CN112679476A - 一种氯沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氯沙坦的制备方法，包括将如下所示的腈基中间体与叠氮试剂在溶剂中反应后，加入选自碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱水溶液洗涤并分离出中间料层；中间料层进一步分离得到氯沙坦。本发明使用常规的无机碱溶液基本可完全除去反应后的叠氮离子，去除效果好，制备工艺简便，操作条件温和易控制，适宜大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯沙坦的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
氯沙坦是由美国杜邦-默克公司开发的一种治疗高血压药物，它是一种非肽类血管紧张素II(ATII)1型受体拮抗剂，其化学名称为2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，结构如下所示：
现有技术通过含腈基中间体在甲苯系中与叠氮试剂反应制备氯沙坦，反应结束后体系中仍有部分叠氮试剂残留，需进行淬灭，防止叠氮酸生产，常规的淬灭试剂为亚硝酸钠，但引入亚硝酸钠会产生亚硝胺杂质。所述的含腈基中间体结构式如下所示：
专利CN 109748905A公开了一种改进的淬灭叠氮的方法，该方法在反应结束后用碱性水溶液萃取分液得到含氯沙坦的水层，再用双氧水进行淬灭，该淬灭体系反应较为剧烈，产生大量气泡，淬灭过程不易控制，在放大生产时可能存在冲料爆炸等安全隐患，此外，双氧水还可能在淬灭体系中氧化氯沙坦结构中羟基官能团，产生氯沙坦的氧化杂质。
专利CN 110467604A公开了一种含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得氯沙坦的制备方法，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子。但在加水萃取过程中会有部分氯沙坦进入水层，氯沙坦损失较多。
由此可见，现有的氯沙坦生产工艺中，都需在含有氯沙坦产物的料液中进行淬灭叠氮的工序，但在温和的生产条件下无法完全消除杂质污染风险得到高收率的氯沙坦。因此迫切需要开发一种适宜工业化生产且不引入毒性杂质的高收率氯沙坦制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有氯沙坦生产工艺中存在的上述缺陷，提供一种便利的、安全的、有效的、有利于工业化去除氯沙坦反应液剩余叠氮试剂的方法，并且避免产品氯沙坦中亚硝胺杂质的产生。
本发明所采用的技术方案在于，包括以下步骤：
a.将含腈基中间体与叠氮试剂在水不溶性有机溶剂中反应，
b.反应结束后，加入一定浓度无机碱水溶液，加热搅拌洗涤，洗涤结束后分离出中间料层，其中无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐；
c.中间料层加水和酸析晶得氯沙坦，
其中所述含腈基中间体结构式如下所示：
本发明的创新点在于含腈基中间体与叠氮试剂反应结束后，加入一定浓度无机碱水溶液，使反应体系分三层，上层为水不溶性有机溶剂层，中间为物料层，下层为水层，加热搅拌，使叠氮离子溶解在水层，通过除去水层达到基本完全去除叠氮离子的效果，得到中间物料层且物料无损失。
所述方法中，步骤b)无机碱选自：碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸钾；
所述方法中，步骤b)无机碱水溶液无机碱水溶液质量浓度为15～30％，优选16～22％；
所述方法中，步骤b)无机碱水溶液的体积用量为水不溶性有机溶剂体积用量的2～5倍；
所述方法中，步骤b)搅拌洗涤温度为50～90℃，优选70～80℃；
所述方法中，步骤b)搅拌洗涤时间为0.5～4小时，优选0.5～2小时；
所述方法中，步骤b)洗涤次数1～5次，优选2～3次；
步骤a)优选在催化剂存在下进行，所述催化剂为路易斯酸、弱碱强酸盐或弱碱和强酸的混合体系。所述催化剂选自氯化锌，三丁基氯化锡，三乙基胺盐酸盐，三乙胺硫酸盐，三乙胺和盐酸的混合物，或三乙胺和硫酸的混合物。在一些优选的实施方式中，所述催化剂为三乙胺盐酸盐。
在一些优选的实施方式中，所述叠氮试剂可以为叠氮化钠。
步骤a)所述的水不溶性有机溶剂为甲苯、二甲苯。
步骤c)所述酸为盐酸或硫酸，优选体系加酸调节pH至4-5。
本发明提供的氯沙坦制备方法具有以下优点：
(1)无需在反应产物中使用亚硝酸钠淬灭叠氮离子，杜绝了基因毒性杂质亚硝胺的形成。
(2)使用常规的无机碱溶液基本可完全除去反应后的叠氮离子，无需其他淬灭试剂，去除效果好，产物无损失且不会引入新的杂质。
(3)所得的氯沙坦产物纯度好，收率高。
(4)制备工艺简便，操作条件温和易控制，绿色环保、经济高效、安全性好，适宜大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实例一：
在三口瓶中，加入腈基中间体30g，叠氮钠9.8g，三乙胺盐酸盐12g，甲苯120ml，控制温度在100～103℃反应，反应结束后，加入300ml 20％碳酸氢钠水溶液，控制温度在75℃，搅拌洗涤1小时，洗涤结束后分去下层水层；重新加入300ml 20％碳酸氢钠水溶液，在75℃搅拌洗涤1小时，洗涤结束后分离出中间料层，叠氮离子残留约为80ppm。分离出的中间料层加入150ml饮用水，室温搅拌，缓慢滴加稀盐酸，调节pH至4～5，析晶，抽滤，烘干得氯沙坦29.9g，收率89.6％，纯度：98.8％，叠氮化物：未检出(检出限：1ppm)；NDMA：未检出(检出限：0.03ppm)；NDEA：未检出(检出限：0.02ppm)。
