiset, joissa A merkitsee rikkiatomia, ovat uusia yhdisteitä lukuunottamatta yhdisteitä, joissa B on CO, kun R on H tai 4-Cl, ja B on CH2» kun R on H tai 4-Cl.
8 87655 Näiden tiofenolien valmistamiseksi on suositeltavaa (i) kondensoida vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan V>-c-a <ln>
H C / H H3C S
mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi kaavan -0-0' <iv> mukaisen fenolin kanssa, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset, jolloin saadaan kaavan mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset, (ii) alistaa näin saatu kaavan V mukainen yhdiste Newman-nin uudelleenjärjestelyyn (Newman rearrangement, J. Org. Chem. (1966) _31, s. 3980) kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan ΗΗί>-Γ-θ“-θ" (VI) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset, ja (iii) käsitellä näin saatu kaavan VI mukainen yhdiste me-tallialkoholaatilla, mieluummin natrium- tai magnesiumme-tanolaatilla, alemmassa (^-(^-alkoholissa, etenkin metano- 9 87655 lissa, jolloin saadaan kaavan HS~0",“0 (VH) mukainen tiofenoli, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset.
Keksinnön mukaisesti esitetään terapeuttinen koostumus, joka sisältää yhdessä fysiologisesti sopivan kantoaineen kanssa vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen epimeeriä. Tietenkin tämäntyyppinen koostumus sisältää aktiivista aineosaa terapeuttisesti tehokkaan määrän.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa antitromboottisina aineina. Niitä voidaan käyttää etenkin estettäessä tai hoidettaessa laskimoverenkierron sairauksia.
Keksinnön mukaisesti on suositeltavaa käyttää ainetta, joka kuuluu kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai niiden epi-meereihin, antitromboottisen lääkeaineen valmistamiseksi, jota käytetään terapiassa laskimoverenkierron sairauksien hoitamiseksi.
Keksinnön muut ominaisuudet ja edut selviävät seuraavista esimerkeistä, jotka eivät ole rajoittavia, vaan ne on esitetty vain keksinnön havainnollistamiseksi, ja farmakologisten testien tuloksista. Optisen kierron [α]20β kulmat on esitetty asteina ja ne on mitattu 20°C:ssa.
10 87655
Valmistusesimerkki I
0-4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaatin valmistus 1,4 g (0,025 moolia) ka1iumhydroksidi-pellettejä lisätään suspensioon, jossa on 5,4 g (0,0224 moolia) 4-hydroksife-nyyli-4-nitrofenyyli-metanonia 60 mlsssa vettä. Reaktio-seosta kuumennetaan 50°C:ssa 2 tunnin ajan voimakkaasti sekoittaen. Seos jäähdytetään sitten 0°C:seen ja siihen lisätään tipoittain 3,5 g (0,029 moolia) dimetyylitiokar-bamoyylikloridia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF). Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta sekoitetaan 15 minuutin ajan 0°C:ssa ja sitten tunnin ajan 20°C:ssa. Reaktioväli-aine hydrolysoidaan sitten 25 ml:ssa 1 N NaOH:ta 0°C:ssa. Saatu sakka suodatetaan pois ja pestään vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali. Kuivattamisen jälkeen se kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta, jolloin saadaan 5,9 g (saanto: 84 %) odotettua tuotetta, sp. 168 °C.
Valmistusesimerkki il S-4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaatin valmistus 5 g valmistusesimerkissä I saatua tuotetta kuumennetaan 200° - 210°C:ssa 3 tunnin ajan typpiatmosfäärissä sekoittaen. Lähtöaineen häviämistä valvotaan ohutkerroskromato-grafiällä käyttämällä eluenttina tolueeni/etyyliasetaatti-seosta (4:9 v/v). Tämä tuottaa 5 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sp. 198° - 199°C.
Valmistusesimerkki III
11 87655 4-merkaptofenyyli-4-nitrofenyylimetanonin valmistus 9,5 g (0,030 moolia) valmistusesimerkissä 11 saatua tuotetta liuotetaan 90 mitään dioksaania typpiatmosfäärissä. Lisätään 0,039 moolia natriummetylaattia (8 %:inen liuos metanolissa) ja lähtöaineen häviämistä valvotaan ohutker-roskromatografiällä käyttämällä eluenttina heksaani/etyy-liasetaatti-seosta (1:1 v/v). Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseos hydrolysoidaan tekemällä happamaksi 1 N kloorivetyhapon liuoksella 0°C:ssa. Odotettu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestään vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 7,3 g (saanto: 93 %) odotettua tuotetta, sp. 116° - 117°C.
Valmistusesimerkki IV
(4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-β-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki la
Seosta, jossa 150 ml vedetöntä bentseeniä, 150 ml nitrome-taania ja 30 g 0,4 nm molekyyliseulaa (valmistaja E. Merck), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan ja sitten lisätään 14,2 g (0,0553 moolia) elohopea(II)-syanidia (Hg(CN)2). Saatua seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämmössä, minkä jälkeen lisätään 19,6 g (0,0552 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-l-bromi-5-tio-a-D-ksylopyranosidia, sitten 13 g (0,050 moolia) 4-merkaptofe-nyyli-4-nitrofenyylimetanonia pieninä annoksina. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta kuumennetaan 40 - i2 87655 50°C:ssa 4 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan Celite®:n päällä (s.o. piimää suodatusta varten). Jäännös pestään useita kertoja etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestään peräkkäin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, NaOH:n 1 N liuoksella ja natriumkloridin liuoksella ja sitten vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali. Se kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu kellertävä öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja annetaan seistä 4°C:ssa 12 tunnin ajan. Tuote kiteytyy. Suodattamisen jälkeen saadaan 17,2 g odotettua tuotetta 8-konfiguraatiossa. Emäliuokset haihdutetaan sitten ja tuotteet, jotka ne voivat sisältää, erotetaan pikakromatografiällä käyttämällä eluenttina to-lueeni/etyyliasetaatti-seosta (8:1 v/v). Tämä tuottaa lopuksi 18,6 g β-isomeeriä (saanto: 70 %), sp. 166° - 169°C ([ot ]20D = +92°, C = 0,5 (CHCI3)) ja 3,9 g a-isomeeriä (saanto: 15 %) vaahdon muodossa ([a]20D = +286°, C = 0,5 (CHCI3)).
Valmistusesimerkki V
(4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli)-l,5-ditio-B-D-ksylopyrano-sidin valmistus
Esimerkki 1 18 g (0,0337 moolia) valmistusesimerkissä IV (esimerkki la) saatua tuotetta liuotetaan typpiatmosfäärissä seokseen, jossa on 100 ml etyyliasetaattia ja 300 ml metano-lia, ja sitten lisätään 8,5 ml natriummetylaatin 8-%:sta liuosta metanolissa. Sekoitetaan kahden tunnin ajan huoneen lämmössä, sitten muodostunut sakka suodatetaan ja pestään kaksi kertaa 50 ml:11a metanolia. Saatu suodos neutraloidaan Amberlite® IR 120-hartsilla (H+) pH-arvoon 4 - 5 ja sitten suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan 13 87655 pois ja saatu haihdutus jäännös yhdistetään aikaisemmin saadun sakan kanssa. Tämä tuottaa 13,8 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sp. 183°C ([α]20β = +60, C = 0,5 (DMSO)).
Valmistusesimerkki VI
(4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-l,5-ditio-B-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 3 1,2 g (0,0315 moolia) natriumboorihydridiä lisätään pieninä annoksina typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 11,2 g (0,0275 moolia) valmistusesimerkissä V (esimerkki 1) saatua tuotetta. Liuos tulee homogeeniseksi, kun sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°C:ssa. Reaktioväliaine neutraloidaan Amberlite® IR 120-hartsilla (H+) pH-arvoon 4-5 ja liuotin haihdutetaan pois suodattamisen jälkeen. Saatu haihdutusjäännös puhdistetaan piihappogeelipylväällä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Tämä tuottaa 11,2 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sp. 80°C ([a]20D = +8, C = 0,5 (metanoli)).
Valmistusesimerkki VII
(4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 3a 7 g (0,0131 moolia) (4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidia, joka saatiin valmistusesimerkissä IV (esimerkki la), liuotetaan 70 ml:aan metanolia typpiatmosfäärissä ja sitten reaktioseok- i4 87655 seen lisätään huoneen lämmössä 0,5 g (0,0131 moolia) nat-riumboorihydridiä. Reaktioväliainetta sekoitetaan 30 minuutin ajan ja sitten se tehdään happamaksi lisäämällä Am-berlite® IR 120-hartsia (H+) pH-arvoon 4-5. Suodattamisen jälkeen suodos, joka on kerätty, haihdutetaan, jolloin saadaan 6,3 g (saanto: 90 %) odotettua tuotetta keltaisen vaahdon muodossa ([a]20D = +29, C = 0,15 (metanoli)).
Valmistusesimerkki VIII
(4-(4-nitrobentsyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-di-tio-3-D-ksylopyranosidin valmistus 3,3 g (0,00616 moolia) valmistusesimerkin VII (esimerkki 3a) mukaista 4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)- 2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia sus-pendoidaan 17 ml:aan metyleenikloridia typpiatmosfäärissä. Reaktioväliaine jäähdytetään 0°C:seen, sitten lisätään 17 ml trifluorietikkahappoa kerralla ja 470 mg (0,0123 moolia) natriumboorihydridiä pieninä annoksina. Väliainetta sekoitetaan 0°C:ssa 1,5 tunnin ajan. Reaktioväliaine hydrolysoidaan jään päällä ja uutetaan metyleenikloridil-la. Saatu orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä bikarbo-naatin liuoksella ja sitten vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali. Orgaaninen faasi kuivatetaan, suodatetaan ja sitten haihdutetaan, jolloin saadaan 2,77 g (saanto: 87 %) odotettua tuotetta vaahdon muodossa.
is 87655
Valmistusesimerkki IX
(4-( 4-nitrobentsyyli )fenyyli)-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosi-din valmistus
Esimerkki 4 2/79 g (0,00537 moolia) (4-(4-nitrobentsyyli)fenyyli)- 2,3,4-tri-0-asetyyli-l,5-ditio-6-D-ksylopyranosidia, joka saatiin valmistusesimerkissä VIII, suspendoidaan 40 ml:aan metanolia ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa 0,15 ml natriummetylaatin 8%:ista liuosta metanolissa. Sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten natriummety-laatti neutraloidaan Amberlite® IR 120-hartsilla (H+). Reaktioväliaine suodatetaan, suodos haihdutetaan ja saatu haihdutus jäännös puhdistetaan sitten pikakromatografiällä käyttämällä eluenttina metyleenikloridi/metanoli-seosta (95:5 v/v). Tämä tuottaa 1,3 g (saanto: 60 %) odotettua tuotetta, sp. 163°C ([ocl^Op = +10, C = 0,5 (metanoli)).
Valmistusesimerkki X
(4-(4-nitrobentsyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-β-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 2a 4,5 g (0,01965 moolia) 4-(4-nitrobentsyyli)fenolia, 3 ml 2,4,6-trimetyylipyridiiniä, 70 ml tolueeni/nitrometaani-seosta (1:1 v/v) ja 10 g 0,4 nm molekyyliseulaa sekoitetaan peräkkäin 3°C:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktioväliai-netta sekoitetaan voimakkaasti 20 minuutin ajan, sitten lisätään 5,8 g (0,0225 moolia) hopeatriflaattia ja sitten lisätään 8,7 g (0,0245 moolia) l-bromi-2,3,4-tri-0-asetyy-li-5-tio-a-D-ksylopyranosidia 2,17 g:n annoksina joka 30.
ie 87655 minuutti. Seosta sekoitetaan 3°C:ssa 20 tunnin ajan ilman valoa. Reaktioväliaine suodatetaan Celite®:llä ja sakka pestään 3 kertaa 200 ml s 11a etyyliasetaattia. Saatu suodos pestään 1 N HClslla ja sitten vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan, minkä jälkeen saatu kellertävä öljy puhdistetaan pikakromatografiällä käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta. Tämä tuottaa 3 g (saanto: 30 %) β-isomeeriä, sp. 134°C ([a]20D = -25, C = 0,5 (CHCI3)) ja 3 g α-isomeeriä ([α]20β = +284, C = 0,4 (CHCI3)).
Valmistusesimerkki XI
(4-(4-nitrobentsyyli)fenyyli)-5-tio-B-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 2 2,5 g (0,005 moolia) valmistusesimerkissä X (esimerkki 2a) saatua tuotetta suspendoidaan 150 ml:aan metanolia 0°C:ssa typpiatmosfäärissä ja sitten lisätään 0,5 ml natriummety-laatin 8%:ista liuosta metanolissa. Reaktioväliainetta sekoitetaan kahden tunnin ajan ja sitten lisätään Amberlite® IR 120-hartsia (H+). Kun pH on neutraali, metanoli haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saatu haihdutus jäännös lyofilisoidaan, jolloin saadaan 1,9 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sp. 166°C ([a]20D = -21, C = 0,5 (metanoli)).
li
Valmistusesimerkki XII
17 87655 (4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-β-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 10a 1,1 g (0,0028 moolia) valmistusesimerkissä X (esimerkki 2a) saatua tuotetta, 50 ml vedetöntä metyleenikloridia, 0,66 g (0,043 moolia) kromioksidia (0^03) ja 12 ml pyri-diiniä sekoitetaan peräkkäin typpiatmosfäärissä. Saatua seosta kuumennetaan 60°C:ssa 24 tunnin ajan, sitten lisätään 0,66 g kromioksidia ja kuumentamista jatketaan 24 tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan liukenemattomasta jäännöksestä dekantoimalla. Liukenematon jäännös otetaan natriumbikarbonaatin ja isopropyylialkoholin liuokseen ja uutetaan sitten 3 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatin liuoksel-. . la, vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali, 1 N kloo ri vetyhapolla ja sitten vedellä, kunnes pesunesteen pH on neutraali, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saatu raaka haihdutusjäännös puhdistetaan pikakromatografiällä käyttämällä eluent-tina kloroformi/etyyliasetaatti-seosta (1:1 v/v). Tämä tuottaa 0,720 g lähtöainetta ja 0,260 g (saanto: 24 %) odotettua tuotetta, sp. 152eC ([a]20D = -47, C = 0,3 (CHCI3)).
Valmistusesimerkki XIII
ie 87655 (4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-1,5-ditio-g-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 3 5,33 g (0,01 moolia) valmistusesimerkissä IV (esimerkki la) valmistettua tuotetta liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä metanolia typpiatmosfäärissä ja sitten lisätään 0,5 ml natriummetylaatin 8-%:sta liuosta metanolissa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, jolloin lähtöaineen häviämistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Kun lähtöaine on kokonaan hävinnyt, lisätään 0,4 mg (0,0105 moolia) natriumboo-rihydridiä (NaBH4) pieninä annoksina ja valvotaan aikaisemmin muodostuneen asetyloidun väliyhdisteen häviämistä. Lopuksi saatuun seokseen lisätään Amberlite* IR 120-hart-sia (H+) väliaineen neutraloimiseksi. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös, joka saadaan vaahdon muodossa, otetaan kaksinkertaisesti tislattuun veteen ja siten lyofilisoidaan, jolloin saadaan 4 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sp. 80°C ([a]20D s +8, C = 0,5 (metanoli)).
Valmistusesimerkki XIV
(4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-5-tio-8-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 8
Noudattamalla valmistusesimerkin XIII menetelmää ja käyttämällä lähtöaineena valmistusesimerkissä XII saatua (4-(4-nitrobentsoyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-0-D-ksylopyranosidia saadaan kvantitatiivisella saannolla il 19 87655 odotettu tuote, sp. 108° - 118°C ([«]20ο = -7, C = 0,5 (metanoli)).
Valmistusesimerkki XV
4-merkaptofenyyli-3-nitrofenyyli-metanonin valmistus
Noudattamalla valmistusesimerkin I menetelmää ja käyttämällä 18 g (0,07407 moolia) 4-hydroksifenyyli-3-nitrofe-nyyli-metanonia ja 12,3 g (0,0992 moolia) dimetyylitiokar-bamoyylikloridia saadaan 20,5 g (saanto: 84 %) 0-4-(3-nit-robentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia.
Noudattamalla valmistusesimerkin II menetelmää ja käyttämällä 20,5 g (0,062 moolia) 0-4-(3-nitrobentsoyyli)fenyy-li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 20,5 g (0,062 moolia) (kvantitatiivinen saanto) S-4-(3-nitrobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia.
Noudattamalla valmistusesimerkin III menetelmää ja käyttämällä 20,5 g (0,062 moolia) S-4-(3-nitrobentsoyyli)fenyy-li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 15,6 g (saanto: 96 %) 4-merkaptofenyyli-3-nitrofenyyli-metanonia, sp. 114°C.
Valmistusesimerkki XVI
4-syanofenyyli-4-merkaptofenyyli-metanonin valmistus
Noudattamalla valmistusesimerkin I menetelmää ja käyttämällä 5 g (0,0224 moolia) 4-hydroksifenyyli-3-nitrofenyy-li-metanonia ja 3,6 g (0,0312 moolia) dimetyylitiokarba-moyylikloridia saadaan 5,6 g (saanto: 76 %) 0-4-(4-syano-bentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia, sp. 162°C.
Noudattamalla valmistusesimerkin II menetelmää ja käyttämällä 5,2 g (0,0167 moolia) 0-4-(4-syanobentsoyyli)fenyy- li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 5,2 g (kvantitatiivi nen saanto) S-4-(4-syanobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitio- karbamaattia, sp. 174°C.
20 B7655
Noudattamalla valmistusesimerkin III menetelmää ja käyttämällä 18,6 g (0,059 moolia) S-4-(4-syanobentsoyyli)fenyy-li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 12,5 g (saanto: 92 %) 4-merkaptofenyyli-4-syanofenyyli-metanonia, sp. 156°C.
Valmistusesimerkki XVII
(4-(4-syanobentsoyyli)fenyyli)-2,3,4-tri-0-asetyyli-l,5-ditio-g-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 12a
Noudattamalla valmistusesimerkin IV menetelmää ja käyttämällä 6 g (0,0251 moolia) 4-merkaptofenyyli-4-syanofenyy-limetanonia, joka saatiin valmistusesimerkissä XVI, 9,8 g (0,0276 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-l-bromi-5-tio-tx-D-ksylopyranosidia ja 7,1 g (0,0276 moolia) elohopea (II)-syanidia saadaan 7,3 g (saanto: 52 %) β-isomeeriä, sp. 172°C ([a]20d = +50, C = 0,15 (CHCI3)).
Valmistusesimerkki XVIII
(4-(4-syanobentsoyyli)fenyyli)-l,5-ditio-g-ksylopyranosi-din valmistus
Esimerkki 12
Noudattamalla valmistusesimerkin V menetelmää ja käyttämällä 2 g (0,0356 moolia) valmistusesimerkissä XVII (esimerkki 12a) valmistettua tuotetta ja 0,75 ml natriummety-laatin 8-%:sta liuosta saadaan 1,38 g (kvantitatiivinen 21 87655 saanto) odotettua tuotetta, sp. 164°C ([a]20D = +53, C = 0,197 (CH3OH)).
Valmistusesiroerkki XIX
C 4—((4-syanofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-l,5-ditio-B-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 13
Noudattamalla valmistusesimerkin VI menetelmää ja käyttämällä 3,7 g (0,0095 moolia) valmistusesimerkissä XVIII (esimerkki 12) saatua tuotetta ja 0,370 g (0,0097 moolia) natriumboorihydridiä saadaan 3 g (saanto: 81 %) odotettua tuotetta, sp. 70 - 85eC ([α]20β = +2,8, C = 0,598 (CH3OH)).
Valmistusesimerkki XX
(4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-l,5-ditio-3-D-ksylopyranosidin kahden epimeerin erotus 1) (+)-(4-((4-nitrofenyyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 16 11,2 g valmistusesimerkissä VI saatua epimeerien seosta ([ot]2®D = +8, C = 0,5 (metanoli)) kiteytetään uudelleen 80 ml:sta vedellä kyllästettyä etyyliasetaattia. Tämä tuottaa 7,85 g kiteitä (Οχ) ([ot ]20D = +4, c = 0,4 (metanoli)) ja suodoksen (Fi). Kiteet (C^) kiteytetään uudelleen 150 ml:sta etyyliasetaattia, joka sisältää 1 % (v/v) vettä. Tämä tuottaa 3,15 g kiteitä (C2) ([α]20ρ = +17,6, C = 0,45 (metanoli)).
Kiteet (C2) kiteytetään uudelleen 40 ml:sta vedellä kyl lästettyä etyyliasetaattia. Tämä tuottaa 1,78 g kiteitä (C3) ([a]20D = +23,2, C = 0,45 (metanoli)).
22 87655
Kiteet (C3) kiteytetään puolestaan uudelleen 16 ml:sta vedellä kyllästettyä etyyliasetaattia. Tämä tuottaa 1,43 g (+)-isomeerin kiteitä, sp. 141°C ([a]20D = +25, C = 0,4 (metanoli)).
2) (-)-(4-((4-nitrofenyli)hydroksimetyyli)fenyyli)-l,5-di-tio-S-D-ksylopyranosidin valmistus
Esimerkki 17
Suodos (F^) haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin, joka sisältää alle 100 ppm vettä. Kiteytyksen jälkeen saadaan 3,9 g kiteitä (C2) (ta]20D = -4,6, C
= 0,45 (metanoli)).
Kiteet (C'2) kiteytetään uudelleen 130 ml:sta etyyliasetaattia, joka sisältää alle 100 ppm vettä. Tämä tuottaa 1,44 g kiteitä (C3) ([a]20D = -10,4, C = 0,35 (metanoli)).
Kiteet (C3) kiteytetään uudelleen 60 ml:sta etyyliasetaattia, joka sisältää alle 100 ppm vettä. Tämä tuottaa 0,96 g (-)-isomeerin kiteitä, sp. 157° - 163eC (ta]20D = -15, C = 0,4 (metanoli)).
Valmistusesimerkki XXI
2-syanofenyyli-4-merkaptofenyyli-metanonin valmistus
Noudattamalla valmistusesimerkin I menetelmää ja käyttämällä 13,3 g (0,059 moolia) 2-syanofenyyli-4-hydroksife- nyyli-metanonia ja 8,5 g (0,068 moolia) dimetyylitiokarba- moyylikloridia saadaan 16,5 g (saanto: 89 %) 0-4-(2-sya- nobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia, sp. 138°C.
23 8 7 6 5 5
Noudattamalla valmistusesimerkin II menetelmää ja käyttämällä 16 g (0,052 moolia) 0-4-(2-syanobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 10,9 g (saanto: 68 %) S-4-(2-syanobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia, sp. 112°C.
Noudattamalla valmistusesimerkin III menetelmää ja käyttämällä 10,6 g (0,034 moolia) S-4-(2-syanobentsoyyli)fenyy-li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 9 g (saanto: 80 %) 2-syanofenyyli-4-merkaptofenyyli-metanonia, sp. 102°C.
Valmistusesimerkki XXII
3-syanofenyyli-4-merkaptofenyyli-metanonin valmistus
Noudattamalla valmistusesimerkin I menetelmää ja käyttämällä 27 g (0,121 moolia) 3-syanofenyyli-4-hydroksifenyyli-metanonia ja 17,2 g (0,138 moolia) dimetyylitiokarba-moyylikloridia saadaan 35 g (saanto: 88 %) 0-4-(3-syano-bentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia, sp. 160°C.
Noudattamalla valmistusesimerkin II menetelmää ja käyttämällä 33 g (0,106 moolia) 0-4-(3-syanobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 25 g (saanto: 79 %) S-4-(3-syanobentsoyyli)fenyyli-dimetyylitiokarbamaattia, sp. 150 °C.
Noudattamalla valmistusesimerkin III menetelmää ja käyttämällä 22,6 g (0,073 moolia) S-4-(3-syanobentsoyyli)fenyy-li-dimetyylitiokarbamaattia saadaan 16,5 g (saanto: 94,8 %) 3-syanofenyyli-4-merkaptofenyyli-metanonia, sp. 126°C.
Muutamia keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä on esitet ty taulukossa I ja taulukossa II on esitetty muutamia nii den asyloituja johdannaisia.
24 87655
Keksinnön mukaisten yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukoissa I ja II.
Keksinnön mukaisten tuotteiden antitromboottinen aktiivisuus laskimotromboosin suhteen osoitettiin seuraavalla menetelmällä :
Laskimosalpauma tuotettiin hyperkoagulaatiossa Wessler et al.:n esittämän menetelmän mukaisesti (J. Applied Physiol. 1959 f s. 943 - 946). Kuten J. Haupman et al.:n esittämässä menetelmässä (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, s. 118) käytetty hyperkoagulantti oli aktivoidun tekijä X:n liuos, jota valmistaa Flow Laboratories (71 Knat per 12,5 ml fysiologista seerumia).
Tutkimus suoritettiin paastoamattomi11a koiraspuolisilla Wistar-roti11a, paino 250 - 280 g (10 eläimen ryhmiä). Testituotteet annettiin oraalisesti suspensiona PEG 400:ssa. Tromboosi saatiin aikaan 4 tunnin kuluttua tämän käsittelyn jälkeen ja muodostunut veritukko (thrombus) poistettiin ja punnittiin. Annoksella 12,5 mg/kg p.o. (mikäli toisin ei ole mainittu) saadut tulokset on esitetty taulukossa III. Yllä mainituilla tunnetuilla tuotteilla saadut tulokset on myös esitetty tässä taulukossa.
Keksinnön mukaisten tuotteiden venoosinen antitromboottinen aktiivisuus on 2 - 16 kertaa parempi kuin tunnettujen tuotteiden aktiivisuus.
Taulukko I
25 87655 "“O-8 -o
OH
Esim. A B R sp. (°C) Mj0 (C: % w/v) 1 S CO 4-N02 183 + 60 (0.5) a 20 CH2 4-N02 166 - 21 (0.5) b 3 S CHOH 4-N02 65 - 80 (3)(4) + 8 (0.5) b 4 S CH2 4-N02 163 (3) + 10 (0.5) b 5 S CHOH H 160 - 190 (4) + 11.5 (0.1) b 6 S CHOH 4-C1 169 (3)(4) + 15.5 (0.1) b 7 S CHOH 3-N02 60 — 88 (3)(4) + 20.3 (0.5) b 8 0 CHOH 4-N02 108 — 118 (1)(3) (4) |- 7 (0.7) b 9 0 CHOH 4-C1 110 — 135 (3)(4)- 26 (0.18) b 10 O CO 4-N02 196 - 51 (0.15) b 11 0 CO 4-C1 214 - 56 (0.15) b 12 S CO 4-CN 164 + 53 (0.197) b 13 S CHOH 4-CN 70 — 85 (4) + 2.8 (0.598) b 14 O CH2 4-C1 184 - 45 (0.154) b 15 S CO 4-C1 160 (2) + 50 (0.26) b 16 S CHOH 4-N02 141 + 25 (0.4) b 17 S CHOH 4-N02 157 — 163 - 15 (0.4) b 18 S CO 3-CN 210 + 41.2 (0.5) c 19 S CO 2-CN 195 + 59.5 (0.4) b
Huom.: (1) jäljellä oleva liuotin: 2,3 % IVOlta (2) jäljellä oleva liuotin: 2,5 % H20:ta (3) lyofilisoitu tuote (4) epimeerien seos
(a) liuotin: DMSO
(b) liuotin: CH3OH
(c) liuotin: THF
Taulukko II
26 87655
AcO ^ ^ ^^
Esim. A B R sp. (°C) [ο<.]2° (C: % w/v) la S CO 4-N02 166 — 169 + 92 (0.5) a 2a 0 CH2 4-N02 134 - 25 (0.52) a 3a S CHOH 4-N02 74 - 98 (1) + 29 (0.15) b 5a S CO H 151 + 93 (0.1) b 7a S CO 3-N02 142 - 144 + 62 (0.5) a 10a 0 CO 4-N02 152 - 47 (0.3) a 11a 0 CO 4-C1 146 - 50 (0.17) a .· 12a S CO 4-CN 172 + 50 (0.15) a 14a 0 CH2 4-C1 112 - 40 (0.5) a 15a S CO 4-C1 164 +105 (0.1) b 18a S CO 3-CN 144 + 50.5 (0.54) a 19a S CO 2-CN 100 — 110 +110.4 (0.5) b
Huom.: (1) diastereoisomeerien seos (a) liuotin: CHCI3
(b) liuotin: CH3OH
Taulukko III
27 87655
Tuote Esto, %
Esim. 1 48
Esim. 2 76
Esim. 3 8 7
Esim. 3a 63
Esim. 4 72
Esim. 5 4 4
Esim. 6 61
Esim. 7 68
Esim. 8 80
Esim. 9 57
Esim. 10 65
Esim. 11 69
Esim. 12 69 '.· Esim. 13 83
Esim. 14 30
Esim. 15 56
Esim. 16 72 ( 1 )
Esim. 17 66 ( 1 )
Esim. 18 31
Esim. 19 54 A 14 B 5.5
Huom.: A: eur. patenttijulkaisun A-0133103 esimerkin 1 mukainen vertailutuote B: eur. patenttijulkaisun B-0051023 esimerkin 97 mukainen vertailutuote (1): annoksena 7,5 mg/kg p.o.
Claims (6)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten β-D-fenyy-litioksylosidien valmistamiseksi, joita ovat (i) kaavan I mukaiset yhdisteet Yo/T-—-s. /=\ /=V R y u) oy jossa kaavassa R merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia, nitroryhmää tai syanoryhmää, A merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, B merkitsee CH2-, CHOH- tai CO-ryhmää ja Y merkitsee vetyatomia tai asyyliryhmää, ja (ii) näiden epimeerit, jos B on CHOH, tunnettu siitä, että (i) kaavan ‘0—0' "" mukainen yhdiste, jossa tähteillä A, B ja R on yllä määritellyt merkitykset, saatetaan reagoimaan tioksyloosi-* johdannaisen kanssa, joka on kaavan YO xHal yo (Villa) (VHIb) mukainen halogeeniasyylitioksylosidi ja asyylitioksylo-sidi, joissa kaavoissa Hai merkitsee halogeeniatomia, kuten Cl- tai Br-atomia (edullisesti bromiatomia) ja Y ·_* merkitsee asyyliryhmää, etenkin alifaattista asyyliryh mää, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja etenkin asetyyliryhmää, inertissä liuottimessa suhteessa 1 li 29 87 655 mooli yhdistettä ΙΙ/η. 1,1 - 1,2 moolia tioksyloosijohdannaista happoakseptorin tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (ii) tarvittaessa suoritetaan deasylointireaktio huoneen lämpötilassa (15 - 25 °C) - reaktioväliaineen palautus-jäähdytyslämpötilassa C1-C4-alempialkoholissa (mieluiten metanolissa) metallialkoholaatin (edullisesti magnesium-metylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa A on S ja jota käytetään vaiheessa (i), valmistetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti: a) kondensoidaan vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan Hac \ ,e'T0 (I1I)
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4-((4-nitrofenyyli)hydroksime-tyyli)fenyyli)-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi.
3 S mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi kaavan H0-OB (IV) mukaisen fenolin kanssa, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset, jolloin saadaan kaavan £>-ρΌ—Ό’ (v> mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset, : b) alistetaan näin saatu kaavan V mukainen yhdiste uudel leenjärjestelyyn kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan 30 87 655 Z>r~0-'-0 (wi> mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja 8 on yllä esitetyt merkitykset, ja c) käsitellään näin saatu kaavan VI mukainen yhdiste me-tallialkoholaatilla, edullisesti natrium- tai magnesium-metanolaatilla, alemmassa C^-C^-alkoholissa, edullisesti metanolissa, jolloin saadaan kaavan <vii) mukainen tiofenoli, jossa tähteillä R ja B on yllä esitetyt merkitykset.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4-(4-syanobentsoyyli)fenyy-li)-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4-((4-syanofenyyli)hydroksime-tyyli)fenyyli)-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi.
6. Uusi välituote, jota käytetään patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten β-D-fenyyli-tioksylosidien synteesissä ja joka on kaavan li 31 87655 ms-0“’"O mukainen tiofenoli, joissa tähteillä B ja R on yllä määritelty merkitys, sillä lisäedellytyksellä, että R on muu kuin H tai 4-C1, kun B on CO tai CH2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8706237 | 1987-05-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882043A0 FI882043A0 (fi) | 1988-05-02 |
| FI882043A FI882043A (fi) | 1988-11-05 |
| FI87655B true FI87655B (fi) | 1992-10-30 |
| FI87655C FI87655C (fi) | 1993-02-10 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882043A FI87655C (fi) | 1987-05-04 | 1988-05-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (fi) |
| EP (1) | EP0290321B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015109B1 (fi) |
| CN (1) | CN1020614C (fi) |
| AT (1) | ATE68000T1 (fi) |
| AU (1) | AU602210B2 (fi) |
| CA (1) | CA1323373C (fi) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (fi) |
| DD (1) | DD269852A5 (fi) |
| DE (1) | DE3865230D1 (fi) |
| DK (1) | DK169873B1 (fi) |
| ES (1) | ES2026669T3 (fi) |
| FI (1) | FI87655C (fi) |
| FR (1) | FR2614893B1 (fi) |
| GR (1) | GR3003415T3 (fi) |
| HU (1) | HU203362B (fi) |
| IE (1) | IE61386B1 (fi) |
| IL (1) | IL86133A (fi) |
| MA (1) | MA21260A1 (fi) |
| NO (1) | NO167035C (fi) |
| NZ (1) | NZ224447A (fi) |
| OA (1) | OA08840A (fi) |
| PT (1) | PT87382B (fi) |
| SK (1) | SK297988A3 (fi) |
| SU (1) | SU1567124A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (fi) |
| YU (1) | YU46711B (fi) |
| ZA (1) | ZA883031B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| ATE113956T1 (de) * | 1989-09-22 | 1994-11-15 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-d-thioxyloside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2335799A1 (en) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Fournier Industrie Et Sante | Novel compounds derived from .alpha.-d-xylose, preparation method and therapeutic use |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| ATE377017T1 (de) * | 2002-01-31 | 2007-11-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK297988A3/sk unknown
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87655B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider | |
| EP0064012B1 (fr) | Nouveaux disaccharides formés de motifs à structure glucosamine et acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| EP0113599B1 (fr) | Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides renfermant des motifs galactosamine-acide-uronique, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| EP0084999B1 (fr) | Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| US4987223A (en) | Derivatives of the uronic acid | |
| JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| FI87573B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gangliosidlika foereningar | |
| JPH02164893A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| FI102477B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi | |
| EP0082793B1 (fr) | Nouveaux dérivés à structure acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| Goodman et al. | Preparation of 6-Acetamido-1, 2, 3, 4-tetra-O-acetyl-6-deoxy-L-idothiapyranose1 | |
| JPH0782292A (ja) | 新規なグリチルレチン酸関連化合物又はそれらの塩 | |
| JPH02178297A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| PL167042B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL | |
| FR2533219A1 (fr) | Nouveaux disaccharides formes de motifs a structure d-glucosamine et acide l-iduronique et procede pour leur preparation | |
| NL8101095A (nl) | Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden. | |
| AU1919800A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| CA2350758A1 (en) | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| JPH0534359B2 (fi) | ||
| HRP920802A2 (en) | Process for obtaining new beta-d-phenyl-thioxylosides | |
| NL8101094A (nl) | Werkwijze ter bereiding van n-benzoyl-l-ristosamine en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden. | |
| JPH0429677B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FOURNIER INDUSTRIE ET SANTE |