SK278297B6 - Beta-d-phenylthioxylozide derivative, preparation method thereof and therapeutical composition containing this derivative - Google Patents
Beta-d-phenylthioxylozide derivative, preparation method thereof and therapeutical composition containing this derivative Download PDFInfo
- Publication number
- SK278297B6 SK278297B6 SK2979-88A SK297988A SK278297B6 SK 278297 B6 SK278297 B6 SK 278297B6 SK 297988 A SK297988 A SK 297988A SK 278297 B6 SK278297 B6 SK 278297B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- beta
- derivative
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- -1 (4-nitrophenyl) hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical class [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 4-[4-[(2s,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]sulfanylbenzoyl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CS[C@H]1SC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-nitrobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HNFZYJZCGDZXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SHKCXGGCVUVOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADVRRGHIZRXRT-UHFFFAOYSA-N 4-[hydroxy-(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(O)C1=CC=C(O)C=C1 RADVRRGHIZRXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RKKJFODFCHVTHU-TWMKSMIVSA-N [(3s,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-6-phenylsulfanylthian-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(=O)C)CS[C@H]1SC1=CC=CC=C1 RKKJFODFCHVTHU-TWMKSMIVSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N o-[4-(2-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N DPUHXMYGWISWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N o-[4-(3-cyanobenzoyl)phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 TXIZMXWRPGGPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka beta-D-fenyltioxylozidových derivátov, spôsobu ich prípravy a terapeutických kompozícií, ktoré uvedené deriváty obsahujú ako účinnú látku. Tieto 5 deriváty sú použiteľné v terapii ako antitrombotické činidlá, hlavne ako žilné antitrombotické činidlá.
Doterajší stav techniky 10
V patentovom spise EP-B-0051023 už boli navrhnuté benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylozidy ako antiulcerózne, antitrombotické a cerebrálne oxidačné účinné látky a ako činidlá inhibujúce agregáciu krvných doštičiek. 15
Z patentového spisu EP-A-0133103 sú tiež známe benzylfenylozidy, ktoré majú modifikačný účinok na hladinu cholesterolu a lipidov v krvi, pričom niektoré z týchto zlúčenín, hlavne produkt z príkladu 1, majú údajne tiež antitrombotickú účinnosť. 20
V súčasnosti boli nájdené beta-D-fenyltioxylozidové deriváty, ktoré sú štruktúrne odlišné od už známych zlúčenín opísaných v zmienených patentových spisoch a ktoré sú použiteľné pri liečení a prevencii chorôb spojených s poruchami krvného obehu, pričom tieto novonáj- 25 dené látky môžu byť zrejme použité ako žilné antitromboticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I),
0Ϊ v ktorom
R znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,
A znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
B znamená skupinu CH2, CHOH alebo CO a
Y znamená atóm vodíka alebo alkanoylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, uhlíkovými atómami, a jeho epiméry v prípade, že B znamená skupinu CHOH.
Výhodným derivátom je beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu CH3CO.
Ďalším výhodným derivátom všeobecného vzorca (I) je (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-l ,5-ditio-beta-D- xylopyranozid.
Ďalším výhodným derivátom všeobecného vzorca (I) je (4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-l ,5-ditio-beta-D-xylopyranozid.
Ešte ďalším výhodným derivátom všeobecného vzorca (I) je (4-((4-kyanofenyl)hydroxymety1)fenyl)-l,5-ditio-beta-D-xylopyranozid.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob príprav}' beta-D-fenyltioxylozidového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R, A, B a Y majú uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Π),
v ktorej A, B a R majú uvedený význam, uvedie do reakcie s tioxylozovým derivátom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej halogénacyltioxylozidy a acyltioxylozidy všeobecného vzorca (VlHa) a (VHIb),
(Vitia) (VlIIb) v ktorých Hal znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, výhodne atóm brómu a Y znamená alkanoylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, výhodne skupinu CH3CO, v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti akceptora kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, pričom sa na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (H) použije 1,1 až 1,2 molov tioxylozového derivátu všeobecného vzorca (VlHa) alebo (VIĽb), potom sa získaná zlúčenina prípadne deacyluje pri teplote 15 °C až teplote spätného toku reakčnej zmesi, v nižšom alkohole s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne v metanole, v prítomnosti alkoholátu kovu, výhodne v prítomnosti metylátu horečnatého alebo metylátu sodného.
Výhodne sa pri spôsobe podľa vynálezu ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom A znamená atóm síry a B znamená skupinu CHOH alebo CO.
Výhodne sa pri spôsobe podľa vynálezu ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca (11), v ktorom R znamená skupinu NO2, A znamená atóm síry a B znamená skupinu CHOH, pričom sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylovú skupinu.
Výhodne sa pri spôsobe podľa vynálezu ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorom R znamená skupinu CN, A znamená atóm síry a B znamená skupinu CO, pričom sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylovú skupinu.
Výhodne sa pri spôsobe podľa vynálezu ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom R znamená skupinu CN, A znamená atóm síry a B znamená skupinu CHOH, pričom sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylovú skupinu.
Predmetom vynálezu je ďalej terapeutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden ozidový derivát, zvolený z množiny zahŕňajúcej beta-D-fenyltioxylozidy všeobecného vzorca (I) a ich epiméry, v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou.
Predmetom vynálezu je tiež použitie ozidového derivátu, zvoleného z množiny zahŕňajúcej beta-D-fenyltioxylozidy všeobecného vzorca (I) a ich epiméry, pri výrobe antitrombotického lieku použiteľného pri liečení porúch žilného krvného obehu.
Predmetom vynálezu je tiež medziprodukt na prípravu beta-D-fenyltioxylozidového deriváíu všeobec2 ného vzorca (I), ktorý' má všeobecný vzorec,
v ktorom B a R majú uvedený význam, s výhradou spočívajúcou v tom, že R neznamená atóm vodíka a atóm chlóru v polohe 4 v prípade, keď B znamená CO alebo CH2.
Predmetom vynálezu je konečne spôsob prípravy medziproduktu všeobecného vzorca (Π), v ktorom A znamená atóm síry a B a R majú uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa dimetylaminotiokarbamoylchlorid všeobecného vzorca (Π) »3C \
N-C-Cl
H3C S (lI·) kondenzuje v silne bázickom prostredí s fenolom všeobecného vzorca (IV),
v ktorom R a B majú uvedený význam, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), h3c
HjC s v ktorom B a R majú uvedený význam, pričom sa v získanej zlúčenine všeobecného vzorca (V) vykoná prešmyk zahriatím, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), h3c (r> / II h3c s v ktorom B a R majú uvedený význam, pričom sa na získanú zlúčeninu pôsobí alkoholátom kovu, výhodne metanolátom horečnatým alebo metanolátom sodným v nižšom alkohole s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne v metanole, pri vzniku tiofenolu všeobecného vzorca (VR), v ktorom B a R majú uvedený význam.