实例二：
在三口瓶中，加入腈基中间体30g，叠氮钠9.8g，三乙胺盐酸盐12g，甲苯120ml，控制温度在100～103℃反应，反应结束后加入300ml 18％碳酸钠水溶液，控制温度在75℃，搅拌洗涤1小时，洗涤结束后分去下层水层，重新加入300ml 18％碳酸钠水溶液洗涤，共洗涤三次，洗涤结束后分离出中间料层，叠氮离子残留约为50ppm。分离出的中间料层加入150ml的饮用水，室温搅拌，缓慢滴加稀盐酸，调节pH至4～5，析晶，抽滤，烘干得氯沙坦29.6g，收率88.7％，纯度：98.8％，叠氮化物：未检出(检出限：1ppm)；NDMA：未检出(检出限：0.03ppm)；NDEA：未检出(检出限：0.02ppm)。
实例三：
在三口瓶中，加入腈基中间体30g，叠氮钠9.8g，三乙胺盐酸盐12g，甲苯120ml，控制温度在100～103℃反应，反应结束后加入500ml 20％碳酸钾水溶液，控制温度在75℃，搅拌洗涤1.5小时，洗涤结束后分去下层水层，重新加入500ml 20％碳酸钾水溶液洗涤，共洗涤三次，洗涤结束后分离出中间料层，叠氮离子残留约为20ppm。分离出的中间料层加入120ml饮用水，室温搅拌，缓慢滴加稀盐酸，调节pH至4～5，析晶，抽滤，烘干得氯沙坦29.5g，收率88.4％，纯度：98.8％，叠氮化物(检出限：1ppm)：未检出；NDMA：未检出(检出限：0.03ppm)；NDEA：未检出(检出限：0.02ppm)。
对比实施例一：
在三口瓶中，加入腈基中间体30g，叠氮试剂9.8g，三乙胺盐酸盐12g，甲苯120ml，控制温度在100～103℃反应，反应结束后，加入3倍量的水，控制温度在75℃，搅拌洗涤1小时后体系分三层，上层为甲苯层，中间油状物为料层，下层为水层。分去下层水层和上层甲苯层，水层中夹带有料层，物料损失较多。对中间层进行检测，叠氮残留约有6000ppm，加水洗涤除叠氮效果较差，且洗涤分层时物料损失较多，不适合工业化生产。
对比实施例二：
在三口瓶中，加入腈基中间体30g，叠氮试剂9.8g，三乙胺盐酸盐12g，甲苯120ml，控制温度在100～103℃反应，反应结束后，加入3倍量的10％氢氧化钠水溶液，控制温度在50～60℃，搅拌洗涤1小时，洗涤结束后分离出中间层，中间层检测叠氮化物，有3000ppm的叠氮离子残留，水层测HPLC，有4.2％的氯沙坦残留。将中间料层加入120ml水和20ml 15％亚硝酸钠水溶液，使用盐酸调节pH至4～5，析晶，抽滤，烘干得氯沙坦27.0g，收率80.9％，纯度：98.6％，叠氮化物：23ppm；NDMA：0.2ppm；NDEA：27.9ppm。
Claims (12)
1.一种氯沙坦的制备方法，包括以下步骤：
a).将含腈基中间体与叠氮试剂在水不溶性有机溶剂中反应；
b).反应结束后，加入一定浓度无机碱水溶液，加热搅拌洗涤，洗涤结束后分离出中间料层，其中无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐；
c).中间料层加水和酸析晶得氯沙坦；
其中所述含腈基中间体结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的无机碱选自：碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的无机碱水溶液质量浓度为15～30％，优选16～22％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的无机碱水溶液的体积用量为水不溶性有机溶剂体积用量的2～5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的搅拌洗涤温度为50～90℃，优选70～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的搅拌洗涤时间为0.5～4小时，优选0.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的洗涤次数1～5次，优选2～3次。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)所述的叠氮试剂为叠氮化钠、叠氮化钾或叠氮化锂。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)优选在催化剂存在下进行，所述催化剂为路易斯酸、弱碱强酸盐或弱碱和强酸的混合体系。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述催化剂为氯化锌，三丁基氯化锡，三乙基胺盐酸盐，三乙胺硫酸盐，三乙胺和盐酸的混合物或三乙胺和硫酸的混合物。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a)所述的水不溶性有机溶剂为甲苯、二甲苯。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤c)所述酸为盐酸或硫酸，优选体系加酸调节pH至4-5。
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