CN112830945A - 一种大环内酯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大环内酯类化合物的制备方法，属于制药技术领域。本发明提供的制备方法中，原料可以在氧化剂作用下进行氧化反应，然后在还原剂作用下还原，经过肟化脱糖反应，得到目标化合物。本发明所提供的制备方法，易于操作处理，能够降低成本和减轻废水处理难度，获得的产物纯度高，杂质含量低，有利于工业化实施。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种大环内酯类化合物的制备方法。
背景技术
塞拉菌素(Selamectin)，属于一种大环内酯类化合物，主要用于猫、狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂，1999年7月首次在英国上市，其可由发酵制备得到，也可以通过多拉菌素等为起始原料经过一系列反应制备得到。现有技术中，有经过氢化、脱糖、氧化、肟化步骤而制备得到，也有经过氢化、氧化、脱糖、肟化步骤而制备得到。这些方法中，存在需要多步纯化处理或者产物纯度不高，需要多次结晶才能得到高纯度的产物，或者收率偏低，工业三废多，不利于成本控制和不利于环境友好等问题。
有鉴于此，需要开发一种较为简便，易于控制实施，环境友好，成本低的方法。
发明内容
本发明提供一种制备方法。本发明所述的制备方法，具有简洁、高效、经济，质量可控，易于实施，对环境友好等优点。
根据本发明的第一个方面，本发明提供一种制备方法。本发明提供的制备方法，包括步骤1：反应溶剂中，在氧化剂作用下，化合物T00进行氧化反应，制备得到化合物T01
其中，氧化剂可以为2-碘酰基苯甲酸(IBX)，双氧水，过氧叔丁醇，戴斯马丁氧化剂，二氧化锰，或其组合。
在一些实施方式中，所述氧化剂优选2-碘酰基苯甲酸，更有利于反应控制，后处理操作和获得目标产物。发明人经过研究发现，使用二氧化锰为氧化剂时，易存在难以过滤，过滤时间长或者易发生渗漏等情况，使工艺时间延长，废水量增加及处理难度增加等，不利于工业化操作和环境友好；而使用2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，出乎意料地既能够使反应高转化率地进行，又能够在过滤时快速地滤除氧化剂等不溶物，不会出现难以过滤而耗费较长后处理时间等不利情况，并且不会出现氧化剂渗漏而带来废水量增加及废水处理难度增加。而采用2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，氧化反应结束后滤除的不溶物主要为2-亚碘酰基苯甲酸，可以经过简单再氧化后重新利用，也有利于降低成本和减轻废水处理难度。
上述氧化反应可以在丙酮、乙腈、二甲基亚砜等反应溶剂中进行。在一些实施方式中，上述氧化反应中，反应溶剂为丙酮，有利于反应操作和产物的获得。
每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为3mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为8mL-12mL。
上述氧化反应的反应温度可以控制在0℃-45℃。在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度控制在20℃～35℃，更有利于反应进行。
前述的氧化剂与化合物T00的投料摩尔比可以为1.2:1-5:1。在一些实施方式中，前述的氧化剂与化合物T00的投料摩尔比为1.7:1～4:1，有利于产物的获得。
上述氧化反应中，氧化反应的反应时间，可以根据原料化合物T00的剩余量确定，可以采用HPLC等适宜或可行的方法监测反应变化情况，当化合物T00剩余量低于投料量的5％，或2％，或1％时，可以视为反应完全。
当氧化反应完毕后，可将反应体系过滤，以除去剩余的氧化剂等不溶物，并且使用反应溶剂洗涤残余固体，所得滤液可以不经过分离纯化而直接用于下一步反应中；也可以分离出化合物T01，然后再用于下一步反应中。
根据本发明的第二个方面，本发明提供一种制备方法。本发明提供的制备方法，包括步骤2：反应溶剂中，在还原剂和催化剂作用下，化合物T01进行还原反应，制备得到化合物T02
所述还原剂可以为氢气，或者能够提供氢气或氢元素的化合物。
在一些实施方式中，还原剂为氢气，压力为0.5MPa-3MPa，或者1MPa-3MPa。
所述催化剂可以为三(三苯基膦)氯化铑，或者其他可以促进反应进行的试剂。
所述还原反应可以在室温条件下进行，也可以在其他适宜的温度条件下进行，如20℃-45℃。
所述还原反应的反应溶剂可以为丙酮、甲苯、乙酸乙酯，或其组合。在一些实施方式中，所述还原反应的反应溶剂为丙酮，有利于反应操作和产物的获得。
所述还原反应中，反应溶剂需要控制为一定量，过少，会使反应中杂质生成较多，不利于目标产物的生成，一般控制在每一克化合物T01，反应溶剂用量为3mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物T01，反应溶剂用量为4mL-20mL。