Pri spôsobe podľa vynálezu je dôležité, aby zlúčenina (VHIa) mala konfiguráciu alfa. Naopak, zlúčenina (VíITb) môže mať konfiguráciu alebo môže byť tvorená zmesou obidvoch týchto konfigurácií.
Acylované alebo neacylované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená buď skupinu CHOH, alebo skupinu CH2, môžu byť tiež získané známou redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) (acylovaných alebo neacylovaných), v ktorom B znamená skupinu CO alebo skupinu CHOH.
Acylované alebo neacylované zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená skupinu CO, môžu byť tiež získané známou oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (acylovaných alebo neacylovaných), v ktorom B znamená skupinu CH2 alebo skupinu CHOH.
Zo známych glykozidačných metód sa odporúča:
- Koenigs - Knorrova metóda (opísaná v The Carboliydrates, Chemistry and Biochemistry, 2. vydanie, New York a Londýn, Academic Press (1972), zväzok IA, str. 295 - 301), spočívajúca v kondenzácii fenolu alebo tiofenolu všeobecného vzorca (Π) s halogénacyltioxylozidom všeobecného vzorca (VHIa) v inertnom rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahŕňajúcej poláme a nepoláme rozpúšťadlá, akými sú napríklad dimetylformamid, tetrahydrofurán, dioxan, acetonitril, nitrometán, benzén, toluén a xylény a ich zmesi, v prítomnosti protónového akceptora, ako je napríklad kyanid ortuťnatý alebo trifluórmetylsulfonát strieborný, a
- Helferichova metóda (opísaná v rovnakej publikácii ako metóda Koenigs - Knorrova, ale na str. 292 - 294), spočívajúca v kondenzácii acyltioxylozidu všeobecného vzorca (VlHb) s fenolom alebo tiofenolom všeobecného vzorca (H) v inertnom rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahŕňajúcej aromatické rozpúšťadlá, chlórované rozpúšťadlá, étery a ich zmesi, v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
Podľa výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu znamená A atóm síry v zlúčenine všeobecného vzorca (H) v prvom stupni tohto spôsobu, pričom sa nechá kondenzovať 1 mól tiolu všeobecného vzorca (Π) s asi 1,1 až 1,2 mólov halogénacyl-tioxylozidu všeobecného vzorca (VHIa) v inertnom rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahŕňajúcej poláme a nepoláme rozpúšťadlá, a v prítomnosti kyanidu ortuťnatého.
Výhodne sa použije 2,3,4-tri-0-acetyl-l-bróm-P-D-5-tioxylopyranozid v zmesi benzénu a nitrometánu v objemovom pomere 1 : 1, v prítomnosti 1,1 až 1,3 mólov kyanidu ortuťnatého pri teplote od 0 °C do refluxnej teploty reakčného prostredia, výhodne pri teplote asi 40 až 50 ’C, počas 1 až 4 hodín, výhodne počas asi 2 hodín.
Podľa inej výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu znamená A atóm kyslíka a B znamená metylénovú skupinu v zlúčenine všeobecného vzorca (Π) pri prvom stupni uvedeného spôsobu, pričom sa nechá kondenzovať 1 mól fenolu všeobecného vzorca (Π) asi s 1,1 až 1,2 mólov halogcnacyltioxylozidu všeobecného vzorca (VHIa) v inertnom rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahŕňajúcej aromatické rozpúšťadlá, chlórované rozpúšťadlá, étery a ich zmesi, v prítomnosti trifluórmetylsulfonátu strieborného.
SK 278297 Β6
Výhodne sa použije 2,3,4-tri-0-acetyl-l-bróm^-D-5-tioxylopyranozid v zmesi bezvodého toluénu a nitrometánu v objemovom pomere 1:1, v prítomnosti 1,1 až
1,3 molov tritluórmetylosulfonátu strieborného, pričom sa reakcia vykonáva za tmy pri teplote 0 až 15 °C, vý- 5 hodne pri teplote 3 °C, počas 5 až 24 hodín, výhodne počas 12 hodín.
Podľa ďalšej výhodnej formy uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu A znamená tiež atóm síry v zlúčenine všeobecného vzorca (Π) pri prvom stupni uvedeného 10 spôsobu, pričom sa nechá kondenzovať 1 mól tiolu všeobecného vzorca (H) asi s 1,1 až 1,3 mólov acyltioxylozidu všeobecného vzorca (VHIb) v inertnom rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahŕňajúcej étery, aromatické rozpúšťadlá, chlórované rozpúšťadlá a ich zmesi, v pritom- 15 nosti chloridu ciničitého.
Výhodne sa použije l,2,3,4-tetra-0-acetyl- alebo fi-D-5-tioxylopyranozid v metylénchloride, v prítomnosti 1,1 až 1,2 mólov chloridu ciničitého, pri teplote od 0 °C do refluxnej teploty reakčného prostredia, výhodne pri 20 teplote asi 20 °C, počas 1 až 5 hodín, výhodne počas asi 3 hodín.
Glykozidačná reakcia vedie vo všetkých prípadoch k zmesi izomérov a obsahuje rozličné množstvá týchto izomérov. 25
Izomér sa izoluje známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatograficky, hlavne rýchlou chromatografiou, spočívajúcou v chromatografii na stĺpci silikagélu, vykonávanej pod tlakom; táto chromatografia je opísaná W. C. Stillom aj. v J. Org. 30 Chem. (1978), 42 (č. 14),2923.
Pri redukčných reakciách, ktoré umožňujú získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v acylovanej alebo neacylovanej forme, v ktorých B znamená skupinu CHOH, zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), v 35 ktorých B znamená skupinu CO, sa používajú klasické činidlá, ako sú hydridy kovov, napríklad L1AIH4, KBIL alebo NaBH4, v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad éter, tetrahydrofurán alebo nižšie alkoholy, hlavne metanol alebo etanol, pri teplote od 0 °C do teploty o- 40 kólia (15 až 25 °C), počas 1 až 12 hodín, pričom výhodným hydridom kovu je NaBHr a reakcia sa výhodne vykonáva v metanole pri teplote 20 °C.
