FI66615B

FI66615B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxiadeninderivat

Info

Publication number: FI66615B
Application number: FI791456A
Authority: FI
Inventors: Takayuki Naito; Susumu Nakagava; Tatsuro Yamasaki; Taka-Aki Okita; Haruhiro Yamashita
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1984-07-31
Also published as: FR2429793B1; JPS626555B2; FI66615C; GB2020655B; FI791456A7; IT1116833B; JPH0146515B2; JPS55373A; IE790878L; JPS62116583A; IT7948986A0; BE876122A; IE48216B1; US4172829A; SE449864B; NL7903650A; DK145698C; CA1109871A; DE2918261C2; YU41632B

Description

---- > m KUULUTUSjULKAISU s s s . - JSTa ® ^ utlAggningsskript 6661 5 1¾¾ c ^ rator.'Ui cyennetty 12 11 1924 ¢1) KvJe C 07 D **73/18 // C 07 D 473/40 SUOMI-FINLAND («) 79! 456 f-.y (22) HirtHi-w>*pN 07.05.79 ' " (21) AMnpaM—GNt%hM4ag 07.05.79

(41) TmMm HHUmU—MvR in n 7Q

Patentti· Ja rekisteri hallitus /AA h..... ....

Patent- odi raghtewtyrrinw ' ' AmMam oek mduJanm^Mletnil 31.07.84 (32)(33)(21) ^n*y «**«» »H«H rrtor** 09.05. /8 USA(US) 904146 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Takayuki Nai to, Tama-ku, Kawasaki, Susumu Nakagawa, Shinjuku-ku,

Tokyo, Tetsuro Yamasaki, lehikawa-shi, Chiba, Taka-Aki Okita,

Ichikawa-shi, Chiba, Haruhiro Yamashita, Ohta-ku, Tokyo,

Japan i-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksiadeniini-johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-alkoxiadeninderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 2-al-koksiadeniinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

N

RO-X^jJL—N

A1 ΛΛ jossa kaavassa R on C^_g-alkyyli ja on ~\_y tai Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia ei-adrenaliinivaikuttei-sina keuhkoputkia laajentavina aineina.

Teofylliini, jota normaalisti annetaan etyleenidiamiini-suolana (aminofylliini) tai koliinisuolana, on tehokas ja käyttökelpoinen yleisesti keuhkoastman hoitoon määrätty ei-adrenaliinivaikut-teinen keuhkoputkia laajentava aine. Hyvän liukoisuutensa vuoksi aminofylliiniä on vuosia pidetty tehokkaana suun kautta annettavana keuhkoputkia laajentavana aineena. Aminofylliinillä tiedetään kui- 2 66615 tenkin olevan tiettyjä haittoja. Se aiheuttaa esimerkiksi suolis-tohäiriöitä ja sydänverisuoniin ja keskushermostoon kohdistuvia sivuvaikutuksia, mikä on antanut aiheen etsiä uusia ei-adrenalii-nivaikutteisia keuhkoputkia laajentavia aineita, joilla olisi edullisempia ominaisuuksia, kuten voimakkaampi vaikutus ja/tai vähäisemmät sivuvaikutukset.

Patentti- ja tieteellisessä kirjallisuudessa on kuvattu suuri määrä erilaisia puriinijohdannaisia. Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat julkaisut: 1. J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959), jossa kuvataan i NH0 kaavan I 2 rVs “'xr mukaisten yhdisteiden synteesiä, jolloin R on sykloheksyyli tai 2-sykloheksyyli. Nämä yhdisteet ovat potentiaalisia syöpälääkkeitä.

2. US-patentti 3 917 837, jossa kuvataan kaavan XV.

rY

X____OH

j mukaisen yhdisteen käyttöä tulehdusta ehkäisevänä aineena.

3. US-patentti 3 930 005, jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on R2^-n^R3

t N

r \\

Ri / kj jossa R2 ja voivat tarkoittaa mm. vetyä ja R^ voi tarkoittaa mm. alempaa alkoksia. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan tulehdusta ehkäisevä vaikutus.

4. BE-patentti 853 086 (Farmdoc 70719Y), jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on 3 66615 C J > jossa (a) X on C^_6~alkoksi tai -NHR, R on H tai alempi alkyyli, Y on C.j_g-alkyyli, Q-sykloalkyyli tai -hydroksisykloalkyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, trifluorimetyylifenyyli, enintään 12 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyli tai hydroksi-bisykloalkyyli, tai -AR^, A on metyleeni tai etyleeni, R^ on fenyyli, halogeenifenyyli, trifluori-metyyli-fenyyli, enintään 12 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyli tai hydroksi-bisykloalkyyli, Q on H, C^g-al-kyyli, C^_1Q-syklo-alkyyli tai -hydroksi-sykloalkyyli, enintään 12 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyli tai hydroksi-bisykloalkyyli, fenyyli, halogeeni-fenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli tai AR1; tai (b) X on halogeeni tai alempi dialkyyliamino, Y on metyyli, etyyli, syklopentyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli tai bentsyyli ja Q tarkoittaa samaa kuin edellä. Yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia psoriasiksen hoidossa.