所述还原反应的反应时间，可以根据原料化合物T01的剩余量确定，可以采用HPLC(高效液相色谱)等适宜或可行的方法监测反应变化情况，当化合物T01剩余量低于投料量的5％，或2％，或1％时，可以视为反应完全。
当还原反应完毕后，可将反应液减压蒸干，得到化合物T02粗品，可将所得粗品不经过纯化直接用于下一步反应中，也可以分离纯化出化合物T02，再用于下一步反应。
根据本发明的第三个方面，本发明提供一种制备方法。本发明提供的制备方法可以包括步骤3：反应溶剂中，化合物T02与盐酸羟胺进行肟化脱糖反应，制备得到化合物T03
所述肟化脱糖反应可以在异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，水，或其组合溶剂等反应溶剂中进行。在一些实施方式中，所述肟化脱糖反应的反应溶剂为异丙醇或其与水的混合溶剂。
每一克化合物T02，反应中所述溶剂的用量可以为3mL-20mL。
所述肟化脱糖反应的反应温度可以为0℃-60℃。在一些实施方式中，所述肟化脱糖反应的反应温度为25℃-50℃。
所述肟化脱糖反应中，化合物T02与盐酸羟胺的投料摩尔比可以为1:1.05-1:6。在一些实施方式中，化合物T02与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1.7～1:6，有利于产物的生成和获得。
所述肟化脱糖反应的反应时间可以根据化合物T02的剩余量确定，可以采用HPLC等适宜或可行的方法监测反应变化情况，当化合物T02剩余量低于投料量的5％，或2％，或1％时，可以视为反应完毕。
所述肟化脱糖反应反应完毕后，可进行后处理，得到化合物T03粗品；所述后处理包括：将反应液与水和萃取溶剂混合，分液，水层用萃取溶剂萃取一次，合并有机层；用饱和食盐水洗涤有机层，分液，得到的有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到化合物T03粗品。
根据对目标产物的质量要求或需求，可以对所得化合物T03粗品进行结晶，重结晶等纯化操作。任选地，对化合物T03用结晶溶剂结晶，结晶溶剂为甲苯，甲醇或其组合，结晶溶剂中任选地含水。所述结晶溶剂的用量可以根据待结晶的T03粗品或产品量计算，一般可以控制在待结晶的T03与结晶溶剂的质量比为1:1.5-1:5，或者1:1.5-1:4。
在一些实施方式中，所述后处理包括：化合物T03溶于甲苯，然后降温至室温，然后降温至-5℃-5℃，搅拌8h-16小时，过滤，干燥，得到化合物T03。
在一些实施方式中，所述后处理包括：化合物T03溶于甲醇，搅拌0.1小时-12小时，再降温至-5℃-5℃，搅拌0-4小时，过滤，干燥，得到化合物T03产品。
在一些实施方式中，所述后处理包括：化合物T03溶于甲苯，然后降温至室温，再降温至-5℃-5℃，搅拌8h-16小时，过滤，干燥；然后在加热条件下，将所得化合物T03溶于甲醇，搅拌0.1小时-12小时，再降温至-5℃-5℃，搅拌0-4小时，过滤，干燥，得到化合物T03产品。
在一些实施方式中，本发明提供的制备方法，包括上述的步骤1，步骤2和步骤3中的任意一个步骤。在一些实施方式中，本发明提供的制备方法，包括上述的步骤1，步骤2和步骤3中的任意两个步骤。在一些实施方式中，本发明提供的制备方法，包括上述的步骤1，步骤2和步骤3三个步骤。
在一些实施方式中，一种制备化合物T03(即塞拉菌素)的方法，包括：步骤1，步骤2和步骤3中的任意一个步骤。在一些实施方式中，一种制备化合物T03(即塞拉菌素)的方法，包括：步骤1，步骤2和步骤3中的任意两个步骤。在一些实施方式中，一种制备化合物T03(即塞拉菌素)的方法，包括：步骤1，步骤2和步骤3三个步骤。在这些制备化合物T03的方法中，可以不分离纯化中间体化合物T01，和/或T02。
本发明的提供的方法，能够简便地顺畅地得到各中间体化合物，且可以不分离纯化中间体，使工艺操作简化，降低成本，且产物的纯度高，收率高，易于实施。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，THF表示四氢呋喃，NaOH表示氢氧化钠，Ph表示苯基，i-Pr表示异丙基，HCO2H表示甲酸，Et3N表示三乙胺，IPA表示异丙醇，DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲醇，EA表示乙酸乙酯，h表示小时，min表示分钟，ml或mL表示毫升，g表示克，IBX表示2-碘酰基苯甲酸。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
实施例1 T01的制备
称取100g T00溶于785g丙酮中，于室温(25℃～30℃)搅拌溶清，加入124.3g IBX，搅拌，HPLC监控T00<1.0％，停止反应，抽滤，用少量丙酮(80mL)洗涤滤饼，合并滤液，纯度92.8％，不经纯化可进行下一步反应。
实施例2 T02的制备