Pri redukčných reakciách, ktoré umožňujú získať acylované alebo neacylované zlúčeniny všeobecného 45 vzorca (I), v ktorých B znamená skupinu CH2, zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých B znamená skupinu CO alebo skupinu CHOH, sa používajú redukčné činidlá, ako sú hydridy kovov, napríklad NaBFLi alebo KBH4, pričom výhodným hydridom kovu 50 je tu NaBPLt, v kyseline trifluóroctovej. Najlepšia forma uskutočnenia tejto redukcie spočíva v tom, že sa do reakcie zavedie redukčné činidlo v zmesi obsahujúcej zlúčeninu určenú na redukciu a kyselinu trifluóroctovú pri teplote od teploty tuhnutia reakčného prostredia do tep- 55 loty 0 °C, výhodne pri teplote 0 °C, pričom sa použije prebytok redukčného činidla vzhľadom na zlúčeninu určenú na redukciu; po skončení prídavku redukčného činidla sa reakčná zmes udržiava za miešania 11a teplote 0 až 20 °C, počas 0,5 až 12 hodín. Pri praktickom vyko- 60 naní tejto redukcie je výhodné s cieľom solubilizácie zlúčeniny určenej na redukciu pridať ku kyseline trifluóroctovej chlórované rozpúšťadlo, hlavne metylénchlorid.
Pri oxidačných reakciách, ktoré umožňujú získať z acylovaných alebo neacylovaných zlúčenín všeobecného 65 vzorca (I), v ktorých B znamená skupinu CO, zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
B znamená skupinu CH2, sa používajú klasické oxidačné činidlá, ako CuSO4/K.2S2O8 alebo Cr2O3, v prítomnosti organickej bázy', ako je napríklad pyridín, v polárnom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako sú napríklad aromatické rozpúšťadlá, chlórované rozpúšťadlá alebo ich zmesi, pričom sa výhodne použije zmes vody a acetónitrilu v objemovom pomere 1 : 1 v prípade použitia CuSO4/K2S2O8 alebo sa použije metylénchlorid v prípade použitia Cr2O3.
Získané deriváty sa prípadne podrobia deacylácii, hlavne deacetylácii, ktorá sa vykonáva pri teplote od teploty okolia do refluxnej teploty reakčného prostredia v nižšom alkohole s celkovým počtom uhlíkových atómov v molekule 1 až 4 a v prítomnosti alkoholátu kovu. Výhodne sa ako nižší alkohol použije metanol a ako alkoholát kovu sa použije metanolát sodný alebo metanolát horečnatý.
Deacylačná a redukčná reakcia (hlavne redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých B znamená CO, na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých B znamená CHOH) môžu byť pripadne vykonané po sebe, pričom nie je potrebné izolovať vytvorený medziprodukt.
Medziprodukty všeobecného vzorca (Π), v ktorých A znamená atóm síry, sú novými zlúčeninami s výnimkou zlúčenín, v ktorých B znamená CO, keď R znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru v polohe 4, alebo v ktorých znamená skupinu CH2 keď R znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru v polohe 4.
Na získanie týchto tiofenolov sa odporúča:
1. kondenzovať v silnom bázickom prostredí dimetylaminotiokarbamoylchlorid všeobecného vzorca (Hl):
h3c
N-C-Cl
s fenolom všeobecného vzorca (IV):
v ktorom R a B majú uvedený význam, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
h3c
h3c s v ktorom R a B majú uvedený význam,
2. podrobiť takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (V) prešmyku podľa Newmanna (J. Org. Chcm. (1966), 31, str. 3980) zahriatím na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
h3c
h3c s v ktorom R a B majú uvedený význam,
3. a spracovať takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) alkoholátom kovu, výhodne metanolátom sodným alebo metanolátom horečnatým, v nižšom alkohole s celkovým počtom atómov uhlíka v molekule 1 až 4, výhodne v metanole, na získanie tiofenolu všeobecného vzorca (VĽ),
v ktorom R a B majú uvedený význam.
Deriváty pripravené spôsobom podľa vynálezu môžu byť použité v terapeutických prípravkoch, obsahujúcich okrem pomocných fyziologicky prijateľných látok aspoň jednu zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej deriváty všeobecného vzorca (I) a ich epiméry. Je samozrejmé, že uvedený prípravok bude obsahovať uvedený derivát v terapeuticky účinnom množstve.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné v terapii ako antitrombotické účinné látky. Sú použiteľné hlavne pri prevencii a liečení chorôb spojených s poruchami krvného obehu v žilách.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený na konkrétnych príkladoch uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a rozsah vynálezu nijako neobmedzujú. V tejto časti tiež budú uvedené výsledky farmaceutických testov vykonaných so zlúčeninami pripravenými spôsobom podľa vynálezu. Uhly optickej otáčavosti [a]d20 sú vyjadrené v stupňoch a sú merané pri teplote 20 °C.
Príklady uskutočnenia
Príprava I
Získanie 0-4-(4-nitrobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu
K suspenzii 5,4 g (0,0224 molov) (4-hydroxyfenyl)-(4-nitrofenyl)metanolu v 60 ml vody sa pridá 1,4 g (0,025 molov) kôstočkovitého hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa zahrieva za intenzívneho miešania na teplotu 50 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa privedie na teplotu 0 °C, a potom sa k takto ochladenej zmesi pridá po kvapkách roztok 3,5 g (0,029 molov) dimetyltiokarbamoylchloridu v 15 ml tetrahydrofuránu. Po skončení tohto prídavku sa reakčná zmes mieša počas 15 minút pri teplote 0 ’C a potom ešte jednu hodinu pri teplote 20 °C.
Reakčná zmes sa hydrolyzuje v 25 ml IN hydroxidu sodného pri teplote 0 °C.
Získaná zrazenina sa odfiltruje a premýva vodou až do neutrálnej reakcie pH. Po vysušení sa pevný zvyšok rekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a hexánu. Získa sa 5,9 g (výťažok: 84%) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 168 °C.
Príprava H
Získanie S^-(4-nitrobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu g produktu získaného pri príprave I sa zahrieva v atmosfére dusíka a za miešania na teplotu 200 až 210 °C počas troch hodín. Spotrebovanie východiskového produktu sa kontroluje chromatografiou na tenkej vrstve, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes toluénu a octanu etylnatého v objemovom pomere 4 : 9.
Získa sa 5 g (výťažok kvantitatívny) požadovaného produktu.
Teplota topenia produktu: 198 až 199 ’C.
Príprava Hl
Získanie (4-merkaptofenyl)-(4-nitrofenyl)metanónu
9,5 g (0,030 molov) produktu získaného pri príprave Π sa rozpustí v atmosfére dusíka v 90 ml dioxánu. K takto získanému roztoku sa pridá 0,039 molov metylátu sodného (8 % roztok v metanole), spotrebovanie východiskového roztoku sa kontroluje chromatograficky na tenkej vrstve, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 1:1. Po jednohodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes okyslí a hydrolyzuje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 0 “C. Požadovaný produkt sa extrahuje octanom etylnatým.
Získaná organická fáza sa premýva vodou až do neutrálnej reakcie pH, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo.
Získa sa 7,3 g (výťažok: 93 %) požadovaného produktu. Tento produkt sa topí pri teplote 116 až 117 °C.
