HU203362B - Process for producing beta-d-phenylthioxilosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing beta-d-phenylthioxilosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU203362B HU203362B HU882258A HU225888A HU203362B HU 203362 B HU203362 B HU 203362B HU 882258 A HU882258 A HU 882258A HU 225888 A HU225888 A HU 225888A HU 203362 B HU203362 B HU 203362B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- choh
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- -1 (4-nitrophenylhydroxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZYTUQCWOMSDFL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CZYTUQCWOMSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YXCMTWUNIJCGBK-UHFFFAOYSA-N nitromethane;toluene Chemical compound C[N+]([O-])=O.CC1=CC=CC=C1 YXCMTWUNIJCGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N o-[4-(2-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-nitrobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC=CC=C1 UIBSZFMNVHJSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, (I) általános képletű fenilbéta-D-tioxilozidok előállítására szolgáló eljárás. A találmány vonatkozik továbbá a vegyületeket, mint trombózis ellenes, különösen vénás trombózis ellenes hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítására is.
Ismeretes az EP-B-0 051 023. számú szabadalmi leírásból, hogy bizonyos benzoil- és alfa-hidroxibenzoil-fenil-ozidoknak fekély-ellenes, vérlemezke aggregációt gátló, trombózis ellenes és agyi oxigénellátó hatásuk van. Az EP-A-0 133 103. számú szabadalmi bejelentésből ismeretes továbbá, hogy benzil-fenil-ozidoknak hipokoleszterolémiás és hipolipidémiás hatásuk van, sőt, bizonyos ilyen vegyületek, elsősorban az 1. példában előállított vegyület trombózis-ellenes hatással is rendelkezik.
Azt találtuk, hogy a fenll-béta-D-tioxilozidok származékai, amelyek szerkezetileg különböznek a korábban ismert vegyületektől, hatékonyan alkalmazhatók a vérkeringési zavarokkal kapcsolatos betegségek megelőzésére, elsősorban vénás trombózis-ellenes szerként.
A találmány szerinti származékok nem várt módon lényegesen jobb trombózis-ellenes hatással rendelkeznek, mint a korábban ismert vegyületek. Ezt igazolják a IH. táblázatban feltüntetett összehasonlító vizsgálatok eredményei.
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű fenil-béta-D-tioxilozidok — a képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy cianocsoport,
A jelentése kénatom vagy oxigénatom,
B jelentése -CH2-, -CHOH- vagy -CO-csoport,
A jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoücsoport, valamint epímerjeik (amikor B jelentése -CHOH- csoport) előállítására.
A béta-D-tioxilóz rész hidroxilcsoportjai könynyen acilezhetők, elsősorban acetilezhetők.
A találmány tehát felöleli azokat az (I) általános képletű származékokat is, amelyekben a béta-D-tioxilóz hidroxilcsoportjai 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezve, elsősorban acetilezve vannak.
Az R szubsztituens definiálásánál megemlített halogénatom lehet fluoratom, klóratom és brómatom, előnyösen klóratom.
Y jelentése az alkanoilcsoportok közül előnyös a -CHsCO-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő acilezett származékokat glikozid képződési reakcióval állíthatjuk elő úgy, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben A, B és R jelentése a fenti — egy tioxilózszármazékkal, így egy (Villa) általános képletű aciltioxilozil-halogeniddel vagy egy (VHIb) általános képletű acil-tioxiloziddal — a képletekben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom és
Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport — inért oldószerben, 1 mól (II) képletű vegyületre 1,1-1,2 mól tioxilóz-számiazékot számítva, savmegkötő anyag vagy Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben,
b) dezacilezzük, szobahőmérséklet (15-25 °C) és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkohol2 bán, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében.
Ebben az eljárásban fontos, hogy az a) lépésben a (Villa) képletű vegyület alfa-konfigurációjú legyen. Ezzel szemben a (VlIIb) általános képletű vegyület tetszőlegesen lehet alfa- vagy béta-konfigurációjú, vagy a két konfigurációjú vegyület keveréke.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése CHOH- vagy CH2-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy olya (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékait, amelyek képletében B jelentése -CO- vagy -CHOH-, ismert módon redukálunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése -CO-, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése -CH2- vagy -CHOH-, ismert módon oxidálunk.
