SE449864B - 2-kloradeninderivat med farmakologisk aktivitet och even anvendbara som mellanprodukter - Google Patents

Description

1 ler minskad biverkningsfrekvens.

Beträffande de nya föreningarna enligt uppfinningen så har ett stort antal purinderivat avslöjats i patentlitteraturen och i den vetenskapliga litteraturen. Exempel härpå är föl- jande. 1 a. m. cnem. soc. §_1_ (1959) 197-201 avsiöjas syn- tesen av föreningar med formeln Nflà f vari R är cyklohexyl eller 2-cyklohexenyl. Föreningarna upp- ges vara potentiella anticancermedel.

Den amerikanska patentskriften 3 917 837 avslöjar använd- ningen av föreningen --OH såsom ett antiinflammatoriskt medel.

I den amerikanska patentskriften 3 930 005 avslöjas fören- ingar med formeln l~«Mg 449 864 vari R2 och R3 bland annat är väte och Rl bland annat är lägre alkoxi. Föreningarna uppges ha antilnflammatorisk ak- tivitet.

Den belgiska patentskriíten 853 086 (Farmdoc 707l9Y) avslö- jar föreningar med formeln X / N /Ä i N\ Q N I Y . vari antingen X är Cl-C6-alkoxi eller -NHR, R är väte eller lägre alkyl, Y är Cl-C6-alkyl, C3-C10-cvkldalkyl eller -hydroxicykloalkyl, fenyl, halefenyl, trifluormetylfenyl, bicykloalkyl eller hydroxibicykloalkyl med upp till 12 kol- atomer eller -AR1, där A är metylen eller etylen och R är fenyl, halofenyl, trifluormetylfenyl,bicykloalkyl eller hydr- oxibicykloalkyl med upp till 12 kolatomer, Q är väte, Cl-C6- -alkyl, C3-C10-cykloalkyl eller -hydroxicykloalkyl, bicyklo- alkyl eller hydroxibicykloalkyl med upp till l2 kolatomer, w q Å T 449 864 _ e v Ä¿ fenyl, halofenyl, trifluormetylfenyl eller AR1 eller X är halogen eller lägre dialkylamlno, ¥ är metyl, etyl, cyklo- pentyl, fenyl, halofenyl, trifluormetylfenyl eller bensyl - , och Q har ovan angivna betydelse. Föreningarna uppges vara t användbara vid behandling av psoriasis. 'it i i m V Den tyska utläggningsskriften 2 610 985 (ïarmdoc 70863Y) z -æ avslöjar föreningar med formeln' 3132 och R2 är OH eller ON02 eller tillsammans utgör C2- vari Rl är väte eller -C7-alkyliden, aralkyliden eller CR4R5, där R4 Cl-C7-alkyl och R5 är ORG eller NR7R8, där R6 är cl-c7-a1- kyl och R7 och R8 är eventuellt substituerad Cl-C7-alkyl el- ler C3-C7-cykloalkyl eller tillsammans utgör en C2-C5-al- Ä vari en CH2-grupp eventuellt är ersatt med en -alkyl eller -alkoxi, eventuellt sub- i - fiafz-lw faaan eller; , _ kylengrupp, heteroatcm, R3 är Cl-G7 stituerad fenyl eller väte och X är 0R9 eller Nnlonll, där få R9 är Cl-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, eventuellt substiturerad fenyl eller aralkyl och Rlo och Rll är väte, eventuellt sub- ¿ stituerad Cl-C7-alkyl, *alkenyl'eller Halkynyl, eventuellt å substituerad C3-C7-cykloalkyl, substituerad fenyl, bensyl- 4 amino, 2-metylfuryl eller adamantyl eller en av dessa båda substituenter kan vara väte och den andra en grupp med for- hä .Jeesllslla-L- _ _ fiï meln ~:..,.;'eei , cëekzfi- -1 vari n är 2-16, eller Rlo och Rll tillsammans utgör en G2- ) Å ; -C5-alkylengrupp, vari en CH2-grupp kan ersättas med en he- teroatom. Föreningarna uppges ha aktivitet med avseende på clrkulationssystemet. hjärtat och metabolismen.

I Chem. Pharm. Bull. g§(4), (1975) 759-774 avslöjas bland annat föreningar med formeln OH' då vari R är lägre alkyl. Föreningarna uppges ha vasodilateran- de verkan på hjärtats kranskärl.

Den japanska publicerade patentansökningen 52-71492 (Farm- dcc 531902) avslöjar föreningar med formeln f, Églhïjd A JL mmm. 449 864 6 ,/ N I - I *\ .I u:> vari Rl är rak eller grenad Cl-C10-alkyl,-Cs-C10-cykloalkyl, -aralkyl eller piperazinoetyl med formeln '°H2'°H2'“\ - F32 °7'°11 vari R2 är C7-C11-aralkyl, monosubstituerad aralkyl, cinnamyl eller fluorenyl, och vari R3 är rak eller grenad Cl-C1o-al- kyl, Cs-C10-cykloalkyl, C7-C11-aralkyl eller piperazinoetyl med ovan angivna formel, med undantag av föreningar, vari Rl och R3 är metyl, Rl är metyl och R3 är etyl och Rl är C5- -Clo-cykloalkyl och R3 är Cl-C4-alkyl, C5-C10-cykloalkyl el- ler C7-C11-aralkyl. Föreningarna uppges ha inhiberande ver- kan på blodplättaggregation och har hjärtkärlutvidgande ak- tivitet. I Chem. Pharm. Bull. g§(7) (1977) 1811-1821 avslö- jas framställningen av 2-tioadenosinderivat, som bland annat innefattar en förening med formeln Denna förening anges vara ringa aktiv såsom blodplättaggrega- tionsinhibitor. I nämnda artikel anges att motsvarande för- ening med en ribosscckerrest i 9-ställningen var mycket ef- 449 864 _, _ _ in' 'C v ' f' fl' >...-... fektivare och den slutsatsen dras att ribosylgruppen i 2- -tioadenosinderivaten är väsentlig för effektiv inhibering av blodplättaggregation och icke kan ersättas med andra substituenter.

Ingen av hänvisningarna ovan har visat sig avslöja 2,9-di- substituerade adeninderivat med en klorsubstituent i 2- -ställning och en cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupp i 9- -ställning. 3. Kort beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning avser nya purinderivat, som effek- tivt inhiberar bronkialkonstriktion, som induceras av his- tamin eller andra bronkialkonstringerande substanser. För- eningarna hör till den icke-adrenergiska klassen av bronko- dilatorer och är användbara för administrering till dägg- djur vid behandling av astma, innefattande bronkialastma, allergisk astma, bronkit, lungemfysem och andra kroniska sjukdomar i respirationsorganen innefattande bronkospasm. De föredragna föreningarna enligt uppfinningen har vid farma- kologiska standardtestförfaranden visat sig ha överlägsen bronkodilaterande aktivitet jämfört med aminofyllin med reducerade biverkningar på hjärt-kärlsystemet och det cen- trala nervsystemet. . _ ...~.,-... s.

De nya föreningarna enligt uppfinningen har formlerna och II' 449 ss4 ts och år även användbara för framställning av andra aktiva purin- derivat med strukturen ezaåfse Nää l 1- 6/ 5 N? " (k \>8 "n2\ 4 Ng 3 \ 31 I vari R är Cl-C6-alkyl och Rl är eller .

Uppfinningen innefattar även farmaceutiskt godtagbara sy- raadditionssalter därav.

Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter" avses i föreliggande sammanhang sådana salter, som bildas av mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvä- tesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande, eller av organiska syror, såsom ättiksyra, citronsyra, pi- valinsyra, mjölksyra, vinsyra, oxalsyra, bärnstenssyra, ma- leinsyra och liknande. Vilken som helst ogiftig syra som bil- dar ett salt med föreliggande föreningar är lämplig. salter- na framställs medelst konventionella, inom tekniken välkända metoder. ,._. .,,~- ----~.~-;.--~.------~-~- De nya föreningarna enligt uppfinningen med formeln V1 A 449 864 I: . n, kan lätt “ omvandlas till föreningarna med formeln I me- delst nedan angivna förfarande. Mellanprodukterna II och II' och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav uppvisar även fördelaktig bronkodilaterande aktivitet. 4. Detaljerad beskrivning av uopfinningen Föreningarna med formeln I kan framställas medelst nedan an- givna reaktionsschema. šf" .- , 449 a64 _ 1o c1 j: | “i M - m., 1:, m., Asa. xgcl cl “N N M Cl _ . / N kataryz-.isk \ - N l \ . . hydrering I kn, , C u _ v v' L m» NH2 i , N . - i . N | 'N\ % N \ _ katalytigk \ _ Å l Q Eyärering 'a C3- cl - f: I: n' š Lao-am % / N katalytisk å L | \> hydrering Ro \N N Ib \._ «.» ...new-fy ll Föreningar med formeln I, vari RI är 2-cyklohexenyl, kan framställas utgående från 2,6-diklorpurin, en känd fören- ing, medelst ett förfarande, som innebär att man i tur och ordning l) omsätter 2,6-diklorpurin med ungefärligen en ekvivalent ugclz eller en källa för nä, 1<+, ml* eller Ag* (avs. ett salt som dissocierar under bildning av den önskade jonen) i ett inert lösningsmedel för bildning av ett metallderivat med formeln cl N/ N A ' .SÅ cl \N M III " vari M är Hgcl, Na, K, Tl eller Ag, 2) kondenserar metallderivatet III i ett väsentligen vatten- fritt, inert organiskt lösningsmedel med en 3-halocyklohexen Q» vari X är klor, brom eller jod, för framställning av en mel- lanprodukt med formeln ' Cl ï> Cl V E:%:;] med formeln 449 s64g¿ , « år v? 449 864 F: Ä) 3) underkastar mellanprodukten V aminering med NH3 i ett inert lösningsmedel för framställning av en mellanprodukt med formeln "H2 N 1' N c1'l*=n I Nj> _.

II och 4) upphettar mellanprodukten II med en alkalimetallalkoxid med formeln RO-alk, vari alk är natrium eller kalium och R har ovan angivna betydelse, i ett inert lösningsmedel för framställning av den önskade produkten med formeln I i form av den fria basen och, om så önskas, omvandlar nämnda pro- dukt medelst i och för sig kända metoder till ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

Ett alternativt förfarande för framställning av föreningar med formeln I, vari Rl är cyklohexyl, innebär att man i tur och ordning l) omsätter 2,6-diklorpurin med ungefärligen en ekvivalent agclz eller en källa för NJ, x*', 1:1* eller ng* 1 ett inert lösningsmedel för framställning av metallderivatet III, 2) kondenserar metallderivatet III i ett väsentligen vatten- fritt, inert organiskt lösningsmedel med en cyklohexylhalid med formeln fif 449 864 13 NI vari X är klor, brom eller jod, för framställning av en mel- lanprodukt med formeln ~ fy 3) underkastar mellanprodukten V' aminering med NH3 i ett _4 inert lösningsmedel för framställning av en mellanprodukt ïff med formeln / N\ \ N > i cl N å; \ å. II' åxå § r och Ä 4) upphettar mellanprodukten II' med en alkalimetallalkoxid MQ* med formeln RO-alk, där alk betecknar natrium eller kalium flïf och R har ovan angivna betydelse, i ett inert lösningsmedel å å l IW xfl 1^”fi 4 .n r'- MÅ; I' 'b ~ ”s” | monnod 5_",°,n¿ www., ”gyn” mg., .npmguçnçll .dçnl-Lgnngihod. INID N00 ßflflw h-n Mn _>__V__0MN_ “nllvimhom X dela 449_ae4 14 för framställning av den önskade produkten med formeln I i form av den fria basen och att man, om så önskas, omvandlar nämnda produkt medelst i och för sig kända metoder till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

Framställningen av 2,6-diklorpurinmetallderivaten med formeln III kan åstadkommas medelst i litteraturen tidigare beskriv- na metoder.

Silverderivatet av 2,6-diklorpurin kan framställas enligt det allmänna förfarande som avslöjas i J. Am. Chem. Soc. lå (1951) 1650, dvs. 2,6-diklorpurin upplöses i kokande vatten, lösningen alkaliseras (exempelvis med en vattenlösning av am- moniakl och en vattenlösning av ungefärligen en ekvivalent av ett silversalt (exempelvis AgNO3) tillsätts för bildning av det önskade 2,6-diklorpurin-silversaltet.

~Natriumsaltet av 2,6-diklorpurin kan framställas enligt det allmänna förfarande som beskrivs i Chem. Pharm. Bull. gå (1977) l8ll, dvs. 2,6-diklorpurin suspenderas i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, och ungefärligen en ekvivalent av ett natriumsalt, såsom Na0H eller Na0CH3, till- sätts för bildning av det önskade saltet in situ.

Kaliumsaltet av 2,6-diklorpurin kan framställas enligt de allmänna förfaranden som avslöjas i J. Am. Chem. Soc. ål (1959) 197 och J. Org. Chem. ål (1963) 2310, dvs. 2,6-diklor- purin upplöses i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylsulf- oxid eller dimetylformamid, och en ekvimolär mängd av ett kaliumsalt, såsom KZCO3, tillsätts för bildning av det ön- skade metallsaltet in situ.

Tallium (I)-saltet av 2,6-diklorpurin kan framställas enligt 0 o, .--,,..ç-- 1,... i I x É -et-..-ä 449 864 15 det allmänna förfarande som avslöjas i J. Org. Chem. Qi ^ (1969) ll70, dvs. genom tillsats av ett tallium(I)-salt, så- som tallium(I)etoxid, till en lösning av 2,6-diklorpurin i ett inert lösningsmedel, såsom etanol. kvicksilver (II)k1or1asa1ts: av 2,6-alkiarpurln kan fram-' ställas medelst metoder, som tidigare har.använts för andra <:ç purinsr. Jfr. J. org. cnsnl gg (1957) 954-959. 2,e-a1k1orpu- ' :ln sattes till ungsfärllgsn en skvlvalsnt agciz 1 ett lnsrt ¿ vattenhaltigt lösningsmedel eller vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, exempelvis en vattenlösning av en Cl-C6-al- _=msWmà kanol, såsom 50%-ig etanol. En bas, såsom en vattenlösning . av en alkalimetallhydroxid (exempelvis Na0H, KOH), tillsätts ' därefter under omröring. Tillräckligt med bas tillsätts i syfte att framkalla en permanent ljusgul färg (till följd av H90-bildning), som indikerar reaktionens fullbordan.

Kvicksilver (II)-kloridsaltet är det föredragna metallderi- vatet för användning vid förfarandena enligt föreliggande _ -q-.f- ._-.~ Metallderivatet III kondenseras med en 3-halocyklohexen, fö- reträdesvis 3-bromoyklohexen, eller en cyklohexylhalid för àâ framställning av mellanprodukten V respektive V”. Reaktions- 9%; betingelserna är väsentligen desamma som utnyttjas vid den 1 ,¿ ii konventionella nukleosidsyntesen (se exempelvis J. Am.ChGM-S0=- 3 É få ål (1959) 197-201). Vid en föredragen,utföringsform till- sätts 3-halocyklohexenen eller cyklohexylhaliden, företrä- \ desvis i överskott, till föreningen III i ett inert, väsent- § ligen vattenfritt organiskt lösningsmedel, såsom ett aroma- 4 tiskt kolväte (exempelvis bensen, xylen, toluenï och'reak- _ tionsblandningen âterloppskokas för bildning av mellanpro- 9” aukusn v eller v”. É JJ uppfinning. Q É É Aminering av den på så sätt framställda mellanprodukten i syfte att ersätta 6-klorsubstituenten med en 6-aminogrupp kan utföras medelst konventionella förfaranden (se exempel- ...lm 449 864 _ I m , 16 vis Chem. Pharm. Bull. 2§(l975) 759-774). Vid en föredra- gen utföringsform suspenderas mellanprodukten V eller V' y i ett inert lösningsmedel (exempelvis vatten, metanol, etan- % ol), suspensionen mättas med amoniakgas (företrädesvis vid Å en låg temperatur såsom ca. 0°C) och den mättade reaktions- Ä blandningen upphettas därefter till en temperatur från ä strax över rumstemperatur till reaktionsmediets kokpunkt.

Ett synnerligen föredraget amineringsförfarande innebär att man upphettar en lösning av den lämpliga mellanprodukten l fraga 1 metanonsx, ammoniak i ett slutet rör vid ca 1oo°c.

Såsom angivits ovan är föreningarna II och II' potenta bron- 4 kodilaterande medel liksom mellanprodukter vid framställning av 2-alkoxiprådukterna med formeln I.

Mellanprodukten II eller II' kan därefter underkastas en nu- kleofil substitutionsreaktion för omvandling av 2-klorsubsti- tuenten till en 2-alkoxigrupp. Detta steg kan utföras i en- lighet med det allmänna förfarande som avslöjas i den tyska utläggningsskriften 2 258 378. Vid en föredragen utförings- form upphettas mellanprodukten II eller II' med en lösning av en alkalimetall (lägre alkoxid) (RONa eller ROK, där R är Cl-C6-alkyl) i ett inert lösningsmedel (exempelvis bensen, V dimetylformamid eller en Cl-C6-alkanol). Om en lägre alkanol ¿ används såsom lösningsmedel bör både denna alkanol och den g vid reaktionen använda alkoxiden innehålla samma R-substi- tuent. Ehuru reaktionstemperaturen icke är kritisk är det föredraget att utföra substitueringen vid återflödestempera- tur i syfte att uppnå maximalt utbyte och minsta möjliga re- aktionstid. Efter fullbordad reaktion kan ett eventuellt över- skott av gas i reaktionsblandningen neutraliseras med syra och den önskade produkten i form av den fria basen utvinnas, exempelvis genom indunstning till torrhet. lf »www-wa (L '-- --«- - ._ ._,.._. _ af-v-...u-i-.H _ ...fas se.

Produkterna i form av de fria baserna med formeln II el- ler II' kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalter medelst konventionella metoder. Den fria basen 11 449 864 kan således exempelvis upplösas i ett inert lösningsmedel och omsåttas med ungefärligen en ekvivalent av en lämplig organisk eller oorganisk syra för framställning av det ön- skade saltet och saltet kan utvinnas, exempelvis genom lös- ningsmedelsutfållning eller lyofilisering.

Enligt ytterligare en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahålls en farmaceutisk komposition i enhetsdoserings- form, vilken är användbar för lindring av bronkolonstriktion hos däggdjur. Kompositionen innefattar såsom aktiv bestånds- del en effektivt bronkodilaterande mängd av en förening med ovan angivna formel II eller II' eller ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt därav i blandning med en farmaceu- tiskt godtagbar bärare eller utspâdningsmedel.

De farmakologiskt aktiva föreningarna enligt föreliggande I uppfinning kan administreras antingen såsom separata tera- peutiska medel eller såsom blandningar med andra terapeu- tiska medel. De kan administreras såsom sådana men admini- streras i allmänhet i form av farmaceutiska kompositioner.

Exempel på dylika kompositioner kan innefatta tabletter, pastiller, kapslar, pulver, aerosolsprayer, vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner¿ siraper, tinkturer, mixtu- rer och vattenlösningar. Föreningarna administreras före- trädesvis oralt men kan även tillföras genom inhalation el- ler injektion.

V. .»._. ..---.»«.s. _ ~V m... ...-._.~-...». va.- _ ~ . _.. . ......".., ...H ._ _ _ _ ,___,_,____,,,__ v---_ 449 864 18 Beskaffenheten av den farmaoeutiska kompositionen och den farmaceutiska bäraren eller utspädningsmedlet är naturligt- vis beroende på det önskade administreringssättet. orala kompositioner kan exempelvis föreligga i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter, såsom bindemedel (exempelvis sirap. akaciagummi, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumste- arat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), disintegre- ringsmedel (exempelvis stärkelse) eller vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). orala flytande preparat kan föreligga i form av vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner, lös- ningar, emulsioner, siraper, tinkturer, mixturer, etc. eller ' kan föreligga såsom en torrprodukt för rekonstituering i vat- ten eller annan lämplig bärare före användning. Dylika fly- tande preparat kan innehålla konventionella tillsatsmedel, såsom suspenderingsmedel, smakämnen, utspädningsmedel eller emulgeringsmedel. För parenteral administrering eller inha- lation kan man utnyttja lösningar eller suspensioner av en fö- rening med formeln II eller II' med konventionella farmaceutiska bl- rare, exempelvis såsom en aerosolspray för inhalation, så- som en vattenlösning för intravenös injektion eller såsom en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion.

Föreningarna med formeln II eller II' eller farmaceutiska kompositioner därav kan administreras till däggdjur (innefattande speciellt humanpatienter) i orala doseringar av från ca 0,1 till 20 mg aktiv beståndsdel/kg/dag. För intravenös administrering till humanpatienter kan man använda enkeldoser om från ca 0,02 till 5 mg aktiv beståndsdel/kg/dos. Lämpliga humando- 'ser för aerosoladministrering ligger inom intervallet 0,1-20 mg aktiv beståndsdel/dos. Dessa värden har endast angivits i åskådliggörande syfte och det är naturligtvis läkaren som slutligen avgör den för en speciell patient mest lämpliga doseringen på basis av sådana faktorer som ålder, vikt, symp- tomens svårighetsgrad och det för administrering avsedda med- let ifråga. _ ø-w .www fw! fw ,,_ m, \ I 'i sflsfèà.. ;_._ 449 se4 . 19 5. Farmakologiska provningar l f En förening enligt uppfinningen jämfördes med aminofyllin i syfte att bestämma den bronkodilaterande ak- tiviteten in vitro och in vivo och den hypotensiva aktivi- teten in vivo (ett mått på biverkningar på hjärt-kärlsyste- met).

Bronkodilaterande aktivitet in vitro Trakealkedjor från.marsvin.framställdes medelst den metod som har beskrivits av A. Akcasu i Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther. låg (1959) 201. Svaret på varje testförening registre- rades medelst Magnus-metoden och uttrycktes i procent av det maximala svar som erhölls med 0,1 pg/ml isoproterenol före varje försök. Den bronkodilaterande aktiviteten (in vitro) hos aminofyllin och testföreningen återges i tabell l nedan såsom Ecso-värdet (den koncentration i pg/ml som ¿ åstadkomer en relaxation, som är 50% av det maximala sva- í ret vid dosering av 0,1 pg/ml isoproterenol).

Bronkodilaterande aktivitet och hygotensiv aktivitet in vivo ¶ Den bronkodilaterande aktiviteten in vivo av' aminofyllin och testföreningen utvärderades genom en ökning av.det intratrakeala trycket (ITP) hos marsvin, varvid man utnytt- jade en modifiering av den metod som har beskrivits av James_ à i J. Pharm. Pharmac. gl (1969) 379. Trakean hos anesteti- serat marsvin kanylerades och ITP registrerades på en poly- graf under artificiell ventilation. Det arteriel1a.blod- trycket (ABP; ett mått på den hypotensiva aktiviteten) upp- mättes även under försöket. Data erhölls för administrering. I tabell l nedan återges intravenös den bronkodilaterande aktiviteten in vivo (ITP) för varje förening såsom ett Enso-värde (den dos i mg/kg som resulte- rar i en 50%-ig minskning av det intratrakeala trycket) och den hypotensiva aktiviteten (ABP) såsom ett EDZD-värde (den dos i mg/kg som reducerar det arteriella blodtrycket med 20%). ~--1-a..a..» .

*W ,wmw m» xuæuuuofln ßfifiwfiuuuuø >n mawøxcmm ww:wwm>m umu«>fluxß u m. xuäuv vfimüxßuvdhunw Nflflmwæwn ämm» fl..n> uüuflfimuxfl N mfiwwxuflflwxmuu wmuwaomw w uwuflfwuxu .h . 0 U V m æ~.~ æm.o w.wH = :«fiHæwocwEø _ m Z ...å 2... S... Ûv Ü IJ] .34 ñïïme. Tflëms. 7:. . .l .I HM NM ...än .mmm omnm _95 Sum _95 . uwmcmkfmuunw ouvfiw nu m4 flcmnmunu , , 0>..~> GH 4 A _ 6 ummflfišøum mMmfimOHOMmEuflm >m ßmufiflmwm \ FM. oo .. H Sung man _ W 02; \ 4 4%. » ...¿»,gm,g._gr~, .> -,\ . . 449- 864 21 Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande utförinqa- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Exemgel 1 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-propoxi-9H-adenin .N32 ,/ N \ \ _ b! “'°:~”1 A. Hgcl-salt av 2,6-diklornurin Till en omrörd lösning av 7,38 g (27,2 mmol) HgCl2 i 100 ml 50%-lg etanol sattes 5,15 g (27,2 mmol) 2,6-diklorpurin. Ef- a i ter 5 minuter sattes 10%-ig Na0H (ca 10 ml) till lösningen f till dess någon ytterligare färgreaktion (qulfärgning till .Mä följd av närvaron av HgO) ej inträdde. Blandningen omrördes ¿ än under 30 minuter och precipitatet avfiltrerades, tvättades Å N 9 i tur och ordning med vatten, etanol och dietyleter och tor- kades för erhållande av 6,91 g (64% utbyte) av det i rubri- ken angivna saltet. 449 864 " " ' 22 B. 9-(2-cyklohexenyl)-9H-2,6-diklorpurin En blandning av 6,91 g (16,3 mol) av produkten från steg A och 6,91 g "Celite" (diatomacêjord) i bensen indunstades azeotropiskt för avlägsnande av fuktighet. Till den erhåll- na blandningen sattes 100 ml torr xylen och 4 ml (339 mmol) 3-bromcyklohexen. Blandningen âterloppskokades under 2,5 timmar under omröring, kyldes och filtrerades. Filterkakan tvättades med en liten mängd CHCI3. Filtratet och tvätt- vätskorna indunstades till torrhet. Återstoden upplöstes i 50 ml bensen och lösningen tvättades med en 20%-ig lösning av KI (3 gånger) och en vattenlösning av Nacl (l gång) och torkades med natriumsulfiat. Filtratet indunstades och åter- stoden renades genom kromatografering på silikagel, varvid man erhöll 3,87 g (88%) av den i rubriken angivna mellan- produkten med smältpunkten 133-l35°. IR(KBr)= 2930, 1590, a' MeOH lsss, 14os, 1355, 1315, 1210, avs, sas cm'1. vv: max 216 nm.( E ssoo). uMn= å'2,oo(en, m), s,so(1u, m), få) | S) a Analys 1 Ber. för cllnloN4c12= c 49,o9 H 3,75 N 20,82 c1 26,35 Funnet: C 48,54 H 3,48 N 20,34 Cl 25,54 4 ? 23 C. 2-klor-9-(2-cyklohexenyl)-9H-adenin “H2 N/ N\ sign; N) ' a Ammoniak fick bubbla genom en blandning av 2,8 g (l0,3 mmol) 9-(2-cyklohexenyl)-9H-2,6-diklorpurin i'50 ml CH30H vid 0° till dess någon ytterligare gas ej absorberades. Blandning- en upphettades 4 timmar vid l00° i ett slutet rör, kyldes därefter och koncentrerades för avsättning av kristaller, som filtrerades för erhållande av 2,39 g av den i rubriken angivna föreningen. En andra sats (112 mg) erhölls från fil- tratet genom kromatografisk separation över silikagel. To- talt utbyte = 2,50 g (96%), snaitpunkt 19s-197°. :Rum-h 3120, 1640, 1590, 1320, 1300, 1225, ll90, 920 cm-1. UV: /LMeW 266m (ensoo). Nmn= 5 o,a9(1n, m), 1,26 NEX (IH, m), 2,00 (ÅH, m), 5,30(lH, m), 6,00(2H, m), 8,1l(lH,s).

D. 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-propoxi-9H-adenin En lösning av 2,4 g (9,2 mmol) 2-klor-9-(2-cyklohexenyl)-9H- -adenin i 60 ml lN natrium-n-propoxid i n-propanol återlopps- kokades över natten unde: kväveatmosfär. Reaktionsblandning- en hälldes i is-vatten innehållande tillräckligt med ättik- syra för att neutralisera överskottet alkoxid. Blandningen indunstades i vakuum. Aterstoden upplöstes i CHCI3 under om- röring. CHCI3-extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades för erhållande av 2,35 g (90\) av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 157- r- eate- a-saaue M , , ß' . f» _-q 449 864 24 -1s9°. Izuxsrn 3450, 3110, 1030, 1505, 1470, 1390, 1335 enfl. 0v= 266 mn (5 13200). nmuc0c13)= 6 1,03 (an, e, 732)) m)ø t; J=7Hz)p m)| (IH, m), 6,56(2H, m), 7,4(lH, S).

Exemgel 2 9-cyklohexy1-2-n-pronoxi-9H-adenin En lösning av 2,21 g (7,8 mmol) 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-pro- poxi-9H-adenin 1 30 ml 90%-ig etanol hydrerades över natten med 250 mg 10% Pd - C och filtrerades därefter. Filtratet indunstades 1 vakuum, varvid man erhöll en återstod, som kristalliserades ur etylacetat-n-hexan. Utbyte 1,85 g (76%); smautpunkt 14a-1s0°. :Ruuarn 3510, 2930, 1670, 1040, 1595, 1405 mfl. av: fl, åjgfi zsznm ( 2 8360), 269m) (5 13200). umuc0c13)= 6 1,03(3H, t, aflnz), 1,a0(12n, m), 4,20(2n, t, Jfznz), 4,3s(1u, m), s,02(2H, s), Lssun, s). 5 Analys F Ber. för C14H2lN50: C 61,07 H 7,69 N 25,43 Funnet: C 61,07 H 7,89 N 25,48 »farm ;.»~;p:;.j0 11131., -, H. t.. ._ . a _-;|,._,\ du “Åääríwx , r 449 864 25 Exemgel 3 9-(2-cyklohexenyl)-2-etoxi-9H-adenin En blandning av 310 mg (l,24 mmol) 2-klor-9-(2-cyklohexen- yl)-9H-adenin och,en lösning av natriumetoxid i etanol (0,25-lN, ca. l0 ml) återloppskokades över natten under kväveatmosfär. Reaktionsblandningen hälldes i is-vatten, neutraliserades med lN HCl och extraherades med 20 ml etyl- acetat. Extrakten tvättades med vatten, torkades över na- triumsulfat och filtrerades. Filtratet indunstades och å- terstoden under-kastades därefter kromatografering på sili- kagel (7 g silikagel, eluering med 1% CH3OH-CHC13) för erhållande av den 1 rubriken angivna produkten 1 92%-igt utbyte och med smältpunxten e7-72°. Inuuarn 3320, 2940, 1540, 1595, 1465, 1410, 1385, 1340 mfl. Uv= Aiga” 254 nmgewo), 269nm(¿ 12600). NMR(CDCl3): l,44(3H, t, J=7Hz), 2,00(6H, m), 4,45(2H, q,.J=7Hz), 5,20(2H, m), 5,95(2H, m), 6;l6(2H, s), 7,62(1H, s). ä 1 449 864 26 Exemæl 4 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-butoxi-9H-adenin Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att natriumetoxiden i etanollösning ersattes med en ekvi- molär mängd natrium-n-butoxid 1 n-butanol. Man erhöll den i rubriken angivna produkten (såsom ett hygroskopiskt pulver) i 40%-igt utbyte.

IR(KBr): 3310, 3160, 2930, 1640, 1595, 1410, 1345 Cm_l. UV: kšâm* 254m (gasen), 210m (ellsoo). Nmucuc13n 1,ao (131), m), 4,z3(2H, t, Jflaz), s,oz(1fl, m), s,s4(zu, m), 5); s)l Exem el 5 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-pentyloxi-9H-adenin “H2 / N n I à flf-»e ~'>..»._15.<_+"' f 'eeaefiv . aka; _ -fi«~+ 449 864 27 Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att É natriumetoxiden i etanollösning ersattes med en ekvimolär J mängd natrium-n-pentyloxid i n-pentanol. Man erhöll den i rubriken angivna produkten (såsom ett hygroskopiskt pulver) 1 480-101; utbyte. m (rezu-.n 3500, 3320, 2970, less, 1590, , w " 1500, 1405, 1400, 1335 0051. Uv= 1:22” 253m (50400), 269 ï mn (512500). Nmmcnclsn Laousu, m), 4,2s(2n, t, J-s,s å ß " az), s,07(1n, m), 5,89 (zu, m), 6,08 (za, s), 7,56 (m, s). ( f §šEE2§l_§ . ¿"MmUwm 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-hexyloxi-9H-adenin ' šg “H2 / I N\-- n-cöuuo/k m> ' ~ Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att natriumetoxiden 1 etanollösning ersattes med en ekvivalent mängd natrium-n-hexyloxid i n-hexanol. Man erhöll den i ru- å briken angivna produkten (såsom ett hygroskopiskt pulver) i Å 26%-igt utbyte. IR (rent): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, , 1395, 1340 (mfl. uv: 72. 2s2nm( 6 6900), 260m (5 10200). t NMR(cDcl3): l,50(l7H, m), 4,25(2H, t, J=6Hz), 5,08(lH, m), 5,86(2H, m), 6,0l(2H, s), 7,60(1H, s). f i ( qš/iá i* _449 864 28 Exemgel 7 9-(2-cyklohexenyl)-2-isobutoxi-9H-adenin . Nflà N ' å _ / \ ' ' 1“°'°I+“Q°.ÜN> Ü i PWWM Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att natriumetoxiden i etanollösning ersattes med en ekvimolär mängd natriumisobutoxid i isobutanol. Man erhöll den i ru- briken angivna produkten med smältpunkten 132-l35° 1 66%-igt utbyte. IR (rent): 3025, 1630, 1590, 1460, 1395, 1375, 1350 ; _ cm'l. uv= 7L Et°H zszmn (Eason), 2s9mn(a1ßooo). NMR max I 6 o,9a(6u, d, a=e,snz), 1,9o(7H, m), a,9a<2u, a, J-s,snz), X s,o2(1n, m), s,sa<2H, m), e,1s(2H, S), v,so<1n, S). É Exemgel 8 i 2-etoxi-9-cyklohexy1-9H-adenin ..........? ..._. n -.._..._ _. ..._ ._____.__.-_F.~.~_-e -. _ ~«--.. _. __ N Q, ._ "www A. _. 449 864 29 En blandning av 0,5 mmol 9-(2-cyklohexenyl)-2-etoxi-9H- -adenin och 35 mg 10% palladium-på-träkol i 6 ml etanol hydrerades vid rumstemperatur och under atmosfärstryck. Re- eaktionsblandningen filtrerades och filtratet indunstades.e Återstoden lyofiliserades för erhållande av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 134-l36° i ett utbyte av 40%. IR(KBr): 3280, 2995, 1.705, 161.5, 1525, 1415, 1310, mlo mfl. vv: A233 253 nmwsaoo), zesnmæ, inom. unn= 6 1,44(sn, t, a=1nz). 2,oo(1nn, m), 4,4s(2n, q, J=7Hz), 4,50(1H, m), 8,07(1H, s), _8,60(2H, s).

Exemgel 9 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Förfarandet enligt exempel 8 upprepades med undantag av att den däri använda 9-(2-cyklohexenyl)-2-etoxi-9H-adeninen er- sattes med en ekvimolär mängd 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-but- oxi-9H-adenin. Man erhöll den i rubriken angivna produkten med smaupunkten 13s-141° 1 412-191: utbyte. Innan: asoo, 2930, 1660, 1640, 1590, 1405, 1345 cm-1. UV: YL :äga 253nm (67600), 269nm(É 11.500). NMR(CDCI3)=Ã 1150M73, m), 4,30 (18, m), 4,31(2H, t, 0163:), 6,40(2!-I, s), 7,67(ll-l, S). _99- ..,....»..._ .--.-_, __._|_.\ .üeàåfe 449 86_4 30 Exemggl 10 2-n-pentyloxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Förfarandet.en1igt exempel 8 upprepades med undantag av att den däri använda 9-(2-cyklohexenyl)-2-etoxi-9H-adeninen er- sattes med en ekvimclär mängd 9*-C2-cyklohexenyl)-Z-n-pentyl- oxi-9H-adenin. Man erhöll den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 64-68° 1 90%-igt utbyte. IR (rent): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340, 1325, 1265 cm'l. UV: Å, m” 25mm E losoo), zssnmælssoo). umaccucly: 5 1,50 (193, m), 4,20(lH, m), 4,26(2H, t, J=6,5 Hz), 6,25 (2H, s), s) u Exemgel ll 2-n-hexyloxi-9-cyklohexyl-9H-adenin .- flflà 1. vn 11...

-V-q-M.. lg! 449 864 31 Pörfarandet enligt exempel 8 upprepades med undantag av att den däri använda 9-(2~QWflßfiflHH1-2-etoxi-9H-adeninen ersat- tes med en ekvimolär mängd 9-(2-cyklohexenyl)-2-n-hexyloxi- -93-adenin. Man erhöll den i rubriken angivna produkten med smaièpunki-.en sv-so° i sos-iqt utbyte. :n (rent): asoo, 1635, 1595, isoo, 1465, 142o, 1400 mfl. vv: Åâšg” zssnmænoo), zvomwlosoo). Nnmcnc13n 6 Lama, m), 4,gs(2u, t, J= _ 6,5Hz), 4,40(lH, m), 6,07(2H, s), 7,54(lH, s).

Exemgel 12 2-isobutoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Ma Förfarandet enligt exempel 8 upprepades med undantag av att den däri använda 9-(2-cyklohexenyl)-2-etcxi-9H-adeninen er- sattes med en ekvimolär mängd 9-(2-cyklohexenyl)-2-isobut- oxi-9H-adenin. Man erhöll den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 123-134° i 60%-igt utbyte. IR (rent): 3320, also, 2940, less, 1590, lass, 1:75 enfl. uv: 1:3” 253m (É7000), 269nm(Ell000). NMR(CDCIL3): l,05(6H, d, J=5Hz), l,90(llH, m), 4,05(2H, d, J=6,5Hz), 4,24(1H, m), 6,l4(2H, s), 7,5S(lH, s). 'un-å aaah: 44- de 449_ae4 32 Exemgel 13 9-(2-cyklohexenyl)-2-metoxi-9H-adenin _ Om förfarandet enligt exempel 3 upprepadee genom att man ersatte natriumetoxiden i etanol med en ekvimolär mängd natriummetoxid 1 metanol erhölls den 1 rubriken angivna pro- dukten. _ Exemgel 14 2-metoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin .N32 ,/ N = > Ja N CHá0 Om förfarandet enligt exempel 8 upprepadeß genom att man ersatte den däri använda 9-(2-cyklohexenyl)-2-etoxi-9H- -adeninen med en ekvimolär mängd 9-(2-cyklohexcnyl)-2-met- oxl-9H-adenin erhölls den 1 rubriken angivna produkten. ¿ iww-“M -..___ i» i 4 ew-.Afe _ ..-,- 449 864 33 Exemgel 15 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenig (alternativt förfarande) A. 9-cyklohexyl-9H-2,6-diklornurin c1 1:/ h' 1 f) -lc1 \u ' Om vid förfarandet enligt exempel 1B den däri använda 3- -bromcyklohexenen ersattes med en-ekvimolär mängd eyklohex- ylbromid erhölls den 1 rubriken angivna mellanprodukten. 4 ïii w 1 i' . 449 864 34 B. 2-klor-9-cyklohexyl-9H-adenin ' . _ Nää a' / N I \> cl _N N .

Om förfarandet enligt exempel lC upprepas genøm att man ersätter den däri använda 9-(2-cyklohexenyl)-9H-2,6-diklor- purinen med en ekvimolär mängd 9-cyklohexyl-9H-2,6-diklor- purin erhålls den i rubriken angivna mellanprodukten.

C. 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Om förfarandet enligt exempel 4 upprepas genom att man ersät- ter den däri använda 2-klor-9<2-cyklohexenyl)-9H-adeninen med en ekvimolär mängd 2-klor-9-cyklohexyl-9H-adenin erhålls den i rubriken angivna produkten.

Exempel 16 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin (alternativt förfarande) A. 2-klor-9-cyklohexyl-9H-adenin En blandning av 252 mg (1,0 mmol) 2-k1or-9-(2-cyklohexenyl)- -93-adenin (framställd utgående från 2,6-diklorpurin medelst förfarandet enligt exempel 1) i etanol hydrerades med 93 mg 10% palladium-på-träkol vid rumstemperatur och under atmos- färstryck. Reaktionsblandninqen filtrerades och filtratet 449 864 35 indunstades. Återstoden renades genom silikagelkromatogra- fering, varvid man erhöll 139 mg (55%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 206-209°. IR (KBr): 3360, 3150, 2905, 1645, 1595, 1570, 1540 cnfl. uv: 2, gås” 267 nm (E 15,300). man (c0c13)= å' 1,80 (1011, m), 4,47 (m, m), 6,23 (2H, s), 7,82 (ln, s).

B. 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Om förfarandet enligt exempel 4 upprepas genom att man ersätter den däri använda 2-klor~9<2-cyklohexenyl)-9H-ade- ninen med en ekvimolär mängd 2-klor-9-cyklohexyl-9H-adenin erhålls den i rubriken angivna produkten.

Exemgel 17 Hydrokloridsalt av 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin Tillsats av en stökiometrisk ekvivalent HC1 til en metanol- lösning av 2-n-butoxi-9-cyklohexyl-9H-adenin ger det i ru- briken angivna saltet. ____ 11.1 han* 'u 9 V' W 'Mammd

Claims (1)

1. A-.rg 'ä g 449 864 * ä 36 PATENTKRAV Föreningarna ,¿;A,_.j\r_. ; .i / “\ f. ut 5 och ~ I > ' \n N *- WW cl 'm » f” r l i 10 í ,: _ f X _ _ É II' f med farmakologisk aktivitet och även användbara som mellan- 15 produkter för framställning av farmakologiskt aktiva purin- å derivat. h* E i 'e { š e E ß i ß f* fllëfliv šlf-.zåäl i '- g ,. ' .- ._ _ «,