JPS62142178A - キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 - Google Patents

キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体

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JPS62142178A
JPS62142178A JP61210818A JP21081886A JPS62142178A JP S62142178 A JPS62142178 A JP S62142178A JP 61210818 A JP61210818 A JP 61210818A JP 21081886 A JP21081886 A JP 21081886A JP S62142178 A JPS62142178 A JP S62142178A
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JP61210818A
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    • A61P31/12—Antivirals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 この発明は、抗ウィルス活性及び細胞変性活性を示すプ
リンヌクレオチドの炭素環式（ｃａｒｂｏ−ｃｙｅｌｉ
ｃ　）類似体に関する。
以下全白 〔発明の背景〕 ウィルス感染の全身的治療に価値ある薬物を発見しよう
とする努力にも拘らず、このような感染は化学療法に対
して非常に抵抗している。ウィルスの複製の核代謝に対
する細胞内のそして密接な関係が、宿主細胞への回復し
難い損傷を伴わないでウィルスを破壊することを困難に
している。ビダラピン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ　；　９
−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−水和物）の抗
ウィルス活性の発見が多数の合成ヌクレオチドの調製を
導いた。
例えば、ペントース糖がヒドロキシ−置換されたシクロ
ペンチル残基によシ置き換えられているアデニン（６−
アミノ−ゾリン）ヌクレオシド類似体の合成が実質的な
細胞変性活性及び抗ウィルス活性を有する化合物をもた
らした。しかしながら、調製されそして試験された色々
に置換された９−（シクロペンチル）アデニン類の間の
構造−活性関係はけつきシしないままである。
例えば、Ｈ，Ｌｅｅ及びＲ，Ｖｉｎｃｅ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｓｃｌ。
旦旦、１０１９（１９８０）は次の式（１）、（式中、
Ｒ＝ＮＨ２又はＣＨテあり、Ｘ＝　ＣＩ（又はＮである
） で表わされる２−アミノ−６−置換ゾリンを記載してい
る。
これらの化合物においては、アラビノフラノシル残基が
１α、２β−ジヒドロキシ−５α−ヒドロキシメチルシ
クロベンター３α−イル成分により置き換えられており
、ここで１α１及び”β′は、式（１）に示されている
ようなシクロペンタンの平面のそれぞれ上及び下にある
置換基を意味する。
Ｒ＝ＮＨ２でありＸ＝ＣＨである式（１）の化合物はヘ
ルベｘ　−シ：ｙｆｖ−）クス（Ｈｅｒｐｅｓ　ａｉｍ
ｐｌｅｘ　）ウィルス、タイプ１　（Ｈ８Ｖ−１）に対
して活性を示したが、Ｈ８Ｖ−２に対しては不活性であ
った。式（１）の他の化合物は有意な抗ウィルス活性を
示さなかった。
Ｒ，Ｖｉｎｅｓ等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、
　２７．１３５８（１９８４）は次の式（ＩＤ、 （式中、Ｘ＝ＣＨ又はＮである、） で表すさｈる炭素環式キシロフラノシルアデニン及び８
−アゾ−アデニン化合物を開示している。
式（１）の化合物（Ｒ＝ＮＨ２）中に存在する２−アミ
ン基の除去及びシクロペンチル環上の１．２−ヒドロキ
シ置換基の立体配置の逆転による式（［Ｉ）の化合物の
形成は、抗ウィルス活性の喪失をもたらした。
しかしながら、式（ＩＦ）中に示されるシクロにンチル
成分により置換された式（ＩＤの化合物（Ｘ＝Ｃ）（）
ばＨ８Ｖ−１及びＨ８Ｖ−２に対して実質的表活性を示
すことが開示されている。Ｒ，Ｖｉｎｃｅ及びＳ、Ｄａ
ｌｕｇｅ、　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　　２０６
１２（１９７２）。
従ッテ、ウィルス、例、ｔハＨ８Ｖ−１、Ｈ８Ｖ−２、
ＡＩＤＦＩＦウィルス、水痘−帯状庖疹（ｖａｒｉｃａ
ｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ　）ウィルス、ワクシニアウィル
ス、サイトメがロウイルス等による感染に対して哺乳類
細胞を保護するだめに効果的な化学療法剤の実質的な必
要性が存在する。
〔発明の概要〕
この発明は、次の式、 （式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲはＮ（Ｙ）２
、ＳＹ、ＯＹ及びハロゲンから成る群から選択され、こ
こでＹはＨ１低級アルキル、フェニル又はこれらの混合
である） で表わされる炭素環式キシロフラノシール−置換（２−
アミノ）７’ｌＪン、及びその医薬として許容される塩
に関する。
好ましくは、Ｒはｃｔ、ＯＨ又はＮ′Ｈ２である。これ
らの化合物は効果的な抗ウイルス性及び／又は細胞毒性
（変性）剤であるか、又はこれらを製造するための有用
な中間体である。抗ウィルス活性は正常な晴乳類細胞に
感染するウィルスの能力に対する阻害効果、及びアデノ
シンデアミナーゼによるインピ〆での脱アミン化に対す
るそれらの抵抗性に基くと信じられる。この発明はさら
に、次の式、 （式中、２は・・ロデン、特に塩素である）で表わされ
る中間体化合物に向けられ、この化合物はこの発明の（
２−アミノ）ｆＩＪン類の製造のために有用である。本
発明の化合物は、ウィルス感染又はウィルス関連腫瘍に
対して有用であると予想される。
〔具体的な説明〕
多能な前駆体２−アザビシクロ（２，２，１）　　へブ
タ−５−エン−３−オン（１）カラの炭ｘｉ式＊シロフ
ラノシルアミン（ｄｔ）−（１α、２β、３α、５α）
−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）　−１，２−
シクロペンタンノオール（２）の合成はＲ，Ｖｌｎｃｅ
等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　２７．１３５８（１
９８４）により記載されているようにして達成された。
この記載を引用によりこの明細書に組み入れる。次に反
応系ｉ１を社・　　　　　　　　　　　　　以下全白反
応系統１に示すように、化合物（２）と２−アミ／−４
，６−−）クロロピリミジン（３）との縮合が対応する
ピリミジニルアミノ誘導体（４）及びノー置換生成物（
５）をもたらす。構造（５）の帰属はその赤外線分析、
ＮＭＲｌ及びスペクトル分析と一致する。さらに、ＮＭ
Ｒスペクトルにおけるδ９．８２及びδ７．８０−７．
７２の２個のＮＨシグナル並びにδ６．６７の１個のＮ
Ｈ２シグナルは、両ピリミジン成分が化合物（２）の３
−アミン基によシアタツクされた可能性を排除する。
５−（ｐ−クロロフェニルアゾ）ピリミジン（６）ｕｐ
ｌロロベンゼンソアゾニウムクロリドヲ用いて５ｈｓａ
ｌｙ及びＣ１ａｙｔｏｎ　、　Ｊ、　Ｐｈａｍ、　Ｓｃ
ｉ、　６２＋１４３２（１９７３）の方法により調製さ
れた。亜鉛及び酢酸による化合物（６）の還元がぎりミ
ジン（７）をもたらし、そしてこれは次に、トリメチル
オルトホルメートによる閉］及びこれに読く、反応中に
生じたホルメート及びエトキシメチリデンの除去のため
の穏和な酸加水分解により、９−ｅ換２−アミノ−６−
クロロゲリン（８）に転換された。
還流条件下でのＩＮ塩酸による化合物（８）の処理が炭
素環式キシロフラノシルグアニン（９ｍ）ヲモ、’ｃら
し、他方液体アンモニアによる化合物（８）の処理が炭
素環式キシロフラノシル２，６−ジアミツプリン（１０
ｍ）をもたらした。
還流アルコール中でのチオ尿素による化合物（８）の処
理及びこれに続くアルカリ加水分解がチオール（９ｂ）
をもたらす。Ｌ、　Ｆ、　Ｆｌ　５ａｓｅｒ等。
Ｒ＠ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　、　ＪｏｈｎＷｌ　ｌａｙ　ａｎｄ　５ｏ
ｎｓ社、ニューヨーク（１９６７）１１６５−１１６７
頁及び米国特許７に４，３８３，１１４を参照のこと。
この記載を引用によシこの明細書に組み入れる。フェニ
ル誘導体又はアルキルチオ誘４体［（９ｃ）　、　Ｒ’
＝フェニル又は低級アルキル〕は、米国特許屋４，３８
３，１１４　（例６）の方法により対応するチオール（
９ｂ）から調製することができる。
式（１０ｂ）のモノ−又はノー置換６−アミノ化合物ｆ
ｄ（Ｒ“＝Ｒ＃＝低級アルキル、フェニル、又はこれら
とＨとの混合）は、ハライドを第二又は第三アミンに転
換するだめの常法により調製することができる。例えば
、１．　Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ等　ｔＣｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ。
Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉａｎｃａ　、ニューヨー
ク（１９７１）２５０−２５２頁を参照のこと。化合物
（６）〜（８）の６−クロロ置換基は、化合物（４）か
ら（６）への転換における種々のｐ−（ハロ）ベンゼン
シアゾニウムクロリドの使用によシ、又は常用のハライ
ド−ハライド交換法によ）他のハロゲン原子と置き換え
ることができる。
ｃａｔｉｏｎｓ、　Ｒ，Ｔ、Ｗａｌｋｏｒ等、　Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。
二ニーヨーク（１９７９）１９３−２２３頁中に、プリ
ンヌクレオチド合成に関して十分に記載されている。こ
の記載を引用により、この明細書に組み入れる。
次の反応系統２に要約するようにして８−アゾプリン類
似体が得られた。
辺、］；全白 亜硝酸す）　ＩＪウム及び酢酸による化合物（７）の閉
環が（１α２２β、３α、５β）−（ａｚ）−３−（ｓ
−アミノ−７−クロロ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ａ）ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロ
キシメチル）−１，２−クロロベンタンジオールαカを
好収量でもたらした。化合物αｐをメタノール中で加熱
した場合、複素環からの塩素の除去が対応するメトキシ
誘導体（６）を８０％の収率でもたらした。化合物α■
の酸加水分解が炭素環式キシロフラノシルグアニン（９
ａ）の８−アゾ類似体（１３ａ）をもたらし、他方液体
アンモニアによる化合物αηの処理が炭素環式キシロフ
ラノシル−２゜６−ジアミノプリン（１０ａ）の８−ア
ゾ類似体（１４ａ）をもたらした。類似体（１３ｂ）、
（１３ｅ）、及び（１４ｂ）は、それぞれ類似外（９ｂ
）、（９ｃ）、及び（１０ｂ）について前に検討したの
と同様にして製造することができる。化合物（８）〜α
５０の医薬として許容される酸塩は、米国特許Ａ４，３
８３，１１４に記載されているようにして製造すること
ができる。
次に、具体的な例によりこの発明をさらに記載する。こ
れらの例において、元素分析はＭ−Ｈ−Ｗ２Ｍラドリー
ズ、フェニックス、　ＡＺによシ行われた。融点はＭｅ
　Ｉ　Ｔ　ａｍ　ｐ　ｇ養土で決定し、そして廖正した
。核磁気共鳴（即）スペクトルはＪｏｅｌＦＸ９００Ｆ
Ｔ　（８９，５５−ＭＨ２）を用イテ得、赤外線スペク
トルはＲｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　２３７Ｂスペクトロ
メーターを用いて得、そして紫外線スペクトルはＢａｃ
ｋｍａｎ　ＤＵ−８記録分光光度計を用いて得た。４贅
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）においては０．２５ｍ５
口のメルク・シリカデル６０Ｆ−２５４を用い、カラム
クロマトグラフィーにおいてはメルク・シリカデル（２
３０−２４０メツシユ）を用いた。Ｍａｓｓス被クトル
りＭＳ）はＡＥＩサイエンティフィック・アパラタス・
リミテッドのＭＳ−３０マス・スペクトロモーターを用
いて得た。低−解像マススにクトルはすべての化合物に
ついて得た。分子イオン及びフラグメンテ−シラン・臂
ターンは帰属された構造について合理的であった。温度
は特にことわらない限り℃で示す。
以下７ｊ：白 ２００ＩＬｌの１−ブタノール及び２５　ｍｌのメタノ
ール中７．６５　ｇ（５２，０５ｍｍｏｌ　）の（ｄｔ
）−（１α。
２β、３α、５α）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメ
チル）−１，２−シクロベンタンジオール（２）に、９
．３９．！ｉ’　（５７，２４ｍｍｏｌ）の２−アミノ
−４，６−ジクロロピリミジン、３０ｄのトリエチルア
ミン及び５０ｍ１の１−ブタノールの混合物を添加した
。生じた溶液を２日間還流した。溶剤を真空蒸発せしめ
、そして残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。
不溶性のノー置換生成物（５）を戸数し、ｓ、９ｏ１３
９１のわずかに灰色がかった白色の固体を得た。水性溶
液をジクロロメタン（３ｘ３ｏｍＡりで洗浄して未反応
の２−アミノ−４゜６−ジクロロピリミジンを除去し、
そして蒸発乾固した。次に、残渣を粗いシリカグル（７
０〜２３０メツシユ）上で蒸発せしめ、次にこれを７ラ
ツシユクロマトグラフイーカラム（２３０〜４００メツ
シユのシリカグル）の頂部に適用した。
カラムをア七トンで溶出処理した。生成物画分（Ｒｆ＝
　０．３１　＞を−緒にした。溶剤を真空除去して化合
物（４）をわずかに灰色がかった白色個体（４，８４ｇ
）として得た。分析用サンダルをメタノール／塩化メチ
レンから２回再結晶化した。
ｍｐ、１９９°−２００°；ｔｒｖ：λ　　（ｇＸｌｏ
−３）ａｘ ２７１．４（１２，６）、２４０．６（１５，２）０．
ＩＪ　ＨＣｌ中；２Ｂ６．４（１０，１）、２３８．１
　（１１，１）、２１１．４（２６，３）　Ｈ２０中；
及び２８６．４（１０，１）、２３８．９（１１，０）
　、　２１６．４　（１６，６）　０．ｌＮＮａＯＨ中
：ＭＳ　（７０＠ｖ、　２００’）　：　ｍｌｅ　２７
４　（Ｍ＋）　、　２５６（Ｍ”−Ｈ２０）　、２４３
（Ｍ＋−ＣＨ−２０Ｈ）　、　２５５　（Ｍ”−ＣＨ２
０Ｈ−Ｈ２０）　、　１７１　（Ｂ←２８）、１４５（
Ｂ←２Ｈ）。
１４４（Ｂ＋Ｈ）、１４３（Ｂ）、１２８，９８，６７
゜４３　：　ＩＲ（ＩＧｌｒ）　：　３５００−３２０
０ｍ−’（ＮＨ。
ＯＨ）、１６６０及び１５９５（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）：Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨｚ　、ジメチルスルホキシド−ｄ６）：
δ７，１２（ｂｒ　ｓ、　ＩＨＩ　ＮＨ）　、　６．４
０　（ａ　、２Ｈ１ＮＨ２）　、５．８０　（ｓ　、Ｉ
　Ｈ、Ａｒ−Ｈ）　、４．８５−４．６８（２ｄ　、２
１（，２ＣＨＯＨ）　、４．５５−４．２０（ｔ　、　
ＩＨ。
ＣＨ２０に５　）　１３．６２−３．１２　（ｍ　、５
　Ｈ，２ＣＨＯＨ。
ＣＨ２０Ｈ、Ｃ墾）　−２，０８−１，１９（ｍ　、３
　Ｈ。
ＣすＣＨ２０Ｈ１ＣＨ２）；分析：（Ｃ１゜Ｈ４５Ｎ４
０．Ｃ１・Ｌ／２Ｈ２０）　ｃ　、　Ｈ、Ｎ　、　ｃｔ
０化合物（５）の分析用サンプルはエタノールからの再
結晶化によシ得た。ｍｐ２７５°−２７６”：ＭＳ（２
０ｅｖ、２００°）：ｍＡ４０１　（Ｍ＋）、３７０（
Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ）　、３４２（Ｍ”−５９）　、２９
８（Ｂ＋２８）。
２７２（Ｂ＋２）（）、２７１（Ｂ＋Ｈ）、２７０（Ｂ
）；ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５００−３２００ｃｍ−’
　（ＮＨ，ＯＨ）　。
１５９５　．１４５０．１２１０　．９８０　．９１０
．８１５：ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ジメチルスル寸キシ
ド−ｄ６）；δ９．８２　（ｓ　、　ＩＨ、ＮＨ）　、
　７．８０−７．７２　（ｂｒ　ｄ。
ＩＨ，ＮＨ）　、　７．５４及び６．１６　（２ｇ　、
　２Ｈ，２Ａｒ−Ｈ）。
６．６７（ｓ　、２Ｈ，ＮＨ２）　、５．０５−４．６
９（２ｄ、２Ｈ。
２ＣＨＯす）、４．３３−４−２３（ｔ、ＩＨ，ＣＨ２
０Ｈ）。
３、９４−３．０９　（ｍ　、５　Ｈ，２ＣＨＯＨ、Ｃ
Ｈ２０Ｈ、ＣＨＮ　）　。
２．１５−１．３３　（ｍ　、　３Ｈ，ＣＨＣＨ，ＯＨ
、ＣＨ，）　：分析；（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ７０３Ｃｔ２・
Ｈ２０）Ｃ、Ｈ，Ｎ、Ｃｔ。
５ゴの水中６５０１１１９　（９，６０ｍｍｏｌ　）の
亜硝酸ナトリウムの溶液を、５ｄの１２　Ｎ　ＨＣｌ及
び１５ｔｕｔの水中に溶解した１、１５．！ｉ＋　（９
ｍｍｏｌ　）のｐ−クロロアニリンの溶液に加え、そし
て氷−塩浴中で冷却することによシ、ｐ−クロロベンゼ
ンジアゾニウムクロリドの冷（０〜５℃）溶液を調製し
た。ｐ−クロロベンゼンジアゾニウムクロリドの冷溶液
を２．１５１７　（７，８ｍｍｏｌ　）の化合物（４）
、１７ｇの酢酸ナトリウム三水和物、４０ゴの酢酸及び
４０ｄの水の混合物に２５℃にて加えた。混合物を２５
℃にて１８時間攪拌し、そして水浴中で冷却した。黄色
の結晶性沈澱（６）をヂ過により集め、冷水で洗浄し、
そして乾燥した。収ｆｉｚ、２２ｇ（６９壬）。
生成物をメタノールから再結晶化し、化合物（６）を黄
色粉末として得た。ｍｐ、２３３°−２３６°；石λｍ
ユｘ（ｎｍ）　（εＸ１Ｏ−３）３７２．２（３２，４
）。
２８０．６　（Ｉ　Ｌ、３）　、　２４０．６　（２４
，６）　、　２０４．７（２１，９）　０．ＩＮ　ＨＣ
ｌ中；　３８９．８（４Ｌ６）。
３１５．６（９，５）、２８０．６（１５，９）、２１
９．８（２３，９）　ＭｅＯＨ中；及び３８４．７５（
１６，３）。
２１５．６　（１７，２）　０．１　Ｎ　Ｍａｉｌ（中
；　ＭＳ　（７０ｅｖ　。
２００）　　：　　ｒｒＶ／ｅ　　　４１　２（Ｍ＋）
　、２８６，２８３（Ｂ＋２Ｈ）、２８１（Ｂ）、２６
８，２３８，２１０，１８２゜１５８．１４６，１２７
，１１４，９５，６５，４３：ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４
００−３１００（ＯＨ，ＮＨ）、１６５５゜１６４５　
、ｌ　５９０，１５７０ｍ−’　（Ａｒ、Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝
Ｎ。
ＮＨ）　：　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ツメチルスルホキ
シド−ｄ６）δ７．７８−７．５４　（ｍ　、７　Ｈ、
Ａｒ　−Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ）　。
５．０６−５．０２（ｍ、２Ｈ，２ＣＨＯＨ）。
４．４１−４．３１（ｔ、ＩＨ，ＣＨ２Ｏ■）　、　３
．８９−３．３０（ｍ　、５Ｈ、ＣＨ２０Ｈ，２ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨＮ　）　、２．３１−１．２２（ｍ　＃　３Ｈ
、Ｃ！（ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２）　：分析：（Ｃ１６Ｈ１
８Ｎ６０３Ｃ２２・Ｈ２Ｏ）　Ｃ＃　ＨＴ　Ｎ　ｌ　ｃ
ｔ　。
例３．　　（ｄｔ）−（１α、２β、３α、５α）−［
（２，５−ジ２．００　ｇ（４，８４ｍｍｏｌ　）の化
合物（６）、３．２ｇの亜鉛ダスト（２００メツシス）
、１．６　ｍｌの酢酸、７５ｍ／の水及び７５ｒｎｌの
エタノールの溶液を窒素雰囲気化で環流した。反応をＴ
ＬＣで追跡した。反応は１．５時間以内に完了した。過
剰の亜鉛を戸去し、そして溶剤を蒸発せしめた。褐色の
残渣を５０ｍ１の水に溶解し、そして水溶液を塩化メチ
レンで洗浄してｐ−クロロアニリンを除去した。減圧下
で水を除去した後、残渣を粗いシリカダル（７０〜２３
０メッシ：Ｌ）上で蒸発せしめ、そしてフラッシュクロ
マトグラフィーカラム（２３０−４００メツシエのシリ
カダル）の頂部に適用した。カラムを塩化メチレン−メ
タノール（４：１）により溶出した。生成物画分（Ｒｔ
　＝０．２８　）を集め、−緒にし、そして蒸発乾固し
、７５９ｍ９（５４％）のピンク色の固体を得た。
メタノール−塩化メチレンからの、及び次に水からの再
結晶化によシ化合物（７）を明ピンク色の固体として得
た。ｍｐ、１８７°−１９０’：ＵＶ：λｍａ！（εＸ
ｌ０−５）　２９５．６　（８，３）　、　２３８．９
　（１６，３）　。
２１０．６　（１６，２）　０．ＩＮ　ＨＣｌ中：　３
０３．１（８，８）。
２０４．８　（１８，９）Ｈ２Ｏ中；及び３０３．１　
（８，９）　。
２２４．８　（１２，２）　０．ＩＮ　ＮａＯＨ中；　
　ＭＳ　（７０ｅｖ　＊２００°）：　ｍ／ｅ　２８９
（Ｍ＋）、２４０（Ｂ＋１４）。
１６０（Ｂ＋２Ｈ）、１５ｇ（Ｂ＋Ｈ）、１５８（Ｂ）
；ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−３１００ｃｔｎ−”（Ｎ
Ｈ，ＯＨ）。
１６３５．１６０５．１５１０（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ、ＮＨ
）：ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ジメチルスルホキシド−ｄ
６）：δ６．４６−６．３８（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）、５．
６６及び３．９３（２ｄ　、４Ｈ，２ＮＨ２）　、４．
８２−４．６９（２ｄ、２Ｈ。
２ＣＨＯＨ）　、４．３１−４．１９（ｔ、ＩＨ，ＣＨ
２０）り。
３、７２−３．３２　（ｍ　、５Ｈ，２ＣＨＯＨ、ＣＨ
２０Ｈ、ＣＨＮ）　。
２．１７−１．３５（ｍ　、　３Ｈ，ＣＨＣＨ２０Ｈ，
ＣＨ２）　：分析：　（Ｃ４゜Ｈ，６Ｎ５０３ＣＬ）　
Ｃ、Ｈ、Ｎ　、　ＣＬ０イル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）−１゜１００Ｉｎ９（０，３４５ｍｍｏｌ　）の化
合物（７）及び３ゴの乾燥ジメチルホルムアミドの溶液
を０℃に冷却し、そして５ｒｎｌの新たに蒸留したトリ
エチルオルトホルメート及び０．１ｒｔｔｌの濃塩酸を
加えた。生じた混合物を窒素のもとて２５℃にて２４時
間攪拌した。溶剤を真空蒸発せしめて暗赤色のシロップ
を得だ。このシロップを１０ｒｎｌの５０％酢酸に溶解
し、そして２５℃にて４時間攪拌した。次に溶剤を減圧
下で除去し、そして残渣をメタノール性アンモニア（１
０％？州、）と共に４時間攪拌した。
揮発性物質を真空除去し、そして生成物をメタノール−
塩化メチレン中に溶解し、そして−夜冷却した。結晶化
した生成物を戸数し、５２．９ｍ９（５２％）の化合物
（８）を明ピンク色の固体として得た。
分析用サンプルを水から結晶化して化合物（８）をわず
かに灰色がかった白色固体として得だ。
ｍｐ、１６５°−１６７°：ＵＶ：λ　　（Ｅ　Ｘ　１
Ｏ−３）ａｘ ３１３．１（７，５）、２４３．１（６，２）、２２１
．４（２５，６）０．１だＨＣｌ中；　３０６．４　（
７，４）　、　２２３．９　（２５，９）Ｈ２Ｏ中；及
び３０７．２　（７，８）　、　２４９．８　（７゜１
）。
２２３．９　（２４，６）　０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ中
＊　ＭＳ　（２０ｅ　ｖ　ｒ２００’　）　：ｍ／ａ　
２９９　（Ｍ＋）　、　２８２　（Ｍ＋−０Ｈ）。
２　ｅ　ｓ　（Ｍ”−ＣＨ２０Ｈ）　、　２５　ｎ　（
Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ−Ｈ２Ｏ）　。
１９６（Ｂ＋２８）、１７０（Ｂ＋２）、１６９（Ｂ＋
１）。
１６Ｂ（Ｂ）、１３４．８１　：ＩＲ（ＫＢｒ）：３５
００−３０００１−’（ＮＨ２，ＯＨ）　、　１６３５
．１５６０　。
１４６５　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）　：　ＮＭＲ（９０■ｈ
ツメチルスルホキシド−δ６）：δ８．１５　（Ｓ　Ｉ
　ＩＨＩ　Ａｒ−Ｈ）　。
６、８６　（ｓ　、２　Ｈ、ＮＨ２）　、５．３６−５
．０５　（２ｄ　、２Ｔ（−２０）（０）ｑ）　、４．
５３−４．３８（ｔ　、　ＩＨ，ＣＨ２Ｏす）。
４．１７−３．１１　（ｍ　１５　Ｈ，２ＣＨＯＨ−Ｃ
Ｈ２０Ｈ、Ｃ！（Ｎ）　。
２．２６−１．７０　（ｍ　、　３Ｈ、ＣＱＣＨ２０Ｈ
，ＣＨ２）　；分析：　（Ｃ，、Ｈ，４Ｎ５０．Ｃ６）
　Ｃ、Ｈ、Ｎ　、　ＣＬつ１０Ｃ１９（０，３４５ｍｍ
ｏｌ）の化合物（７）及び３ｍｌの乾燥ジメチルホルム
アミドの溶液を０℃に冷却し、そして５１ｒＬｔの新た
に蒸留したトリエチルオルトホルメート及び０．１ゴの
濃ＨＣ１を加えた。反応混合物を窒素のもと室温にて２
４時間攪拌した。
溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を１０ｍ１のｌＮＨＣｌ
に溶解した。溶液を５時間還流し、そして次に水を蒸発
せしめ、そして純エタ、ノールと共に共沸せしめ九。液
状残渣を少量の水に溶解し、そして溶液をＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨによ！ＤｐＨ６に中和した。白色沈澱がすぐに生成
した。この懸濁液を冷却貯蔵した。固体生成物を濾過に
より集め、そして冷水で洗浄して６３．２Ｉｎ９（６５
ｑ６）の化合物（９ａ）をわずかに灰色がかった白色の
粉末として得た。
ｍｐ２５４℃〜２５６℃。分析用サンプルを水から再結
晶化した。ｍｐ　２９１°−２９３°；ＵＶ：λｍａｘ
（ｇｘｌＯ−５）　２５５．６　（１２，４）　、　２
０２．２　（４１，７５）０、Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ中：　２
５３．１（１４，７）、１８９．９（３１，７）Ｈ２Ｏ
中；及び２６８．１　（１２，４）　、　２１７．２　
（１８，９）０、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ中、　ＭＳ　（７０
ｅｖ　、　２００°）：ｍ／ｅ２８１（Ｍつ、２６４（
Ｍ＋−０Ｈ）、１７８（Ｂ＋２８）。
１５２（Ｂ＋２Ｈ）、１２８，９８，８１，６７．４３
；ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４００−３１５０ｃｍ−’（Ｎ
Ｈ，ＯＨ）。
１７２５（Ｃ＝Ｃ）、１６４０．１５５０．１４９０　
（Ｃ＝Ｃ。
Ｃ＝Ｎ、　ＮＨ）　；　Ｎ風（９０■ｈ、ジメチルスル
ホキシド−ｄ６）：δ１０．５４（！ｌ　、ＩＨ，ＮＨ
）、７．７１（ｓ　。
ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、　６．３９（ｓ　、２Ｈ、ＮＨ２）
　、　５．３２−５．０４（２ｄ　、２Ｈ，２ＣＨＯＨ
）　、　４．４１−４．３０（ｔ　。
Ｉ　Ｈ、ＣＨ２０Ｈ）　−４−２４−３，３２（ｍ　、
５Ｈ，２Ｃ）ＴＯＨ。
ＣＨ２０Ｈ１Ｃ叩）　−２，２８−１，３８（ｍ　、３
Ｈ。
Ｃ■ＣＨ２０Ｉ（、ＣＨ２）　：分析：（Ｃ７，Ｈ１５
Ｎ５０４・１１／２Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ ２ｍ１のメタノール中６１．２１９（０，２０４ｍｍｏ
ｌ　）のクロロ化合物（８）の溶液をステンレス鋼製容
器に移し、そして窒素流によりメタノールを蒸発せしめ
た。過剰のアンモニアを加え、そして密封した容器を８
０℃にて２日間加熱した。アンモニア蒸発によシ黄色残
渣が残シ、これを５　ｍｌの熱水に溶解した。この溶液
を冷却貯蔵することによ、！１）４１．０９（７ｚ％）
の淡黄色半固体を得た。水からの再結晶化により化合物
（１０ｍ）が淡黄色粉末として得られた。ｍｐ２３４°
−２３７°：　ＵＶ　：λ　　（ε×ａｘ １０−５）　２９１．４　（９，７）　、　２５３．１
　（９，５）　、２１８．９（２０，８）　０．Ｉ　Ｎ
　ＨＣ２中：２７９．８（１０，５）。
２５５．６（８，６）　、２１５．６（２８，１）Ｈ２
Ｏ中；及び２８０．６（１０，２）、２５５．６（８，
１）、２１８．９（２２，５）　０．ＩＮ　ＮａＯＨ中
；　ＭＳ　（７０ｅｖ、　２００°）：ｍ／ｅ　２８０
　（Ｍ＋）　、　２６３　（Ｍ＋−０Ｈ）、　２４９（
Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ）、２３１（Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ−Ｈ２
Ｏ）、１７７（Ｂ＋２８）、１６３（Ｂ＋１４）、１５
１　（Ｂ＋２）　　。
１５０（Ｂ＋１）、１４９（Ｂ）、１３４，１０８．５
７゜４３．２８：　ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６００−３１
００ｃｒｎ（ＯＨ，ＮＨ２）、１６６５．１６００．１
４９５（Ｃ＝Ｃ。
Ｃ＝Ｎ、　ＮＨ）　：　ＮＭＲ（９０■ｈ、ジメチルス
ルホキシド−ｄ６）：δ７．７３　（ｓ　、ＩＨｒ　Ａ
ｒ−Ｈ）　、６．６９（８，２Ｈ，ＮＨ２）　ａ　６．
６１（ｓ　、　２Ｈ，ＮＨ２）、　５．８６−５．７７
（ｍ　、２Ｉ（，２０ＨＯ）ｊ）　、４．３６−３．６
７（ｍ。
６Ｈ，ＣＨＮ、　ＣＨ２０Ｈ，２Ｃ■ＯＨ，Ｃ■２０Ｈ
）　、　２．２１−■、８２　（ｍ　、　３Ｈ，ＣＨＣ
Ｎ２０Ｈ，ＣＨ２）　：分析；（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ６０３
）Ｃ２Ｈ２Ｎ０１ゴの水中２６．０　ｍ９　（０，３８
０ｍｍｏｌ　）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、１ｄの水
及びｏ、ｓｉの氷酢酸中１００ｍ９　（０，３４５ｍｍ
ｏｌ　）の化合物（７）の０℃の溶液に温潤した。この
溶液を０℃にて２時間攪拌し、そして２５℃にて１時間
攪拌した。溶剤を真空除去（２０℃以下）し、そして残
渣をシリカケ゛ル上で蒸発せしめ、そして次にフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムの頂部に適用した。カラム
を塩化メチレン−メタノール（４：１）で溶出した。生
成物画分を集め（Ｒｒ＝ｏ、５３）、−緒にし、そして
真空濃縮して７３．ｏｒｎｇ（７０％）の無色固体を得
た。ｍｐ：１３０℃〜１５０℃にて軟化し、そして２２
０℃〜２３０℃にて溶融する。
化合物αめの分析用サンプルをメタノールからの再結晶
化によシ得た。ｍｐ：１２１℃にて軟化し、そして２２
０℃〜２２３℃にて溶融：ＵＶ：λｍａｘ（（ＸＩＯ−
３）３１４．８　（８，６）　、　２２５．６（２４，
１）ｏ、　ｉ　ｒ４　Ｈｃｔ中：３１４．８　（８，２
）　　、　２２５．６（２４，４）　Ｎ２０中；及び２
２２．２（２４，３）０．ｌＮＮａＯＨ中：　ＭＳ　（
２０ｓｖ、　２５０°）　：ｒｒＶ／ｅ２８３（Ｍ＋−
０Ｈ）、１７１（Ｂ＋２Ｈ）、１７０（Ｂ＋Ｈ）、１６
９（Ｂ　）　、１４４．１１２．８４．６９　；　　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　：３６００−３２５０□−’　（ＯＨ，
ＭＨ２）　、　１６５０　。
１６１０、１４７０　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ、　ＮＨ）：　
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　＊　ジメチルスルホキシド−ｄ６
）：δ７．６０（ｓ　、２Ｈ、ＭＨ２）　、５．３５−
５．２９　（ｄ　、　ＬＨ、ＣＨＯＨ）　。
ｓ、ｏ　ｏ　−４，９５（ｄ　、ＩＨ、ＣＨＯ）！ン　
、４．６２−３．６０（ｍ　、　６　Ｈ、ＣＨＮ、　Ｃ
Ｈ２Ｏ！！、　Ｃ！！２０Ｈ，２ＣＨＯＨ）　。
２．２３−２．１５　（ｍ　、　３Ｈ，ｃａｃｎ２ｏＨ
，ＣＨ２）　；分析：（Ｃ，。Ｈｌ、Ｎ６０．Ｃｔ−Ｎ
２０）　Ｃ、Ｈ、Ｎ　、　Ｃ６゜以下全白 肛（ｄｔ）−（１α、２β、３α、５α）−３−（５−
アメタノール中５４．１　ｒｆ’４１　（０，１７９ｍ
ｍｏｌ　）の化合物αめの溶液を１時間還流した。溶剤
を蒸発乾固して４２Ｉｎ９（８Ｑ％）の化合物（６）を
無色の半固体として得た。メタノールからの再結晶化に
よｆｉ２８．２■の化合物（２）を純粋な固体生成物と
して得た。
ｍｐ、　　１５７’−１５９°；［ＪＶ：λ　　（εＸ
ｌ０−’）ａｘ ２８２．２　（１０，７）、２１３．９（２３，６）０
．ＩＮＨＣ２中；２８７．２（９，７）、２１６．４（
２３，４）Ｎ２０中；及び２８５．６　（１０，６）　
、２１８．９（２２，９）＋）、ＩＮ　ＮａＯＨ中：　
ＭＳ（３０ｅｖ、　２２０’）　：　２９６　（Ｍ＋）
、　２８３　。
２４７　（Ｍ＋−ＣＨ２０Ｈ−Ｎ２０）、　２２３　、
２０９．１８１゜１６７（Ｂ＋２Ｈ）、１６６（Ｂ＋Ｈ
）、１６５（Ｂ）。
１３９．１１０，９°６，８３，６７．５３，４３：Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　：　３５００−３２００ｃｍ−’　（Ｎ
Ｈ，、、０Ｈ）１６６５．１６１０．１４６５（Ｃ＝Ｃ
，Ｃ＝Ｎ、ＮＨ）：ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ジメチルス
ルホキシド−ｄ６）：δ７．０７　（ｓ　、２Ｈ、ＭＨ
２）　−５−３４−５−２８（ｄ　、ＩＨ。
ＣＨＯ￥）　、４．９９−４．９３（ｄ　、　１）（、
ＣＨＯＨ）　、４．５８−３．５１　（ｍ　、　６Ｈ、
ＣＨＮ、　ＣＨ２Ｏ！！、　ＣＨ２０Ｈ。
２ＣＨＯＨ）　、４．０５　（ｓ　、　３Ｈ−０ＣＨ５
）　、２．４７−１．５５（ｍ　ｐ　３Ｈ＊　ＣＨＣＮ
２０Ｈ９ＣＨ２）　；分析（Ｃ，。Ｈ，５Ｎ６０５Ｃ２
−Ｎ２０）　Ｃ、Ｈ、Ｎ０化合物（８）のクロロ置換基
を（低級）アルコキシ１ｄ換基で置き換えるために類似
の方法を用いることができる。
１０ｍ１のＩ　Ｎ　ＨＣ１中９１．３ｍ９（０，３０４
ｍｍｏｌ　）の化合物０◇の溶液を５時間還流する。溶
剤を真空除去し、そして生ずる黄色固体を水から結晶化
し、そして４７．０〜（５５％）の淡黄色粉末を得た。
ｍｐ：２３５℃〜２３８℃分解。
水からの第２再結晶化によシ純粋な化合物（１３ａ）を
淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ２４１°−２４４°分
解；Ｕｖ：λ　　（＃Ｘ１０−’）　２５３．９ｍ＆ｘ （１２，３）、２０７．２（２０，８）０．１社ＨＣ１
中；２５３．１　（１２，４）　、　２０３．１　（２
３，１）Ｈ２Ｏ中；及び２７８．９（１１，６）、２２
０．６（２５，６）０．ｌＮＮａＯＨ中：　ＭＳ　（２
０ｅｖ、　２００°）　：ｒＶ／＠１８７，１６７゜１
５３（Ｂ＋２Ｈ）、１３４，１２１，１０７，８４゜７
０　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３６００−３２００
　ｏｎ−’　（ＮＨ２゜０）（）、１７１０（Ｃ＝Ｃ）
、１６００．１５３０（Ｃ＝Ｃ。
Ｃ＝Ｎ）　、　ＮＭＲ（９Ｑ■ｈジメチルスルホキシド
−ｄ６）：δ１１．２０（ｓ　、ＩＨ，ＮＨ）　、　７
．１８（ｓ　、　２Ｈ。
ＮＨ２）、　５．３７−５．６３　（ｄ　、　１１．Ｃ
ＨＯり　、　５．０２−４．９６（ｄ、ＩＨ，ＣＨＯＨ
）、４．４１−３．３２（ｍ、６Ｈ。
Ｃ夢、　０Ｍ２Ｏ■、　Ｃ）！２０Ｈ，２Ｃ！！ＯＨ）
　、　２．２８−２．０１（ｍ　＃　３Ｈ＃　Ｃ）ＩＣ
Ｈ２０Ｈ，ＣＨ２）　：分析：（ｃ、。Ｈ１４Ｎ６０４
・３／４Ｈ２０）　Ｃ、Ｈ、Ｎ。
イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１゜液体アンモニ
ア中９４．１　叩（０，３１３ｍｍｏｌ　）の化合物α
力の混合物をステンレス鋼容器中で８０℃にて４８時間
加熱した。アンモニアの蒸発の後固体残渣が残り、これ
を水から結晶化し、そして４７．２ダ（５４チ）の淡黄
色固体を得た。ｍｐ：２１９℃〜２２４℃。水からの再
結晶化により純粋な化合物（１４ｍ）を淡黄色粉末とし
て得た。ｍｐ２３ｉ’−２３３°：Ｕｖニーλ　　（ａ
ｘ　１０−’）　２８６゜４ｍ＆Ｘ （８，１）、２５６．４（１０，１）、２１３．９（２
６，６）０、ｔＮＨｃｔ中：　２８７．２（１１，３）
　、　２６０．６　（６，４）。
２２３．９（２７，２）Ｈ２Ｏ中：及び２８６．４　（
１１，６）。
２６０．６　（６，８）　、　２２３．９　（２８，５
）　０．ｌＮＮａＯＨ中；ＭＳ　（３０ｅｖ、　３３０
’）　：ｍ／ｅ　２８１　（Ｍ”）、　２３２　。
１９４．１６３．１５２（Ｂ＋２）Ｉ）、１５０（Ｂ）
。
１２６．１１３，１１０，４３：　ＩＲ（ＫＢｒ）：３
６００−３２５σｃｔｙｒ−’　（ＯＨ−ＮＨ２）　、
１６１０−１６４５−１４６０（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ、　　
洲）；開ｄＲ（９０■ｈ、ジメチルスルホキシド−ｄ６
）　：　Ｊ　７．５３　（ａ　、　２Ｈ。
Ｎ１（２）　、　６．３４（ｓ　、２Ｈ，ＮＨ，）　、
５．３７−５．３１　（ｄ。
ＩＨ、ＣＨＯＨ）　、　５．０６−５．００（ｄ　、　
ＩＨ、ＣＨＯＨ）　。
４．５５−３．５２（ｍ、６）（、Ｃ’ＨＮ、　ＣＨ２
０Ｈ、ＣＨ２０Ｈ。
２ＣＨＯＨ）　、２．２６−２．０５　（ｍ　、３Ｈ、
Ｃ！ｌＣＨ２０Ｈ−ＣＨ２）　　；分析：（Ｃ１゜Ｈ１
５Ｎ７０３・１／４Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
１−プロ／９ノール（８ＩＲ１）中１．０９　ｍｍｏｌ
の化合物（８）及び１．３６　ｍｍｏｌのチオ尿素の溶
液を０．７５時間還流した。反応混合物を冷却し、そし
て沈澱をＦ：ＪＰ４によシ単離し、そして１−ｆ口・９
ノールで洗浄した。Ｇ、　Ｇ、　Ｕｒｑｕｈａｒｔ等＋
　Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１゜四、ジ、３６３（１
９５５）の方法に従って、イソチオ尿素塩酸塩粉末を水
酸化ナトリウム水溶液と共に２時間還流して化合物（９
ｂ）を得た。類似の方法を用い七化合物α力から化合物
（１３ｂ）を製造した。
以下余白 粗化合物（９ｂ）　　（０，６２ｍｍｏｌ　）、ヨウ化
メチル（０，２５ｍ／）、１．０　Ｎ　ＮａＯＨ（０，
６２ｍｌ　）及び水（２，９ｘ／）の混合物を２５℃に
て４時間攪拌した。生ずる溶液を蒸発乾固し、そして残
渣をシリカゲルＧ（ペックマン、　２０．９　、　ＣＨ
Ｏ２，中で充填）のカラム上でクロマトグラフ処理した
。メタノール−ＣＨＣＬ、による溶出により化合物（９
ｃ）　（Ｒ’−ＯＨ５）を得た。
細胞変性（Ｓ性）アッセイ Ｐ−３８８マウム白血病細胞培養アツセイにおいて類似
体（８）、（９ａ）、（１０ａ）、α力、（６）、（１
３ａ）及び（１４ａ）について決定されたＥＤ５ｏ細胞
変性（毒性）濃度を第１表に示す。炭素環式ヌクレオシ
ド（９ａ入（１３ｍ）、及び（１４ａ）はこのアッセイ
において有意な細胞毒性を示した。８−アゾグアニン並
びにグリン類似外（１３ａ）及び（１４ｍ）は対応する
グアニン及びプリン類似体（９ａ）及び（１０ａ）より
活性である。
第１表 培養物中のＰ−３８８白血病細胞に対する２−アミノ−
６−置換プリン及び２−アミノ−６−［換−８−アザプ
リンの炭素環式キシロフラノシドの阻害濃度（＊） ８　　　　　　２２０．０ ９ａ　　　　　　　　８．９ １０　ｍ　　　　　　　３９．０ １１　　　　　　　５０．０ １２　　　　　　　６３．０ １３ａ　　　　　　　　１．６ （→　アッセイ定法：　Ｒ，Ｇ、　Ａｌｍｑｕｉｓｔ　
及びＲ０抗ウィルスアッセイ Ｈ８Ｖ−１に対するインビトロ抗ウィルス活性について
類似外（９ａ）、（１０ａ）、（１３ａ）、及び（１４
ａ）を評価した。Ｈ８Ｖ−２に対する活性について類似
体（９ａ）及び（１３＆）をさらに評価した。使用した
宿主細胞培養系は前増殖したペロ細胞単層であった。
これらのアッセイの結果を下記の第２表に要約する。１
以上のウィルス・レイティング（ｖｉｒｕｓｒａｔｉｎ
ｇ　：　ＶＲ）が、抗ウイルス効果と宿主細胞に対する
細胞毒性との間の好都合なバランスを有する化合物の指
標である。
以下命白 第２表 ９ａ　　　　　５．６　　　　　　３．０　　　　　３
．９　　　２３．５１０ａ　　　　　　２．７　　　　
　８５．０　　　　　−−　　　　−−−１３ａ　　　
　　２．４　　　　　６０．８　　　　　　Ｌ、３　　
　９２．２１４ａ　　　　　２，０　　　　　６６゜９
　　　　　−−　　　−−−陽性対照： ＊■Ｒ＝ウィルス・レイティング：Ｅｈｒｌｉｃｈ等１
９６５）等方９６５法によシ決定された、ウィルスによ
りａ導される細胞病原 （ｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　）効果（ＣＰＥ）の
阻害の程度及び試験化合物によシ生ずる細胞毒性の程度
を計算に入れた選択的抗ウィルス活性の測定である。Ｖ
Ｒ″２１，０は明確な（−＋）抗ウィルス活性を示し、
０゜５〜０．９のＶＲは限界〜中程度子）の抗ウィルス
活性を示し、そして■＜０．５は通常有意でない（→抗
ウィルス活性を示す。
＊＊ＭＩＣ５ｏ＝＝　　ウィルスによシ誘導されたＣＰ
Ｅを５０％阻害するために必要な最小阻止濃度（μｇ〜
）である。
第２表に示すデータは、類似体（９ａ）、（１０ｍ）、
（１３ｍ）及び（１４ｍ）がＨ８Ｖ−１に対する抗ウィ
ルス活性を示し、他方（９ａ）及び（１３ａ）はさらに
Ｈ８Ｖ−２（“生殖器ヘルペス″）に対しても活性であ
ることを示す。しかしながら、２−アミノ−８−アゾ−
グアニン類似体（１３ａ）は細胞変性（毒性）アッセイ
において最低濃度において阻害を示すが、２−アミノ−
グアニン類似外（９ａ）は抗ウイルスアッセイにおいて
活性の最良のプロフィールを示す。
第２表に示す類似体の内、化合物（１３１Ｌ）のみがイ
ンフルエンデウイルスに対して有意な活性を示す。
この発明の医薬組成物は、開示された生物学的に活性な
キシロフラノシルゾリン又はその医薬として許容される
塩もしくはエステルを、有効な非毒性投与形で投与する
だめの医薬として許容される担体と共に含んで成る。医
薬として許容される塩は有機酸、例えば酢酸、乳酸、リ
ンゴ酸、又はｐ−）ルエンスルホン酸等の塩、及び医薬
として許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸等の塩である
。
他の塩を調製するととができ、そして常用の複分解法に
よシ、哨乳類におけるウィルス感染治療のため、又は血
液もしくは精液のごとき生理学的液のインビトロウィル
ス感染の予防のために直接適当な医薬として許容される
塩に転換することができる。
・医薬として許容される担体は、この発明の類似体を投
与するために有用な材料であって、固体、液体又は気体
材料であることができ、これらは不活性でかつ医薬とし
て許容されるものであり、そして活性成分と適合性のも
のである。すなわち、この発明の活性化合物を担体と混
合し、インビトロで生理的液体に加え、又は非経腸的も
゛しくは経口的にインピ？投与し、坐薬もしくはペッサ
リーとして使用し、軟こう、クリーム、エーロゾルもし
くは粉末として局所適用し、又は点眼剤もしくは点鼻剤
として投与する。これらの方法は、調製物を内部ウィル
ス感染の治療のために使用するか外部ウィルス感染の処
置のために１更用するかに依存する。
内部ウィルス感染のためには、組成物を経口的又は非経
腸的に、約５０〜７５０１１１９／ｋｇ体重／日の有効
非毒性抗ウイルス投与レベルで、１回投与で又は１日に
わたる数回の少量ずつの投与によシ、投与することがで
きる。経口投与のため、微粉末又は顆粒は稀釈剤、分散
剤及び／又は界面活性剤を含有することができ、そして
水中又はシロップ中に、乾燥状態でカプセル中に、又は
非水溶液もしくは懸濁液中に、又は錠剤中に存在するこ
とができる。好ましい場合又は必要な場合には、香味剤
、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含めることがで
きる。非経腸投与のため、又は目への感染の場合のよう
に点剤として投与する場合、この発明の化合物は、約０
．１〜１０　ｗ／ｖの濃度で、有効な非毒性投与量で水
性溶液中に存在することができる。溶液は抗酸化剤、緩
衝剤等を含有することができる。他の方法として、目又
は他の外部組織の感染のためには、組成物を約０．１〜
１０Ｗ／マ％の濃度の局所軟こう又はクリームとして適
用する。
この発明の範囲内において、多くの変化・変法を行うこ
とができ、上記の例は単に説明のために記載したに過ぎ
ない

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲはＮ（Ｙ）＿
    ２、ＳＹ、ＯＹ及びハロゲンから成る群から選択され、
    ここでＹはＨ、低級アルキル、フェニル又はこれらの混
    合である） で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩
    。 ２、Ｒが塩素である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物、 ３、ＲがＮＨ＿２又はＯＨである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ４、ＲがＮＨ＿２であり、そしてＸがＣＨである特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、ＲがＮＨ＿２であり、そしてＸがＮである特許請求
    の範囲第３項に記載の化合物。 ６、ＲがＯＨであり、そしてＸがＣＨである特許請求の
    範囲第３項に記載の化合物。 ７、ＲがＯＨであり、そしてＸがＮである特許請求の範
    囲第３項に記載の化合物。 ８、次の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚはハロゲンである、） で表わされる化合物。 ９、Ｚが塩素である特許請求の範囲第８項に記載の化合
    物。 １０、ウィルスによる感染に対して哺乳類細胞を保護す
    る方法であって、該細胞を医薬として許容される担体と
    共に次の式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲはＮ（Ｙ）＿
    ２、ＳＹ、ＯＹ及びハロゲンから成る群から選択され、
    ここでＹはＨ、低級アルキル、フェニル又はこれらの混
    合である） で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
    と接触せしめることを含んで成る方法。
JP61210818A 1985-09-10 1986-09-09 キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 Pending JPS62142178A (ja)

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