Príprava IV
Získanie (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad la
Zmes 150 ml bezvodého benzénu, 150 ml nitrometánu a 30 g molekulárneho sita 0,4 nm (obchodne dostupný produkt firmy E. Merck) sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút, sa k tejto zmesi pridá 14,2 g (0,0553 molov) kyanidu ortuťnatého. Po 10 minútovom miešaní rezultujúcej reakčnej zmesi pri teplote okolia sa pridá 19,6 g (0,0552 molov) 2,3,4-tri-0-acetyl-l-bróm-5-tio-p-D-xylopyranozidu a 13 g (0,50 molov) (4-merkaptofenyl)-(4-nitrofenyl)-metanónu v malých dávkach. Po skončení tohto prídavku sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 40 až 50 ’C počas 4 hodín, potom sa prefiltruje cez celit (t. j. kremelina na filtráciu). Zvyšok sa niekoľkokrát premyje octanom etylnatým. Získaná organická fáza sa premyje postupne nasýteným roztokom chloridu sodného a nakoniec vodou až do neutrálnej reakcie pH. Takto premytá organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a, prefiltruje, a odparí sa z nej rozpúšťadlo.
Takto získaný žltastý olej sa rozpustí v 50 ml éteru a získaný roztok sa udržiava počas 12 hodín pri teplote 4 ’C. Vykryštalizuje produkt. Po filtrácii sa získa 17,2 g požadovaného produktu majúceho konfiguráciu β. Materské lúhy sa potom odparia a produkty, ktoré tieto lúhy obsahujú, sa oddelia rýchlou chromatografiou, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes toluénu a octanu etylnatého v objemovom pomere 8 : 1.
Nakoniec sa získa:
18,6 g izoméru β (výťažok: 70 %), teplota topenia:
166 - 169, [a]D 20 = + 92 (C = 0,5, CHClj), 3,9 g izoméru a (výťažok: 15 %) vo forme huby, [a]n20 = 286, (C = 0,5, CHCty).
Príprava V
Získanie (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl-l ,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 1 g (0,0337 mólov) produktu získaného pri príprave IV (príklad la) sa v atmosfére dusíka rozpustí v zmesi 100 ml octanu etylnatého a 300 ml metanolu a k získanému roztoku sa pridá 8,5 ml metylátu sodného vo forme 8 % roztoku v metanole. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa vytvorená zrazenina odfiltruje a dvakrát premyje 50 ml metanolu. Získaný filtrát sa neutralizuje použitím iónomeničovej živice amberlit IR 120 (H4) na dosiahnutie hodnoty pH 4 až 5, po filtrácii sa odparí rozpúšťadlo a takto získaný zvyšok po odparení rozpúšťadla sa zlúči s prv získanou zrazeninou.
Ziska sa 13,8 g požadovaného produktu (kvantitatívny výťažok).
Teplota topenia produktu: 183 °C [a]D 20 = + 60 (C = 0,5, DMSO)).
Príprava VI
Získanie (4-((4-nitrofenyl)hydroxymctyl)fenyl-l,5-ditio-β -D-xylopyranozidu
Príklad 3
K suspenzii 11,2 g (0,0275 mólov) produktu získaného pri príprave V (príklad 1) sa v malých dávkach a v atmosfére dusíka pridá 1,2 g (0,0315 mólov) tetraborohydridu sodného. Po dvoch hodinách miešania pri teplote 0 °C sa z reakčnej zmesi stane homogénny roztok. Reakčná zmes sa potom neutralizuje pomocou iónomeničovej živice amberlit IR 120 ΠΓ) na dosiahnutie hodnoty pH 4 až 5, a po filtrácii sa z nej odparí rozpúšťadlo. Takto získaný zvyšok po odparení rozpúšťadla sa prečistí na stĺpci silikagélu použitím chromatografickej sústavy tvorenej octanom etylnatým.
Získa sa 11,2 g (kvantitatívny výťažok) požadovaného produktu.
Teplota topenia produktu: 80 °C [a]D20 = + 8 (C = 0,5, metanol).
Príprava VĽ
Získanie (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 3a g (0,0131 mólov) (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl-2,3,4tri-O-acetyl-1,5-ditio-β-D-xylopyranozidu získa-ného pri príprave IV (príklad la) sa v atmosfére dusíka rozpustí v 70 ml metanolu, a k reakčnej zmesi sa pridá za miešania a pri teplote okolia 0,5 g (0,0131 mólov) tetraborohydridu sodného. Získaná zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa táto zmes okyslí použitím iónomeničovej živice amberlit IR 120 (H*) na dosiahnutie hodnoty pH 4 až 5. Po filtrácii sa získaný filtrát odparí.
Získa sa 6,3 g požadovaného produktu (výťažok:
%) vo forme žltej huby.
[cc]d2° = + 29 (C = 0,15, metanol).
Príprava VHI
Získanie (4-(4-nitrobenzyl)fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-ditio-3-D-xylopyranozidu
Príklad 3a
3,3 g (0,00616 mólov) (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozidu (príklad 3a) získaného pri príprave VĽ sa v atI5 mosfére dusíka suspenduje v 17 ml metylénchloridu.
Získaná zmes sa ochladí na teplotu 0°C a k tejto zmesi sa pridá naraz 17 ml kyseliny trifluóroctovej, a potom v malých dávkach 470 mg (0,0123 mólov) tetraborohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 20 hodiny pri teplote 0 °C, hydrolyzuje sa ľadom a extrahuje metylénchloridom. Získaná organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu, a potom vodou na dosiahnutie neutrálnej reakcie pH. Organická fáza sa potom vysuší, prefiltruje a odparí.
Získa sa 2,77 g (výťažok: 87 %) požadovaného produktu vo forme huby.
Príprava IX
Získanie (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-l,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 4
2,79 g (0,00537 mólov) (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)55 -2,3,4-tri-0-acctyl-l,5-ditio-p-D-xylopyranozidu získaného pri príprave VĽI sa za miešania a pri teplote 0kolia suspenduje v 40 ml metanolu, potom sa k získanej suspenzii pridá 0,15 ml metylátu sodného vo forme 8 % roztoku v metanole. Po 12 hodinovom miešaní pri 40 teplote okolia sa metylát sodný neutralizuje použitím iónomeničovej živice amberlit IR 120 (H1-). Reakčná zmes sa potom prefiltruje, a filtrát sa odparí a takto získaný zvyšok sa po odparení prečistí rýchlou chromatografiou, pričom sa ako chromatografická sústava 45 použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5.
Získa sa 1,3 g požadovaného produktu (výťažok:
%).
Teplota topenia: 163 °C 50 [<x]d m = + 10 (C = 0,5, metanol).
