BR9811826B1 - Processos para a preparação de monossacarídeos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE MONOSSACARÍDEOS". A invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de um agente antiparasítico derivado da doramectina, e a intermediários para esse processo. A doramectina é um agente antiparasítico derivado de fermentação largamente utilizado, ativo contra uma grande variedade de nemátodos e parasitas artrópodes em ovelhas e gado. De acordo com a memória descritiva do pedido de patente internacional WO 94/15944 da requerente descreve-se e reivindica-se uma variedade de derivados de monossacáridos da 5-oxima de avermectina incluindo o composto monossacarídeo de 25-ciclo-hexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina B1 (designado naquele pedido como monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermec-tina B1) derivado da doramectina. Verificou-se que este composto tem atividade excepcional contra pulgas e filária combinada com baixa toxicidade que o torna particularmente valioso para utilização em animais domésticos tais como gatos e cães.

Tal como descrito no anterior pedido da requerente, este composto é preparado a partir de doramectina por um processo que envolve primeiramente hidrogenação para dar 25-ciclohexil-22,23-dihidroavermectina B1, seguida de tratamento com ácido fraco para hidrolisar um dos grupos a-oleandrosila em C-13 para dar o correspondente derivado de monossacarídeo. Este produto é então oxidado para dar o derivado 5-oxo que finalmente reage com cloridrato de hidroxilamina para dar a 5-oxima.

Contudo, tal como a maior parte das avermectinas, todos os intermediários envolvidos no processo são obtidos como gomas ou sólidos amorfos que requerem purificação por cromatografia e o processo não é assim facilmente receptivo ao aumento de escala. Surpreendentemente verifi-cou-se agora que executando a sequência reacional numa ordem diferente, com as etapas de hidrogenação e de oxidação realizadas em primeiro lugar, o intermediário inovador resultante, (25S)-25-ciclohexil-5-desmetóxi-25-des(1 -metilpropil)-22,23-dihidro-5-oxoavermectina A1 a (25-ciclohexil-22, 23-dihidro-5-oxo-avermectina B1) pode ser cristalizado de um alcanol inferior aquoso tal como metanol ou isopropanol e isto facilita em grande medida 0 isolamento e a purificação deste intermediário. Verificou-se ainda que a reação deste intermediário com cloridrato de hidroxilamina para dar a 5-oxina e a etapa de hidrólise para dar o derivado de monossacarídeo podem ser executadas numa só reação concomitante e este melhoramento adicional reduz o número de etapas individuais no processo que reduz as etapas de manuseamento e isolamento conduzindo a um melhoramento no rendimento global e na qualidade do produto final. Para além disso verificou-se inesperadamente que o produto final pode ele próprio ser recristalizado de uma faixa de solventes orgânicos, incluindo em particular o tolueno ou metanol e isto constitui um aspecto adicional da presente invenção. A nomenclatura utilizada no presente pedido é adaptada da utilizada para as avermectinas. Assim os símbolos A e B são usados para designar um grupo metóxi ou hidróxi na posição 5 respectivamente; o número 1 é usado para designar uma ligação dupla na posição C-22,23 e 2 para designar a ausência da ligação dupla e a presença de um grupo hidróxi em C-23; e os símbolos a e b indicam um grupo sec-butila ou iso-propila na posição C-25 respectivamente. Assim o nome químico para a doramectina é 25(R)-25-ciclohexil-5-0-desmetil-25-des(1-metilpropil)-avermectina A1a, embora seja mais geralmente descrita em publicações anteriores como 25-ciclohexi! avermectina B1. De modo análogo o composto monossacarídeo de 25-ci-clohexil-22,23-dihidro-5-hidroxiiminoavermectina B1 é mais corretamente designado como (5Z,25S)-25-ciclohexil-4'-0-des(2,6-didesóxi-3-0-metil-a-L-arab/no-hexopiranosil)-5-desmetóxi-25-des(1-metilpropil)-22,23-dihidro-5-hi-droxiimino-avermectina A1a. Para efeitos de clareza e brevidade continuará a utilizar-se a forma abreviada de nomenclatura na presente memória descritiva embora ambos os nomes estejam incluídos na parte experimental.

Segundo a presente invenção o processo global para preparação do monossararídeo de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-aver-mectina B1 compreende as etapas de: (i) hidrogenação catalítica de doramectina num solvente orgâni- co para dar 25-ciclohexil-22,23-dihidroavermectina B1. (ii) oxidação do produto acima com dióxido de manganês num solvente orgânico para dar 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxoavermectina B1 e se desejado cristalização do produto. (iii) reação do produto acima com cloridrato de hidroxilamina num solvente orgânico aquoso. (iv) cristalização opcional do produto a partir de tolueno e/ou metanol. O intermediário inovador 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxoaver-mectina B1 também é ativo por direito próprio como um agente antiparasíti-co como é também um intermediário chave no presente processo. O processo encontra-se ilustrado no seguinte esquema reacional: A primeira etapa no processo acima é geralmente executada utilizando acetona como solvente e usando calatisador de Wilkinson (cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(l)). A hidrogenação é realizada a uma pressão de 3 a 4 bar e está geralmente completa após um período de 6-10 horas a 20-30°C. O produto (II) é isolado por filtração e remoção do solvente. A etapa de oxidação também é geralmente executada em acetona na presença de dióxido de manganês à temperatura ambiente mas podem também ser usados outros solventes orgânicos. A reação está geralmente completa após 1 a 3 horas e a mistura reacional é filtrada, o solvente substituído por isopropanol ou metanol sob refluxo e adiciona-se água. Por arrefecimento cristaliza-se a solução 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxo-aver-mectina Β1 (III) e é recolhida e seca. A etapa final do processo é realizada por tratamento com clori-drato de hidroxilamina do intermediário 5-oxo acima. A reação é geralmente conduzida em isopropanol aquoso a uma temperatura de desde 30°C até à temperatura de refluxo, preferencialmente a 40-50°C. A formação da 5-oxi- ma e a hidrólise do grupo sacarídeo C-13 terminal ocorrem concomitantemente e a reação é acompanhada, por exemplo por cromatografia líquida de alta pressão, até estar completa. Adiciona-se solventes orgânicos imiscíveis com água, por exemplo tolueno e éter t-butil metílico, a camada orgânica é lavada, tipicamente com bicarbonato de sódio diluído e salmora, seca se necessário e o solvente removido. O produto bruto pode ser adicionalmente purificado por cristalização a partir de tolueno e é obtido como um solvato variável que colapsa num pó amorfo por secagem sob vácuo. Alternativamente o produto (IV) é cristalizado ou recristalizado de metanol e é obtido como um sólido cristalino branco, também como um solvato variável de metanol/água.

Os seguintes Exemplos ilustram o processo da presente invenção, a preparação do intermediário 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxo-avermectina B1 e a sua utilização na preparação de monossacarídeo de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina B1. Os rendimentos são indicados com base na atividade do material de partida doramectina, e do produto.

Exemplo 1 25(S)-25-Ciclohexil-5-Q-desmetil-25-de(1-metilpropil)-22.23-dihidroavermec-tina A1a: f25-ciclohexil-22,23-dihidroavermectina B11 25(R)-25-Ciclohexil-5-0-desmetil-25-des(1-metilpropil)avermectina A1a (doramectina) (500 g) foi dissolvida em acetona (2500 mL). A solução foi carregada num hidrogenador Buchi de 5 litros em aço inox e purgada com nitrogênio. Adicionou-se catalisador de Wilkinson (cloreto de tris(trifenilfosfina)ró-dio(l)) (9,5 g) e a mistura reacional foi hidrogenada a 3,45 bar (50 psi) de pressão de hidrogênio à temperatura ambiente. Após 8 horas, a reação estava completa e a mistura reacional foi filtrada para remover os sólidos insolúveis. O licor resultante foi concentrado à secura sob vácuo e a espuma castanha resultante foi lavada com acetonitrila e seca em estufa a 50°C sob vácuo para dar o produto do título como um sólido creme (416 g, 90%).

Exemplo 2 25(S1-25-Ciclohexil-5-demetóxi-25-de(1-metilpropil)-22.23-dihidro-5-oxoaver-mectina A1a: f25-ciclohexil-22.23-dihidro-5-oxo-avermectina ΒΠ 25(S)-25-Ciclohexil-5-0-desmetil-25-de(1-metilpropil)-22,23-di- hidro-avermectina A1a (200 g) foi dissolvida em acetona (1600 mL). Adicionou-se dióxido de manganês ativado (483 g) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 1-2 horas, a reação estava completa e a mistura reacional foi filtrada através de uma camada de clareei para retirar o dióxido de manganês. O licor de filtração resultante foi destilado, até um pequeno volume, adicionou-se então álcool isopropílico e continuou-se a destilação (adicionando mais álcool isopropílico se e quando necessário) até a temperatura de refluxo ser 82°C (equivalente ao ponto de ebulição do álcool isopropílico). O volume reacional foi então ajustado para 700 mL, por destilação adicional, ou por adição de mais álcool isopropílico, e o refluxo terminado. Adicionou-se água (7 mL) e a reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, altura em que o produto cristalizou da solução. Este granulou-se durante a noite à temperatura ambiente, o produto foi recolhido por filtração, lavado com álcool isopropílico e seco em estufa a 50°C sob vácuo para dar o produto do título como um sólido amarelo pálido (152,5 g, 81,3%). H.P.L.C.: Coluna Novopack (marca comercial) C18, 150 mm -3,9 mm, fase móvel acetonitrila, água (80:20 v/v), fluxo 1,0 mL/minuto, tempo de retenção 19 minutos. E.M. (eletrospray de íons positivos) MNa+ = 923,3. R.M.N.: espectro totalmente consistente com a estrutura atribuída.

Exemolo 3 (5Z,25S)-25-Ciclohexil-4'-0-def2,6-dideóxi-3-Q-metil-a-L-araò/no-hexopira-nosih-5-demetóxi-25-de(1-metilpropiD-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermec-tina A1a: ímonossacarídeo de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina B11 25(S)-25-Ciclohexil-5-demetóxi-25-de(1-metilpropil)-22,23-dihidro-5-oxo-avermectina A1a (15 g) foi agitada com álcool isopropílico (120 mL) e água (15 mL) para dar uma suspensão amarela pálida. Adicionou-se clori-drato de hidroxilamina (4,67 g) e a reação foi aquecida a 40-45X, altura em que se formou uma solução. Após 14 horas, a reação estava completa e foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se éter terc-butil metílico (60 mL), tolueno (60 mL) e água (30 mL) e reação foi bem agitada.

Deixou-se então que as camadas se separassem e a fase orgânica resultante foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio 5% p/v (60 mL) e depois salmoura 20% p/v (60 mL). A camada orgânica final foi destilada até um pequeno volume e adicionou-se tolueno. Continuou-se a destilação (adicionando mais tolueno se e quando necessário) até a temperatura de refluxo ser 111 °C (ponto de ebulição do tolueno). O volume reacional foi então ajustado para 120 mL por destilação adicional, ou por adição de mais tolueno, e a reação foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o produto desejado cristalizou da solução. Este granulou-se durante a noite à temperatura ambiente, o produto foi recolhido por filtração e lavado com tolueno, para dar o produto final, um sólido cristalino, como um solvato de tolueno de estequiometria variável. O produto foi seco sob vácuo a 50°C para dar o produto do título como um pó branco amorfo (9,9 g, 77%). Recristalizacão Alternativa de (5Z,25S)-25-Ciclohexil-4'-Q-de(2.6-didesóxi-3-0-metil-a-L-arafr;no-hexopiranosih-5-demetóxi-25-deH-metilpropih-22.23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina A1 a O processo é o mesmo que acima no que refere-se ao isolamento do material cristalizado a partir de tolueno. No processo alternativo este sólido não é seco em estufa, mas dissolvido em metanol. O sólido cristalizado a partir de tolueno (121 g) foi dissolvido em metanol (525 mL) e aquecido ao refluxo. O solvente foi removido por destilação até que o produto começou a cristalizar da solução. A mistura reacional foi deixada arrefecer abaixo da temperatura de refluxo e adicionou-se água (31 mL). A solução foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente para permitir a cristalização e deixado granular-se durante a noite. O produto foi recolhido por filtração, lavado com metanol e seco em estufa a 50°C sob vácuo para dar o produto do título como um sólido cristalino, branco (88,15 g, 68,6%). O produto foi obtido como um solvato de metanol/água de estequeometria variável.

Claims (8)

1. Processo para a preparação de monossacarídeo de 25-ciclo-hexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina B1, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxo-avermectina B1 com cloridrato de hidroxilamina num solvente orgânico aquoso.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é álcool isopropílico aquoso.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura desde 40-50°C.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o produto é cristalizado a partir de tolueno e/ou metanol.

5. Processo para a preparação de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-oxo-avermectina B1, caracterizado pelo fato de que compreende a oxidação de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-avermectina B1.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado com dióxido de manganês num solvente orgânico.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetona.

8. Processo para a preparação de monossacarídeo de 25-ciclohexil-22,23-dihidro-5-hidroxiimino-avermectina B1 a partir de doramecti-na, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) hidrogenação catalítica num solvente orgânico, (ii) oxidação com dióxido de manganês num solvente orgânico e, se desejado, cristalização do produto, (iii) reação com cloridrato de hidroxilamina num solvente orgânico aquoso, (iv) cristalização opcional do produto a partir de tolueno ou metanol.