JPS6383086A - ９位置が置換された２−アミノ−６−アルコキシプリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ？　−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポギシメチル
）−グアニン（ＤＨＰＧ、阻ｏ１ｆ−６２，ＢＹ　７５
９　Ｕ）は良好な抗ヘルペスウィルス剤として知られて
いる。

本発明は、次の式１ 〔式中　１１は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
で１、そしてＲ２は水素もしくはベンジル基またはアシ
ル基Ｃｏ−Ｒ５（ただし式中Ｒ５は１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基、ベンジル基またはフェニル基であ
る）でるる〕で示される化合物、およびそれらを活性成
分として含有する医薬に関する。

公知のグアニン誘導体ＤＨＰＧに比べ、本発明化合物は
、それらの脂肪親和性６−アルコキシ置換基を通して、
修飾された医薬活性を有しヘルイスウイルスに対する特
定の使用形態に有利であり得る新しいプロドラッグ形態
を提供するものである。

特許請求の範囲に記載の好ましい化合物としては２−ア
ミノ−６−イツプロポキシー９−（１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキシ−メチル）−プリンを挙げることが
できる。

本発明の式１で示される１ヒ合物は様々な方法により製
造することができる。出発物質として用いられる６−ア
ルコキシプリン類および同時反応物質として用いられる
グリセロール誘導体は公知でおる。

方法　Ａ） Ｒ１がアルキル基である場合には、次の式２で示される
２−トリメチルシリルアミノ−６−アルコキシ−９−ト
リメチルシリルゾリンをハロゲン化合物、特に次の式３ （式中Ｒ２はベンジル基またはアシルＣＯＲ”であり、
そしてＲ５は前記の意味を有する） で示される塩素化合物と反応させ、そしてトリメチルシ
リルまたはベンジル保護基ｆ　’ｔ＞去し、そして適切
な場合にはアシル基をけん化するのが便利でるる。

方法　Ｂ） Ｒ１がアルキル基である場合には、次の式４で示される
２−アセトアミノ−６−アルコキシ−９−アセチルプリ
ンを次の式５ （式中Ｒ２はベンジル基またはアシル基でめる）で示さ
れる反応性アセトキシ化合物と反応させ、ベンジル保護
基を除去しセしてアシル基をけん化する。

方法　Ｃ） 次の式６ で示される２−アミノ−６−りｃｒｏゾリン（次の式７ で示されるビス−（トリメチルシリル）化合物として製
造される）金穴３で示されるハロゲン化合物と反応させ
、そして次の弐８または９ｌ で示される反応生成物を、化合物９中のトリメチルシリ
ル保獲基を除去した後、次の式１０（アルカリ金ｆｉ　
）　−０Ｒ１ （式中Ｒ１はアルキル基である） で示されるアルカリ金属アルコラード全周いてエーテル
化し、そしてぺ／ジル保護基Ｈ２−２除去する。ここで
アルカリ金属とは、　Ｌｉ　、　Ｎａまたはに、好まし
くはＮａまたはＫを表わす。

類似方法である方法Ａ−Ｃによる反応は、慣用の条件下
に行われる。方法Ａ）＜）において、反応温度は、一般
的に約０〜１５０℃、好ましくは約５０〜１００Ｃであ
る。これらの方法は、通常大気圧で行われるが、高めら
れたあるいは低められた圧力で行うことも可能である（
とはいえ通常それに伴う利点はない）。もちろん、溶媒
および分散剤を均一物質として、あるいは混合物として
用いることができる。更に個々の方法について以下に説
明する。

方法Ａ）による反応は、溶媒または分散剤中で行うのが
便利である。このようなものとしては特に、非プロトン
溶媒例えばベンゼン、トルエン、各種キシレン、更には
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、１．２−ジ
メトキシエタンおよびジオキサンなどが適している。形
成されるハロゲン化水素酸を捕獲するために、塩基例え
ばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンなどの
使用が推奨される。持続時間は、反応温度および反応相
手にもよるが、数分〜数時間、通常は１２〜２４時間で
ある。

出発物質として用いられるトリアルキルシリル保護プリ
ン２は水分に対して敏感なため、反応容器内に保護気体
例えば窒素またはアルゴンを用いるとよい。それらトリ
アルキルシリル保護基は、例えばその中間体をアルコー
ル例えばメタノールまたはエタノールと共に沸騰させる
ことにより除去することが−できる。

方法Ｂ）による反応も、同じく、溶媒または分散剤中で
行うのが便利でちる。このようなものとしては特に、非
プロトン溶媒としてのスルホン類、例えばスルホラン（
テトラメチレンスルホン）またはジプロピルスルホンな
どが適している。この反応には、酸触媒例えばメタン−
、エタン−、ベンゼン−またバドルエン−スルホン酸を
用いるとよい。反応時間は反応温度および反応相手にも
よるが、通常数時間〜数日である。

方法Ｃ）による反応は、溶媒または分散剤中で行うのが
便利であるが、このようなものとしては特に非プロトン
溶媒例えばベンゼンミドルエン、各種キシレン、更には
１．２−ジクロロタン、クロロベンゼン、１．２−ジメ
トキシエタンおよびジオキサンなどが適している。形成
されたハロゲン化水素酸を捕獲するために、塩基例えば
トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンなどの使
用が推奨される。反応時間は、反応温度および反応相手
にもよるが数分〜数時間、通常は１２〜２４時間である
。方法Ｃ）による反応では、触媒量の水銀（１０化合物
、例えばＨｇ（ＣＮｈ、またはアルカリ金属沃化物例え
ばＨａｍなどの添加が有利なことがある。

出発物質として用いられるトリアルキルシリル保護プリ
ン７は水分に対して敏感なので反応容器中に保護気体例
えば窒素またはアルゴンを用いるとよい。それらトリア
ルキルシリル保護基は、例えばその中間体をアルコール
例えばメタノールまたはエタノールと共に沸騰させるこ
とにより除去することができる。

エーテル化に必要なアルコールはそれらのアルカリ金属
塩、好ましくはＬｉ　、Ｎａまたばに塩の形で反応させ
る。使用される溶媒または分散剤は、一般的に、使用ア
ルコールの過剰分である。しかしながらその他のアルコ
ール、例えばプロパツール類、ブタノール類、アルキレ
ングリコールまたはそれらのモノ−およびジアルキルエ
ーテル類を用いてもよい。反応温度は一般的に約２５〜
１３０℃、好ましくは、約６０〜１００℃である。反応
時間は温度および反応関与成分にもよるが通常は４〜２
４時間である。

ベンジル保護基Ｒ２は、例えば微量の塩酸または塩化ア
ルミニウム（Ｉ［Ｉ）の存在下にチャコール担持パラジ
ウムおよび水素ガスを用いるか、または水素ジェネレー
タとしてのシクロヘキセンまたは１．３−もしくは１，
４−シクロヘキサジエンおよび水酸化パラジウムを用い
た接触水嵩添加によって除去される。これらの水素添加
は、アルコールを溶媒として行われる。

アシル化合物（Ｒ２−Ｃｏ−Ｒりは、水性またはアルコ
ール（メタノールまたはエタノール）性溶液中、一般的
に約０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃の温度で
、塩基、例えばアンモニア、アルキルアミン、例えばメ
チルアミンまたはエチルアミン、各種ゾロビルアミンま
たはブチルアミン、またはアルカリ金属水酸１ヒ物また
は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの作用によりＲ
２ｚＨである化合物にけん化される。

方法Ａ　−、Ｃによれば、化合物１０大部分は、７−プ
リンおよび９−プリン異性体の様々な量比の混合物とし
て生成するが、それらは所望により、分別結晶により分
割することができる。

一般的に、それら異性体は、例えばシリカケ゛ルでのカ
ラムクロマトグラフィにより分割される。

異性体の特徴付けおよびそれらの含有率（旬は例えば西
独、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、メルク
（Ｍｅｒｃｋ）社の供給に係るＬｉ　Ｃｈｒｏａｏｒｂ
Ｓｉ６０１５μｍを用いた高速液体クロマトグラフィ（
ＨＰＬＣ）により行われる。

本発明の式１で示される化合物は、価値ある薬学的性質
を有している。それらは試験管内および生体内において
各種ウィルスに対して活性がアリ、それ故に％ＤＮＡウ
ィルス例えばヘルペス、例えばシンプレックス１および
２、サイトメガリ−（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｙ）およびＲ
ＮＡウィルス、例えばレトロウィルスなどに起因する各
種疾病、更にまた自己免疫疾患および癌の治療に適して
いる。それらを含む医薬は、経口的に、非経口的に（静
脈内的に）、直腸的にまたは局所的に適用することがで
きる。それらは、溶液、扮末（錠剤およびカプセル（マ
イクロカプセルを含む））、軟膏（クリームまたはゲル
）ｉたは坐剤の形で投与される。かかる組成物に対する
助剤は、薬学的に慣用される液体または固体の充填剤お
よび増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、矯味剤、着色剤お
よび／または緩衝物質である。適当な用量は、７５ｋｆ
の成人体重について言えば、少くともＱ、１、好ましく
は少くとも０．２から最大１０、好ましくは８叩／ｋ）
体重の用量である。

それらは、少くとも有効日用量、例えば３０〜３００、
好ましくは５０〜２５０８９０本発明化合物を含有する
用量単位として投与するのが便利であるＯ 本発明化合物は、また、他の抗ウィルス剤および免疫刺
激剤例えばインターフェロンなどと共に投与することも
できる。

実施例 １ａ）２−アミノ−６−イツプロポキシー９−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−プリ／（方
法Ａ） ３、７０　Ｓ’　（０，０７６モル）の２−アミノ−６
−イツプロポキシー９−　（１，３−ジベンジルオキシ
−２−プロポキシメチル）−プリンを４０ゴの無水エタ
ノールと９０−のシクロヘキセンとの混合物に溶解し、
０．５０Ｐのチャコール担持水酸化・ξラジウム（２０
％）を添加し、そしてその還元混合物を窒素保護気体下
に７２時間（３日間）還流する。この時間内に、約６時
間ごとに、チャコール担持水酸化パラジウムを約０．３
ｆずつ添加する。次いで触媒を吸引濾過し、その還元溶
液を蒸発させ、そして油状残渣をメチレンクロライド／
メタノール（２０：１）溶出液を用いてＧｒａｃｅシリ
カゲルのカラムでのクロマトグラフィにかける。主画分
を蒸発後、得られる油状物をエーテルと共に攪拌するこ
とにより結晶化させる。それを吸引濾過し、エーテル洗
浄し、そしてデシケータで乾燥する。

収量：ｉ、ｓｆ＝理論の８４％、白色結晶、融点１２６
℃。

Ｍｗ２９７（質量分析器による） ジメチルスルホキシド中のＩＨＮＭＲδ１直（Ｍｅ２Ｓ
Ｏ−ｄ６２７０　ＭＨｚ）　：　６．４（ｓ　、　２Ｈ
−ＭＨｚ、Ｃ−２）、７．９５　（ａ　ｓ　Ｉ　Ｈ−Ｃ
Ｈ，Ｃ−８）、５．５（ａ、２Ｈ−ＮＣＨ２０）、３．
５５　（ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ−ＯＣＦ（（σｖ２λ５．３１
５．４（ｍ、４Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２）２）、５．４５　（
ｍ、　Ｉ　Ｈ−ｃｃａ（ａａｓ）ｚλ１．３５（ｄ、６
Ｈ−０ＣＨ（ＣＨ５）２）、４．６（ｔ、２Ｈ−Ｃ）Ｉ
（ＣＨ２０Ｈ）２）ＨＰＬＣ分析による化合物：純度９
９％。

１ｂ）２−アミノ−６−インブロポキシー９−（１，３
−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）−プリン は、実施例１ａ）による２−アきノー６−インプロポキ
シー（１，５−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−プリンを過剰無水酢酸中触媒量の４−Ｎ−ジメチルア
ミンピリジンの存在下に室温で４時間攪拌することによ
り反応させ、真空蒸発させ、そしてエーテルと共に攪拌
することにより得ることができる。融点１４２℃の白色
結晶。

１Ｃ）２−アミノ−６−インブロポキシー９−（１，６
−ジペンジルオキシー２−プロポキンメチル）−プリン
（前駆物質） ４．８ｆ（α０２５％ル）の２−アオノ−６−イソプロ
ポキシプリンを１００−のへキサメチルジシラザンに溶
解し、２．７５ｆの硫酸アンモニウム（無水）を添加し
、反応混合物を窒素下に４時間還流する。過剰のへキサ
メチルジシラザンを窒素下に真空留去し、そして油状残
渣ｔ−５０−のトルエンに溶解する。

Ｚ５−のトリエチルアミンを添加し、そして攪拌、氷冷
しなから１２．Ｅｌ（０，０４モル）の１，３−ジペン
ジルオキシ−２−クロロメトキシプロパンを窒素下に滴
加する。次にその混合物を、攪拌しながら窒素下に８０
℃で１２時間加熱する。トルエン溶媒を真空留去し、１
５０−のメタノールを油状残渣に添加し、そしてその混
合物を３０分間還流する。今後、少量の６１１１生成物
を吸引濾過し、ｐ液を蒸発させ、残渣をメチレンクロラ
イドに溶解しそして水と共に振盪することにより洗浄し
、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させ、
そして油状残渣を酢酸エチル／シクキヘキサン（１０：
１）１に溶出剤として用いてＧｒａｃｅシリカ〆ルのカ
ラムでのクロマトグラフィにかける。主画分を蒸発させ
た後得られる油状物は、エーテル／シクロへ中サンと共
に攪拌すると結晶する。それ？吸引濾過し、エーテル洗
浄しそしてデシケータで乾燥する。

収ｉ：６．（１＝理論の５０チ、白色結晶、融点９６℃
。

ＭＷ　４７７　（質量分析器による） ジメチルスルホキシド中のＩＨＮＭＲδ値０Ｊｅ２ＳＯ
−ｄ６　。

２７０　ＭＨ２）：６．３５（ｓ、２Ｈ−ＭＨｚ、Ｃ−
２）、７．９５（ｓ、ＩＨ−ＣＨ。

Ｃ−８）、５．５　（８＊　２Ｈ−ＮＣＨ２０）、４．
１　（ｍ、　ＩＨ−０ＣＨ（ＣＨ２）２）、３．４／３
．５（ｍ、４Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２）２人５−５（ｍｅＩＨ
−ＯＣＨ（５−５（２入ｉ、３　（ｄ　、　６Ｈ−０Ｃ
Ｈ（答！　）　２　’）、４．４　（８＊　４Ｈ−ＯＣ
Ｈ２Ｐｈ　）、７．２５ｈ ＨＰＬＣ分析による化合物：純１ｉ　９５．６％Ｒ１が
１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わしそしてＲ
２が水素またはベンジルを表わす他のすべての特許請求
の範囲記載の化合物、例えば、２−アミノ−６−メドキ
シー９−　（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）−プリン、２−アミノ−６−ニトキシー９−　（
１，３−ジヒドロキン−２−プロポキシメチル）プリン
、２−アミノ−６−ｎ−プロポキシ−９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−プリン、２−ア
ミノ−６−インプロキシ−９−（１，３−’、）ヒト四
キシー２−プロポキシメチル）−プリンおよび２−アミ
ノ−６−５ｅｃ−ブトキシ−９−（１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキンメチル）−プリ７なども同様の方法
で製造することができる。

２．２−アミノ−６−インプロポキシー９−（１，３−
ジヒドロキＶ−２−プロポキシメチル）−プリン 実施例１ａ）による化合物はまた次のようにして方法Ｂ
により製造することもできる。

２７、７　ｔ　（０，１モル）の２−アセトアミノ−６
−インブロボキシー９−アセチルプリンｔ、１５０−の
無水スルホラン中、３７．８　Ｆ　（０，１モル＋１０
％過剰）の１．３−ジはンジルオキシー２−アセトキシ
メトキシプロパンおよび０．２１のトルエン−４−スル
ホン酸と共に９５℃で６０時間攪拌し、なから加熱する
。冷却した反応混合物’１１５００−のトルエンで希釈
し、−過し、　ＧｒｌｌＣｅシリカゲルでのクロマトグ
ラフィにかける。メチレンクロライド／メタノール（容
量比１０：１）の混合物を用いて溶出を行う。溶出液を
蒸発させ、セして残渣を５００艷のメタノールト５００
ｒｎｔの液体アンモニアとの混合物に溶解し、そして室
−温で１２時間攪拌する。少量の活性炭を添加後、その
混合物を吸引−過し、そのＰ液を蒸発させ、そして残渣
をエーテル／シクロヘキサン混合物と共に攪拌するとと
により結晶化させる。

収ｆ：１．ｓｒ−理論の４０％、融点９０℃の白色結晶
。

この物質は実施例１　ｂ）による化合物と同じ２−アミ
ノー６−インプロポキシ−９−（１，３−ジベンジルオ
キシ−２−プロポキシメチル）−プリンである。それは
実施例１ａ）の記載と同様にして標記化合物に変えるこ
とができる。

出発物質： ２−アセトアミノ−６−イツゾロポキンー９−アセチル
プリンは、２−アミノ−６−インプロポキシプリンを無
水酢酸でアセチル化することにより得られた０ １．３−ジベンジルオキシ−２−７セトキシメトキシプ
ロノンは、アセトン中室温で１．６−ジペンジルオキシ
ー２−りαロメトキシプロノぞンを酢酸カリウムと反応
させることにより得られた。

五　２−アミノ−６−インプロポキシー９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）・−プリン すなわち実施例１ａ）による化合物は、次のようにして
、方法Ｃによって製造することもできる。

３．１（０，０２５モル）の硫酸アンモニウム（無水）
および２５０ｍｊのヌキサメチルジシラザン中のＩＺ０
９（０，１モル）の２−アミノ−６−クロロプリンの混
合物を窒素保護気体下に攪拌しながら３時間還流する。

過剰のへキサメチルジシラザンを真空留去し、残渣を３
００艷のトルエンに溶解し、少量のシアン化水銀（ＩＩ
）を添加し、そして３５．３Ｐ（０，１モル＋１０チ過
刹）の１，３−ジベンジルオキシ−２−クロロメトキシ
プロパンのトルエン１００１ｄ中の溶液を窒素下に攪拌
しながら滴加する。すべての成分を添加したらその混合
物を８０℃で更に３時間攪拌する。次に、トルエン溶媒
を真空音去し、４００ｄのメタノールを残渣て添加し、
そしてその混合物を３０分間還流する。その混合物を蒸
発させセして残渣をメチレンクロライドに溶解し、そし
てＧｒａｃｅシリカゲルを含むカラムでのクロマトグラ
フィにかける。酢酸エチル／シクロヘキサン（容量比１
：１）混合物を用いて溶出を行う。主画分を蒸発させ、
セして残渣（２−アミノ−６−クロロ−９−（１，５−
ジベンジルオキシ−２−プロポキシメチル）−プリン、
粗生成物）をそのまｔイソプロパツール中で過剰のナト
リウムイソプロピラードと反応させる（１時間還流）。

今後、その混合物を希塩酸を用いて中和し、塩を吸引濾
過し、そしてｐ液をその容量の楓となるまで蒸発させる
。１００−のシクロヘキセンと０．５２のチャコール担
持水酸化パラジウムをその溶液に添加し、次いでベンジ
ル保護基を実施例１ａ）の記載と同様にして水素添加に
より除去する。同様の後処理の後、１２４℃の融点を有
する同一化合物１ａ）が得られる。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中、 Ｒ＾１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であ
   り、そして Ｒ＾２は、水素、ベンジル基またはアシル基ＣＯ−Ｒ＾
   ３（ただし式中Ｒ＾３は１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル基、ベンジル基またはフェニル基である）である
   〕 で示される化合物。 ２）Ｒ＾１がイソプロピルを表わし、そしてＲ＾２が水
   素および／またはアセチルを表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３）Ａ）次の式２ ▲数式、化学式、表等があります▼２ （式中Ｒ＾１は前記定義どおりである） で示される化合物をハロゲン化合物、特に次の式３ ▲数式、化学式、表等があります▼３ （式中Ｒ＾２は前記定義どおりである） で示される塩素化合物と反応させ、次いでトリメチルシ
   リルまたはベンジル保護基を除去し、そして適切な場合
   にはアシル基をけん化し；あるいは、 Ｂ）次の式４ ▲数式、化学式、表等があります▼４ （式中、Ｒ＾１は前記定義どおりである） で示される化合物を、次の式５ ▲数式、化学式、表等があります▼５ （式中Ｒ＾２はベンジル基またはアシル基であり、そし
   てＲ＾３は前記定義どおりである） で示される反応性アセトキシ化合物と反応させ、そして
   ベンジル保護基を除去しまたアシル基をけん化し；ある
   いは、 Ｃ）次の式６ ▲数式、化学式、表等があります▼６ で示される２−アミノ−６−クロロプリンを（適切な場
   合には次の式７ ▲数式、化学式、表等があります▼７ で示されるビス−（トリメチルシリル）化合物として）
   、ハロゲン化合物、特に次の式３▲数式、化学式、表等
   があります▼３ （式中Ｒ＾２は前記定義どおりである） で示される塩素化合物と反応させ、そして次の式８また
   は９ ▲数式、化学式、表等があります▼８ ▲数式、化学式、表等があります▼９ で示される反応生成物を、化合物９中のトリメチルシリ
   ル保護基の除去後に、次の式１０（アルカリ金属）−Ｏ
   Ｒ＾１１０ （式中Ｒ＾１は前記定義どおりであり、そしてアルカリ
   金属は、Ｌｉ、ＮａまたはＫを表わす）で示されるアル
   カリ金属アルコラートを用いてエーテル化し、そしてベ
   ンジル保護基Ｒ＾２を除去する ことより成る、特許請求の範囲第１項記載の式１で示さ
   れる化合物の製造方法。 ４）有効量の少くとも一種の、特許請求の範囲第１項記
   載の式１で示される化合物を含む医薬。