Príprava X
Získanie (4-(4-nitrobenzyl)íényl)-2,3,4-tri-0-acetyl-555 -tio-p-D-xylopyranozidu
Príklad 2e
V atmosfére dusíka a pri teplote 3 °C sa postupne 60 zmieša 4,5 g (0,01965 mólov) 4-(4-nitrobenzyl)fenolu, 3 ml 2,4,6-trimetylpyridínu, 70 ml zmesi toluénu a nitrometánu v objemovom pomere 1 : 1 a 10 g molekulárneho sita 0,4 nm. Takto získaná reakčná zmes sa energicky mieša počas 20 minút, potom sa k nej pridá 65 5,8 g (0,0225 mólov) triĽuórmetylsulfonátu strieborného a 8,7 g (0,0245 mólov) l-bróm-2,3,4-tn-0-acetyl5-tio-P-D-xylopyranozidu, pričom posledná uvede6
SK 278297 Β6 ná látka sa pridáva v 2,17 g dávkach, v tridsaťminútových intervaloch. Zmes sa potom mieša za tmy počas 20 hodín pri teplote 3°C. Rezultujúca zmes sa prefiltruje cez celit a oddelená zrazenina sa trikrát premyje 200 ml octanu etylnatého. Získaný filtrát sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, a potom vodou na dosiahnutie neutrálnej reakcie. Po vysušení nad síranom horečnatým, filtrácii a odparení sa získaný žltastý olej prečistí rýchlou chromatografiou, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes hexánu a octanu etylnatého.
Získa sa izomér v množstve 3 g (výťažok: 30 %), tento produkt má teplotu topenia 134 °C a [a]D 20 = - 25 (C = 0,5, CHCI3). Okrem toho sa získajú 3 g izoméru, ktorý má [a]D20= + 284 (C = 0,4, CHC13).
Príprava XI
Získanie (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-5-tio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 2
2,5 g (0,005 molov) produktu (príklad 2a) získaného pri príprave X sa v atmosfére dusíka suspenduje v 150 ml metanolu, potom sa k získanej suspenzii pridá 0,5 ml metylátu sodného vo forme 8 % roztoku v metanole. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín a pridá sa k nej iónomeničová živica amberlit IR 120 (TÚ). Po dosiahnutí neutrálnej hodnoty pH sa metanol odparí pri zníženom tlaku a takto získaný zvyšok po odparení metanolu sa lyofilizuje.
Získa sa 1,9 g (kvantitatívny výťažok) požadovaného produktu.
Teplota topenia produktu: 166 °C [α]η20 = - 21 (C = 0,5, metanol).
Príprava XĽ
Získanie (4-(4-nitrobenzoyl)fenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-p-ID-xylopyranozidu
Príklad 10a
V atmosfére dusíka sa postupne zmieša 1,1 g (0,0028 molov) produktu (príklad 2a) získaného pri príprave X, 50 ml bezvodého metylénchloridu, 0,66 g (0,043 molov oxidu chrómu (CbOs) a 12 ml pyridinu. Rezultujúca zmes sa potom zahrieva na teplotu 60 °C počas 24 hodín a pridá sa k nej 0,66 g oxidu chrómu a v zahrievaní sa ešte pokračuje počas 24 hodín.
Organická fáza sa oddelí od nerozpustného zvyšku dckantáciou. Nerozpustný zvyšok sa vyberie roztokom hydrogénuhličitanu sodného a izopropylalkoholu, potom sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa zlúčia a premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou na dosiahnutie neutrálnej hodnoty pH, IN kyselinou chlorovodíkovou, a potom opäť vodou na dosiahnutie neutrálnej hodnoty pH. Potom sa tieto zlúčené organické fázy vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Takto získaný surový zvyšok po odparení sa prečistí rýchlou chromatografiou, pričom sa ako chromatografická sústava použije zmes chloroformu a octanu etylnatého v objemovom pomere 1:1.
Získa sa 0,720 východiskového produktu a 0,260 g (výťažok: 24 %) požadovaného produktu.
Teplota topenia produktu: 152 °C [cc]d20 = - 47 (C = 0,3, CHCI3).
Príprava XIH
Získanie (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-l ,5-ditio-p-D-xylopyranoz.idu
Príklad 3
5,33 g (0,01 molov produktu (príklad la) áskaného pri príprave IV sa v atmosfére dusíka rozpustí v 50 ml bezvodého metanolu, potom sa k takto získanému roztoku pridá 0,5 ml 8 % roztoku metylátu sodného v metanole. Rezultujúca zmes sa mieša počas jednej hodiny, pričom sa spotreba východiskového produktu kontroluje chromatografícky na tenkej vrstve. Keď bolo zistené úplné spotrebovanie východiskového produktu, pridá sa 0,4 mg (0,0105 molov) tetraborohydridu sodného (NaBH<i) v malých dávkach, pričom sa kontroluje spotreba predtým vytvoreného acetylovaného medziproduktu. K rezultujúcej zmesi sa potom pridá iónomeničová živica amberlit IR 120 (H1) s cieľom jej neutralizácie. Po filtrácii sa filtrát odparí do sucha. Zvyšok po odparení vo forme huby sa vyberie «destilovanou vodou a lyofilizuje.
Získa sa požadovaný produkt v množstve 4 g (kvantitatívny výťažok).
Teplota topenia produktu: 80 °C [α]ι?ύ= + 8 (C = 0,5, metanol).
Príprava XIV
Získanie (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-5-tio-β-D-xylopyranozidu
Príklad 8
Postupom opísaným v príprave XHI sa z (4-(4-nitrobenzyl)fenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-p-D-xylopyranozidu, získaného pri príprave XH, získa v kvantitatívnom výťažku požadovaný produkt.
Teplota topenia produktu: 108 - 118 °C [a]D 20 = - 7 (C = 0,5, metanol).
Príprava XV
Získanie (4-merkaptofenyl)-(3-nitrofenyl)metanónu
Postupom opísaným v príprave I sa z 18 g (0,07407 molov) (4-hydroxyfenyl)-(3-nitrofenyl)metanónu a
12,3 g (0,0992 mólov) dimetyltiokarbamoylchloridu získa 20,5 g (výťažok: 84 %) 0-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu.
Postupom opísaným v príprave Π sa z 20,5 g (0,062 mólov) O-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 20,5 g (0,062 mólov) (výťažok kvantitatívny) S-4-(3-nitrobenzoyl) fenyl-dimetyltiokarbamátu.
Postupom opísaným v príprave m sa z 20,5 g (0,062 mólov) S-4-(3-nitrobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 15,6 g (výťažok: 96 %) (4-merkaptofenyl)-(3-nitrofenyl)metanónu.
Teplota topenia produktu: 114 °C
Príprava XVI
Získanie (4-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)metanónu
Postupom opísaným pri príprave I sa z 5 g (0,0224 mólov) (4-hydroxyfenyl)-(3-nitrofenyl)metanónu a 3,6 g (0,0312 mólov) dimetyltiokarbamoylchloridu získa
5,6 g (výťažok: 76 %j O-4-(4-kyanobenzoyl)fenyldimetyl-tiokarbamátu.
Teplota topenia produktu: 162 °C
Postupom opísaným pri príprave Π sa z 5,2 g (0,0167 mólov) O-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 5,2 g (kvantitatívny výťažok) S-4-(4kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu.
Teplota topenia produktu: 174 °C
Postupom opísaným pri príprave ΙΠ sa z 18,6 g (0,059 mólov) S-4-(4-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 12,5 g (výťažok: 92 %) (4-merkaptofenyl)-(4-kyanofenyl)metanónu.
Teplota topenia produktu: 156 °C
Príprava XVH
Získanie (4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 12a
Postupom opísaným pri príprave IV sa zo 6 g (0,0251 mólov) (4-merkaptofenyl)-(4-kyanofenyl)metanónu, získaného pri príprave XVI, 9,8 g (0,0276 mólov) 2.3,4-tri-0-acctyl-l-bróm-tio-[j-D-xylo-pyranozidu a 7,1 g (0,0276 mólov) kyanidu meďnatého získa 7,3 g (výťažok: 52 %) izoméru.
Teplota topenia produktu: 172 °C [a]D 20 = + 50 (C = 0,15, CHCls).
Príprava XVM
Získanie (4-(4-kyanobenzoyl)fenyl)-l ,5-ditio-p-xylopyranozidu
Príklad 12
Postupom opísaným pri príprave V sa z 2 g (0,0356 mólov) produktu (príklad 12a) získaného pri príprave XVĽ a 0,75 ml metylátu sodného vo forme 8 % roztoku v metanole získa 1,38 g (kvantitatívny výťažok) požadovaného produktu.
Teplota topenia produktu: 164 °C [a]D 20 = + 53 (C = 0,197, CHjOH).
Príprava XIX
Získanie (4-((4-kyanofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-l ,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 13
Postupom opísaným pri príprave VI sa z 3,7 g (0,0095 mólov) produktu (príklad 12), získaného pri príprave XVIH a 0,370 g (0,0097 mólov) tetraborohydridu sodného získa požadovaný produkt v množstve 3 g (výťažok: 81 %).
Teplota topenia produktu: 70 - 85 °C [<x]d20 = + 2,8 (C = 0,598,CH3OH).
Príprava XX
Separácia epimérov (4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl )fenyl)-1,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
I. Získanie (+)-(4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-l ,5-ditio-p-D-xylopyranozidu
Príklad 16
II, 2 g zmesi epimérov [a] d20 = + 8 (C = 0,5, meta- nol), získaných pri príprave VI, sa rekryštalizuje z 80ml octanu etylnatého nasýteného vodou. Získa sa 7,85 g kryštálov (c3) [a]D 2(l = + 4 (C = 0,4, metanol) a filtrát (fi). Kryštály c3 sa rekryštalizujú zo 150 ml oc5 tanú etylnatého obsahujúceho objemovo 1 % vody.
Získa sa 3,15 g kryštálov (c2) [a]D M = + 17,6 (C = 0,45, metanol).
Kryštály c2 sa rekryštalizujú zo 40 ml octanu etylnatého nasýteného vodou. Získa sa 1,78 g kryštálov 10 (c3) [cx]d20 = + 23,2 (C = 0,45, metanol).
Kryštály c3 sa znova rekryštalizujú zo 16 ml octanu etylnatého nasýteného vodou. Získa sa 1,43 g kryštálov izomérov (+).
Teplota topenia produktu: 141 °C 15 [«Id20 = + 25 (C = 0,4, metanol).
2. Získanie (-)-(4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl)-l ,5-ditio-P-D-xylopyranozidu
Príklad 17
Filtrát fi sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie octanom etylnatým obsahujúcim menej ako 100 ppm vody. Po kryštalizácii sa získa 3,9 g kryštálov (c2) = -4,6 (C = 0,45,metanol).
25 Kryštály c2' sa rekryštalizujú zo 130 ml octanu etylnatého obsahujúceho menej ako 100 ppm vody. Získa sa 1,44 g kryštálov (c3') [α]ϋ2Ι> = - 10,4 (C = 0,35, metanol).
Kryštály c3' sa rekryštalizujú zo 60 ml octanu etylnatého obsahujúceho menej ako 100 ppm vody. Získa sa 0,96 g kryštálov izoméru (-).
Teplota topenia produktu: 157 až 163 °C [a] n20 = - 15 (C = 0,4, metanol).
Príprava XXI
Získanie (2-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)metanónu
Postupom opísaným pri príprave I sa z 13,3 g (0,059 mólov) (2-kyanofenyl)-(4-hydroxyfenyl)metanónu a 8,5 g (0,068 mólov) dimetyltiokarbamoylchloridu získa 16,5 g (výťažok: 89 %) O-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu.
T eplota topenia produktu: 13 8 ° C
Postupom opísaným pri príprave II sa zo 16 g (0,052 mólov) O-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 10,9 g (výťažok: 68 %) SM-(2-kyanobenzoyl)-fenyl-dimetyltiokarbamátu.
Teplota topenia produktu: 112 °C
Postupom opísaným pri príprave ΙΠ sa z 10,6 g (0,034 mólov) S-4-(2-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 9 g (výťažok: 80 %) (2-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)metanónu.
Teplota topenia produktu: 102 °C
Príprava XXH
Získanie (3-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)metanónu
Postupom opísaným pri príprave I sa z 27 g (0,121 mólov) (3-kyanofenyl)-(4-hydroxyfenyl)metanónu a 17,2 g (0,138 mólov) dimetyltiokarbamoylchloridu získa 35 g (výťažok: 88 %) CM-(3-kyanobenzoyl)-fenyl-dimctyltiokarbamátu.
Teplota topenia produktu: 160 °C
Postupom opísaným pri príprave H sa z 33 g (0,106 mólov) 0-4-(3-kyanobcnzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 25 g (výťažok: 79 %) S-4-(3-kyanobenzoyl)-fenyldimetyltiokarbamátu.
Teplota topenia produktu: 150 °C 5
Postupom opísaným pri príprave ΙΠ sa z 22,6 g (0,073 mólov) S-4-(3-kyanobenzoyl)fenyl-dimetyltiokarbamátu získa 16,5 g (výťažok: 94,8 %) (3-kyanofenyl)-(4-merkaptofenyl)metanónu.
Teplota topenia produktu: 126 °C 10
V nasledujúcej tabuľke I je uvedený určitý nelimitu- júci počet zlúčenín všeobecného vzorca (I), pripravených spôsobom podľa vynálezu. V ďalej uvedenej tabuľke Π je zase zhrnutých niekoľko acetylovaných derivátov týchto zlúčenín. 15
V tabuľkách I a H sú tiež uvedené fyzikálne charakteristiky týchto zlúčenín.
Antitrombotická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), pripravených spôsobom podľa vynálezu, bola preukázaná inhibíciou žilovej trombózy, použitím nasle- 20 dujúceho testu:
Vykoná sa venózna stáza pri hyperkoagulácii technikou opísanou Wesslerom a i. (J. Applied Physiol. 1959, str. 943 - 946). Použitým hyperkoagulačným činidlom je rovnako ako pri technike, opísanej J. Haupmanom a i. (Trombosis and Haemostasis 43 (2), 1980, str. 118) roztok aktivovaného faktom X, dodávaný firmou Flow Laboratories.
Test sa vykonáva na krysích samčekoch Wistar s telesnou hmotnosťou 250 až 280 g (skupiny po 10 zvieratách), test sa nerobí nalačno. Testované produkty sú podávané perorálne vo forme suspenzie v produkte PEG 400. Trombóza sa indukuje 4 hodiny po tomto podaní a vytvorený trombus sa izoluje a odváži. Výsledky získané pri dávke 12,5 mg/kg p.o. (okrem prípadov, keď je výslovne uvedená iná dávka) sú zhrnuté v tabuľke ΙΠ. V tejto tabuľke sú tiež uvedené výsledky získané testovaním známych účinných antitrombotických látok.
Z uvedenej tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny, pripravené spôsobom podľa vynálezu vykazujú 2- až 16-krát vyššiu antitrombotickú účinnosť ako doteraz známe produkty.
| Príklad A | B | R | Teplota topenia (•C) | C:%hm./obj) | |||||
| 1 | S | CO | 4-MO2 | 183 | + | 60 | (0.5) | a | |
| 2 | O | CH2 | 4-HO 2 | 166 | - | 21 | (0.5) | b | |
| 3 | s | CHOH | 4-HO2 | 65 až 60 (3)(4) | B | (0.5) | b | ||
| 4 | s | CH2 | 4-HO2 | 163 (3) | + | 10 | (0.5) | b | |
| 5 | s | CHOH | H | 160 až 190 (4) | + | 11. | 3 | (O.l) | b |
| 6 | s | CHOH | 4-Cl | 169 (3)(4) | + | 15 | (0.1) | b | |
| 7 | s | CHOH | 3-NO2 | 60 až 8B (3)(4) | + | 20. | 3 | (0.5) | b |
| 8 | 0 | CHOH | 4-NO, | 103 až 118 (1)(3)(4) | - | 7 | (0.7) | b | |
| 9 | 0 | CHOH | 4-C12 | 110 až 135 (3)(4) | - | 26 | (0.18) | b | |
| 10 | 0 | CO | 4-NOo | 196 | - | 51 | (0.15) | b | |
| 11 | 0 | CO | 4-Cl | 214 | - | 56 | (0.15) | b | |
| 12 | s | CO | 4-CN | 164 | + | 53 | (0.197) | b | |
| 13 | s | CHOH | 4-CN | 70 až 85 (4) | + | 2.8 | (0.598) | b | |
| 14 | 0 | CH0 | 4-Cl | 134 | - | 45 | (0.154) | b | |
| 15 | s | CO | 4-Cl | 160 (2) | 50 | (0.26) | b | ||
| 16 | s | CHOH | 4-NO2 | 141 | 4- | 25 | (0.4) | b | |
| 17 | s | CHOH | 4-NO2 | 157 až 163 | - | 15 | (0.4) | b | |
| 18 | s | CO | 3-CN | 210 | + | 41. | 2 | (0.5) | C |
| 19 | s | CO | 2-CH | 195 | + | 59 . | 5 | (0.4) | b |
Poznámky:
(1) reziduálne rozpúšťadlo: 2,3 % H2O (2) reziduálne rozpúšťadlo: 2,5 % H2O (3) lyofilizovaný produkt (4) zmes epimérov (a) rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid (b) rozpúšťadlo: metanol (c) rozpúšťadlo: tetrahydrofurán
| Príklad A | B | R | Teplota topenia CC) | ía)D 20 | (C:hm./obj.) | ||
| la | S | CO | 4-N02 | 166 až 169 | -t- 92 | (0.5) | a |
| 2a | O | ch2 | 4-NO2 | 134 | - 25 | (0.52) | a |
| 3a | s | CHOH | 4-NO2 | 74 až 98 (1) | + 29 | (0.15) | b |
| 5a | s | CO | h | 151 | + 93 | (0.1) | b |
| 7a | s | CO | 3-NO2 | 142 až 144 | + 62 | (0.5) | a |
| 10a | 0 | CO | 4-NO2 | 152 | - 47 | (0.3) | a |
| 11a | 0 | CO | 4-C1 | 146 | - 50 | (0.17) | a |
| 12a | s | CO | 4-CN | 172 | + 50 | (0.15) | a |
| 14a | 0 | ch2 | 4-C1 | 112 | - 40 | (0.5) | a |
| 15a | s | CO | 4-C1 | 164 | + 105 | (0.1) | b |
| íaa | s | CO | 3-CN | 144 | + 50.5 | (0.54) | a |
| 19a | s | CO | 2-CN | 100 až 110 | +110.4 | (0.5) | b |
Poznámky:
(1) zmes diastereoizomérov (a) rozpúšťadlo: CHCI3 (b) rozpúšťadlo: CH3OH
TabuľkaΙΠ
| Produkt | Inhibícia (%) |
| Príklad 1 | 48 |
| Príklad 2 | 76 |
| Príklad 3 | 87 |
| Príklad 3a | 63 |
| Príklad 4 | 72 |
| Príklad 5 | 44 |
| Príklad 6 | 61 |
| Príklad 7 | 68 |
| Príklad 8 | 80 |
| Príklad 9 | 57 |
| Príklad 10 | 65 |
| Príklad 11 | 69 |
| Príklad 12 | 69 |
| Príklad 13 | 83 |
| Príklad 14 | 30 |
| Príklad 15 | 56 |
| Príklad 16 | 72 (1) |
| Príklad 17 | 66 (1) |
| Príklad 13 | 31 |
| Príklad 19 | 54 |
| A | 14 |
| B | 5,5 |
Poznámky:
(1) výsledok pri dávke 7,5 mg/kg p. o.
A porovnávací produkt opísaný v príklade 1 patentového spisu EP-A-0 133 103 B porovnávací produkt opísaný v príklade patentového spisu EP-B-0 051 023.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I), or v ktoromR znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitro-skupinu alebo kyano-skupinu,A znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, B znamená skupinu CH2, CHOH alebo CO aY znamená atóm vodíka alebo alkanoylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, a jeho epiméry v prípade, že B znamená skupinu CHOH.
- 2. Beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Y znamená skupinu CHjCO.
- 3. Beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorým je [4-((4-nitrofenyl)hydroxymetyl)fenyl]-l,5-ditio-beta-D-xylopyranozid.
- 4. Beta-D-fenyltioxylozidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-l,5-ditio-beta-D-xylopyranozid.
- 5. Beta-D-fenyltioxylozidový' derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [4-((4-kyanofenyljhydroxymetyljfenyl]-1,5-dítio-beta-D-xylopyranozid.
- 6. Spôsob prípravy beta-D-fenyltioxylozidového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R, A, B a Y majú vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorej A, B a R majú uvedený význam, uvedie do reakcie s tioxylozovým derivátom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej halogénacyltioxylozidy a acyltioxylozidy všeobecného vzorca (VHIa) a (VHIb), (Víria) (VlIIb) v ktorých Hal znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, výhodne atóm brómu a Y znamená alkanoylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, výhodne skupinu CH3CO, v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti akceptora kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, pričom sa na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (H) použije 1,1 až 1,2 molov tioxylozového derivátu všeobecného vzorca (VHIa) alebo (VHIb), potom sa získaná zlúčenina prípadne deacyluje pri teplote 15 °C až teplote spätného toku reakčnej zmesi, v nižšom alkohole s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne v metanole, v prítomnosti alkoholátu kovu, výhodne v prítomnosti metylátu horečnatého alebo metylátu sodného.
- 7. Spôsob prípravy beta-D-fenyltioxylozidového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom A znamená atóm síry a B a R majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa dimetylaminotiokarbamoylchlorid všeobecného vzorca (fH) h3c \N-C-ClHjC S kondenzuje v silne bázickom prostredí s fenolom všeobecného vzorca (IV), v ktorom R a B majú uvedený význam, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), h3c s v ktorom B a R majú uvedený význam, potom sa v získanej zlúčenine všeobecného vzorca (V) vykoná prešmyk zahriatím pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), h3c v ktorom B a R majú uvedený význam, potom sa na získanú zlúčeninu pôsobí alkoholátom kovu, výhodne metanolátom horečnatým alebo metanolátom sodným v nižšom alkohole s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne v metanole, pri vzniku tiofenolu zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (Π), v ktorom A znamená atóm síry a B a R majú uvedený význam, potom sa takto pripravený medziprodukt všeobecného vzorca (H) podrobí reakcii s tioxylozovým derivátom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej halogénacyltioxylozidy a acyltioxylozidy všeobecných vzorcov (VĽIa) a (VHIb), v ktorých Y a Hal majú uvedený význam, v podmienkach uvedených v nároku 6 a vzniknutý produkt sa prípadne ďalej postupom opísaným v nároku 6 deacyluje.
- 8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorom R znamená skupinu NO2 alebo CN.
- 9. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorom A znamená atóm síry’ a B znamená skupinu CHOH alebo CO.
- 10. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorom R znamená skupinu NO2: A znamená atóm síry a B znamená skupinu CHOII, a že sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylovú skupinu. 5
- 11. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (H), v ktorom R znamená skupinu CN, A znamená atóm síry a B znamená skupinuCO, a že sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny 10 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylovú skupinu.
- 12. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom R znamená 15 skupinu CN, A znamená atóm síry a B znamená skupinu CHOH, a že sa vykoná deacylácia rezultujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená alkanoylo- vú skupinu.
- 13. Terapeutická kompozícia, vyznačujú- 20 ca sa tým, že obsahuje aspoň jeden ozidový derivát, zvolený z množiny zahŕňajúcej beta-Dfenyltioxylozidy všeobecného vzorca (I) a ich epiméry podľa nároku 1, v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou. 25
- 14. Použitie ozidového derivátu, zvoleného z množi- ny zahŕňajúcej beta-D-fenyltioxylozidy všeobecného vzorca (I) a ich epiméry podľa nároku 1, pri výrobe antitrombotického lieku použiteľného na liečenie porúch krvného obehu v žilách. 30
- 15. Medziprodukt na prípravu beta-D-fenyltioxylozidového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, majúceho všeobecný vzorec (VH), v ktorom B a R majú uvedený význam, s výhradou spočívajúcou v tom, že R neznamená atóm vodíka a atóm chlóru v polohe 4 v prípade, keď B znamená CO alebo CH2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK297988A3 SK297988A3 (en) | 1996-09-04 |
| SK278297B6 true SK278297B6 (en) | 1996-09-04 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2979-88A SK278297B6 (en) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Beta-d-phenylthioxylozide derivative, preparation method thereof and therapeutical composition containing this derivative |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (sk) |
| EP (1) | EP0290321B1 (sk) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (sk) |
| KR (1) | KR960015109B1 (sk) |
| CN (1) | CN1020614C (sk) |
| AT (1) | ATE68000T1 (sk) |
| AU (1) | AU602210B2 (sk) |
| CA (1) | CA1323373C (sk) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (sk) |
| DD (1) | DD269852A5 (sk) |
| DE (1) | DE3865230D1 (sk) |
| DK (1) | DK169873B1 (sk) |
| ES (1) | ES2026669T3 (sk) |
| FI (1) | FI87655C (sk) |
| FR (1) | FR2614893B1 (sk) |
| GR (1) | GR3003415T3 (sk) |
| HU (1) | HU203362B (sk) |
| IE (1) | IE61386B1 (sk) |
| IL (1) | IL86133A (sk) |
| MA (1) | MA21260A1 (sk) |
| NO (1) | NO167035C (sk) |
| NZ (1) | NZ224447A (sk) |
| OA (1) | OA08840A (sk) |
| PT (1) | PT87382B (sk) |
| SK (1) | SK278297B6 (sk) |
| SU (1) | SU1567124A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (sk) |
| YU (1) | YU46711B (sk) |
| ZA (1) | ZA883031B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| DE69014064T2 (de) * | 1989-09-22 | 1995-05-18 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE226956T1 (de) * | 1998-06-24 | 2002-11-15 | Fournier Ind & Sante | Alpha-d-xylose verbindungen, herstellung und verwendung als arzneimitteln |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| ATE377017T1 (de) * | 2002-01-31 | 2007-11-15 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK278297B6/sk unknown
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278297B6 (en) | Beta-d-phenylthioxylozide derivative, preparation method thereof and therapeutical composition containing this derivative | |
| EP0064012B1 (fr) | Nouveaux disaccharides formés de motifs à structure glucosamine et acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| KR910008109B1 (ko) | 벤질페닐 오사이드 유도체의 제조방법 | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| KR930005990B1 (ko) | β-D-페닐티오크실로시드 화합물과 그의 제조방법 | |
| IE903414A1 (en) | Novel benzopyranone-ß-D-thioxylosides, their method of preparation and their use in therapy | |
| BR9811826B1 (pt) | Processos para a preparação de monossacarídeos | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CA2039249C (en) | Sulfonylphenyl-.beta.-d-thioxylosides, their method of preparation and their use in therapeutics | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| HRP920802A2 (en) | Process for obtaining new beta-d-phenyl-thioxylosides | |
| JPH0753747B2 (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| FR2883561A1 (fr) | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique | |
| NO144147B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CZ20022196A3 (cs) | Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití |