JPH0146515B2

JPH0146515B2 -

Info

Publication number: JPH0146515B2
Application number: JP61214083A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Naito; Susumu Nakagawa; Tetsuo Yamazaki; Takaaki Okita; Akihiro Yamashita
Original assignee: BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
Current assignee: BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1989-10-09
Also published as: FR2432519B1; FI66615C; SE449864B; JPS62116583A; GB2020655B; FR2432519A1; SE436033B; FR2429793B1; BE876122A; DK145698C; DE2918261C2; JPS55373A; FI66615B; CH640534A5; DK188279A; SE8401493D0; IT1116833B; DE2918261A1; IT7948986A0; FR2429793A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、非アドレナリン性気管支拡張剤とし
て有用な新規プリン誘導体の合成中間体として有
用な化合物に関する。テオフイリンは、普通エチレンジアミン塩（ア
ミノフイリン）又はコリン塩として投与される
が、普通気管支喘息の処置に処方される強力かつ
有用な非アドレナリン性気管支拡張剤である。容
易に溶解するので、アミノフイリンは多年経口投
与の際有効な気管支拡張剤として使用されてい
る。然し、アミノフイリンは、いくつかの欠点、
例えば、胃の刺戟、及び心臓血管及び中枢神経系
副作用を有し、力価の増大及び（又は）副作用の
減少のような利点の多い新しい非アドレナリン性
気管支拡張剤を求める根拠となつている。多数のプリン誘導体が特許及び科学文献に開示
されている。前記の参考文献の例は次のとおりで
ある：１Ｊ．Am．Chem．Soc．，81，197〜201
（1959）は、式（式中Ｒはシクロヘキシル又は２―シクロヘ
キセニルである）を有する化合物の合成を開示
している。これらの化合物は、潜在性のある抗
癌剤として製造された。２米国特許3917837は、抗炎症剤として化合物の使用を開示している。３米国特許3930005は、式（式中R₂及びR₃は、就中水素であつてよく、
R₁は、就中（低級）アルコキシであつてよい）
の化合物を開示している。これらの化合物は、
抗炎症活性を有しているといわれる。４ベルギー特許853086（Farmdoc70719Y）は、
式（式中ＸはC₁〜C₆アルコキシ又は―NHRで
ある；ＲはＨ又は（低級）アルキルである；Ｙ
はC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル又
はヒドロキシシクロアルキル、フエニル、ハロ
フエニル、トリフロロメチル―フエニル、12ま
での炭素原子のビシクロアルキル又はヒドロキ
シビシクロアルキル、或いは―AR′である；Ａ
はメチレン又はエチレンである；R′はフエニ
ル、ハロフエニル、トリフロロメチルフエニ
ル、12までの炭素原子のビシクロアルキル又は
ヒドロキシビシクロアルキルである；ＱはＨ、
C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル又は
ヒドロキシシクロアルキル、12までの炭素原子
のビシクロアルキル又はヒドロキシビシクロア
ルキル、フエニル、ハロフエニル、トリフロロ
メチル―フエニル、又はAR′である；或いはＸ
はハロゲン又は（低級）ジアルキルアミノであ
る；Ｙはメチル、エチル、シクロペンチル、フ
エニル、ハロフエニル、トリフロロメチル、―
フエニル又はベンジルであり；そしてＱは前に