往2L不锈钢氢化反应釜中加入实施例1所得T01溶液(T01按照理论收率100％计量)，5.1350g三(三苯基膦)氯化铑，氮气置换空气后，再用氢气置换3次，充氢气压至1.2Mpa，反应5h，HPLC监控，T01<1％，停止反应，减压蒸干得到T02粗品118.4g，纯度92.88％(未计算残留溶剂)，产品不经纯化进行下一步反应。
实施例3 T03的制备
将实施例2所得的118.4g T02粗品(T02按照理论收率100％计量)溶于471g异丙醇，置于低温槽冷却至0℃，将18.306g盐酸羟胺和120g水配成溶液，并将此溶液缓慢滴加到T02的异丙醇溶液中，移至室温(25～30℃)反应13h，再升温至45℃，继续反应17h，HPLC监控，T02<1％。停止反应，降温至室温，向反应液中加入1.0kg水和542g乙酸乙酯，萃取，分液；再用541g乙酸乙酯萃取水层，分液，合并有机层；加入672g饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分液，80g无水硫酸钠干燥。抽滤，真空浓缩，得到化合物T03粗品：109.4g，纯度83.33％(未计算残留溶剂)；
向所得的109.4g T03粗品中加入225g甲苯，升温至50～55℃，溶解，自然冷却至室温(25～30℃)，再降温至0～5℃；搅拌11～13h，抽滤得湿品，烘干得到T03固体：66.2g，纯度96.7％；
将210g甲醇升温至50～55℃，一次性加入前述所得到的T03 66.2g，固体溶解后很快析出白色固体，在50～55℃保温5～6h，自然冷却降温至室温，移至低温槽，继续降温至-5～0℃，抽滤，并用少量甲醇淋洗滤饼，得湿品，烘干，得到T03：白色固体53.95g，纯度98.64％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种方法，包括以下步骤中的至少一个步骤：
步骤1：反应溶剂中，在氧化剂作用下，化合物T00进行氧化反应，制备得到化合物T01
其中，氧化剂为2-碘酰基苯甲酸，双氧水，过氧叔丁醇，戴斯马丁氧化剂，二氧化锰，或其组合；
步骤2：反应溶剂中，在还原剂和催化剂作用下，化合物T01进行还原反应，制备得到化合物T02
其中，还原剂为氢气；催化剂为三(三苯基膦)氯化铑。
2.根据权利要求1的方法，还包括以下步骤：
步骤3：反应溶剂中，化合物T02与盐酸羟胺进行肟化脱糖反应，制备得到化合物T03
任选地，对化合物T03用结晶溶剂结晶；结晶溶剂为甲苯，甲醇或其组合，结晶溶剂任选地含水。
3.权利要求1所述的方法，包括步骤1和步骤2，步骤1中不分离纯化化合物T01，直接进行步骤2。
4.权利要求1所述的方法，氧化剂与化合物T00的投料摩尔比为1.2:1-5:1。
5.权利要求1所述的方法，其中，氧化反应的反应温度在0℃-45℃。
6.权利要求1所述的方法，步骤2中，每一克化合物T01，反应溶剂用量为3mL-30mL。
7.权利要求2所述的方法，其中，步骤1中不分离纯化化合物T01，直接用于步骤2；和/或者步骤2中不分离纯化化合物T02，直接用于步骤3。
8.权利要求2所述的方法，包括：
将步骤3所得化合物T03溶于甲苯，然后降温至室温，然后降温至-5℃-5℃，搅拌8h-16小时，过滤，干燥，得到化合物T03；
或者包括：加热条件下，将步骤3所得化合物T03溶于甲醇，搅拌0.1小时-12小时，再降温至-5℃-5℃，搅拌0-4小时，过滤，干燥，得到化合物T03；
或者包括：将步骤3所得化合物T03溶于甲苯，然后降温至室温，然后降温至-5℃-5℃，搅拌8h-16小时，过滤，干燥，然后在加热条件下，将所得化合物T03溶于甲醇，搅拌0.1小时-12小时，再降温至-5℃-5℃，搅拌0-4小时，过滤，干燥，得到化合物T03。
9.权利要求2所述的方法，所述肟化脱糖反应的反应温度为0℃-60℃；或者所述肟化脱糖反应中，化合物T02与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1.7～1:6。
10.权利要求2所述的方法，步骤1中反应溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜，或其组合；步骤2中，反应溶剂为丙酮、甲苯、乙酸乙酯，或其组合；步骤3中，反应溶剂为异丙醇、乙腈、四氢呋喃，二氧六环，水，或其组合。
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| KR20190056863A (ko) * | 2017-11-17 | 2019-05-27 | 주식회사 종근당바이오 | 신규한 셀라멕틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법 |
| CN111116692A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-05-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
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