A szakterületen ismert glikozid-képző módszerek közül a következőket említjük meg:
- a KÖNIGS-KNORR módszer (amelyet a „The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry”, 2. kiadás, New York és London: Academic Press (1972), IA kötet, 295-301. oldal helyen írnak le, és amely abból áll, hogy egy (II) általános képletű fenolt vagy tiofenolt egy (VHIa) acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzál tatnak inért oldószerben, például poláros és apoláros oldószerekben, így dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, nitrometánban, benzolban, toluolban, xilolokban és ezek keverékeiben), proton megkötő vegyület, például higany(Il)-cianid vagy ezüst-triflát (ezüst-trifluor-metil-szulfonát) jelenlétében; valamint
- a HELFERICH módszer (ibid. 292-294. oldal), amely abból áll, hogy egy (VlIIb) általános képletű acil-tioxilozidot egy (II) általános képletű enollal vagy tiofenollal kondenzáltatunk, inért oiószerben, például aromás oldószerben, klórozott oldószerben, éterben, és ezek keverékében, Lewis-sav jelenlétében.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (II) általános képletű vegyűletben Ajelentésekénatom,aza)lépésben 1 mól. (Π) képletű tiolt 1,1-1,2 mól (Villa) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk, inért oldószerben, így poláros és apoláros oldószerben, higany(II)-cianid jelenlétében.
Előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri(O-acetil)1 -bróm-alfa-D-5-tioxilo-piranozidot,benzol ésnitro-metán 1,1-1,3 mól higany(II)-cianid jelenlétében, 0 ’C és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 ’C-on. A reakciót 1-4 órán át, előnyösen 2 órán át folytatjuk.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (II) általános képletű vegyületben A jelentése oxigénatom és B jelentése metiléncsoport, az eljárás a) lépésében 1 mól (II) általános képletű fenolt 1,1-1,2 mól (VHIa) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel kondenzáltatunk, inért oldószerben, így aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben, éterekben és ezek keverékében,
-2HU 203362Β ezüst-triflát jelenlétében.
Előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri(O-acetil)l-bróm-a.fa-D-5-tioxilo-piranozidot vízmentes toluol-nitrometán 1:1 térfogatarányú keverékében 1,1-1,3 mól ezüst-triflát jelenlétében úgy, hogy a reakciót a fénytől elzárva végezzük 0 ’C és 15 ‘C közötti hőmérséklet, előnyösen 3 ’C-on 5-24 órán, előnyösen 12 órán keresztül.
A találmány egyik további előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (Π) általános képletű vegyületben A jelentése kénatom, az eljárás a) lépésében 1 mól (Π) általános képletű tiolt 1,1-1,3 mól (Vmb) általános képletű acil-tioxiloziddal kondenzáltatunk, inért oldószerben, így éterekben, aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben és ezek keverékében, SnCl4 jelenlétében.
Előnyösen alkalmazzuk az l,2,3,4-tetra(O-acetil)-alfa- vagy -béta-D-5-tioxilo-piranozidot metilén-kloridban, 1,1-1,2 mól SnCU jelenlétében, 0 ’C és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C-on. A reakciót 1-5 órán keresztül, előnyösen 3 órán keresztül folytatjuk.
A glikozidképző reakcióban minden esetben az alfa- és béta-izomer (változó arányú) keveréke keletkezik.
A béta-izomert a szakterületen jártas szakemberek által ismert módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan, elsősorban a „flash chromatography” segítségével lehet elválasztani; ez utóbbi szilícium-dioxid oszlopon, nyomás alatt történő kromatográf iát jelent. A módszert W.C. STTLL és mtársai ismertették a J. Org. Chem. (1978), 42 (N° 14) 2923. irodalmi helyen.
Azokat a redukciós reakciókat, amelyekkel az olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat állíthatjuk elő, amelyek képletében B jelentése -CHOH-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése -CO-, klasszikus reagensekkel, így fém-hidridekkel, például LÍA1H4, KBH4 vagy NaBH4-gyel végezzük, inért oldószerekben, így éterben, tetrahidrofuránban és rövidszénláncú alkoholokban, például metanolban, vagy etanolban, 0 ’C és szobahőmérséklet (15-25 ’C) közötti hőmérsékleten 1-12 órán keresztül. A reakciót előnyösen nátrium-[tetrahidro-borát]-tal, metanolban 20 ’C hőmérséldeten végezzük.
Azokat a redukciós reakciókat, amelyekkel olyan (I) általános képletű vegyületeket és származékaikat állíthatjuk elő, amelyeknek képletében B jelentése -CH2-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése -CO- vagy -CHOH-, redukáló ágensekkel, például fém-hidridekkel, így nátrium-tetrahidroboráttal vagy kálium-tetrahidroboráttal, előnyösen nátrium-tetrahidroboráttal végezzük trifluor-ecetsavban. A reakciót legelőnyösebben úgy végezzük, hogy a redukáló anyagot adjuk a redukálandó vegyület és a trifluor-ecetsav keverékéhez, a reakcióelegy szilárdulási hőmérséklete és 0 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C-on. A redukáló ágensből a redukálandó vegyülethez képest felesleget alkalmazunk, és amikor a redukáló ágens adagolását befejezzük, további 0,5-12 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
A gyakorlatban előnyös, ha a redukálandó vegyületet oldódásának elősegítésére a trifluor-ecetsawal együtt egy klórozott oldószert, például metilén-ldoridot is alkalmazunk.
Az oxidációs reakciókat, amelyekkel az olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat állítjuk elő, amelyeknek képletében B jelentése -CO-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése -CH2-, klasszikus oxidálószerekkel, például CuSO4/K2S2O8-cal vagy Cr2Ű3mal szerves bázis, például piridin jelenlétében végezzük poláros vagy apoláros oldószerben, például éterekben, aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben vagy ezek keverékében, előnyösen víz/acetonitril 1:1 térfogatarányú keverékében, amikor CuSO4/K2S2Os-at és metilén-kloridban, amikor Cr2O3-at használunk.
A kapott származékokat adott esetben dezacetilezzük. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, rövidszénláncú, 1-4 szénatomos alkoholban, és a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végezzük. Előnyösen rövidszénláncú alkoholnak a metanolt választjuk fém-alkoholátnak pedig a magnéziumvagy a nátrium-metanolátot. A dezacetilező- és a redukciós redukciót (elsősorban a -CO-csoportCHOH-csoporttá történő redukálását) adott esetben egymás után, a közbenső termék izolálása nélkül is elvégezhetjük.
Azok a (II) általános képletű intermedier-származékok, amelyek képletében A jelentése kénatom, új vegyületek, kivéve azt az esetet, amikor B jelentése CO-csoport és R jelentése hidrogénatom vagy 4-es helyzetű klóratom, valamint B jelentése -CH2csoport és R jelentése hidrogénatom vagy 4-es helyzetű klóratom.
Ezeket a tiofenolokat úgy állítjuk elő, hogy a (ΙΠ) képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot erős lúgos közegben egy (TV) általános képletű fenollal kondenzáltatjuk — a képletben R és B jelentése a fenti — és így a (V) általános képletű vegyülethez jutunk — a képletben R és B jelentése a fenti, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet melegítjük, és így az a Newmann-féle átrendeződési reakció szerint (J. Org. Chem./1966/ 31, p. 3980) a (VI) általános képletű vegyületté rendeződik át — a képletben R és B jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű vegyületet fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnéziummetiláttal reagáltatjuk 1 -4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban, és így a (VII) általános képletű tiofenolhoz jutunk — a képletben R és B jelentése megegyezik a korábban megadott definícióval.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amely valamely gyógyászatilag elfogadható kötőanyaggal együtt legalább egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak epimerjét tartalmazza. Természetesen az ilyen készítmény gyógyászatilag hatékony mennyiségű aktív anyagot tartalmaz.
Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban trombózis-ellenes szerként lehet használni. Elsősorban a vénás vérkeringési zavarok megelőzé3
-3HU 203362Β lássál választjuk el. Az oldhatatlan maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és izopropil-alkohollal felvesszük, majd háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, majd először nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, azután vízzel mossuk a semleges pH eléréséig. Ekkor 1 n sósavval mossuk, majd ismét vízzel a semleges pH eléréséig. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékét alkalmazzuk. 0,720 g kiindulási anyagot és 0,260 g (kitermelés: 24%) kívánt terméket kapunk.
Op-152’C.
[a]2°D”-47, c= 0,3 (CHCI3).
XIII. Reakció
-S-(4-((4-Nitro-fenil)-hidroxi-metil)-feniI)-1, 5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása
3. vegyület
5,33 g (0,01 mól) IV. reakcióban kapott terméket (la. vegyület) nitrogén atmoszférában 50 ml vízmentes metanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,5 ml nátrium-metilátot 8%-os metanolos oldat formájában. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, a kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg kromatográfiával ellenőrizzük. Amikor a kiindulási anyag teljesen eltűnik, hozzáadunk kis részletekben 0,4 mg (0,0105 mól) nátrium-tetrahidroborátot (NaBH4), és ellenőrizzük az előzőekben keletkezett intermedier eltűnését. Végül a kapott elegyhez Amberlite IR 120 (H+) gyantát adunk a közeg semlegesítésére. Az oldatot ezután szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot, amely hab formájú, kétszer-desztillált vízzel felvesszük, majd liofilizáljuk. 4 g kívánt terméket kapunk (kvantitatív kitermelés).
c= 0,5 (metanol).
XIV. Reakció l-0-(4-((4-Nitro-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-5 -tio-béta-D-xilopiranozid előállítása
8. vegyület
A XIH. reakcióban leírtak szerint járunk el, és a ΧΠ. reakcióban kapott (4-(4-nitro-benzoil)-fenil)2,3,4-tri(0-acetil)-5-tio-béta-D-xilopiranozidból kvantitatív kitermeléssel kapjuk a kívánt vegyületet. Od.' 108-118 ’C.
[af°D= -7, c= 0,5 (metanol).
XV. Reakció (4-Merkapto-fenil)-(3-nitro-fenil)-keton előállítása az I. reakcióban leírt eljárással 18 g (0,07407 mól) (4-hidroxi-fenil)-(3-nitro-fenil)-ketonból és 12,3 g (0,0992 mól) dimetil-tio-karbamoil-kloridból 20,5 g (kitermelés: 84%) 0-4-(3-nitro-benzoil)fenil-dimetil-tio-karbamátot kapunk.
A Π. reakcióban leírt eljárással 20,5 g (0,062 mól) O-4-(3-nitro-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátb ól 20,5 g (0,062 mól) (kvantitatív kitermelés) S-4-(36 nitro-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk.
A III. reakcióban leírt eljárással 20,5 g (0,062 mól) S-4-(3-nitro-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátból 15,6g (kitermelés: 96%) (4-merkapto-fenil)(3-nitro-enil)-ketont kapunk.
Op.:114’C.
XVI. Reakció (4-Ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-keton előállítása
Az I. reakcióban leírt eljárással 5 g (0,0224 mól) (4-hidroxi-fenil)-(4-ciano-fenil)-ketonból és 3,6 g (0,0312 mól) dimetil-tio-karbamoil-kloridból 5,6 g (76%-os kitermelés) O-4-(4-ciano-benzoil)-fenildimetil-tiokarbamátot kapunk.
Op.:162 ’C.
AII. reakcióban leírt eljárással 5,2 g (0,0167 mól) O-4-(4-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamát ból 5,2 g (kvantitatív kitermelés) S-4-(4-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk,
Op.:174’C.
A III. reakcióban leírt eljárással 18,6 g (0,059 mól) S-4-(4-ciano-benzoil)-fenil-dimetü-tio-karbamátból 12,5 g (kitermelés: 92%) (4-merkapto-fenil)-(4-ciano-fenil)-ketont kapunk.
Op.:156’C.
XVII. Reakció l-S-(4-(4-Ciano-benzoil)-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása
12a. vegyület
AIV. reakcióban leírt eljárással 6 g (0,0251 mól) (4 -merkapto-fenil)-(4 -ciano-fenil)-ketonból, amelyet a XVI. reakcióban kaptunk, 9,8 g (0,0276 mól)
2,3,4-tri-(O-acetil)-l-bróm-5-tio-alfa-D-xilopira nozidból 7,1 g (0,0276 mól) higany(II)-cianiddal 7,3 g (kitermelés: 52%) béta-izomert kapunk.
Op-172’C.
[αΓ%=·+50, c=0,15(CHCl3).
XVIII. Reakció l-S-(4-(4-Ciano-benzoil)-fenil)-l,5-ditio-béta -xilopiranozid előállítása
12. vegyület
Az V. reakcióban leírt eljárással 2 g (0,0356 mól) XVII. reakcióban kapott vegyületből (12a. vegyület) 0,75 ml nátrium-metilát 8%-os metanolos oldatával 1,38 g (kvantitatív kitermelés) kívánt vegyületet kapunk.
Op · 164 ’C.
[a]20D=+53 ’C, c=0,197(CH3OH).
XIX. Reakció l-S-(4-((4-Ciano-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l ,5 -d i t io-béta -D-xilopiranozid előállítása
13. vegyület
A VI. reakcióban leírt eljárással 3,7 g (0,0095 mól) XVIII. reakcióban kapott vegyületből (12. vegyület) 0,370 g (0,0097 mól) nátrium-tetrahidroboráttal 3 g (kitermelés: 81%) kívánt vegyületet kapunk,
Op.: 70-85’C.
-4HU 203362Β [a]20D-+2,8, c= 0,598 (CH3OH).
XX. Reakció
A két l-S-(4-((4-nitro-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xilopiranozid epimer elválasztása
1) (+)-l-S-(4-((4-Nitro-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l ,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása
16. vegyület
11.2 g VI. reakcióban kapott epimer keveréket ([a] d- +8, c- 0,5 (metanol)) 80 ml vízzel telített etil-acetátból átkristályosítunk. 7,85 g kristályt kapunk (Cl), [aj D= +4, c= 0,4 (metanol), és egy szűrletet (Fi). A Cl kristályt 150 ml 1 térfogat% vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,15 g kristályt kapunk (C2) ([a] d= 17,6, c= 0,45 (metanol)).
A (C2) kristályt 40 ml vízzel telített etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,78 g kristályt kapunk (C3) [a]20D=+23,l, c= 0,45 (metanol)
A (C3) kristályt újból átkristályosítjuk, 16 ml vízzel telített etil-acetátból. Ekkor 1,43 g kristályt c-0,4 (metanol), amely a (+) izomer és olvadáspontja 141 °C.
2) (-)-l-S-(4-((4-Nitri-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása
17. vegyület
Az (FI) szűrletet vákuumban bepároljuk, és 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátban felvesszük. Kristályosodás után 3,9 g kristályt kapunk(C’2).
[a]2 d--4,6 c- 0,45 (metanol)
A (C’2) kristályt 130 ml 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,44 gkristályt kapunk (C’3).
[apS—10,4, c- 0,35 (metanol).
A (C’3) kristályt 60 ml 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,96 g kristályos anyagot kapunk, amely a (-)-izomer, olvadáspontja 157-163 °C.
[a]20D--15, c= 0,4 (metanol).
XXI. Reakció (2-Ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-keton előállítása
Az I. reakcióban leírt eljárással 13,3 g (0,059 mól) (2-ciano-fenil)-(4-hidroxi-fenil)-ketonból és
8.5 g (0,068 mól) dimetil-tio-karbamoil-kloridból
16.5 g (89%-os kitermelés) 0-4-(2-ciano-benzoil)fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk.
Op.: 138 ’C.
AII. reakcióban leírt eljárással 16 g (0,052 mól) O-4-(2-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamát ból 10,9 g (kitermelés: 68%) S-4-(2-ciano-benzoil)fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk.
Op.:112’C.
A ΠΙ. reakcióban leírt eljárással 10,6 g (0,034 mól) S-4-(2-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátból 9 g (kitermelés: 80%) (2-cíano-fenil)(4-merkapto-fenil)-ketont kapunk.
Op.:102 ’C.
XXII. Reakció (3-Ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-keton előállítása
AzI. reakcióban leírt eljárással 27 g (0,121 mól) (3-ciano-fenil)-(4-hidroxi-fenil)-ketonból és 17,2 g (0,138 mól) dimetil-tiokarbamoíl-kloridból 35 gO4-(3-ciano-benzoÍl)-fenil-dimetil-tÍokarbamátot (kitermelés: 88%) kapunk.
Op.: 160 ’C.
AII. reakcióban leírt eljárással 33 g (0,106 mól) O-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamát ból 25 g (kitermelés: 79%)S-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk.
Op.:150 ’C.
A III. reakcióban leírt eljárással 22,6 g (0,0173 mól) S-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátból 16,5 g (94,8%-os kitermelés) (3-ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-ketont kapunk.
Op.:126 °C.
XXIII. Reakció l-S-(4-(4-Nitro-benzoil)-fenil)-2,3,4-tri(O-ace til)-1,5-ditio-6-D-xilopiranozid előállítása
1/a vegyület
A (V) reakcióban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 2,3,4-tri(O-acetil)-l-bróm-5tio-a-D-xilopiranozid helyett
a) változat
1.2.3.4- tetra(O-acetil)-5-tio-a -D-xilopiranozidot
b) változat
1.2.3.4- tetra(O-acetil)-5-tio-p- D-xilopiranozidotés
c) változat az a) és b) változatnál használt vegyületek 1-1 tömegarányú keverékét használjuk.
A cím szerinti vegyületet az a) változatban 62%os, a b) változatban 65%-os, és a c) változatban 63%os kitermeléssel kapjuk meg.
Op.: 166-169 ’C.
Illusztrációképpen az I. táblázatban feltüntettünk néhány (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, a Π. táblázatban pedig néhány acetilezett származékot. Az I. és II. táblázatban a találmány szerinti előállított vegyületek fizikai tulajdonságait is feltüntetjük.
A találmány szerint előállított vegyületek trombózis ellenes hatását a vénás trombózis operációs módszerével állapítottuk meg a következők szerint: hiperkoaguláció alatt vénás stázist idéztünk elő, Wessier és munkatársai [J. Applied Physiol. 1959 p. 943-946] által ismertetett eljárásával. Hiperkoaguláló anyagként a J. Haupman és munkatársai (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p 118) által ismertetett eljárásban alkalmazott aktivált X faktoroldatot alkalmaztuk (71 Knat 12,5 ml fiziológiás szérumhoz), amely a Flow Laboratories cég terméke.
A vizsgálatot 250-280 g-os Wistar hím patká7
-5HU203362Β nyokon végeztük, nem éhgyomorra, 10-es állatcsoportokkal. A vizsgálandó anyagokat PEG 400-ban szuszpendálva, per os adagoltuk. Ezen kezelés után 4 órával jelentkezett a trombózis, a keletkezett trombust kivettük és mértük. A 12,5 mg/kg p.o. ada- 5 gokkal (az ettől való eltérést külön feltüntetjük) ka14 pott eredményeket a III. táblázatban ismertetjük. Ugyanez a táblázat tartalmazza a technika állásának ismertetésénél említett ismert termékek trombózisellenes hatása 2-16-szorosa a korábban ismert termékek hatásának.
I. táblázat
Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom
| Vegy. száma | A | B | R | Op.(’C) | [<x]20d(C:% |
| 1 | S | co | 4-NO2 | 183 | +60 (0,5) a |
| 2 | 0 | CH2 | 4-NO2 | 166 | -21 (0,5) b |
| 3 | s | CHOH | 4-NO2 | 65 a 80 (3)(4) | +8(0,5)b |
| 4 | s | CH2 | 4-NO2 | 163 (3) | +10 (0,5) b |
| 5 | s | CHOH | H | 160 a 190 (4) | +ll,5(0,l)b |
| 6 | s | CHOH | 4-C1 | 169(3)(4) | +15,5(0,l)b |
| 7 | s | CHOH | 3-NO2 | 60 a 88 (3)(4) | +20,3 (0,5) b |
| 8 | 0 | CHOH | 4-NO2 | 108 a 118 (1)(3)(4) | -7(0,7)b |
| 9 | 0 | CHOH | 4-C1 | 110 a 135 (3)(4) | -26 (0,18) b |
| 10 | 0 | CO | 4-NO2 | 196 | -51(0,15)b |
| 11 | 0 | CO | 4-C1 | 214 | -56 (0,15) b |
| 12 | s | CO | 4-CN | 164 | +53(0,197)b |
| 13 | s | CHOH | 4-CN | 70 a 85 (4) | +2,8 (0,598) b |
| 14 | 0 | CH2 | 4-C1 | 184 | -45 (0,154) b |
| 15 | s | Co | 4-C1 | 160 (2) | +50 (0,26) b |
| 16 | s | CHOH | 4-NO2 | 141 | +25 (0,4) b |
| 17 | s | CHOH | 4-NO2 | 157 a 163 | -15 (0,4) b |
| 18 | s | CO | 3-CN | 210 | +41,2 (0,5) c |
| 19 | s | CO | 2-CN | 195 | +59,5 (0,4) b |
Megjegyzés:
(1) oldószer-maradék: 2,3% H2O (2) oldószer-maradék: 2,5% H2O (3) liofilizált termék (4) epimer-keverék (a) oldószer: dimetil-szulfoxid (DMSO) (b) oldószer: CH3OH (C) oldószer: tetrahidrofurán (THF)
I. Táblázat
Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése Ac-csoport
| Vegy. száma | A | B | R | Op.fC) | [<x]20d(C:% |
| la | S | Co | 4-NO2 | 166 a 169 | +92 (0,5) a |
| 2a | O | CH2 | 4-ΝΟ2 | 134 | -25 (0,52) a |