5. DE-hakemusjulkaisu 2 610 985 (Farmdoc 70863Y), jossa kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on

NH

J COX o Ί R2 jossa R.j ja R2 tarkoittavat OH- tai 0N02~ryhmää, tai muodostavat yhdessä C2_^-alkylideenin, aralkylideenin tai CR2R^, R^ on H tai C^_^-alkyyli, R,- on ORg tai NR^Rg; Rg on _^-alkyyli, R^ ja Rg tarkoittavat mahdollisesti substituoitua _^-alkyyliä tai Cg_^-sykloalkyyliä, tai muodostavat yhdessä C2_5-alkyleeni-ryhmän, jossa yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu heteroatomilla, R^on 6661 5 alkyyli tai -alkoksi, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai H, X on OR^ tai Rg on C^_^-alkyyli, C^-^-sykloalkyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli tai aralkyyli, ja tarkoit tavat vetyä mahdollisesti substituoitua _^-alkyyliäf alkenyyliä tai alkynyyliä, mahdollisesti substituoitua C^^-sykloalkyyliä, substituoitua fenyyliä, bentsyyliaminoa, 2-metyylifuryyliä tai adamantyyliä, tai toinen voi olla H ja toinen ryhmä, jonka kaava on f2 VY\ .j-k.J1'-'7 R1 R2 jossa n on 2-16, tai R1() ja muodostavat yhdessä C2_5-alkylee-niryhmän, jossa yksi Cl^-ryhmä voi olla korvattu heteroatomilla. Yhdisteiden ilmoitetaan vaikuttavan verenkiertoon, sydämeen ja aineenvaihduntaan .

6. Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759-774 (1975), jossa mm. kuvataan yhdisteitä, joiden kaava on NH9 i 2 no

Vk

OH OH

jossa R on alempi alkyyli. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan sepelvaltimoa laajentavaa vaikutusta.

5 66615 7. JP-hakemusjulkaisu 52-71492 (Farmdoc 53190Y), jossa kuvataan yhdisteitä/ joiden kaava on nh9 I £

N

N i \ \ li / R3 jossa R.j on suora tai haarautunut Q-alkyyli, C,-_.|Q-sykloalkyy-li, 1-aralkyyli tai piperatsinoetyyli, jonka kaava on -CH0-CH0-N m_r 2 2 \_/ R2 jossa R2 on -aralkyyli, monosubstituoitu aralkyyli, sinnamyy- li tai fluorenyyli, R^ on suoraketjuinen tai haarautunut C^_^Q-al-kyyli, C,.^Q-sykloalkyyli, -aralkyyli tai yllä määritellyn mu kainen piperatsinoetyyli, lukuun ottamatta niitä yhdisteitä, joissa R.| ja R^ tarkoittavat metyyliä, R^ on metyyli ja R^ on etyyli ja R^ on 05-10-sykloalkyyli ja R^ on _4~alkyyli, Q-sykloalkyyli tai C^_.| .j-aralkyyli. Yhdisteillä ilmoitetaan olevan verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus ja sepelvaltimoa laajentava vaikutus.

8. Chem. Pharm. Bull., 25(7), 1811-1821 (1977), jossa kuva taan 2-tioadenosiini-johdannaisten, kuten kaavan NH2 N | \ '

\J

mukaisen yhdisteen valmistusta.

Yllä mainituilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan jonkin verran verihiutaleiden kasaantumista estävää vaikutusta. On havaittu, että vastaava yhdiste, jossa on riboosi-sokeriryhmä 9-asemassa, on huomattavasti tehokkaampi, mistä voidaan päätellä, että 2-tioadeno- 6661 5 siinijohdannaisten ribosyyliryhmällä on oleellinen merkitys verihiutaleiden kasaantumisen tehokkaan estämisen kannalta eikä sitä voida korvata muilla substituenteilla.

Aikaisemmin ei ole kuvattu 2,9-disubstituoituja adeniini-johdannaisia, joissa olisi alkoksi-substituentti 2-asemassa ja syk-loalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä 9-asemassa.

Kaavan I mukaiset uudet 2-alkoksiadenosiinijohdannaiset estävät tehokkaasti histamiinin tai muiden keuhkoputkea supistavien aineiden aiheuttamaa keuhkoputken kuristumaa. Yhdisteet kuuluvat ei-adrenaliinivaikutteisiin keuhkoputkia laajentaviin aineisiin ja ne ovat käyttökelpoisia annettavaksi nisäkkäille hoidettaessa astmaa, mukaan lukien keuhkoastma, allerginen astma, keuhkoputkentulehdus, keuhkolaajentuma ja muut krooniset hengityselinten taudit, jotka aiheuttavat keuhkoputken kouristuksia. Kaavan I mukaisilla edullisilla yhdisteillä on farmakologisilla standardikokeilla osoitettu olevan aminofylliiniin verrattuna parempi keuhkoputkea laajentava vaikutus ja vähäisemmät sydänverisuoniin ja keskushermostoon kohdistuvat sivuvaikutukset.

Tässä käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat" tarkoittaa mineraalihapoilla, kuten kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki- ja fosforihapolla ja niiden kaltaisilla sekä myös orgaanisilla hapoilla, kuten etikka-, sitruuna-, pivaali-, maito-, viini-, oksaali-, meripihka- ja maleiini-hapolla sekä niiden kaltaisilla muodostettuja suoloja. Mikä tahansa myrkytön, kyseisten yhdisteiden kanssa suolan muodostava happo tulee kysymykseen. Suolat valmistetaan tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä.

Yllä mainittuihin _g-alkyyliryhmiin kuuluvat sekä suo-raketjuiset että haarautuneet hiilivedyt. Erityisen edullisia al-kyyliryhmiä ovat 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät. Esimerkkejä sopivista _g-alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyy-li, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja niiden kaltaiset.

Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on C2H^-, n-C^H^- n-C^-H^-. Nämä yhdisteet osoittautui vat aminofylliiniä huomattavasti tehokkaammiksi tutkittaessa niiden keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta standardikokeilla in vitro-ja in vivo. Niillä oli myös vähemmän sydänverisuoniin ja keskushermos- 6661 5 toon kohdistuvia sivuvaikutuksia kuin aminofylliinilla.

Kaavan I mukaisia 2-alkoksiadeniinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdistettä, jonka kaava on NH

Nil2 NH0 1 i2 * l \ r>\ / tai li'

Cl'^ N ' * , \ /*"- N -

CI

Cj r i

II II· ^ ^ J

kuumennetaan alkalimetallialkoksidin kanssa, jonka kaava on RO-alk, jossa alk on natrium tai kalium ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on syklohek-senyyli, muutetaan katalyyttisesti hydrogenoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on sykloheksyyli, ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavojen II ja II' mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä ja myös niillä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on keuhkoputkia laajentava vaikutus.

Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalfca reaktiokaaviolla: 3 66615 ci TY M = Na, K, Tl, Ag tai ci-Sk^^m H9C1 O- / o-

/ \ X = Cl, Br, I

Cl Cl ΓΙ^γΝ katalyyttinen ^ H |Τ\ kydraqenointi ^N-'^ 0’ u - NH, V/ 3 NH^ v

V

NHp

NH~ I

ϊ“ N Ν^γ-Ν \\ katalyyttinen I | y

hydragenointi ^ Cl -N N

Cl 0 11 u ir RO-alk RO-alk 1 v NHg N&j N^S'SV'^» katalyyttinen Π -> I 1[ / hydragenointi ό o 9 66615

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 2-sykloheksenyyli, saadaan tunnetusta yhdisteestä 2,6-diklooripuriinista menetelmällä, jossa 1) 2,6-diklooripuriini . saatetaan reagoimaan noin yhden HgC^-ekvivalentin tai Na+-, K+-, Tl+- tai Ag+-ionilähteen (ts. dis-sosioituessaan halutun ionin muodostavan suolan) kanssa inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu metallijohdannainen, jonka kaava on

Cl

III

jossa M on HgCl, Na, K, Tl tai Ag; 2) metallijohdannainen III kondensoidaan käytännöllisesti katsoen vedettömässä inertissä liuottimessa 3-halogeenisyklohek-seenillä, jonka kaava on 0

IV

jossa X on kloori, bromi tai jodi, jolloin muodostuu välituote, jonka kaava on

Cl 1 JL> 0 10 6661 5 3) välituote V aminoidaan NH3:lla inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu välituote, jonka kaava on f2 N' | \\ 11 o ja 4) välituotetta II kuumennetaan alkalimetallialkoksidin kanssa, jonka kaava on RO-alk, jossa alk on natrium tai kalium ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu haluttu kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on sykloheksyyli, saadaan hydrogenoimalla katalyyttisesti vastaavat tuotteet, joissa R.j on sykloheksenyyli. Sopiva menettelytapa on esimerkiksi sellainen, jossa kaavan I mukainen yhdiste liuotetaan sopivaan pelkis- cl tvmättömään inerttiin liuottimeen (esim. metanoliin, etanoliin, veteen, vettä sisältävään metanoliin, vettä sisältävään etanoliin) ja hydrogenoidaan sitten käyttäen tavanomaista hydrogenointikata-lysaattoria. Esimerkkejä sopivista katalysaattoreista ovat palla-diumnoki, Pd-BaSO^, Pd-C, PtC^, Ru-C, Rh-C, Raney-nikkeli, CuCrO, RhCl/t (CgH^) 37-j ja RuCl/ϊ* (C^H^) 3/3 . Suositeltava katalysaattori on palladium/hiili. Vaikkakaan lämpötila ja paine eivät ole kriittisiä hydrogenointivaiheessa, edullisia tuloksia on saatu huoneen lämpötilassa ja vallitsevassa ilmanpaineessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on sykloheksyyli, saadaan myös siten, että 1) 2,6-diklooripuriini saatetaan reagoimaan noin yhden HgCl-ekvivalentin tai Na+-, K+-, Tl+- tai Ag+-ionilähteen kanssa inertissä liuottimessa, metallijohdannaisen III muodostamiseksi; 2) metallijohdannainen III kondensoidaan käytännöllisesti katsoen vedettömässä liuottimessa sykloheksyylihalogenidilla, jonka kaava on 11 6661 5

/ \_Χ IV

w jossa X on kloori, bromi tai jodi, jolloin muodostuu välituote, jonka kaava on 0 3) välituote V aminoidaan NH^slla inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu välituote, jonka kaava on 1¾ Λ® ,r u 4) välituotetta II' kuumennetaan alkalimetallialkoksidin, jonka kaava on RO-alk, jossa alk on natrium tai kalium ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu haluttu kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan III mukaisten 2,6-diklooripuriinin metallijohdannaisten valmistus voidaan suorittaa aiemmin kirjallisuudessa kuvatuilla mpn«>-telmillä.

17 6661 5 2.6- diklooripuriinin hopeajohdannainen voidaan valmistaa julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 73, 1650 (1951), esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti, ts. 2,6-diklooripuriini liuotetaan kiehuvaan veteen, liuos tehdään emäksiseksi (esim. ammoniakin vesiliuoksella) ja lisätään siihen noin yksi ekvivalentti hopeasuolaa (esim. AgNO^) veteen liuotettuna, jolloin muodostuu haluttu 2,6-diklooripuriinin hopeasuola.

2.6- diklooripuriinin natriumsuola voidaan valmistaa julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 25, 1811 (1977) kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, ts. 2,6-diklooripuriini suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten dimetyyliformamidiin ja lisätään suunnilleen yksi ekvivalentti natriumsuolaa, kuten NaOH tai NaOCH3, jolloin muodostuu haluttu suola in situ.

2.6- diklooripuriinin kaliumsuola voidaan valmistaa julkaisuissa J. Am. Chem. Soc., 81, 197 (1959) ja J. Org. Chem., 81, 2310 (1963) esitettyjen yleisten menetelmien mukaisesti, ts. 2,6-dikloo-ripuriini liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten dimetyylisulfoksidiin tai dimetyyliformamidiin ja siihen lisätään ekvimolaarinen määrä kaliumsuolaa, kuten K2C03' jolloin haluttu metallisuola muodostuu in situ.

2.6- diklooripuriinin tallium(I)suola voidaan valmistaa julkaisussa J. Org. Chem., 34, 1170 (1969) esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti, ts. lisäämällä talliumsuolaa, kuten tallium(I)etok-sidia etanolin kaltaiseen inerttiin liuottimeen liuotettuun 2,6-di-klooripuriiniin.

2.6- diklooripuriinin kloorimerkurisuola voidaan valmistaa menetelmillä, joita on käytetty muiden puriinien yhteydessä, ks.esim.

J. Org. Chem., 22, 954-959 (1957). 2,6-diklooripuriini lisätään noin yhteen painoekvivalenttiin HgC^» joka on liuotettu inerttiin vettä sisältävään liuottimeen tai vettä sisältävään orgaaniseen liuottimeen, esim. vettä sisältävään C. -alkanoliin, kuten 50-%: 1 “b iseen etanoliin. Tähän lisätään samalla sekoittaen jokin emäs, kuten alkalimetallihydroksidin vesiliuos (esim. NaOH, KOH). Emästä lisätään niin paljon, että muodostuu pysyvä hieman kellertävä väri (johtuu HgO:n muodostumisesta), joka ilmaisee reaktiovaiheen päättymisen. Tämä kloorimerkurisuola on edullisin metallijohdannainen.

Metallijohdannainen III kondensoidaan 3-halogeenisyklohekseenillä, 13 6661 5 edullisesti 3-bromisyklohekseenillä, tai sykloheksyylihalogenidilla, jolloin muodostuu vastaavasti välituote V tai V. Reaktio-olosuhteet voivat olla oleellisesti samat kuin tavanomaisessa nukleosidisyntee-sissä käytetyt /ks. esim. J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959)7. Edullisessa suoritusmuodossa 3-halogeenisyklohekseeniä tai syklohek-syylihalogenidia lisätään mieluimmin ylimäärin yhdisteeseen III iner-tissä käytännöllisesti katsoen vedettömässä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentseenissä, ksyleenissä, toluee-nissa) ja reaktioseosta keitetään palauttaen, jolloin muodostuu välituote V tai V.

Näin muodostetun välituotteen aminointi 6-kloori-substituen-tin korvaamiseksi 6-amino-ryhmällä voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä /ks. esim. Chem. Pharm. Bull., 23. 759-774 (1975)7-Edullisessa suoritusmuodossa välituote V tai V' suspendoidaan inerttiin liuottimeen (esim. veteen, metanoliin, etanoliin), suspensio kyllästetään ammoniakki-kaasulla (edullisesti alennetussa lämpötilassa, kutenr^/0°C:ssa) ja kyllästetty reaktioseos kuumennetaan hieman huoneen lämpötilaa korkeamman lämpötilan ja reaktioväliaineen kiehumispisteen väliseen lämpötilaan. Edullisin aminointimenetelmä käsittää ammoniakin metanoliliuokseen liuotetun välituotteen kuumentamisen suljetussa putkessa noin 100°C:een.

Välituotteelle II tai II’ suoritetaan sitten nukleofiilinen substituointireaktio, 2-kloori-substituentin muuttamiseksi 2-alkok-si-ryhmäksi. Tämä vaihe voidaan suorittaa DE-hakemusjulkaisussa 2 258 378 esitetyllä yleisellä menetelmällä. Edullisessa suoritusmuodossa välituote II tai II' kuumennetaan alemman alkalimetalli-alkoksidin liuoksen kanssa (RONa tai ROK, jossa R on _g-alkyyli) inertissä liuottimessa (esim. bentseenissä, dimetyyliformamidissa tai C^_g-alkanolissa). Jos käytetään (alempaa) alkanoliliuotintä, sekä alkanolin että tässä vaiheessa käytetyn alkoksidin tulisi sisältää sama "R"-substituentti. Vaikkakaan reaktiolämpötila ei ole kriittinen, on suositeltavaa suorittaa substituointi palautusjäähdytys lämpötilassa saannon maksimoimiseksi ja reaktioajan minimoimiseksi. Reaktion päätyttyä kaikki reaktioseoksessa oleva ylimääräinen emäs neutraloidaan hapolla ja haluttu vapaan emäksen muodossa oleva tuote otetaan talteen haihduttamalla seos kuiviin.

Kaavan I mukaiset vapaan emäksen muodossa olevat yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi tavanomaisilla menetelmillä. Siten esimerkiksi vapaa emäs voidaan 14 6661 5 liuottaa inerttiin liuottimeen, saattaa se reagoimaan suunnilleen yhden painoekvivalentin kanssa sopivaa orgaanista tai epäorgaanista happoa halutun suolan tuottamiseksi ja ottaa suola talteen saosta-malla se liuottimesta tai lyofilisoimalla se.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai yhdistettyinä muihin terapeuttisiin aineisiin. Niitä voidaan antaa vapaan yhdisteen muodossa, mutta yleensä niitä käytetään farmaseuttisina yhdistelminä. Esimerkkejä sellaisista yhdistelmistä ovat erilaiset tabletit, kapselit, pulverit, aerosolisuihkeet, öljy- tai vesisuspensiot, siirapit, eliksiirit ja vesiliuokset. Yhdisteitä annetaan mieluimmin suun kautta, mutta niitä voidaan myös antaa inhalaation avulla tai ruiskeena.

Farmaseuttisen yhdistelmän ja farmaseuttisen kantoaineen luonne riippuu tietenkin halutusta antamistavasta. Suun kautta annettavat yhdistelmät voivat esimerkiksi olla tabletteina tai kapseleina ja voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, tragakant-tikumia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai gly-siiniä), liukastusaineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, po-lyetyleeniglykolia tai piidioksidia), hajotusaineita (esim. tärkkelystä) tai kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Nestemäiset suun kautta annettavat valmisteet voivat olla vesi- tai öljy-suspensioita, liuoksia, emulsioita, siirappeja, eliksiirejä, jne. tai ne voivat olla kuivia tuotteita, jotka ennen käyttöä saatetaan nestemäiseen muotoon vedellä tai muulla sopivalla kantoaineella. Sellaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, makuaineita, laimentimia tai emulgointiaineita. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa paren-teraalisesti tai inhalaation avulla tavanomaisiin farmaseuttisiin väliaineisiin liuotettuina tai suspendoituina, esimerkiksi sisään-hengitettävänä aerosolisuihkeena, suonen sisään ruiskutettavana vesiliuoksena tai lihakseen ruiskutettavana öljysuspensiona.

Kaavan I mukaista yhdistettä tai sitä sisältävää farmaseuttista yhdistelmää voidaan antaa nisäkkäille (ja etenkin ihmispoti-laille) suun kautta annoksina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa noin 0,1-20 mg/kg/vrk. Ihmispotilaille voidaan antaa suonen sisäisesti yksittäisiä annoksia, jotka sisältävät aktiivista aineosaa 0,02-5 mg/kg/annos. Sopivat ihmiselle annettavat aerosoliannokset sisäl- 15 6661 5 tävät aktiivista aineosaa noin 0,1-20 mg/annos. Nämä arvot ovat luonteeltaan ainoastaan ohjeellisia ja lääkäri tietenkin lopulta määrittelee sopivimman annoksen tietylle potilaalle sellaisten tekijöiden, kuten iän, painon, oireiden vakavuuden ja kyseisen annettavan aineen perusteella.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän edustavia yhdisteitä tutkittiin verraten niitä aminofylliiniin niiden keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen määrittämiseksi in vitro ja in vivo sekä verenpainetta alentavan vaikutuksen (sydänverisuoniin kohdistuvan sivuvaikutuksen mittaamiseksi) määrittämiseksi in vivo.

Marsuista valmistettiin henkitorviketjuja A. Akcasu'n julkaisussa Arch. Int. Pharmocodyn. Ther., 122, 201 (1959) kuvaamalla menetelmällä. Kunkin testattavan yhdisteen aiheuttama vaikutus kirjattiin Magnus'in menetelmällä ja ilmaistiin prosentteina 0,1 ^jgrlla/ ml isoproterenolia ennen kutakin koetta saadusta maksimireaktiosta. Aminofylliinin ja testattavien yhdisteiden keuhkoputkea laajentava vaikutus (in vitro) käy ilmi alla olevasta taulukosta 1 EC^Q-arvo-na (mikrogrammoina/ml konsentraatio, joka aiheuttaa relaksaation, joka on 50 % 0,1 mikrogrammalla/ml isoproterenolia saadusta maksimi-reaktiosta) .

Aminofylliinin ja testattavien yhdisteiden keuhkoputkea laajentava vaikutus in vivo arvioitiin marsun henkitorven sisäisen paineen (ITP) nousun perusteella käyttäen James'in julkaisussa J. Pharm. Pharmac., 21, 379 (1969) kuvaaman menetelmän muunnelmaa. Nukutetun marsun henkitorveen asetettiin kanyyli ja ITP kirjattiin polygra-filla marsun hengittäessä keinotekoisesti. Valtimoverenpaine (ABP; Verenpainetta alentavan vaikutuksen mittaamiseksi) mitattiin myös kokeen aikana. Tiedot kerättiin sekä suonen sisäisesti että pohjukaissuolen kautta annetuille yhdisteille. Taulukko 1 ilmaisee keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen in vivo (ITP) kunkin yhdisteen EDgQ-arvona (henkitorven sisäistä painetta 50-%risesti alentava annos mg:na/kg) ja verenpainetta alentavan vaikutuksen (ABP) ED^q-arvona (valtimoverenpainetta 20-%:isesti alentava annos mg:na/kg).

Halutun keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen ja ei-toivotun kardiovaskulaarisen (verenpainetta alentavan) vaikutuksen välisen eron määrittämiseksi laskettiin suhde verenpainetta alentavan ED2q/ keuhkoputkea laajentava ED^q ja se käy ilmi taulukosta 1. Yhdisteillä, joilla ilmenivät suurimmat ABP/ITP-suhteet, kardiovaskulaarisen sivuvaikutuksen erotus keuhkoputkea laajentavasta vaikutuksesta on suurin.

16 6661 5 *H fa t! Η o> o CO H ^ <u \ m in <j\ oj to x h i-i \o •H « rl w <

. CO

-HO-- r-J

to m · n gP I ί » 1 5

J2*«· COCO CM ~ H

Qj M H *H CM W'nj

Be U > m 10 3 su 5 35 2 £

-2, - ^ w ^ Ol <U

i i - - o-:- :-· Λ 1,3

° O. -P

1 ^ CO a\ 00 4J

Τ' ir1 - - <u > > ό cm c- . cm IA jM- s Λ| β *i C fe H 2 · 1 1 H A1 * 3 « 5 « H g,

S C

0 -H g

*3 S _ B

43 s I

a "as .§

^ -H 3“ > « * * o_ θΛ * r- in s *J

5 m «!« e cm m m m -=t w λ w a w « h « :* o> cw --1 Λ A Λ AA > 3-^0) ,1 :<d P C O " co <u d g “ ** £ Μ Λ . <5 CO O · 1 rn -H in o m

Cn ö te m m jj -H , \ ^ K\ o in in io^ h in g c 2 fcl? ooo’m'f'm o o’ cT m m m o' cT 3 <d 1 B-S λΛα a a λ Tg p ω ·η S a: m fc > ρ c o^r o ai p inn +j oi ti u G ,-j ._j ** w \ voin cochin . 3.2

Tien CO CM CM ^ CO CM h σι CM e ω >,- 3 <—i o o m oo -=»- o o o Ji- m r-t io S ”1 C H - OOOOiHH O O OOOfnOiO^03

Hi H A pj A :<ΰ e

Ö-^|Q.....O.......S

fj X » C 55 \_f | o „ 3 33 > *" I 0_ O =f“ °H O O »Γ °W °« £ > > *** I f— Sl il H H N (Λ i rl H *·"·

O X X O X X O x x <_> x x O II II

m m => enio m m ^- · m io e

XCJCJOUU x OUOCJU *H Π CL

CM· imi I cm i imi ι ,h e p_, E

OCC--ICC O e C--H e 3 o 3hm 17 6661 5

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan kyseistä keksintöä.

Esimerkki 1 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-propoksi-9H-adeniini NHg

n-C^H^O

0 A 2,6-diklooripuri inin HgCl-suola

Ci C1

Liuokseen, joka sisälsi 7,38 g (27,2 mmoolia) HgCl2 100 ml:ssa 50-%:ista etanolia, lisättiin koko ajan sekoittaen 5,15 g (27,2 mmoolia) 2,6-diklooripuriinia. Liuokseen lisättiin viiden minuutin kuluttua 10 % NaOH (w 10 ml), kunnes värirektiota ei enää tapahtunut (HgO:n aiheuttama keltainen). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja saostuma suodatettiin, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin saaden 6,91 g (saanto 64 %) otsikon suolaa.

18 6661 5 B 9-(2-svkloheksenvvli)-9H-2,6-diklooripuriini

Cl ΑΛ> ό

Seos, joka sisälsi 6,91 g (16,3 mmoolia) Vaiheen A tuotetta ja 6,91 g "Celiittiä" (piimaata) bentseenissä, haihdutettiin atseo-trooppisesti kosteuden poistamiseksi. Saatuun seokseen lisättiin 100 ml kuivaa ksyleeniä ja 4 ml (339 mmoolia) 3-bromisykloheksee-niä. Seosta keitettiin palauttaen 2,5 tuntia koko ajan sekoittaen, jäähdytettiin ja suodatettiin se. Suodatuspuristuskakku pestiin pienellä määrällä CHCl^· Suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 mitään bentseeniä ja liuos pestiin 20-%:isel-la KI-liuoksella (3 kertaa) ja NaCl-vesiliuoksella (kerran) ja kuivattiin Na2SO(jtllä. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 3,87 g (88 %) otsikon välituotetta, sp. 133-135°C. IR(KBr): 2 930, 1 590, 1 565, 1 405, 1 355, 1 315, 1 210, 875, 835 cm”1. UV: λ. 276 nm

ItiaX

(6 9 500). NMR (CDC13)s 2,00 (6H, m), 5,60 (1H, m), 6,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).

Analyysi : Ile:

Laskettu: C 49,09 H 3,75 N 20,82 Cl 26,35 Saatu: C 48,54 H 3,48 N 20,34 Cl 25,54.

19 6661 5 C 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniini 1¾ 11)

Ammoniakkikaasun annettiin kuplia seokseen, joka sisälsi 2,8 g (10,3 mmoolia) 9-(2-sykloheksenyyli)-9H-2,6-diklooripuriinia 50 ml:ssa CH^OH 0°C:ssa, kunnes kaasua ei enää absorboitunut. Seos kuumennettiin suljetussa putkessa 100°C:seen neljäksi tunniksi, jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin kiteiden muodostamiseksi, kiteet suodatettiin saaden 2,39 g otsikkoyhdistettä. Toinen erä (112 mg) saatiin suodoksesta erottamalla kromatografisesti silika-geelillä. Kokonaissaanto = 2,50 g (96 %), sp. 195-197°C. IR (KBr): 3 120, 1 640, 1 590, 1 320, 1 300, 1 225, 1 190, 920 cm"1. UV: λ ij® °H 266 nm (£, 14 600). NMR (CDCl,) : X 0,89 (1H, m), 1,26 (1H, m), ITI ci X j v 2,00 (4H, m), 5,30 (1H, m), 6,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).

D 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-propoksi-9H-adeniini

Liuosta, joka sisälsi 2,4 g (9,2 mmoolia) 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniinia 60 ml:ssa natrium-n-propoksidin IN n-propanoliliuosta, keitettiin palauttaen yön ajan typpikaasun läsnäollessa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, joka sisälsi riittävästi etikkahappoa neutraloimaan ylimääräinen alkoksidi. Seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin CHCl^een koko ajan sekoittaen. CHCl^-uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,35 g (90 %) otsikkoyhdistettä, sp. 157-159°C. IR (KBr): 3 450, 3 110, 1 630, 1 585, 1 470, 1 390, 1 335 cm"1. UV:AjJaxH 266 ^ (6 13 200)· NMR (CDCI3) : f 1,03 (3h, t, 7 Hz) , 1 80 (8H, m), 4,15 (2H, t, J=7 Hz), 5,03 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,56 (2H,' m) , 7,4 (1H, s).

Esimerkki 2 9-sykloheksyyli-2-n-propoksi-9H-adeniini 20 6 6 6 1 5 1 I )

X

Liuosta, joka sisälsi 2,21 g (7,8 mmoolia) 9-(2-syklohekse-nyyli)-2--n-propoksi-9H-adeniinia 30 ml:ssa 90-%:ista etanolia, hydrattiin yön ajan 250 mg:11a 10 % Pd-C ja suodatettiin seos sitten. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta. Saanto 1,85 g (76 %), sp. 148-150°C. IR (KBr): 3 510, 2 930, 1 670, 1 640, 1 595, 1 405 cm"1. UV: ^max” 252 ^ (ε8 360) ' 269 ™ (tl3 200) * NMR (CDC13) : § 1,03 (3H, t, J=7 Hz), 1 80 (12H, m), 4,20 (2H, t, J=7 Hz), 4,35 (1H, m), 6,02 (2H, s), 7,55 (1H, s).

Analyysi ci4H21N50: lie:

Laskettu: C 61,07 H 7,69 N 25,43

Saatu: C 61,07 H 7,89 N 25,48.

Esimerkki 3 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini NHg m c2h5°

O

21 6661 5 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniinin (310 mg, 1,24 mmoolla) ja natriumetoksidin etanoliliuoksen (0,25-lN, /wlO ml) seosta keitettiin palauttaen yön ajan typpikaasun läsnäollessa. Reak-tioseos kaadettiin jääveteen, neutraloitiin IN HCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml). Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin Na2S0^:llä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännökselle suoritettiin sitten kromatografia silikageelillä (silikageeliä 7 g, eluoitiin 1 % CH^OH-CHCl^: Ha) , jolloin saatiin otsikkotuote 92-%:isena saantona, sp. 67-72°C. IR (KBr): 3 320, 2 940, 1 640, 1 595, 1 465, 1 410, 1 385, 1 340 cm"1. UV:XEt0H 254 nm (8 8 400), 269 nm max (812 600). NMR (CDC13): 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,00 (6H, m), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (1H, m), 5,95 (2H, m), 6,16 (2H, s), 7,62 (1H, s).

Esimerkki 4 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-butoksi-9H-adeniini NHg

n-C^HgO

ό

Esimerkin 3 menettely toistettiin, paitsi että natriumetoksidin etanoliliuos korvattiin ekvivalenttisella määrällä natriun-n-butoksidin n-butanoliliuosta. Otsikkotuote saatiin 40-%:isena saantona (hygroskooppisena jauheena).

22 6661 5

Esimerkki 5 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-pentyylioksi-9H-adeniini NHg n‘C5Hll°

O

Esimerkin 3 menettely toistettiin, paitsi että natriumetok-sidin etanoliliuos korvattiin ekvivalenttisella määrällä natrium-n-pentyylioksidin n-pentanoliliuosta. Otsikkotuote saatiin 48-%:isena saantona (hygroskooppisena jauheena). IR (puhtaana): 3 500, 3 320, 2 970, 1 635, 1 590, 1 500, 1 465, 1 400, 1 335 cm'1. UV: Λ 253 nm (fc 8 400), 269 nm (i 12 500). NMR (CDCl,) : 1,80 (15H, m), 4,25 (2H, t, J=6,5 Hz), 5,07 (1H, m), 5,89 (2H, m), 6,08 (2H, s) , 7,56 (1H, s) .

Esimerkki 6 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-heksyylioksi-9H-adeniini NHg rV> η-06Η13Ο·^Ν/^Ν/ 23 6 6 6 1 5

Toistettiin esimerkin 3 menettely, paitsi että natriumetoksi-din etanoliliuos korvattiin ekvivalenttisella määrällä natrium-n-heksyylioksidin n-heksanoliliuosta. Otsikkotuote saatiin (hygroskooppisena jauheena) 26-%:isena saantona. IR (puhtaana): 3 500, 3 320, 1 635, 1 590, 1 460, 1 395, 1 340 cm“1. UV: λ^Η 252 nm (i 6 900), 268 nm (£ 10 200). NMR tCDCl3) : 1,50 (17H, m), 4,25 (2H, t, J=6 Hz), 5,08 (1H, m), 5,86 (2H, m), 6,01 (2H, s), 7,60 (1H, s).

Esimerkki 7 9-(2-sykloheksenyyli)-2-isobutoksi-9H-adeniini NHg

lao-C^HgO N

Ö

Toistettiin esimerkin 3 menettely, paitsi että natriumetok-sidin etanoliliuos korvattiin ekvivalenttisella määrällä natriumiso-butoksidin isobutanoliliuosta. Otsikkotuote saatiin 66-%:isena saantona, sp. 132-135°C. IR (puhtaana): 3 025, 1 630, 1 590, 1 460, 1 395, 1 375, 1 350 cm-1. UV:*f*°H 253 nm (ζ 8 600) , 269 nm

ludX

(£ 13 000). NMR (CDCLj) : 0,98 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,90 (7H, m), 3,96 (2H, d, J=6,5 Hz), 5,02 (1H, m), 5,83 (2H, m), 6,18 (2H, s), 7,50 (1H, s).

Esimerkki 8 2-etoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini 24 66615 NHg C2H5° ^N^K/

O

Seosta, joka sisälsi 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-ade-niinia (0,5 mmoolia) ja 10 % palladioitua hiiltä (35 mg) etanolissa (6 ml), hydrattiin huoneen lämpötilassa ja vallitsevassa ilmanpaineessa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös lyofilisoitiin saaden otsikkotuote 40-%:isena saantona, sp. 134-136°C. IR (KBr): 3 280, 2 995, 1 705, 1 615, 1 525, 1 415, 1 310,

1 010 cm”1. UV:λEt0H 253 nm (£ 6 800), 269 nm (fc 10 200). NMR

IUclX

(CDC13): 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,00 (10H, m), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,60 (2H, s).

Esimerkki 9 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini NHg i 1) n-C4Hg0^N/^«/ 25 6661 5

Toistettiin esimerkin 8 menettely, paitsi että siinä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini korvattiin ekviva-lenttisella painomäärällä 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-butoksi-9H-ade-niinia. Otsikkotuote saatiin 47-%:isena saantona, sp. 138-141°C.

IR (KBr): 3 300, 2 930, 1 660, 1 640, 1 590, 1 405, 1 345 cm"1. UV: 253 nm (£ 7 600), 269 nm (e 11 500). NMR (CDC1,,) : 1,50 (17H, ^ luaX j m), 4,30 (1H, m), 4,31 (2H, t, J=6 Hz), 6,40 (2H, s), 7,67 (1H, s). Esimerkki 10 2-n-pentyylioksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini f2 n“c5Hll° o

Toistettiin esimerkin 8 menettely, paitsi että siinä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini korvattiin ekvi-valenttisella painomäärällä 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-pentyylioksi-9H-adeniinia. Otsikkotuote saatiin 90-%:isena saantona, sp. 64-68°c. IR (puhtaana): 3 500, 3 320, 1 635, 1 590, 1 460, 1 395, 1 340, 1 325, 1 265 cm-1. UV: λ fΪ?Η 253 nm (£ 10 900), 269 nm (£ 16 800).

luäX

NMR (CDC13): 1,50 (19H, m), 4,20 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,25 (2H, s), 7,56 (1H, s) .

Esimerkki 11 2-n-heksyylioksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini 26 6 661 5 NHp n-C6Hi3°

O

Toistettiin esimerkin 8 menettely, paitsi että siinä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini korvattiin ekvivalent-tisella painomäärällä 9-(2-sykloheksenyyli)-2-n-heksyylioksi-9H-adeniinia. Otsikkotuote saatiin 90-%;isena saantona, sp. 57-60°C.

IR (puhtaana); 3 500, 1 635, 1 595, 1 500, 1 465, 1 420, 1 400 cm”1. UV; 253 nm (6 7 200), 270 nm (fc 10 900) . NMR (CDCl,) : 1,5

IucLX j (21H, m) , 4,25 (2H, t, J*6,5 Hz), 4,40 (1H, m), 6,07 (2H, s), 7,54 (ih:; s).

Esimerkki 12 2-isobutoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini NH2 fo

iso-C.HoO I

X

27 6661 5

Toistettiin esimerkin 8 menettely, paitsi että siinä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-adeniini korvattiin ekvivalent-tisella painomäärällä 9-(2-sykloheksenyyli)-2-isobutoksi-9H-adenii-nia. Otsikkotuote saatiin 60-%:isena saantona, sp. 123-134°C. IR (puhtaana): 3 320, 3 160, 2 940, 1 635, 1 590, 1 395, 1 375 cm"1.

UV: XEt0H 253 nm (g 7 000), 269 nm (g 11 000). NMR (CDCl-,) : 1,05 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,90 (UH, m), 4,05 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 6,14 (2H, s), 7,55 (1H, s).

Esimerkki 13 9-(2-sykloheksenyyli)-2-metoksi-9H-adeniini NHp ch30^.n/^n/ ö

Otsikkotuote saadaan toistamalla esimerkin 3 menettely, mutta korvaten natriumoksidin etanoliliuos ekvivalenttisella määrällä natriummetoksidin metanoliliuosta.

Esimerkki 14 2-metoksi-9-sykloheksenyyli-9H-adeniini NHg N|T'\

CHjO

O

28 6661 5

Otsikkotuote saadaan toistamalla esimerkin 8 menettely, mutta korvaten siinä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-2-etoksi-9H-ade-niini ekvivalenttisella painoroäärällä 9-(2-sykloheksenyyli)—2-met-oksi-9H-adeniinia.

Esimerkki 15 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini (vaihtoehtoinen menetelmä)

JmT> A 9-sykloheksyyli-9H-2,6-diklooripuriini

Cl I 1 >

O

Otsikon välituote saadaan, jos esimerkin IB menetelmässä käytetty 3-bromisyklohekseeni korvataan ekvivalenttisella painomäär£l-lä sykloheksyylibromidia.

29 6661 5 B 2-kloori-9-sykloheksyyli-9H-adeniini NHg I 1 ^ ci^h^n/ ό

Otsikon välituote saadaan, jos esimerkin 1C menettelyssä käytetty 9-(2-sykloheksenyyli)-9H-2,6-diklooripuriini korvataan ek-vivalenttisella painomäärällä 9-sykloheksyyli-9H-2,6-diklooripurii-nia.

C 2-n-butoksi-9-sykloheksyyll-9H-adenilni

Otsikkotuote saadaan toistamalla esimerkin 4 menettely, mutta korvaten siinä käytetty 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-ade-niini ekvivalenttisella painomäärällä 2-kloori-9-sykloheksyyli-9H-adeniinia.

Esimerkki 16 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniini (vaihtoehtoinen menetelmä) A 2-kloori-9-svkloheksvvll-9-H-adenlini 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniinin1 (252 mg, 1,0 mmoolia) etanoliseosta hydrattiin 10-%:isella palladioidulla hiilellä (93 mg) huoneen lämpötilassa ja vallitsevassa ilmanpaineessa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä saaden 139 mg (55 %) ot-sikkoyhdistettä, sp. 206-209°C. IR (KBr): 3 360, 3 150, 2 905, 1 645, 1 595, 1 570, 1 540 cm-1. UV:λ S?Hs°H 267 nm (£ 15 300). NMR (CDC1-): max 3 ^1,80 (10H, m), 4,47 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,82 (1H, s).

Valmistettu 2,6-diklooripuriinista esimerkin 1 menetelmän mukaisesti B 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H--adeniini 30 6 6 6 1 5

Otsikkoyhdiste saadaan toistamalla esimerkin 4 menettely, mutta korvaten siinä käytetty 2-kloori-9-(2-sykloheksenyyli)-9H-adeniini ekvivalenttisella painomäärällä 2-kloori-9-sykloheksyyli-9H-adeniinia.

Esimerkki 17 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli*-9H-adeniinin hydrokloridisuola

Otsikon suola saadaan lisäämällä stökiometrinen ekvivalent-timäärä kloorivetyhappoa 2-n-butoksi-9-sykloheksyyli-9H-adeniinin raetanoliliuokseen.

Claims

31 6661 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-alkoksiadeniinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, r ) S rcr I R1 jossa kaavassa R on C^_g-alkyyli ja R^ on —^ tai -o tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on ί,Η2 NH 2 ITVAv J\ /N I I ^ tai n O n 11 k./' II kuumennetaan alkalimetallialkoksidin kanssa, jonka kaava on RO-alk, jossa alk on natrium tai kalium ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on syklohek-feehyyli/ muutetaan katalyyttisesti hydraamalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on sykloheksyyli, ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.