定義されたとおりである）の化合物を開示して
いる。これらの化合物は、乾癬の処置に有用で
あると報告されている。５西独出願公告2160985（Farmdoc70863Y）は、
式〔式中R₁及びR₂は、OH又はONO₂である
か、或いは共にC₂〜C₇アルキリデン、アラー
アルキリデン又はCR₄R₅を形成する；R₄はＨ
又はC₁〜C₇アルキルである；R₅はOR₆又は
NR₇R₈である；R₆はC₁〜C₇アルキルである；
R₇及びR₈は、随意には置換されているC₁〜C₇
アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルであるか、
或いは共にC₂〜C₅アルキレン基（１個のCH₂
基は随意にはヘテロ原子により置換されてい
る）を形成する；R₃はC₁〜C₇アルキル又はア
ルコキシ、随意には置換されたフエニル又はＨ
である；ＸはOR₉又はNR₁₀R₁₁である；R₉は
C₁〜C₇アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、随
意には置換されたフエニル又はアールアルキル
である；R₁₀及びR₁₁はＨ、随意には置換され
たC₁〜C₇アルキル、アルケニル又はアルキニ
ル、随意には置換されたC₃〜C₇シクロアルキ
ル、置換フエニル、ベンジルアミノ、２―メチ
ルフリル又はアダマンチル、或いは一方はＨで
ありそして他方は式（式中ｎは２〜16である）の基であることが
できる；或いはR₁₀及びR₁₁は共にC₂〜C₅アル
キレン基（１個のCH₂基はヘテロ原子により置
換されることができる）を形成する〕の化合物
を開示している。これらの化合物は、循環、心
臓及び代謝活性を有するといわれている。６ Chem．Pbarm．Bull．，23(4)，759〜774
（1975）は、就中式（式中Ｒは（低級）アルキルである）の化合
物を開示している。これらの化合物は、冠血管
拡張作用を有するといわれている。７日本出願公開52―71492（Farmdoc53190Y）
は式〔式中R₁は、C₁〜C₁₀直鎖又は枝分れアルキ
ル、C₅〜C₁₀シクロアルキル、C₇〜C₁₁アールア
ルキル又は式（式中R₂はC₇〜C₁₁アールアルキル、モノ置
換アールアルキル、シンナミル又はフレニルで
ある）のピペラジノエチルである；R₃は、C₁
〜C₁₀直鎖又は枝分れアルキル、C₅〜C₁₀シクロ
アルキル、C₇〜C₁₁アールアルキル又は上に定
義されてとおりのピペラジノエチルであるが、
ただしR₁及びR₃がメチルである、R₁がメチル
でありかつR₃がエチルである、又R₁がC₅〜C₁₀
シクロアルキルでありかつR₃がC₁〜C₄アルキ
ル、C₅〜C₁₀シクロアルキル又はC₇〜C₁₁アール
アールアルキルである化合物を除外する〕の化
合物を開示している。これらの化合物は、血小
板凝集阻止効果を示すこと又冠拡張活性を有す
ることが報告されている。８ Chem．Pharm．Bull．，25(7)，1811〜1821
（1977）は、就中式の化合物を含む、２―チオアデノシン誘導体の
製造を開示している。上の化合物は、血小板凝
集阻止剤としてわずかに有効であると報告され
ている。著者は、９位にリボース糖部分を有す
る対応する化合物がはるかに有効であつたこと
を注記し、２―チオアデノシン誘導体のリボシ
ル部分が有効な血小板凝集阻止のために不可欠
であり、他の置換分に代えることができないと
結論している。２位にアルコキシ置換分かつ９位にシクロア
ルキル又はシクロアルケニル基を有する２，９
―ジ置換アデニン誘導体を開示している文献は
見出されない。本発明は、ヒスタミン又は他の気管支狭窄性物
質により誘起される気管支狭窄を有効に阻止する
新規プリン誘導体の合成を目的とする。これらの
化合物は、非アドレナリン性類の気管支拡張剤に
属し、気管支喘息、アレルギー喘息を含む喘息、
気管支炎、肺気腫及び気管支痙縮を含む他の慢性
呼吸器疾患の処置の際哺乳類に投与するのに有用
である。本発明の好適な化合物は、標準薬理学的
試験操作によりアミノフイリンに比しすぐれた気
管支拡張活性を有し、心臓血管及び中枢神経系副
作用が減少していることが示されている。本発明で目的とする最終化合物は、構造（ただしＲはC₁C₆アルキルであり、R₁は
【式】又は【式】である）及びその医薬として使用可能な酸付加塩である。本発明中使用される場合用語「医薬として使用
可能な酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等のような鉱酸；又酢
酸、クエン酸、ピバル酸、乳酸、酒石酸、シユウ
酸、コハク酸、マレイン酸のような有機酸から形
成される塩を包含する。本発明の化合物と塩を形
成する非毒性の酸はいずれも適当である。塩類
は、当該技術に周知の常法によつて製造される。上にいうC₁〜C₆アルキルは、直鎖又は枝分れ
炭化水素鎖を有するものを包含する。特に好適な
アルキル基は、１〜４の炭素原子を有するもので
ある。適当なC₁〜C₆アルキル基の例は、メチル、
エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチ
ル、イソブチル、ｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ
―ヘキシル等を包含する。式中に包含される最も好適な化合物は、Ｒが
C₂H₅―、ｎ―C₃H₇―又はｎ―C₄H₉―であるもの
である。前記の化合物は、気管支拡張剤活性につ
いて標準試験管内及び生体内試験にかける時、ア
ミノフイリンに比しすぐれた力価を示した。それ
らは又、アミノフイリン対照剤と比較した時心臓
血管及び中枢神経系副作用を低下させた。本発明は式【式】及び【式】の新規中間体に関し、それらは後述する方法によ
り容易に式の化合物に変換することができる。
中間体及び′並びにその医薬として使用可能
な酸付加塩も有利な気管支拡張剤活性を示す。式の化合物は、下に示す一般反応図式により
製造することができる。Ｒが２―シクロヘキセニルである式の化合物
は、２，６―ジクロロプリン（既知化合物）から
次の連続工程よりなる方法によつて製造すること
ができる。１不活性溶媒中２，６―ジクロロプリンを約１
当量のHgCl₂又はNa⁺，K⁺，Tl⁺又はAg⁺源
（即ち解離して所望のイオンを生成する塩）と
反応させて式（式中ＭはHgCl，Na，Ｋ，Tl又はAgであ
る）を有する金属誘導体を得；２実質的に無水の有機溶媒中金属誘導体を式（式中Ｘはクロロ、プロモ又はヨードであ
る）の３―ハロシクロヘキセンと縮合させて式を有する中間体を得；３不活性溶媒中NH₃によるアミノ化に中間体
Ｖをかけて式【式】を有する中間体を得；そして４不活性溶媒中中間体を式RO―alK（式中
alkはナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは
上に定義したとおりである）のアルカリ金属ア
ルコキシ化物と加熱して所望の式の遊離塩基
生成物を得、そして所望の場合には、それ自体
既知の方法によつて該生成物をその医薬として
使用可能な酸付加塩に変換する。好ましくは、所望の遊離塩基生成物が生成する
まで、不活性溶媒中中間体を式RO―alK（式中
alkはナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは上
に定義されたとおりである）のアルカリ金属アル
コキシ化物と加熱することにより、式（式中ＲはC₁〜C₆アルキルである）の化合物、
或いはその医薬として使用可能な酸付加酸を製造
し、そして所望の場合には、それ自体既知の方法
によつて該生成物をその医薬として使用可能な酸
付加塩に変換する。 R₁がシクロヘキシルである式の化合物は、
R₁＝シクロヘキセニルを有する対応する生成物
の接触水素添加によつて製造することができる。
適当な操作の例として、式ａの化合物を適当な
非還元性不活性溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、水、水性メタノール、水性エタノール）
に溶解し、次に常用の水素添加触媒を使用して水
素添加することができる。適当な触媒の例は、パ
ラジウム黒、Pd―BaSO₄，Pd―Ｃ，PtO₂，Ru
―Ｃ，Rh―Ｃ、ラネーニツケル、CuCrO，RhCl
〔Ｐ（C₆H₅）₃〕₃及びRuCl〔Ｐ（C₆H₅）₃〕₃を包含する
。
好適な触媒は、パラジウム炭である。この水素添
加工程に対して温度及び圧力は決定的ではない
が、室温及び大気圧の条件下有利な結果が達成さ
れている。 R₁がシクロヘキシルである式の化合物の別
製法は、次の連続工程よりなる。１不活性溶媒中２，６―ジクロロプリンを約１
当量のHgCl₂又はNa⁺、K⁺、Tl⁺又はAg⁺源と
反応させて金属誘導体を得；２実質的に無水の不活性有機溶媒中金属誘導体
を式（式中Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードであ
る）のハロゲン化シクロヘキシルと縮合させて
式を有する中間体を得；３不活性溶媒中NH₃によるアミノ化に中間体
V′をかけて式を有する中間体を得；そして４不活性溶媒中中間体′を式RO―alk（式中
alkはナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒは
上に定義されたとおりである）のアルカリ金属
アルコキシ化物と加熱して式の所望の遊離塩
基生成物を得、そして所望の場合には、それ自
体既知の方法によつて該生成物をその医薬とし
て使用可能な酸付加塩に変換する。また、所望の遊離塩基生成物が生成するまで、
不活性溶媒中中間体′を式RO―alk（式alkはナ
トリウム又はカリウムであり、Ｒは上に定義され
たとおりである）のアルカリ金属アルコキシ化物
と加熱し、そして所望の場合には、それ自体既知
の方法によつて該生成物をその医薬として使用可
能な酸付加塩に変換することにより、式〔式中ＲはC₁〜C₆アルキルである）の化合物、
或いはその医薬として使用可能な酸付加塩を製造
する。２，６―ジクロロプリンの金属誘導体は、Ｊ．
Am．Chem．Soc．，73，1650（1951）中開示され
ている一般操作によつて製造することができ、即
ち２，６―ジクロロプリンを沸騰水に溶解し、溶
液を塩基性（例えば水性アンモニアにより）と
し、約１当量の銀塩（例えばAgNO₃）を添加し
て所望の２，６―ジクロロプリン銀塩を生成させ
る。２，６―ジクロロプリンのナトリウム塩は、
Chem．Pharm．Bull．，25，1811（1977）中記載
されている一般操作に従つて製造することがで
き、即ちジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中２，６―ジクロロプリンを懸濁し、NaOH
又はNaOCH₃のようなナトリウム塩の約１当量
を添加して系内で所望の塩を生成させる。２，６―ジクロロプリンのカリウム塩は、Ｊ．
Am．Chem．Soc．，81，197（1959）及びＪ．
Org．Chem．，81，2310（1963）中開示されてい
る一般操作に従つて製造することができ、即ち
２，６―ジクロロプリンをジメチルスルホキシド
又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒に
溶解し、K₂CO₃のようなカリウム塩の１当量を
添加して系内で所望の金属塩を生成させる。２，６―ジクロロプリンのタリウム（）塩
は、Ｊ．Org．Chem．，34，1170（1960）中間示
されている一般操作に従つて、エタノールのよう
な不活性溶媒中２，６―ジクロロプリンの溶液に
エトキシ化タリウム（）のようなタリウム
（）塩の添加によつて製造することができる。２，６―ジクロロプリンのクロロマーキユリ塩
は、他のプリン類について前に使用された方法に
よつて製造することができる。例えばＪ．Org．
Chem．，22，954―999（1957）参照。不活性水性
又は水性有機溶媒、例えば50％エタノールのよう
な水性C₁〜C₆アルカノール中約１当量のHgCl₂に
２，６―ジクロロプリンを添加する。次にアルカ
リ金属水酸化物（例えばNaOH、KOH）の水溶
液のような塩基を撹拌下に添加する。反応工程の
完了を示す恒常的な淡黄色（HgOの生成による）
を生じる塩基を使用する。クロロマーキユリ塩
は、本発明の方法中使用するのに好適な金属誘導
体である。金属誘導体を３―ハロシクロヘキセン、好適
には３―ブロモシクロヘキセン、或いはハロゲン
化シクロヘキシルと縮合させて、夫々、中間体Ｖ
又はV′を得る。反応条件は、常用のヌクレオシ
ド合成中用いられるものと実質的に同一である
〔例えば、J.Am.Chem.Soc.，81，197―201
（1959）参照〕。好適な実施の態様においては、芳
香族炭化水素（例えばベンゼン、キシレン、トル
エン）のような不活性な実質的に無水の有機溶媒
中化合物に、好適には過剰の、３―ハロシクロ
ヘキセン又はハロゲン化シクロヘキシルを添加
し、反応混合物を加熱還流して中間体Ｖ又は
V′を生成させる。６―クロロ置換分を６―アミノ基に置換するた
めのこのようにして生じた中間体のアミノ化は、
常用の操作によつて実施することができる〔例え
ば、Chem．Pharm．Bull．，23，759―774
（1975）参照〕。好適な実施の態様においては中間
体Ｖ又はV′を不活性溶媒（例えば水、メタノー
ル、エタノール）に懸濁し、このサスペンジヨン
をアンモニアガスで飽和（好適には〜０℃のよう
な低温において）し、次にこの飽和反応混合物を
室温のすぐ上から反応媒質の沸点まで温度におい
て加熱する。最も好適なアミノ化操作は、メタノ
ール性アンモニア中適当な中間体の溶液を封管中
で約100℃に加熱することよりなる。前記のとお
り、化合物及び′は、強力な気管支拡張剤並
びに式の２―アルコキシ生成物の製造における
中間体である。次に中間体又は′を求核置換反応に付して
２―クロロ置換分を２―アルコキシ基に変換す
る。この工程は、西独出願公告2258378中開示さ
れている一般操作によつて実施することができ
る。好適な実施の態様においては中間体又は
′を不活性溶媒（例えばベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド又はC₁〜C₆アルカノール）中アルカ
リ金属（低級）アルコキシ化物（RONa又は
ROK、たたしＲはC₁〜C₆アルキルである）の溶
液と加熱する。（低級）アルカノール溶媒が使用
されるならば、この工程中使用されるアルカノー
ル及びアルコキシ化物は共に同じ“Ｒ”置換分を
含有するべきである。この反応に対する温度は決
定的ではないが、置換を還流温度において実施し
て収量を最大にしかつ反応時間を最小にすること
が好適である。反応完了時、反応混合物中過剰の
塩基を酸で中和し、蒸発乾固によつて等所望の遊
離塩基を回収する。式，又は′の遊離塩基生成物は、常法に
よつて医薬として使用可能な酸付加塩に変換する
ことができる。かくして、例えば、遊離塩基を不
活性溶媒に溶解し、約１当量の適当な有機又は無
機の酸と反応させて所望の塩を得、溶媒沈殿又は
凍結乾燥によつて塩を回収する。式（式中ＲはC₁〜C₆アルキルであり、R₁は
【式】又は【式】である）の化合物、或いはその医薬として使用可能な酸付加塩の
有効気管支拡張量を気管支狭窄罹患哺乳類に投与
することにより該哺乳類中該条件が低下される。
最も有利にはこの方法は、特に好適であると前述
した式の２―アルコキシ誘導体を使用して実施
される。本発明の薬理学的に活性な化合物は、１個の治
療剤としてか又は他の治療剤との混合物として投
与することができる。それらは単体で投与してよ
いが、一般に医薬用組成物の形態で与えられる。
前記の組成物の例は、錠剤、舐剤、カプセル、粉
剤、エーロゾルスプレー、水性又は油性サスペン
ジヨン、シロツプ、エリキシル及び水溶液を包含
する。これらの化合物は、経口で投与するのが好
適であるが、吸入又は注射により投与することも
できる。医薬用組成物及び医薬用担体は希釈剤の種類
は、勿論、所望の投与径路によつてきまる。例え
ば、経口用組成物は、錠剤又はカプセルの形態で
あつてよく、結合剤（例えば、シロツプ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、
ポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、
砂糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、
ソルビトール又はグリセリン）、滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば、デ
ンプン）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）のような常用の賦形剤を含有することが
できる。経口用液剤は、水性又は油性サスペンジ
ヨン、溶液、エマルジヨン、シロツプ、エリキシ
ル等の形態であつてよいし又は使用前水又は他の
適当な媒体で再構成するためのドライプロダクト
として供されてよい。前記の液剤は、懸濁化剤、
付香剤、希釈剤又は乳化剤のような常用の添加剤
を含有することができる。非経口投与又は吸入の
ためには、常用の医薬用媒体と共に式の化合物
の溶液又はサスペンジヨンを、例えば吸入用エー
ロゾルスプレーとして、静脈内注射用水溶液とし
て又は筋肉内注射用油性サスペンジヨンとして用
いることができる。式の化合物又はその医薬用組成物は、哺乳類
（特に入患者を含む）に約0.1〜20mg／Kg／日の活
性成分の経口用量で投与することができる。人患
者に対する静脈内投与のためには、約0.02〜５
mg／Kg／用量の活性成分の単一用量を使用するこ
とができる。エーロゾル投与のための適当な人の
用量は、約0.1〜20mg／用量の活性成分の範囲で
ある。然し、これらの数字は例示に過ぎず、医師
は勿論、年令、体重、症状の程度及び投与される
特定の薬剤を基にして特定の患者に最も適当な用
量を最終的に決定することができる。薬理試験代表的最終目的化合物をアミノフイリンと比較
して検査して試験管内及び生体内気管支拡張剤活
性並びに生体内降圧活性（心臓血管系副作用の尺
度）を決定した。試験管内気管支拡張剤活性 Arch．Int．Pharmacodyn．Ther．，122，201
（1959）中A.アクサスにより記載されている方法
によりモルモツトの気管鎖を調製した。マグナス
法によつて各試験化合物に対する反応を記録し、
各実験の前0.1mcg／mlのイソプロテレノールを
用いて得られた最大反応の百分率として表わし
た。アミノフイリン及び試験化合物の気管支拡張
剤活性（試験管内）をEC₅₀値（0.1mcg／mlのイ
ソプロテレノールに対する最大反応の50％である
弛緩を生じるmcg／ml濃度）として下の表中表
わす。生体内気管支拡張剤及び降圧活性アミノフイリン及び試験化合物の生体内気管支
拡張剤活性を、Ｊ．Pharm．Pharmac．，21，
379（1969）中ジエームスにより記載されている方
法の変法によつてモルモツトの気管内圧（ITP）
の増大により評価した。麻酔モルモツトの気管に
カニユーレを入れ、人工換気下にポリグラフ上
ITPを記録した。実験の間動脈血圧（ABP；降
圧活性の尺度）も測定した。静脈内及び十二指腸
内投与共にデータを得た。表は、ED₅₀値（気
管内圧の50％低下を生じるmg／Kg用量）各化合物
の生体内気管支拡張剤活性（ITP）及びED₂₀値
（動脈血圧を20％低下させるmg／Kg用量）として
降圧活性（ABP）を表わす。気管支拡張剤及び心臓血管効果の分離試験化合物における望ましくない心臓血管（降
圧）効果から望ましい気管支拡張剤活性の分離を
評価するために、降圧ED₂₀／気管支拡張ED₅₀の
比を計算し、表中示した最大ABP／ITB比を
示す化合物は、気管支拡張剤活性から心臓血管副
作用の最大の分離を有する。【表】【表】次の例は、本発明を例示するものである。例１９―（２―シクロヘキセニル）―２―ｎ―プロ
ポキシ―9H―アデニンＡ２，６―ジクロロプリンのHgCl塩 50％エタノール100ml中HgCl₂7.38ｇ（27.2ミリ
モル）の溶液に撹拌下２，６―ジクロロプリン
5.15ｇ（27.2ミリモル）を添加した。５分後、呈
色反応（HgOによる黄色）がおこらなくなるま
で溶液に10％NaOH（〜10ml）を添加した。この
混合物を30分間撹拌し、沈殿を炉過し、水、エタ
ノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥
して標題の塩6.91ｇ（64％の収量）を得た。Ｂ９―（２―シクロヘキセニル）―9H―２，
６―ジクロロプリンベンゼン中工程Ａの生成物6.91ｇ（16.3ミリモ
ル）と「セライト」（珪藻土）6.91ｇの混合物を
共沸蒸発させて水分を除去した。得られた混合物
に乾燥キシレン100ml及び３―ブロモシクロヘキ
セン４ml（339ミリモル）と添加した。この混合
物を撹拌下2.5時間還流し、冷却し、過した。
フイルターケーキを少量のCHCl₃で洗浄した。
液及び洗液を合して蒸発乾固した。残留物をベン
ゼン50mlに溶解し、溶液を20％KI溶液（３回）
及び水性NaCl（１回）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
した。液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上ク
ロマトグラフイーにより精製して標題の中間体；
mp133〜135℃3.87ｇ（88％）を得た。 IR（KBr）：2930，1590，1565，1405，1355，
1315，1210，875，835cm^-1。 UV：λ^MeOH _nax276nm（ε9500）。 NMR（CDCl₃）：δ2.00（6H、ｍ）、5.60（1H、ｍ）、
6.00（2H、ｍ）、8.11（1H、ｓ）。分析：C₁₁H₁₀N₄Cl₂として計算値：Ｃ，49.09；Ｈ，3.75；Ｎ，20.82； Cl，26.35。実験値：Ｃ，48.54；Ｈ，3.48；Ｎ，20.34； Cl，25.54。Ｃ２―クロロ―９―（２―シクロヘキセニル）
―9H―アデニン０℃においてCH₃OH50ml中９―（２―シクロ
ヘキセニル）―9H―２，６―ジクロロプリン2.8
ｇ（10.3ミリモル）の混合物中にガスが吸収され
なくなるまでアンモニアガスをバブルさせた。混
合物を封管中100℃において４時間加熱し、次に
冷却し、濃縮して結晶を沈殿させ、これを過し
て標題の化合物2.39ｇを得た。第２の得分（112
mg）をシリカゲル上クロマトグラフ分離によつて
液から得た。全収量＝2.50ｇ（96％）；mp195
〜197℃。 IR（KBr）：3120，1640，1590，1320，1300，
1225，1190，920cm^-1。 UV：λ^MeOH _nax266nm（ε14600）。 NMR（CDCl₃）：δ0.89（1H，ｍ）、1.26（1H，ｍ）、
2.00（4H，ｍ）、5.30（1H，ｍ）、6.00（2H，ｍ）、
8.11（1H，ｓ）。Ｄ９―（２―シクロヘキセニル）―２―ｎ―プ
ロポキシ―9H―アデニンｎ―プロパノール中1Nn―プロポキシ化ナトリ
ウム60ml中２―クロロ―９―（２―シクロヘキセ
ニル）―9H―アデニン2.4ｇ（9.2ミリモル）の溶
液を窒素雰囲気中一夜加熱還流した。反応混合物
を、過剰のアルコキシ化物を中和する酢酸を含有
する氷水中に注いだ。この混合物を真空蒸発させ
た。残留物を撹拌下CHCl₃中に溶解した。CHCl₃
抽出液を水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させて
標題の生成物；mp157〜159℃2.35ｇ（90％）を
得た。 IR（KBr）：3450，3110，1630，1585，1470，
1390，1335cm^-1。 UV：λ^MeOH _nax266nm（ε13200）。 NMR（CDCl₃）：δ1.03（3H，ｔ，７Hz）、1.80
（8H，ｍ）、4.15（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、5.03（2H，
ｍ）、5.88（1H，ｍ）、6.56（2H，ｍ）、7.4（1H，
ｓ）。例２（参考例）９―シクロヘキシル―２―ｎ―プロポキシ―
9H―アデニン 90％エタノール30ml中９―（２―シクロヘキセ
ニル）―２―ｎ―プロポキシ―9H―アデニン
2.21ｇ（7.8ミリモル）の溶液を10％Pd―C250mg
を用いて一夜水素添加し、次に過した。液を
真空蒸発し、残留物を得、これを酢酸エチル―ｎ
―ヘキサンから結晶化させた。収量1.85ｇ（76
％）；mp148〜150℃。 IR（KBr）：3510，2930，1670，1640，1595，
1405cm^-1。 UV：λ^MeOH _nax252nm（ε8360）、269nm（ε13200）。 NMR（CDCl₃）：δ1.03（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.80
（12H，ｍ）、4.20（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.35
（1H，ｍ）、6.02（2H，ｓ）、7.55（1H，ｓ）。分析、C₁₄H₂₁N₅Oとして計算値：Ｃ，61.07；Ｈ，7.69；Ｎ，25.43。実験値：Ｃ，61.07；Ｈ，7.89；Ｎ，25.48。例３（参考例）９―（２―シクロヘキセニル）―２―エトキシ
―9H―アデニン２―クロロ―９―（２―シクロヘキセニル）―
9H―アデニン（310mg、1.24ミリモル）とエタノ
ール中エトキシ化ナトリウムの溶液（0.25〜1N，
〜10ml）の混合物を窒素雰囲気中一夜還流した。
反応混合物を氷水中に注ぎ、1N HClで中和し、
酢酸エチル（20ml）で抽出した。抽出液を水洗
し、Na₂SO₄で乾燥し、過した。液を蒸発
し、次に残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（シリカゲル７ｇ、１％CH₃OH―CHCl₃で溶離）
に付して92％の収量で標題の生成物：mp67〜72
℃を得た。 IR（KBr）：3320，2940，1640，1595，1465，
1410，1385，1340cm^-1。 UV：λ^EtOH _nax254nm（ε8400）、269nm（ε12600）。 NMR（CDCl₃）：1.44（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.00
（6H，ｍ）、4.45（2H，ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.20（1H，
ｍ）、5.95（2H，ｍ）、6.16（2H，ｓ）、7.62（1H，
ｓ）。例４２―ｎ―ブトキシ―９―シクロヘキシル―9H
―アデニンＡ９―シクロヘキシル―9H―２，６―ジクロ
ロプリン例1Bの操作においてその中に使用された３―
プロモシクロヘキセンを当量の臭化シクロヘキシ
ルに置換する場合には、標題の中間体が得られ
る。Ｂ２―クロロ―９―シクロヘキシル―9H―ア
デニン例1Cの操作をその中で使用された９―（２―
シクロヘキセニル）―9H―２，６―ジクロロプ
リンの代りに当量の９―シクロヘキシル―9H―
２，６―ジクロロプリンを使用してくり返す場合
には、標題の中間体が得られる。Ｃ２―ｎ―プトキシ―９―シクロヘキシル―
9H―アデニン例４の操作をその中で使用された２―クロロ―
９―（２―シクロヘキセニル）―9H―アデニン
を当量の２―クロロ―９―シクロヘキシル―9H
―アデニンで置換してくり返す場合には、漂題の
生成物が得られる。例５２―ｎ―ブトキシ―９―シクロヘキシル―9H
―アデニン（別法）Ａ２―クロロ―９―シクロヘキシル―9H―ア
デニンエタノール中２―クロロ―９―（２―シクロヘ
キセニル）―9H―アデニン(1)（252mg；1.0ミリ
モル）の混合物を10％パラジウム炭（93mg）によ
り室温及び大気圧において水素添加した。反応混
合物を過し、液を蒸発させた。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイーによつて精製して標題
の化合物；mp206〜209℃139mg（55％）を得た。 IR（KBr）：3360，3150，2905，1645，1595，
1570，1540cm^-1。 UV：λ^C2H5OH _nax267nm（ε15300）。 NMR（CDCl₃）：δ1.80（10H，ｍ）、4.47（1H，
ｍ）、6.23（2H，ｓ）、7.82（1H，ｓ）。 (1)…例１の操作に従つて２，６―ジクロロプリン
から製造。Ｂ２―ｎ―ブトキシ―９―シクロヘキシル―
9H―アデニン例４の操作をその中で使用された２―クロロ―
９―（２―シクロヘキセニル）―9H―アデニン
を当量の２―クロロ―９―シクロヘキシル―9H
―アデニンで置換してくり返す場合には、標題の
生成物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中R₁は【式】又は【式】である、にて示される化合物又はその塩。