| 3a | S | CHOH | 4-NO2 | 74 a 98(1) | +29 (0,15) b |
| 5a | S | so | H | 151 | +93 (0,1) b |
| 7a | s | CO | 3-NO2 | 142 a 144 | +62 (0,5) a |
| 10a | 0 | CO | 4-NO2 | 152 | -47 (0,3) a |
| 11a | 0 | CO | 4-C1 | 146 | -50 (0,17) a |
| 12a | s | CO | 4-CN | 172 | +50 (0,15) a |
| 14a | 0 | CH2 | 4-C1 | 112 | -40 (0,5) a |
| 15a | s | CO | 4-C1 | 164 | +105 (0,1) b |
| 18a | s | co | 3-CN | 144 | +50,5 (0,54) a |
| 19a | s | co | 2-CN | lOOallO | +110,4 (0,5) b |
Megjegyzés:
(1) diasztereomer-keverék (a) oldószer: CHCI3 (b) oldószer: CH3OH
-6HU203362Β
III. táblázat
| Termék | %-os gátlás |
| 1 | 48 |
| 2 | 76 |
| 3 | 87 |
| 3a | 63 |
| 4 | 72 |
| 5 | 44 |
| 6 | 61 |
| 7 | 68 |
| 8 | 80 |
| 9 | 57 |
| 10 | 65 |
| 11 | 69 |
| 12 | 69 |
| 13 | 83 |
| 14 | 30 |
| 15 | 56 |
| 16 | 72(1) |
| 17 | 66(1) |
| 18 | 31 |
| 19 | 54 |
| A | 14 |
| B | 5,5 |
Megjegyzés:
A: az EP-A-0133103. sz. európai szabadalmi leírás 1. példájában ismertetett összehasonlító minta
B: Az P-B-0051023. sz. európai szabadalmi leírás 97. példájában ismertetett összehasonlító minta (1): dózis: 7,5 mg/kg p.o.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű fenil-béta-D-tioxilozidok — a képletbenR jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy cianocsoport,A jelentése kénatom vagy oxigénatom,B jelentése CH2-, CHOH- vagy CO-csoport,Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport — valamint epimerjeik (amikor B jelentése CHOH-csoport) előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben A, B és R jelentése a fenti — egy tioxilózszármazékkal, így egy (Villa) általános képletű aciltioxilozil-halogeniddel vagy egy (Vfflb) általános képletű acil-tioxiloziddal — a képletekbenHal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom ésY jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport — inért oldószerben, 1 mól (Π) képletű vegyületre 1,1-1,2 mól tioxilóz-származékot számítva, savmegkötő anyag vagy Lewís-sav jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben, dezacilezünk, szobahőmérséklet (15-25 °C) és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, el16 őnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében, vagyb) az A helyén kénatomot tartalmazó (I) általá5 nos képletü vegyületek előállítására egy (Hl) képletű dimetil-amino-tio-karbamoilkloridot erős lúgos közegben egy (IV) általános képletü fenollal kondenzáltatunk—a képletben R és B jelentése a tárgyi kör szerinti — melegítjük, majd10 az átrendeződéssel kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol R és B jelentése a fenti — fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnéziummetilátta 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metil-alkoholban reagáltatjuk,15 majd a kapott (VII) általános képletű tio-fenolt — ahol R és B jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VIna) vagy (Vfflb) általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen bróm20 atom, és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport — inért oldószerben, 1 mól (VII) általános képletű vegyűlethez 1,1-1,7 mól tio-xilóz-származékot véve, savmegkötőszer vagy Lewis-sav jelenlétében szobahőmérséklet és a25 reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban, fémalkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezzük, és/vagy kívánt esetben a B he30 lyén -CO- vagy -CHOH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket -CHOH- illetve -CH2csoportot tartalmazó vegyületekké redukáljuk, és/vagy kívánt eseten a B helyén CH2-csoportot tartalmazó vegyületeket B helyén -CO-csoportot tar35 talmazó vegyületekké oxidáljuk, és/vagy kívánt esetben az epimereket elválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfe40 lelőe helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 -S-(4-((4-nitro-fenil-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xi lopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy45 megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-S-(4-(4-ciano-benzoil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően50 helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-S-(4-((4-ciano-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-x ilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket55 alkalmazunk.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely epimerjét — a képletben R, A, Β, Y az60 1. igénypontban megadott jelentésű — gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez65 ve, hogy a keveréket trombózisellenes hatású vérke-7HU 203362Β ringési zavarok kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol B és R jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal a feltétellel, hogy amikor B jelentése -CO- vagy -CH2- csoport akkor R hidrogénatomtól és 4-es helyzetű klóratomtól eltérő jelentésű.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46923A HUT46923A (en) | 1988-12-28 |
| HU203362B true HU203362B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882258A HU203362B (en) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Process for producing beta-d-phenylthioxilosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (hu) |
| EP (1) | EP0290321B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (hu) |
| KR (1) | KR960015109B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020614C (hu) |
| AT (1) | ATE68000T1 (hu) |
| AU (1) | AU602210B2 (hu) |
| CA (1) | CA1323373C (hu) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (hu) |
| DD (1) | DD269852A5 (hu) |
| DE (1) | DE3865230D1 (hu) |
| DK (1) | DK169873B1 (hu) |
| ES (1) | ES2026669T3 (hu) |
| FI (1) | FI87655C (hu) |
| FR (1) | FR2614893B1 (hu) |
| GR (1) | GR3003415T3 (hu) |
| HU (1) | HU203362B (hu) |
| IE (1) | IE61386B1 (hu) |
| IL (1) | IL86133A (hu) |
| MA (1) | MA21260A1 (hu) |
| NO (1) | NO167035C (hu) |
| NZ (1) | NZ224447A (hu) |
| OA (1) | OA08840A (hu) |
| PT (1) | PT87382B (hu) |
| SK (1) | SK278297B6 (hu) |
| SU (1) | SU1567124A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (hu) |
| YU (1) | YU46711B (hu) |
| ZA (1) | ZA883031B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| DE69014064T2 (de) * | 1989-09-22 | 1995-05-18 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE226956T1 (de) * | 1998-06-24 | 2002-11-15 | Fournier Ind & Sante | Alpha-d-xylose verbindungen, herstellung und verwendung als arzneimitteln |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| ATE377017T1 (de) * | 2002-01-31 | 2007-11-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK278297B6/sk unknown
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203362B (en) | Process for producing beta-d-phenylthioxilosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH024235B2 (hu) | ||
| KR930005990B1 (ko) | β-D-페닐티오크실로시드 화합물과 그의 제조방법 | |
| JPH07103147B2 (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| SK175798A3 (en) | Novel anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions thereof | |
| Srivastava et al. | Synthesis of seven-and eight-carbon sugar derivatives from 2, 3: 5, 6-di-O-isopropylidene-D-gulono-1, 4-lactone and preparation of a new anhydro sugar | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPH02178297A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| HU215596B (hu) | Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| HRP920802A2 (en) | Process for obtaining new beta-d-phenyl-thioxylosides | |
| CZ20022196A3 (cs) | Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| JPH0757762B2 (ja) | オリゴガラクチュロン酸およびその製造法 | |
| JPS6383086A (ja) | ９位置が置換された２−アミノ−６−アルコキシプリン | |
| JPS6048996A (ja) | ５−（ｅ）−（２−ブロムビニル）−２’−デソキシウリジン及びその誘導体の製造法 | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |