JPS62116583A - プリン誘導体 - Google Patents
プリン誘導体Info
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- JPS62116583A JPS62116583A JP61214083A JP21408386A JPS62116583A JP S62116583 A JPS62116583 A JP S62116583A JP 61214083 A JP61214083 A JP 61214083A JP 21408386 A JP21408386 A JP 21408386A JP S62116583 A JPS62116583 A JP S62116583A
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- compounds
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- compound
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、非アドレナリン性気管支拡張剤として有用な
新規プリン誘導体の合成中間体として有用な化合物に関
する０ テオフィリンは、普通エチレンジアミン塩（アミノフィ
リン）又はコリン塩として投与されるが、普通気管支喘
息の処置に処方される強力かつ有用な非アドレナリン性
気管支拡張剤である。容易に溶解するので、アミノフィ
リンは多年経口投与の際有効な気管支拡張剤として使用
されているっ然し、アミノフィリンは、いくつかの欠点
、例えば、胃の刺戟、及び心臓血管及び中枢神経系副作
用を有し、力価の増大及び（又は）副作用の減少のよう
な利点の多い新しい非アドレナリン性気管支拡張剤を求
める根拠となっている。
新規プリン誘導体の合成中間体として有用な化合物に関
する０ テオフィリンは、普通エチレンジアミン塩（アミノフィ
リン）又はコリン塩として投与されるが、普通気管支喘
息の処置に処方される強力かつ有用な非アドレナリン性
気管支拡張剤である。容易に溶解するので、アミノフィ
リンは多年経口投与の際有効な気管支拡張剤として使用
されているっ然し、アミノフィリンは、いくつかの欠点
、例えば、胃の刺戟、及び心臓血管及び中枢神経系副作
用を有し、力価の増大及び（又は）副作用の減少のよう
な利点の多い新しい非アドレナリン性気管支拡張剤を求
める根拠となっている。
多数のプリン誘導体が特許及び科学文献に開示されてい
る。前記の参考文献の例は次のとおシである：（式中Ｒ
はシクロヘキシル又は２−シクロへキセニルである）を
有する化合物の合成を開示している。これらの化合物は
、潜在性のある抗癌剤として製造された。
る。前記の参考文献の例は次のとおシである：（式中Ｒ
はシクロヘキシル又は２−シクロへキセニルである）を
有する化合物の合成を開示している。これらの化合物は
、潜在性のある抗癌剤として製造された。
Ｚ 米国特許３，９１７，８３７は、抗炎症剤として化
合物の使用を開示している。
合物の使用を開示している。
３、米国特許３，９３０，００５は、式％式％
（式中Ｒ２及びＲ３は、就中水素であってよく、Ｒ，は
、就中（低級）アルコキシであってよい）の化合物を開
示している。これらの化合物は、抗炎症活性を有してい
るといわれる。
、就中（低級）アルコキシであってよい）の化合物を開
示している。これらの化合物は、抗炎症活性を有してい
るといわれる。
４、ベルギー特許８５３，０８６ （Ｆａｒｍｄｏｃ
７０７１９Ｙ）は、式 （式中Ｘは０１〜Ｃ６アルコキシ又は−ＮＨＲである；
ＲはＨ又は（低級）アルキルでめる；ＹはＣ１〜Ｃ６ア
ルキル、０３〜ＣＩＧシクロアルキル又はヒドロキシシ
クロアルキル、フェニル、ハロフェニル、トリフロロメ
チル−フェニル、１２までの炭素原子のビシクロアルキ
ル又はヒドロキシビシクロアルキル、或いは−ＡＲ’で
ある：Ａはメチレン又はエチレンである；Ｒ’Ｕフェニ
ル、ノ・ロフェニル、トリフロロメチルフェニル、１２
までの炭素原子のビシクロアルキル又はヒドロキシビシ
クロアルキルである；ＱはＨ１Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜ＣＩＧ シクロアルキル又はヒドロキシシクロアル
キル、１２までの炭素原子のビシクロアルキル又はヒド
ロキシビシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ト
リフロロメチル−フェニル、又Ｆｉ、ＡＲ′である；或
いはＸはハロゲン又は（低級）ジアルキルアミンである
；Ｙはメチル、エチル、シクロペンチル、フェニル、ハ
ロフェニル、トリフロロメチル、−フェニル又はベンジ
ルであシ；そしてＱは前に定義されたとおりである）の
化合物を開示している。これらの化合物は、乾解の処置
に有用でちると報告されている０ ５、西独出願公告２．１６０９８５ （Ｆａｒｍｄｏｃ
７０８６３Ｙ）は、式 〔式中Ｒ１及びＲ２は、ＯＨ又はＯＮＯ，であるか、或
いは共にＣ２〜Ｃ７アルキリデン、アラ−アルキリデン
又はＣＲ，Ｒ，を形成する：Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ７ア
ルキルである；ＲｓはＯＲ，又はＮＲ７Ｒ，である；Ｒ
６はＣ１〜Ｃ７アルキルである；Ｒ７及びＲ８は、随意
には置換されているＣ１％Ｃ，アルキル又はＣ３〜Ｃ７
シクロアルキルであるか、或いは共にＣ２〜Ｃ，アルキ
レン基（１個のＣＨＪは随意にはヘテジ原子によシ置換
されている）を形成する；Ｒ３は０１〜Ｃ７アルキル又
はアルコキシ、随意には置換されたフェニル又はＨであ
る；ＸはＯＲ９又はＮＲＩＯＲＩＩである；Ｒ９はＣ１
％Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、随意には
置換されたフェニル又はアールアルキルである：ＲＩＯ
及びＲ１１はＨ１随意には置換された０１〜ｃ７アルキ
ル、アルケニル又はアルキニル、随意には置換されたＣ
３〜Ｃ７シクロアルキル、置換フェニル、ベンジルアミ
ノ、２−メチルフリル又はアダマンチル、或いは一方は
Ｈであシそして他方は式 （式中ｎは２〜１６である）の基であることができる；
或いはＲＩＧ及びＲ１１は共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基
（１個のＣＨ２基はヘテｅ７原子によう置換されること
ができる）を形成する〕の化合物を開示している。これ
らの化合物は、循環、心臓及び代謝活性を有するといわ
れている。
７０７１９Ｙ）は、式 （式中Ｘは０１〜Ｃ６アルコキシ又は−ＮＨＲである；
ＲはＨ又は（低級）アルキルでめる；ＹはＣ１〜Ｃ６ア
ルキル、０３〜ＣＩＧシクロアルキル又はヒドロキシシ
クロアルキル、フェニル、ハロフェニル、トリフロロメ
チル−フェニル、１２までの炭素原子のビシクロアルキ
ル又はヒドロキシビシクロアルキル、或いは−ＡＲ’で
ある：Ａはメチレン又はエチレンである；Ｒ’Ｕフェニ
ル、ノ・ロフェニル、トリフロロメチルフェニル、１２
までの炭素原子のビシクロアルキル又はヒドロキシビシ
クロアルキルである；ＱはＨ１Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜ＣＩＧ シクロアルキル又はヒドロキシシクロアル
キル、１２までの炭素原子のビシクロアルキル又はヒド
ロキシビシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ト
リフロロメチル−フェニル、又Ｆｉ、ＡＲ′である；或
いはＸはハロゲン又は（低級）ジアルキルアミンである
；Ｙはメチル、エチル、シクロペンチル、フェニル、ハ
ロフェニル、トリフロロメチル、−フェニル又はベンジ
ルであシ；そしてＱは前に定義されたとおりである）の
化合物を開示している。これらの化合物は、乾解の処置
に有用でちると報告されている０ ５、西独出願公告２．１６０９８５ （Ｆａｒｍｄｏｃ
７０８６３Ｙ）は、式 〔式中Ｒ１及びＲ２は、ＯＨ又はＯＮＯ，であるか、或
いは共にＣ２〜Ｃ７アルキリデン、アラ−アルキリデン
又はＣＲ，Ｒ，を形成する：Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ７ア
ルキルである；ＲｓはＯＲ，又はＮＲ７Ｒ，である；Ｒ
６はＣ１〜Ｃ７アルキルである；Ｒ７及びＲ８は、随意
には置換されているＣ１％Ｃ，アルキル又はＣ３〜Ｃ７
シクロアルキルであるか、或いは共にＣ２〜Ｃ，アルキ
レン基（１個のＣＨＪは随意にはヘテジ原子によシ置換
されている）を形成する；Ｒ３は０１〜Ｃ７アルキル又
はアルコキシ、随意には置換されたフェニル又はＨであ
る；ＸはＯＲ９又はＮＲＩＯＲＩＩである；Ｒ９はＣ１
％Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、随意には
置換されたフェニル又はアールアルキルである：ＲＩＯ
及びＲ１１はＨ１随意には置換された０１〜ｃ７アルキ
ル、アルケニル又はアルキニル、随意には置換されたＣ
３〜Ｃ７シクロアルキル、置換フェニル、ベンジルアミ
ノ、２−メチルフリル又はアダマンチル、或いは一方は
Ｈであシそして他方は式 （式中ｎは２〜１６である）の基であることができる；
或いはＲＩＧ及びＲ１１は共にＣ２〜Ｃ５アルキレン基
（１個のＣＨ２基はヘテｅ７原子によう置換されること
ができる）を形成する〕の化合物を開示している。これ
らの化合物は、循環、心臓及び代謝活性を有するといわ
れている。
６、 Ｃｈｅｍ、 Ｐｂａｒｍ、且す↓、、２３（４
）、７５９〜７７４（１９７５）は、就中式 （式中Ｒは（低級）アルキルである）の化合物を開示し
ている。これらの化合物は、冠血管拡張作用を有すると
いわれている。
）、７５９〜７７４（１９７５）は、就中式 （式中Ｒは（低級）アルキルである）の化合物を開示し
ている。これらの化合物は、冠血管拡張作用を有すると
いわれている。
７、 日本出願公告５２−７５２−７１４９２（Ｆａｒ
５３１９０Ｙ）〔式中Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１゜直鎖又は
枝分れアルキル、Ｃ５〜ＣＩＯシクロアルキル、０７〜
Ｃ１ｌアールアルキル又は式（式中Ｒ２はＣ７〜Ｃ１１
アールアルキル、モノ置換アールアルキル、シンナミル
又はフレニルである）のピペラジノエチルである；Ｒ３
は、０１〜ＣＩＯ直鎖又は枝分れアルキル、０５〜ＣＩ
Ｏシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃｔｔアールアルキル又は上
に定義されたとおりのピペラジノエチルであるが、ただ
しＲ，及びＲ３がメチルである、Ｒ１がメチルでありか
つＲ３がエチルである、又Ｒ１がＣ５〜ＣＩＯシクロア
ルキルでありかつＲ３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ
ｌ０シクロアルキル又は０７〜Ｃ１ｌアールアールアル
キルである化合物を除外する〕の化合物を開示している
。これらの化合物は、血小板凝集阻止効果を示すこと又
冠拡張活性を有することが報告されている。
５３１９０Ｙ）〔式中Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１゜直鎖又は
枝分れアルキル、Ｃ５〜ＣＩＯシクロアルキル、０７〜
Ｃ１ｌアールアルキル又は式（式中Ｒ２はＣ７〜Ｃ１１
アールアルキル、モノ置換アールアルキル、シンナミル
又はフレニルである）のピペラジノエチルである；Ｒ３
は、０１〜ＣＩＯ直鎖又は枝分れアルキル、０５〜ＣＩ
Ｏシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃｔｔアールアルキル又は上
に定義されたとおりのピペラジノエチルであるが、ただ
しＲ，及びＲ３がメチルである、Ｒ１がメチルでありか
つＲ３がエチルである、又Ｒ１がＣ５〜ＣＩＯシクロア
ルキルでありかつＲ３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ
ｌ０シクロアルキル又は０７〜Ｃ１ｌアールアールアル
キルである化合物を除外する〕の化合物を開示している
。これらの化合物は、血小板凝集阻止効果を示すこと又
冠拡張活性を有することが報告されている。
８、 Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、、 ２
５ （７）、１８１１〜１８２１（１９７７）は、就中
式 の化合物を含む、２−チオアデノシン誘導体の製造全開
示しているっ上の化合物は、血小板凝集阻止剤としてわ
′ずかに有効であると報告されている。著者は、９位に
リボース糖部分を有する対応する化合物がはるかに有効
であったことを注記し、２−チオアデノシン誘導体のリ
ボシル部分が有効な血小板凝集阻止のために不可欠であ
り、他の置換分に代えることができないと結論している
。
５ （７）、１８１１〜１８２１（１９７７）は、就中
式 の化合物を含む、２−チオアデノシン誘導体の製造全開
示しているっ上の化合物は、血小板凝集阻止剤としてわ
′ずかに有効であると報告されている。著者は、９位に
リボース糖部分を有する対応する化合物がはるかに有効
であったことを注記し、２−チオアデノシン誘導体のリ
ボシル部分が有効な血小板凝集阻止のために不可欠であ
り、他の置換分に代えることができないと結論している
。
２位にアルコキシ置換分かつ９位にシクロアルキル又は
シクロアルケニル基を有する２、９−ジ置換アデニン銹
導体を開示している文献は見出されない。
シクロアルケニル基を有する２、９−ジ置換アデニン銹
導体を開示している文献は見出されない。
本発明は、ヒスタミン又は他の気管支狭窄性物質により
誘起される気管支狭窄を有効に阻止する新規プリン誘導
体の合成を目的とする。これらの化合物は、非アドレナ
リン性類の気管支拡張剤に属し、気管支喘息、アレルギ
ー喘息を含む喘息、気管支炎、肺気腫及び気管支痙縮を
含む他の慢性呼吸器疾患の処置の際哺乳類に投与するの
に有用である。本発明の好適な化合物は、標準薬理学的
試験操作によりアミンフィリンに比しすぐれた気管支拡
張活性を有し、心臓血管及び中枢神経系副作用が減少し
ていることが示されている。
誘起される気管支狭窄を有効に阻止する新規プリン誘導
体の合成を目的とする。これらの化合物は、非アドレナ
リン性類の気管支拡張剤に属し、気管支喘息、アレルギ
ー喘息を含む喘息、気管支炎、肺気腫及び気管支痙縮を
含む他の慢性呼吸器疾患の処置の際哺乳類に投与するの
に有用である。本発明の好適な化合物は、標準薬理学的
試験操作によりアミンフィリンに比しすぐれた気管支拡
張活性を有し、心臓血管及び中枢神経系副作用が減少し
ていることが示されている。
本発明で目的とする最終化合物は、構造である。
本発明中漬用される場合用語「医薬として使用可能な酸
付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸等のような鉱酸；又酢酸、クエン酸、ビバル
酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸の
ような有機酸から形成される塩を包含する。本発明の化
合物と塩を形成する非毒性の酸はいずれも適当である。
付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸等のような鉱酸；又酢酸、クエン酸、ビバル
酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸の
ような有機酸から形成される塩を包含する。本発明の化
合物と塩を形成する非毒性の酸はいずれも適当である。
塩類は、当該技術に周知の常法によって製造される。
上にいうＣ１？Ｃ，アルキ１ル、は、直鎖又は枝分れ炭
化水素鎖を有するものを包含する。特に好適なアルキル
基は、１〜４の炭素原子を有するものである。適当なＣ
１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、インプロピル、ｎ−７’チル、インブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。
化水素鎖を有するものを包含する。特に好適なアルキル
基は、１〜４の炭素原子を有するものである。適当なＣ
１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、インプロピル、ｎ−７’チル、インブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。
式Ｉ中に包含される最も好適な化合物は、ＲがＣ２Ｈ５
−１ｎ−Ｃ３Ｈ７−又はｎ−Ｃ４Ｈｇ−であるものであ
る。前記の化合物は、気管支拡張剤活性について標準試
験管内及び生体内試歌にかける時、アミノフィリンに比
しすぐれた力価を示した。それらは又、アミノフィリン
対照剤と比較した時心臓血管及び中枢神経系副作用を低
下させた。
−１ｎ−Ｃ３Ｈ７−又はｎ−Ｃ４Ｈｇ−であるものであ
る。前記の化合物は、気管支拡張剤活性について標準試
験管内及び生体内試歌にかける時、アミノフィリンに比
しすぐれた力価を示した。それらは又、アミノフィリン
対照剤と比較した時心臓血管及び中枢神経系副作用を低
下させた。
本発明は式
の新規中間体に関し、それらは後述する方法により容易
に式Ｉの化合物に変換することができる。中間体■及び
■′並びにその医薬として使用可能な酸付加塩も有利な
気管支拡張剤活性を示す。
に式Ｉの化合物に変換することができる。中間体■及び
■′並びにその医薬として使用可能な酸付加塩も有利な
気管支拡張剤活性を示す。
式Ｉの化合物は、下に示す一般反応図式により製造する
ことができる。
ことができる。
ｔ
１（２−シクロヘキセニルである式Ｉの化合物は、２．
６−ジクロロプリン（既知化合物）から次の連続工程よ
りなる方法によって製造することができる。
６−ジクロロプリン（既知化合物）から次の連続工程よ
りなる方法によって製造することができる。
１）不活性溶媒中４６−シクロロブ１ノンを約１当量の
ＨｇＣｔ鵞又はＮａ＋、Ｋ＋、’ＩＬ＋又はＡｇ＋源（
艮イぢ解離して所望のイオンを生成する塩）と反応させ
て式（式中ＭはＨｇＣｔ、Ｎａ、に、Ｔｔ又はＡりでお
る）を有する金属誘導体を得； ２）実質的に無水の有機溶媒中金属誘導体■を式（式中
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）の３−ノ・ロシ
クロヘキセンと縮合させて式 を有する中間体を得１ ３）不活性溶媒中ＮＨ３によるアミノ化に中間体■８耐
を有する中間体を得；そして ４）不活性溶媒中中間体■を式ＲＯ−ａｌＫ（式中ａｌ
Ｋ はナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義
したとおりである）のアルカリ金属アルコキシ化物と加
熱して所望の式■の遊離塩基生成物を得、そして所望の
場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をその
医薬として使用可能な酸付加塩に変換する。
ＨｇＣｔ鵞又はＮａ＋、Ｋ＋、’ＩＬ＋又はＡｇ＋源（
艮イぢ解離して所望のイオンを生成する塩）と反応させ
て式（式中ＭはＨｇＣｔ、Ｎａ、に、Ｔｔ又はＡりでお
る）を有する金属誘導体を得； ２）実質的に無水の有機溶媒中金属誘導体■を式（式中
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）の３−ノ・ロシ
クロヘキセンと縮合させて式 を有する中間体を得１ ３）不活性溶媒中ＮＨ３によるアミノ化に中間体■８耐
を有する中間体を得；そして ４）不活性溶媒中中間体■を式ＲＯ−ａｌＫ（式中ａｌ
Ｋ はナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義
したとおりである）のアルカリ金属アルコキシ化物と加
熱して所望の式■の遊離塩基生成物を得、そして所望の
場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をその
医薬として使用可能な酸付加塩に変換する。
好ましくは、所望の遊離塩基生成物が生成するまで、不
活性溶媒中中間体ｎを弐ＲＯ−ａｌＫ（式中ａｌｋはす
） ＩＪウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義され
たとおシである）のアルカリ金属アルコキシ化物と加熱
することにより、式 （式中ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物、或い
はその医薬として使用可能な酸付加酸を製造し、そして
所望の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物
をその医薬として使用可能な酸付加塩に変換するＯＲ，
がシクロヘキシルである式Ｉの化合物は、Ｒ１＝ シク
ロへキセニルを有する対応する生成物の接触水素添カロ
によって製造することができる。適当な操作の例として
、式Ｉａの化合物を適当な非還元性不活性溶媒（例えば
、メタノール、エタノール、水、水性メタノール、水性
エタノール）に溶解し、次に常用の水素添加触媒を使用
して水素添加することができる。適当な触媒の例は、ノ
くラジウム黒、Ｐ ｄ −Ｂ ａ Ｓ ０４、ｐａ−ｃ
、ｐｔｏ、、Ｒｕ−Ｃ％Ｒｈ−Ｃ，ラネーニッケル、Ｃ
ｕＣｒ０．ＲｈＣ２（Ｐ（ＣｓＨｓ）３〕３ 及びＲｕ
Ｃ２（Ｐ （ＣａＨｓ）ｓ ）３ ｋ包含する。好適な
触媒は、ノくラジウム炭である。この水素添加工程に対
して温度及び圧力は決定的ではないが、室温及び大気圧
の条件下有利な結果が達成されている。
活性溶媒中中間体ｎを弐ＲＯ−ａｌＫ（式中ａｌｋはす
） ＩＪウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義され
たとおシである）のアルカリ金属アルコキシ化物と加熱
することにより、式 （式中ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物、或い
はその医薬として使用可能な酸付加酸を製造し、そして
所望の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物
をその医薬として使用可能な酸付加塩に変換するＯＲ，
がシクロヘキシルである式Ｉの化合物は、Ｒ１＝ シク
ロへキセニルを有する対応する生成物の接触水素添カロ
によって製造することができる。適当な操作の例として
、式Ｉａの化合物を適当な非還元性不活性溶媒（例えば
、メタノール、エタノール、水、水性メタノール、水性
エタノール）に溶解し、次に常用の水素添加触媒を使用
して水素添加することができる。適当な触媒の例は、ノ
くラジウム黒、Ｐ ｄ −Ｂ ａ Ｓ ０４、ｐａ−ｃ
、ｐｔｏ、、Ｒｕ−Ｃ％Ｒｈ−Ｃ，ラネーニッケル、Ｃ
ｕＣｒ０．ＲｈＣ２（Ｐ（ＣｓＨｓ）３〕３ 及びＲｕ
Ｃ２（Ｐ （ＣａＨｓ）ｓ ）３ ｋ包含する。好適な
触媒は、ノくラジウム炭である。この水素添加工程に対
して温度及び圧力は決定的ではないが、室温及び大気圧
の条件下有利な結果が達成されている。
Ｒ１がシクロヘキシルである弐■の化合物の別製法は、
次の連続工程↓シなる。
次の連続工程↓シなる。
１）不活性溶媒中２．６−ジクロロプリンを約１当量の
ＨｇＣｌ２又はＮａ 、 Ｋ 、 Ｔｔ 又はＡ
ｇ 源と反応させて金属誘導体■を得； ２）実質的に無水の不活性有機溶媒中金属誘導体■を式
（式中Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）のハロゲ
ン化シクロヘキシルと縮合させて式 を有する中間体を得； ３）不活性溶媒中ＮＨ３によるアミノ化に中間体ｖ′
をかけて式 を有する中間体を得；そして ４）不活性溶媒中中間体■′を式ＲＯ−ａｌｋ（式中ａ
ｌｋはナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義
されたとおシである）のアルカリ金属アルコキシ化物と
加熱して式ｉの所望の遊離塩基生成物を得、そして所望
の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をそ
の医薬として使用可能な酸付加塩に変換する。
ＨｇＣｌ２又はＮａ 、 Ｋ 、 Ｔｔ 又はＡ
ｇ 源と反応させて金属誘導体■を得； ２）実質的に無水の不活性有機溶媒中金属誘導体■を式
（式中Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）のハロゲ
ン化シクロヘキシルと縮合させて式 を有する中間体を得； ３）不活性溶媒中ＮＨ３によるアミノ化に中間体ｖ′
をかけて式 を有する中間体を得；そして ４）不活性溶媒中中間体■′を式ＲＯ−ａｌｋ（式中ａ
ｌｋはナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは上に定義
されたとおシである）のアルカリ金属アルコキシ化物と
加熱して式ｉの所望の遊離塩基生成物を得、そして所望
の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をそ
の医薬として使用可能な酸付加塩に変換する。
また、所望の遊離塩基生成物が生成するまで、不活性溶
媒中中間体■′ヲ式ＲＯ−ａｌｋ（弐ａｌｋはナトリウ
ム塩ルルカリ金属アルコキシ化物と加熱し、そして所望
の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をそ
の医薬として使用可能な酸付加塩に変換することにより
、式〔式中Ｒは０１〜Ｃ６アルキルである）の化合物、
或いはその医薬として使用可能な酸付加塩を製造する。
媒中中間体■′ヲ式ＲＯ−ａｌｋ（弐ａｌｋはナトリウ
ム塩ルルカリ金属アルコキシ化物と加熱し、そして所望
の場合には、それ自体既知の方法によって該生成物をそ
の医薬として使用可能な酸付加塩に変換することにより
、式〔式中Ｒは０１〜Ｃ６アルキルである）の化合物、
或いはその医薬として使用可能な酸付加塩を製造する。
λ６−ジクロロプリンの金属誘導体は、Ｊ、 Ａｍ、
Ｃｈｅｍ。
Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、 ７３．１６５０（１９５１） 中開示さ
れている一般操作によって製造することができ、即ち２
．６−ジクロロプリンを沸騰水に溶解し、溶媒を塩基性
（例えば水性アンモニアにより）とし、約１当量の碇、
ｆ４ （ｅｌｌえばＡｇＮ０３）を添加して所望の２．
６−ジクロロプリン銀塩を生成させる。
れている一般操作によって製造することができ、即ち２
．６−ジクロロプリンを沸騰水に溶解し、溶媒を塩基性
（例えば水性アンモニアにより）とし、約１当量の碇、
ｆ４ （ｅｌｌえばＡｇＮ０３）を添加して所望の２．
６−ジクロロプリン銀塩を生成させる。
２．６−ジクロロプリンのナトリウム塩は、Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、、 ２５．１８１１ （１９７７）中記載さ
れている一般操作に従って製造することができ、即ちジ
メチルホルムアミドのような不活性溶媒中２．６−ジク
ロロプリンを懸濁し、ＮａＯＨ又はＮａＯＣＨ３のよう
なナトリウム塩の約１当量を添加して系内で所望の塩を
生成させる０２．６−ジクロロプリンのカリウム塩は、
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
れている一般操作に従って製造することができ、即ちジ
メチルホルムアミドのような不活性溶媒中２．６−ジク
ロロプリンを懸濁し、ＮａＯＨ又はＮａＯＣＨ３のよう
なナトリウム塩の約１当量を添加して系内で所望の塩を
生成させる０２．６−ジクロロプリンのカリウム塩は、
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｅ、、 ８１．１９７（１９５９）及び Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、。
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、。
８１．２３１０（１９６３）中開示されている一般操作
に従って製造することができ、即ち２．６−ジクロロプ
リンをジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒に溶解し、Ｋ２Ｃ０３のようなカリ
ウム塩の１当量を添加して系内で所望の金属塩を生成さ
せる。
に従って製造することができ、即ち２．６−ジクロロプ
リンをジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒に溶解し、Ｋ２Ｃ０３のようなカリ
ウム塩の１当量を添加して系内で所望の金属塩を生成さ
せる。
２．６−ジクロロプリンのタリウム（１）塩は、Ｊ、
Ｏｒｇ。
Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、 ３４．１１７０（１９６０）中開示され
ている一般操作に従って、エタノールのような不活性溶
媒中２．６−ジクロロプリンの溶液にエトキシ化タリウ
ム（Ｉ）のようなタリウム（Ｉ）塩の添加によって製造
することができる。
ている一般操作に従って、エタノールのような不活性溶
媒中２．６−ジクロロプリンの溶液にエトキシ化タリウ
ム（Ｉ）のようなタリウム（Ｉ）塩の添加によって製造
することができる。
スロージクロロプリンのクロロマーキュリ塩は、他のプ
リン類について前に使用された方法によって製造するこ
とができる。例えばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、 ２
２，９５４−９９９（１９５７）参照。不活性水性又は
水性有機溶媒、例えば５０％エタノールのような水性Ｃ
，−ＣＳアルカノール中約１当景のＨｇＣｌ２に２．６
−ジクロロプリンを添加する０次にアルカリ金属水散化
物（例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ）の水溶液のような塩基を
攪拌下に添加する。反応工程の完了を示す恒常的な淡黄
色（ＨｇＯの生成による）を生じる塩基を使用する。ク
ロロマーキュリ塩は、本発明の方法中使用するのに好適
な金属誘導体である。
リン類について前に使用された方法によって製造するこ
とができる。例えばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、 ２
２，９５４−９９９（１９５７）参照。不活性水性又は
水性有機溶媒、例えば５０％エタノールのような水性Ｃ
，−ＣＳアルカノール中約１当景のＨｇＣｌ２に２．６
−ジクロロプリンを添加する０次にアルカリ金属水散化
物（例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ）の水溶液のような塩基を
攪拌下に添加する。反応工程の完了を示す恒常的な淡黄
色（ＨｇＯの生成による）を生じる塩基を使用する。ク
ロロマーキュリ塩は、本発明の方法中使用するのに好適
な金属誘導体である。
金属誘導体■を３−ノ・ロシクロヘキセン、好適には３
−ブロモシクロヘキセン、或いはノーロゲン化シクロヘ
キシルと縮合させて、夫々、中間体■又はｖ′を得る。
−ブロモシクロヘキセン、或いはノーロゲン化シクロヘ
キシルと縮合させて、夫々、中間体■又はｖ′を得る。
反応条件は、常用のヌクレオシド合成中用いられるもの
と実質的に同一である〔例えば、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｓｏｃ、、 ８１．１９７−２０１ （１９５
９）参照〕。好適な実施の態様においては、芳香族炭化
水素（例ｔばベンゼン、キシレン、トルエン）のような
不活性な実質的に無水の有機溶媒中化合物■に、好適に
は過剰の、３−ハロシクロヘキセン又は／・ロゲン化シ
クロヘキシルを添加し、反応混合物を加熱還流して中間
体■又はＶ′を生成させる。
と実質的に同一である〔例えば、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｓｏｃ、、 ８１．１９７−２０１ （１９５
９）参照〕。好適な実施の態様においては、芳香族炭化
水素（例ｔばベンゼン、キシレン、トルエン）のような
不活性な実質的に無水の有機溶媒中化合物■に、好適に
は過剰の、３−ハロシクロヘキセン又は／・ロゲン化シ
クロヘキシルを添加し、反応混合物を加熱還流して中間
体■又はＶ′を生成させる。
６−クロロ置換分を６−アミン基に置換するだめのこの
ようにして生じた中間体のアミン化は、常用の操作によ
って実施することができる〔例えは、旦す三−Ｐｈａｒ
ｍ、乱畦卦。
ようにして生じた中間体のアミン化は、常用の操作によ
って実施することができる〔例えは、旦す三−Ｐｈａｒ
ｍ、乱畦卦。
２３．７５９−７７４（１９７５）参照〕。好適な実施
の態様においては中間体Ｖ又はｖ′を不活性溶媒（例え
ば水、メタノール、エタノール）に懸濁し、このサスペ
ンションをアンモニアガスで飽和（好適には〜０℃のよ
うな低温において）し、次にこの飽和反応混合物を室温
のすぐ上から反応媒質の沸点までの温度において加熱す
る。最も好適なアミノ化操作は、メタノール性アンモニ
ア中適当な中間体の溶液を封管中で約１００℃に加熱す
ることよりなる。前記のとおり、化合物■及び■′は、
強力な気管支拡張剤並びに式Ｉの２−アルコキシ生成物
の製造における中間体である。
の態様においては中間体Ｖ又はｖ′を不活性溶媒（例え
ば水、メタノール、エタノール）に懸濁し、このサスペ
ンションをアンモニアガスで飽和（好適には〜０℃のよ
うな低温において）し、次にこの飽和反応混合物を室温
のすぐ上から反応媒質の沸点までの温度において加熱す
る。最も好適なアミノ化操作は、メタノール性アンモニ
ア中適当な中間体の溶液を封管中で約１００℃に加熱す
ることよりなる。前記のとおり、化合物■及び■′は、
強力な気管支拡張剤並びに式Ｉの２−アルコキシ生成物
の製造における中間体である。
次に中間体■又は■′を求核置換反応に付して２−クロ
ロ置換分を２−アルコキシ基に変換する。この工程は、
西独出願公告２，２５８，３７８中開示されている一般
操作によって実施することができる。好適な実施の態様
においては中１’ｊ＋体■又は■′を不活性溶ａ（例え
ばベンゼン、ジメチルホルムアミド又はＣ！〜Ｃ６アル
カノール）中アルカリ金属（低級）アルコキシ化物（Ｒ
ＯＮａ又はＲＯＫ、たたしＲは自〜Ｃ６アルキルである
）の溶液と加熱する。（低級）アルカノール溶媒が使用
されるならば、この工程中使用されるアルカノール及び
アルコキシ化物は共に同じ゛Ｒ″置換分を含有するべき
である。この反応に対する温度は決定的ではないが、置
換を還流温度において実施して収量を最大にしかつ反応
時間を最小にすることが好適である。反応完了時、反応
混合物中過剰の塩基を酸で中和し、蒸発乾固によって等
所望の遊離塩基を回収する。
ロ置換分を２−アルコキシ基に変換する。この工程は、
西独出願公告２，２５８，３７８中開示されている一般
操作によって実施することができる。好適な実施の態様
においては中１’ｊ＋体■又は■′を不活性溶ａ（例え
ばベンゼン、ジメチルホルムアミド又はＣ！〜Ｃ６アル
カノール）中アルカリ金属（低級）アルコキシ化物（Ｒ
ＯＮａ又はＲＯＫ、たたしＲは自〜Ｃ６アルキルである
）の溶液と加熱する。（低級）アルカノール溶媒が使用
されるならば、この工程中使用されるアルカノール及び
アルコキシ化物は共に同じ゛Ｒ″置換分を含有するべき
である。この反応に対する温度は決定的ではないが、置
換を還流温度において実施して収量を最大にしかつ反応
時間を最小にすることが好適である。反応完了時、反応
混合物中過剰の塩基を酸で中和し、蒸発乾固によって等
所望の遊離塩基を回収する。
式ＬＩＩ又は■′の遊離塩基生成物は、常法によって医
薬として使用可能な酸付加塩に変換することができる。
薬として使用可能な酸付加塩に変換することができる。
かくして、例えば、遊離塩基を不活性溶媒に浴腑し、約
１当量の適当な有機又は無機の酸と反応させて所望の塩
を得、溶媒沈殿又は凍結乾燥によって塩を回収する。
１当量の適当な有機又は無機の酸と反応させて所望の塩
を得、溶媒沈殿又は凍結乾燥によって塩を回収する。
依
能な酸付加塩の有効気管支拡張ｉｊｋを気管支狭窄罹患
間乳類に投与することにより該浦乳類中該条件が低下さ
れる。最も有利にはこの方法は、特に好適であると前述
した式Ｉの２−アルコキシ訪導体を使用して実施される
。
間乳類に投与することにより該浦乳類中該条件が低下さ
れる。最も有利にはこの方法は、特に好適であると前述
した式Ｉの２−アルコキシ訪導体を使用して実施される
。
本発明の薬理学的に活性な化合物は、１個の治療剤とし
てか又は他の治療剤との混合物として投与することがで
きる。それらは単体で投与してよいが、一般に医薬用組
成物の形態で与えられる。前記の組成物の例は、錠剤、
！ＩＪ。
てか又は他の治療剤との混合物として投与することがで
きる。それらは単体で投与してよいが、一般に医薬用組
成物の形態で与えられる。前記の組成物の例は、錠剤、
！ＩＪ。
カプセル、粉剤、エーロゾルスプレー、水性又は油性サ
スペンション、シロップ、エリキシル及び水溶液を包含
する。
スペンション、シロップ、エリキシル及び水溶液を包含
する。
これらの化合物は、経口で投与するのが好適であるが、
吸入又は注射によシ投与することもできる。
吸入又は注射によシ投与することもできる。
医薬用組成物及び医薬用担体は希釈剤の種類は、勿論、
所望の投与径路によってきまる。例えば、経口用組成物
は、錠剤又はカプセルの形態であってよく、結合剤（例
えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン）、充填剤（例
えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、Ｍカルシウ
ム、ンルビトール又はグリセリン）、滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール又はシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプン）又は湿
潤剤（例えは、ラウリル硫酸ナトリウム）のような常用
の賦形剤を含有することができる。経口用液剤は、水性
又は油性サスペンション、溶液、エマルジョン、シロッ
プ、エリヤシル等の形態であってよいし又は使用前水又
は他の適当な媒体で再構成するためのドライプロダクト
として供されてよい。前記の液剤は、懸濁化剤、付番剤
、希釈剤又は乳化剤のような常用の添加剤を含有するこ
とができる。非経口投与又は吸入のためには、常用の医
薬用媒体と共に式Ｉの化合物の溶液又はサスペンション
を、例えば吸入用エーロゾルスプレーとして、静脈内注
射用水溶液として又は筋肉内注射用油性サスペンション
として用いることができる。
所望の投与径路によってきまる。例えば、経口用組成物
は、錠剤又はカプセルの形態であってよく、結合剤（例
えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン）、充填剤（例
えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、Ｍカルシウ
ム、ンルビトール又はグリセリン）、滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール又はシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプン）又は湿
潤剤（例えは、ラウリル硫酸ナトリウム）のような常用
の賦形剤を含有することができる。経口用液剤は、水性
又は油性サスペンション、溶液、エマルジョン、シロッ
プ、エリヤシル等の形態であってよいし又は使用前水又
は他の適当な媒体で再構成するためのドライプロダクト
として供されてよい。前記の液剤は、懸濁化剤、付番剤
、希釈剤又は乳化剤のような常用の添加剤を含有するこ
とができる。非経口投与又は吸入のためには、常用の医
薬用媒体と共に式Ｉの化合物の溶液又はサスペンション
を、例えば吸入用エーロゾルスプレーとして、静脈内注
射用水溶液として又は筋肉内注射用油性サスペンション
として用いることができる。
式Ｉの化合物又はその医薬用組成物は、哺乳類（特に大
患者を含む）に約０．１〜２０■／助／日の活性成分の
経口用量で投与することができる。大患者に対する静脈
内投与のためには、約０．０２〜５■／に９／用量の活
性成分の単一用量を使用することができる。エーロゾル
投与のための適当な人の用量は、約０．１〜２０Ｔｎｑ
／用量の活性成分の範囲である。然し、これらの数字は
例示に過ぎず、医師は勿論、年令、体重、症状の程度及
び投与される特定の薬剤を基にして特定の患者に最も適
当な用量を最終的に決定することができる。
患者を含む）に約０．１〜２０■／助／日の活性成分の
経口用量で投与することができる。大患者に対する静脈
内投与のためには、約０．０２〜５■／に９／用量の活
性成分の単一用量を使用することができる。エーロゾル
投与のための適当な人の用量は、約０．１〜２０Ｔｎｑ
／用量の活性成分の範囲である。然し、これらの数字は
例示に過ぎず、医師は勿論、年令、体重、症状の程度及
び投与される特定の薬剤を基にして特定の患者に最も適
当な用量を最終的に決定することができる。
薬理試験
代表的最終目的化合物をアミノフィリンと比較して検査
して試験管内及び生体内気管支拡張剤活性並びに生体内
降圧活性（心臓血管系副作用の尺度）を決定した０（１
９５９）中入、アクサスによυ記載されている方法によ
りモルモットの気管銀を調製した。マグナス法によって
各試験化合物に対する反応を記録し、各実験の前０．１
ｍｅｇ／ｆｎｔのインプロテレノールを用いて得られ
た最大反応の百分率として表わした。アミノフィリン及
び試験化合物の気管支拡張剤活性（試験管内）をＥＣ５
，値（Ｑ、 ｌ ｍｃｇ ／−のインプロテレノールに
対する最大反応の５０チである弛緩を生じるｍｃｇ／ｍ
ｅ濃度）として下の表Ｉ中表わす０生体内気管支拡張剤
及び降圧活性 アミノフイリ／及び試験化合物の生体内気管支拡張剤活
性を、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ２１
．３７９（１９６９）中ジェームスにより記載されてい
る方法の変法によってモルモットの気管内圧（ＩＴＰ）
の増大により評価した。麻酔モルモットの気管にカニユ
ーレを入れ、人工換気下にポリグラフ上ＩＴＰを記録し
た。実験の間動脈血圧（ＡＢＰ；降圧活性の尺度）も測
定した。静脈内及び十二指腸内投与共にデータを得た。
して試験管内及び生体内気管支拡張剤活性並びに生体内
降圧活性（心臓血管系副作用の尺度）を決定した０（１
９５９）中入、アクサスによυ記載されている方法によ
りモルモットの気管銀を調製した。マグナス法によって
各試験化合物に対する反応を記録し、各実験の前０．１
ｍｅｇ／ｆｎｔのインプロテレノールを用いて得られ
た最大反応の百分率として表わした。アミノフィリン及
び試験化合物の気管支拡張剤活性（試験管内）をＥＣ５
，値（Ｑ、 ｌ ｍｃｇ ／−のインプロテレノールに
対する最大反応の５０チである弛緩を生じるｍｃｇ／ｍ
ｅ濃度）として下の表Ｉ中表わす０生体内気管支拡張剤
及び降圧活性 アミノフイリ／及び試験化合物の生体内気管支拡張剤活
性を、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ２１
．３７９（１９６９）中ジェームスにより記載されてい
る方法の変法によってモルモットの気管内圧（ＩＴＰ）
の増大により評価した。麻酔モルモットの気管にカニユ
ーレを入れ、人工換気下にポリグラフ上ＩＴＰを記録し
た。実験の間動脈血圧（ＡＢＰ；降圧活性の尺度）も測
定した。静脈内及び十二指腸内投与共にデータを得た。
表Ｉは、Ｅ Ｄｓｏ値（気管内圧の５０係低下を生じる
■／に９用量）各化合物の生体内気管支拡張剤活性（Ｉ
ＴＰ）及びＥＤ２ｏ値（動脈血圧を２０チ低下させる■
／に９用量）として降圧活性（ＡＲＰ）ｉ表わす。
■／に９用量）各化合物の生体内気管支拡張剤活性（Ｉ
ＴＰ）及びＥＤ２ｏ値（動脈血圧を２０チ低下させる■
／に９用量）として降圧活性（ＡＲＰ）ｉ表わす。
気管支拡張剤及び心臓血管
効果の分離
試験化合物における望ましくない心臓血管（降圧）効果
から望ましい気管支拡張剤活性の分離を評価するために
、降圧Ｅ ０２Ｇ ／気管支拡張ＦＤ５Ｇの比を計算し
、表Ｉ中示した。最大ＡＢＰ／ＩＴＢ比を示す化合物は
、気管支拡張剤活性から心臓血管副作用の最大の分離を
有する。
から望ましい気管支拡張剤活性の分離を評価するために
、降圧Ｅ ０２Ｇ ／気管支拡張ＦＤ５Ｇの比を計算し
、表Ｉ中示した。最大ＡＢＰ／ＩＴＢ比を示す化合物は
、気管支拡張剤活性から心臓血管副作用の最大の分離を
有する。
次の例は、本発明を例示するものである。
例 １
５０４エタ／−＃１００ｄ中ａｇｃｚ、 ７．３８９
（２７，２ミｖモｈ＞ｏｍ液に攪拌下２．６−シクロ
ロブ’Ｊ１５．１５ｆ（２７，２ミリモル）を添加した
。５分後、呈色反応（ＨｇＯによる黄色）がおこらなく
なるまで溶液に１０１ＮａＯＨ（〜１０−）を添加した
。この混合物を３０分間攪拌し、沈殿を濾過し、水、エ
タノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥して
標題の塩６．９１５’（６４％の収量）を得た。
（２７，２ミｖモｈ＞ｏｍ液に攪拌下２．６−シクロ
ロブ’Ｊ１５．１５ｆ（２７，２ミリモル）を添加した
。５分後、呈色反応（ＨｇＯによる黄色）がおこらなく
なるまで溶液に１０１ＮａＯＨ（〜１０−）を添加した
。この混合物を３０分間攪拌し、沈殿を濾過し、水、エ
タノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥して
標題の塩６．９１５’（６４％の収量）を得た。
ロブリン
ｔ
ベンゼン中工程Ａの生成物６．９１′？（１６，３ミリ
モル）と「セライト」（珪藻土）ａ９１１の混合物を共
沸蒸発させて水分を除去した。得られた混合物に乾燥キ
シレン１００ｍｔ及（ｉ３−ブロモシクロヘキセン４ｍ
（３３９ミリモル）と添加した。この混合物を攪拌下２
．５時間還流し、冷却し、沢過した。フィルターケーキ
を少量のＣＨＣｔ、で洗浄した。
モル）と「セライト」（珪藻土）ａ９１１の混合物を共
沸蒸発させて水分を除去した。得られた混合物に乾燥キ
シレン１００ｍｔ及（ｉ３−ブロモシクロヘキセン４ｍ
（３３９ミリモル）と添加した。この混合物を攪拌下２
．５時間還流し、冷却し、沢過した。フィルターケーキ
を少量のＣＨＣｔ、で洗浄した。
Ｐ液及び洗液を合して１発乾固した。残留物をベンゼン
５゜−に溶解し、溶液を２０％ＫＩ溶液（３回）及び水
性Ｎａ Ｃ１（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
た。ｒ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグ
ラフィーにょシ精製して標題の中間体；ｍｐ１３３〜１
３５℃３．８７−（８８％）を得た。
５゜−に溶解し、溶液を２０％ＫＩ溶液（３回）及び水
性Ｎａ Ｃ１（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
た。ｒ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグ
ラフィーにょシ精製して標題の中間体；ｍｐ１３３〜１
３５℃３．８７−（８８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ２９３０． １５９０． １５６
５．１４ｏ５．１３５５．１３１５、１２１０，８７５
．８３５ ｃｍ−’。
５．１４ｏ５．１３５５．１３１５、１２１０，８７５
．８３５ ｃｍ−’。
Ｕｖ：２Ｍ８０Ｈ
ｍａｚ ２７６ｎｍ （ε ９５００）。
ＮＭＲ（ｃＤｃｚｓ） ：δ２［０（６Ｈ，ｍ）、５．
６０ （ＩＨ，ｍ）、６．００ （２Ｈ％ｍ）、 ８．
１１（ＩＨ１８）。
６０ （ＩＨ，ｍ）、６．００ （２Ｈ％ｍ）、 ８．
１１（ＩＨ１８）。
分析： Ｃ１５Ｈ１ｏＮａＣ１ｚとして計算値： Ｃ，
４９，０９；Ｈ，３，７５；Ｎ、 ２０．８２ ：Ｃ１
，２６，３５実験値： Ｃ，４８，５４；Ｈ，３，４８
；Ｎ、２０．３４ ；Ｃ１，２５，５４゜Ｃ，２−クロ
ロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニン ０℃においてＣＨ３０Ｈ５０−中９−（２−シクロベキ
−１＝−ル）−９Ｈ−２，６−ジク００ブリ７Ｚ８Ｆ（
１０，３ミリモル）の混合物中にガスが吸収されなくな
るまでアンモニアガスをバブルさせた。混合物を封管中
１００℃において４時間加熱し、次に冷却し、濃縮して
結晶を沈殿させ、これをｔ過して標題の化合物Ｚ３９ｆ
を得た。第２の得分（ｔｔ２Ｔｑ）をシリカゲル上クロ
マトグラフ分離によってｆ液から得た。全収ｆ＝２．５
０ｓ’（９６％）：ｍｐ１９５〜１９７℃。
４９，０９；Ｈ，３，７５；Ｎ、 ２０．８２ ：Ｃ１
，２６，３５実験値： Ｃ，４８，５４；Ｈ，３，４８
；Ｎ、２０．３４ ；Ｃ１，２５，５４゜Ｃ，２−クロ
ロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニン ０℃においてＣＨ３０Ｈ５０−中９−（２−シクロベキ
−１＝−ル）−９Ｈ−２，６−ジク００ブリ７Ｚ８Ｆ（
１０，３ミリモル）の混合物中にガスが吸収されなくな
るまでアンモニアガスをバブルさせた。混合物を封管中
１００℃において４時間加熱し、次に冷却し、濃縮して
結晶を沈殿させ、これをｔ過して標題の化合物Ｚ３９ｆ
を得た。第２の得分（ｔｔ２Ｔｑ）をシリカゲル上クロ
マトグラフ分離によってｆ液から得た。全収ｆ＝２．５
０ｓ’（９６％）：ｍｐ１９５〜１９７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１２０、１６４０、１５９０、１
３２０．１３００、１２２５、１１９０、９２０ｍ−”
。
３２０．１３００、１２２５、１１９０、９２０ｍ−”
。
ＭｅＯＨ
Ｕｖ：λ ２６６ｎｍ （ｔ １４６００）。
ａｘ
ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）： δ ０．８９ （ＩＨｌｍ）
、 １．２６（ＩＨ。
、 １．２６（ＩＨ。
ｍ）、 ２．．００（４Ｈ，ｍ）、 ５．３０ （ＩＨ
，ｍ）、 ６．００（２ＨＳｍ）、 ８．１１ （ＩＨ
，ａ ）（。
，ｍ）、 ６．００（２ＨＳｍ）、 ８．１１ （ＩＨ
，ａ ）（。
ｎ−プロパツール中ｌＮｎ−プロポキシ化ナトリウム６
〇−中２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９
Ｈ−アデニン２．４？（９，２ミリモル）の溶液を窒素
雰囲気中−夜加熱還流した。反応混合物を、過剰のアル
コキシ化物を中和する酢酸を含有する氷水中に注いだ。
〇−中２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９
Ｈ−アデニン２．４？（９，２ミリモル）の溶液を窒素
雰囲気中−夜加熱還流した。反応混合物を、過剰のアル
コキシ化物を中和する酢酸を含有する氷水中に注いだ。
この混合物を真空蒸発させた。残留物を攪拌下ＣＨＣ１
Ｓ中に溶解した。
Ｓ中に溶解した。
ＣＨＣｌ３抽出液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸
発させて標題の生成物；ｍｐ１５７〜１５９℃Ｚ３！Ｍ
（９０％）を得た。
発させて標題の生成物；ｍｐ１５７〜１５９℃Ｚ３！Ｍ
（９０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４５０、３１１０、１６３０、１
５８５．１４７０、１３９０、１３３５ ｃｍ−’。
５８５．１４７０、１３９０、１３３５ ｃｍ−’。
ＭｅＯＨ
Ｕｖ：λ ２６６ｎｍ （ｇ １３２００）。
ａｘ
ＮＭＲ（ＣＤ（、！ｓ ） ：δ１．０３ （３Ｈ，ｔ
、 ７Ｈｚ）、 １．８０（８Ｈ，ｍ）、 ４．１５（
２Ｈ，ｔ％Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．０３（２Ｈ％ｍ）、
５．８８ （ＩＨ，ｍ）、 ６．５６ （２Ｈ，ｍ）、
７．４ （ＩＨ，ｓ）。
、 ７Ｈｚ）、 １．８０（８Ｈ，ｍ）、 ４．１５（
２Ｈ，ｔ％Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．０３（２Ｈ％ｍ）、
５．８８ （ＩＨ，ｍ）、 ６．５６ （２Ｈ，ｍ）、
７．４ （ＩＨ，ｓ）。
例２（参考例）
９−シクロヘキシル−２−ｎ −フロホキシー９Ｈ−ア
デニン ９０％エタノール３〇−中９−（２−シクロヘキセニル
）−２−ｎ−フロホキシー９Ｈ−アデニン２．２１？（
７，８ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ２５０Ｔ！９
を用いて一夜水素添加し、次に濾過した。Ｐ液を真空蒸
発し、残留物を得、これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化させた。収量１．８５Ｓ’（７６％） ； ｍ
ｐ １４８〜１５０℃。
デニン ９０％エタノール３〇−中９−（２−シクロヘキセニル
）−２−ｎ−フロホキシー９Ｈ−アデニン２．２１？（
７，８ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ２５０Ｔ！９
を用いて一夜水素添加し、次に濾過した。Ｐ液を真空蒸
発し、残留物を得、これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化させた。収量１．８５Ｓ’（７６％） ； ｍ
ｐ １４８〜１５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５１０． ２９３０、１６７０．
１６４０．１５９５．１４０５ Ｇ−１゜ ＭｅＯＨ Ｕｖ：λ ２５２ ｎｍ （ａ ８３６０）、
２６９ ｎｍａＸ （ε １３２００）。
１６４０．１５９５．１４０５ Ｇ−１゜ ＭｅＯＨ Ｕｖ：λ ２５２ ｎｍ （ａ ８３６０）、
２６９ ｎｍａＸ （ε １３２００）。
ＮＭＲ（ｃｐｃｚ３）：δ１．０３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．８０（１２Ｈ，ｍ）、 ４．２０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３５ （ＬＨ，ｍ）、 ６．０
２ （２Ｈ％ｓ ）、 ７．５５ （ＩＨ，ｓ）。
Ｈｚ）、１．８０（１２Ｈ，ｍ）、 ４．２０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３５ （ＬＨ，ｍ）、 ６．０
２ （２Ｈ％ｓ ）、 ７．５５ （ＩＨ，ｓ）。
分析、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５０として
計算値：Ｃ，６１，０７； Ｈ，７，６９； Ｎ１
２５．４３゜実験値：Ｃ１６１，０７； Ｎ１７．８
９； Ｎ、 ２５．４８例３（参考例） ９−（２−シクロヘキセニル）−２−エトキシ−９Ｈ−
アデニン ２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９Ｈ−ア
デニン（３１０ｑ、１．２４ミリモル）とエタノール中
エトキシ化ナトリウムの溶液（０，２５〜ＩＮ、〜１０
ｍｊ）の混合物を窒素雰囲気中−夜還流した。反応混合
物を氷水中に注ぎ、ＩＮＨＣｔで中和し、酢酸エチル（
２０７りで抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、を過した。
２５．４３゜実験値：Ｃ１６１，０７； Ｎ１７．８
９； Ｎ、 ２５．４８例３（参考例） ９−（２−シクロヘキセニル）−２−エトキシ−９Ｈ−
アデニン ２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル）−９Ｈ−ア
デニン（３１０ｑ、１．２４ミリモル）とエタノール中
エトキシ化ナトリウムの溶液（０，２５〜ＩＮ、〜１０
ｍｊ）の混合物を窒素雰囲気中−夜還流した。反応混合
物を氷水中に注ぎ、ＩＮＨＣｔで中和し、酢酸エチル（
２０７りで抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、を過した。
ｐ液を蒸発し、次に残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（シリカゲル７２．１チＣＨ３０Ｈ−ＣＨＣＬ３で
溶離）に付して９２チの収量で標題の生成物；ｍｐ６７
〜７２℃を得た。
ィー（シリカゲル７２．１チＣＨ３０Ｈ−ＣＨＣＬ３で
溶離）に付して９２チの収量で標題の生成物；ｍｐ６７
〜７２℃を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３２０、２９４０． １６４０．
１５９５．１４６５、１４１０、１３８５、１３４０
ｃｍ−’。
１５９５．１４６５、１４１０、１３８５、１３４０
ｃｍ−’。
ｔ ０Ｈ
Ｕｖ：λ ２５４ｎｍ（ｇ８４００）、 ２６９
ｎｍ（ｇａｘ １２６００）。
ｎｍ（ｇａｘ １２６００）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４）： １．４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、 ２００（６Ｈ，ｍ）、 ４４５（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．２０（ＩＨ，ｍ）、 ５．９５
（２Ｈ，ｍ）、 ６．１６（２Ｈ，ｓ）、７．６２ （
ＩＨ，ｓ）。
Ｈｚ）、 ２００（６Ｈ，ｍ）、 ４４５（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．２０（ＩＨ，ｍ）、 ５．９５
（２Ｈ，ｍ）、 ６．１６（２Ｈ，ｓ）、７．６２ （
ＩＨ，ｓ）。
例 ４
Ａ、 ９−シクロヘキシル−９Ｈ−２，６−ジクロＣ
１７’ ＩＪンｔ 例ＩＢの操作においてその中に使用された３−ブロモシ
クロヘキセンを当量の臭化シクロヘキシルに置換する場
合には、標題の中間体が得られる。
１７’ ＩＪンｔ 例ＩＢの操作においてその中に使用された３−ブロモシ
クロヘキセンを当量の臭化シクロヘキシルに置換する場
合には、標題の中間体が得られる。
例ＩＣの操作をその中で使用された９−（２−シクロヘ
キセニル）−９Ｈ−２，６−ジクロロプリンの代りに当
量の９−シクロヘキシル−９Ｈ−２，６−ジクロロプリ
ンを使用してくり返す場合には、標題の中間体が得られ
る。
キセニル）−９Ｈ−２，６−ジクロロプリンの代りに当
量の９−シクロヘキシル−９Ｈ−２，６−ジクロロプリ
ンを使用してくり返す場合には、標題の中間体が得られ
る。
Ｃ，２−ｎ−ブトキシ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−ア
ゾ旦と 例４の操作をその中で使用された２−クロロ−９−（２
−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニンを当量の２−ク
ロロ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−アデニンで置換して
くシ返す場合には、漂題の生成物が得られる。
ゾ旦と 例４の操作をその中で使用された２−クロロ−９−（２
−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニンを当量の２−ク
ロロ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−アデニンで置換して
くシ返す場合には、漂題の生成物が得られる。
例 ５
２−ｎ−７’）キシ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−ｙテ
ニ一 （別法） Ａ、２−クロロ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−７デ＝ン
エタノール中２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル
）−９Ｈ−７デＪ１λ２５２ｆｆｉｖ；１．Ｏミリモル
）ノ混合物を１０％パラジウム炭（９３■）により室温
及び大気圧において水素添加した。反応混合物をｆ過し
、Ｐ液を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して標題の化合物；ｍｐ ２０６〜
２０９℃１３９ｆｆ９（５５チ）を得た。
ニ一 （別法） Ａ、２−クロロ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−７デ＝ン
エタノール中２−クロロ−９−（２−シクロヘキセニル
）−９Ｈ−７デＪ１λ２５２ｆｆｉｖ；１．Ｏミリモル
）ノ混合物を１０％パラジウム炭（９３■）により室温
及び大気圧において水素添加した。反応混合物をｆ過し
、Ｐ液を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して標題の化合物；ｍｐ ２０６〜
２０９℃１３９ｆｆ９（５５チ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３６０、３１５０、２９０５、
１６４５．１５９５、１５７０、１５４０ ｃｒｎ
０ＵＶ ： ２ ””０Ｈ２６７ｎｍ （ｇ １５，３
００）。
１６４５．１５９５、１５７０、１５４０ ｃｒｎ
０ＵＶ ： ２ ””０Ｈ２６７ｎｍ （ｇ １５，３
００）。
ａｘ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ １．８０ （ＩＯＨ，ｒｎ
）、 ４．４７（ＩＨ。
）、 ４．４７（ＩＨ。
ｍ）、 ６．２３ （２Ｈ，ｓ ）、 ７．８２（ＬＨ
，ｓ）。
，ｓ）。
（１）・・・例１の操作に従って２．６−ジクロロプリ
ンから製造。
ンから製造。
８．２−ｎ−ブトキシ−９−シクロヘキシル−９Ｈ−ア
ゾ三Ｚ 例４の操作上その中で使用された２−クロロ−９−（２
−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニンを当量の２−ク
ロロー９−シクロヘキシル−９Ｈ−アデニンｆｔ換して
くり返す場合には、標題の生成物が得られる。
ゾ三Ｚ 例４の操作上その中で使用された２−クロロ−９−（２
−シクロヘキセニル）−９Ｈ−アデニンを当量の２−ク
ロロー９−シクロヘキシル−９Ｈ−アデニンｆｔ換して
くり返す場合には、標題の生成物が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼である、にて示される化
合物又はその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/904,146 US4172829A (en) | 1978-05-09 | 1978-05-09 | 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators |
| US904146 | 1986-09-05 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5532279A Division JPS55373A (en) | 1978-05-09 | 1979-05-08 | Medicinal compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62116583A true JPS62116583A (ja) | 1987-05-28 |
| JPH0146515B2 JPH0146515B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=25418652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5532279A Granted JPS55373A (en) | 1978-05-09 | 1979-05-08 | Medicinal compound |
| JP61214083A Granted JPS62116583A (ja) | 1978-05-09 | 1986-09-12 | プリン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5532279A Granted JPS55373A (en) | 1978-05-09 | 1979-05-08 | Medicinal compound |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4172829A (ja) |
| JP (2) | JPS55373A (ja) |
| AU (1) | AU532056B2 (ja) |
| BE (1) | BE876122A (ja) |
| CA (1) | CA1109871A (ja) |
| CH (1) | CH640534A5 (ja) |
| DE (1) | DE2918261A1 (ja) |
| DK (1) | DK145698C (ja) |
| FI (1) | FI66615C (ja) |
| FR (2) | FR2432519A1 (ja) |
| GB (2) | GB2097785B (ja) |
| GR (1) | GR73535B (ja) |
| IE (1) | IE48216B1 (ja) |
| IT (1) | IT1116833B (ja) |
| LU (1) | LU81238A1 (ja) |
| NL (1) | NL7903650A (ja) |
| SE (2) | SE436033B (ja) |
| YU (1) | YU41632B (ja) |
| ZA (1) | ZA792186B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232155A (en) * | 1979-09-13 | 1980-11-04 | Bristol-Myers Company | Purine compounds |
| FI802401A (fi) * | 1979-08-06 | 1981-02-07 | Bristol Myers Co | Bronkutvidgande purin |
| US4269839A (en) * | 1979-09-13 | 1981-05-26 | Bristol-Myers Company | Alkylthio-adenines used as bronchodilators |
| US4278675A (en) * | 1979-09-13 | 1981-07-14 | Bristol-Myers Company | Bronchodilating process |
| US4286093A (en) * | 1980-02-25 | 1981-08-25 | Mead Johnson & Company | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process |
| JPS6237165Y2 (ja) * | 1980-05-29 | 1987-09-22 | ||
| US4419358A (en) * | 1981-11-12 | 1983-12-06 | Mead Johnson & Company | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it |
| US5015739A (en) * | 1988-04-22 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives |
| JPH027537A (ja) * | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Dainippon Printing Co Ltd | 移動装置及び形状測定装置 |
| US4999428A (en) * | 1989-04-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Process for preparing cyclopentyl purine derivatives |
| JPH0379235U (ja) * | 1990-08-24 | 1991-08-13 | ||
| JPH0379236U (ja) * | 1990-08-24 | 1991-08-13 | ||
| WO2000068230A1 (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-16 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors |
| WO2001018003A1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Stichting Rega Vzw | Carbocyclic nucleosides and process for obtaining such |
| CA2426952C (en) * | 2000-11-02 | 2012-06-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
| WO2015005491A1 (ja) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | 国立大学法人京都大学 | 疾病の発症又は進行の一因となる異常スプライシングを抑制できる物質のスクリーニング方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US3917837A (en) * | 1974-10-21 | 1975-11-04 | American Cyanamid Co | Method of using trans-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-cyclopentanol |
| JPS5271492A (en) * | 1975-12-10 | 1977-06-14 | Kohjin Co Ltd | Synthesis of 9-substituted-2-substituted thioadenines |
| DE2610985A1 (de) | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel enthaltend beta-d-1 (6-amino-9h-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsaeurederivate |
| US4076711A (en) * | 1976-04-05 | 1978-02-28 | Schering Corporation | Triazolo [4,5-d]-pyrimidines |
-
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- 1978-05-09 US US05/904,146 patent/US4172829A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-03 GB GB8122732A patent/GB2097785B/en not_active Expired
- 1979-05-03 GR GR58997A patent/GR73535B/el unknown
- 1979-05-03 GB GB7915401A patent/GB2020655B/en not_active Expired
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- 1979-05-07 DE DE19792918261 patent/DE2918261A1/de active Granted
- 1979-05-07 SE SE7903976A patent/SE436033B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 FI FI791456A patent/FI66615C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1979-05-09 YU YU1085/79A patent/YU41632B/xx unknown
- 1979-05-09 IT IT48986/79A patent/IT1116833B/it active
- 1979-05-09 LU LU81238A patent/LU81238A1/xx unknown
- 1979-05-09 NL NL7903650A patent/NL7903650A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-08-08 IE IE878/79A patent/IE48216B1/en unknown
- 1979-08-23 FR FR7921304A patent/FR2429793A1/fr active Granted
-
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- 1984-03-16 SE SE8401493A patent/SE449864B/sv not_active IP Right Cessation
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1986
- 1986-09-12 JP JP61214083A patent/JPS62116583A/ja active Granted
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