CN114044770A - 一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，包括以下步骤：将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。本发明将过氧化氢作为氧化脱色试剂，在低浓度且极少量的氧化剂作用下，在温和的温度条件下可以实现很好的脱色，且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质；同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水，不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物；该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色，脱色过程未使用有机溶剂，操作极其简单，环境友好；反应温度低，脱色时间短，后续纯化工艺更加简单方便，适合工业化生产。

Description

一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法。

背景技术

化学合成过程中，由于反应复杂和物料不稳定，会产生很多可能的副反应，产生色素杂质即为一种经常出现的副反应。虽然色素杂质不会对物料纯度造成太大影响，但是对人的感官会造成较大影响。

然而，通常物料中的色素杂质的含量极低，采用一般的色谱方法如液相色谱、气相色谱等无法检测。为了去除原料药中的色素，对于白色的原料药，通常会使用重结晶、活性炭、硅藻土等物理吸附方法进行脱色，但是，有许多色素杂质通过以上常规方法并不能有效去除。例如：作为特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，氯沙坦钾和厄贝沙坦常用于治疗高血压，其制剂外观为白色，但是其原料药在化学合成过程中得到的粗品为黄色至棕黄色，而且一般的色谱方法(如HPLC)无法检测出色素杂质。而为了去除色素杂质，通常需要加入大量活性炭脱色，然后重结晶来去除色素，通过多次重复以上操作来进一步去除色素杂质，这样的操作往往会产生大量三废，造成物料损失，工序较多，损耗较大，提高成本。

中国专利申请CN106674205A公开了一种利用硼氢化钠对洛沙坦和厄贝沙坦进行脱色的方法，洛沙坦溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠后再滴入水或醇类溶剂，搅拌结晶得到白色洛沙坦。在该方案中，为了达到该脱色效果和99％的收率，需要在70℃条件下进行反应；反应搅拌时间长，需要2～3小时；此外，该方法在脱色过程中使用了水和醇类等混合溶剂，回收套用成本高，同时还增加了有机废水量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法，该方法脱色效果好、收率高，同时成本低廉、杂质少、绿色环保。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，包括以下步骤：

将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。

优选地，在所述脱色反应前，先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0，在所述脱色反应后，加入酸性溶剂调pH至3～4。

优选地，加入酸性溶剂调pH至3～4后，加入溶剂洗涤，过滤，所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。

优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。

优选地，加入所述氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0后，溶液澄清。

优选地，所述酸性溶剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。

优选地，所述水的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1.5～2.0倍。

优选地，所述脱色反应温度为50～60℃，反应时间为0.5～1h。

优选地，所述过氧化氢的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的0.05％～5％(w％)。

进一步优选，过氧化氢用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1％～2％(w％)。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明将过氧化氢作为氧化脱色试剂，在低浓度且极少量的氧化剂作用下，在温和的温度条件下可以实现很好的脱色，且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质；同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水，不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物；该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色，脱色过程未使用有机溶剂，操作极其简单，环境友好；反应温度低，脱色时间短，后续纯化工艺更加简单方便，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

本发明按照CN1915990B实施例中公开的方法制备得到洛沙坦粗品。具体为：

向反应容器中依次加入甲苯200mL、联苯溴化物45g、咪唑醛30g、四丁基溴化铵0.5g；

加入氢氧化钠水溶液，在室温下反应至原料反应完全，分层、洗涤；

所得有机层加入还原剂还原，再加水析晶、过滤、烘干得到固体化合物；

然后将在氮甲基吡咯烷酮150mL之前制备得到的固体化合物43g、催化剂、叠氮钠30g进入反应容器进行反应，反应结束后，用氢氧化钠水溶液提取产物，加入亚硝酸钠、乙酸乙酯滴加盐酸至pH至3～5，过滤，所得滤饼用水洗涤得到黄色至棕色洛沙坦粗品湿品。

实施例1：

向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦，加入水150mL；

滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，50℃下缓慢加入50％过氧化氢3mL，搅拌45分钟；

加入5mL乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，用20％盐酸调pH至3～4，搅拌2h；

降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加水洗涤，过滤，所得固体干燥得到得到白色氯沙坦(收率95％，99.6％)。即可用于后续制备氯沙坦钾，无需脱色。

实施例2：

向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦，加入水150mL；

滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，60℃缓慢加入50％过氧化氢5mL，搅拌30分钟；

加入5mL乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，滴加10％硫酸调pH至3～4，搅拌2h；

降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加甲醇洗涤干燥得到得到白色氯沙坦(收率94％，99.5％)。即可用于后续制备氯沙坦钾，无需脱色。

实施例3：

向反应瓶中加入50g厄贝沙坦，加入水200mL溶解；

滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，60℃缓慢加入50％过氧化氢5mL，搅拌30分钟；

加入少量乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，滴加醋酸调pH至3～4，搅拌2h；

降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加乙醇洗涤干燥得到得到白色厄贝沙坦粗品(收率98％，99.5％)。再用特定的工艺结晶即得到符合要求的产品。

对比例1：

以专利CN101402630B公开的技术方案为基础，将上述制备的氯沙坦粗品(152g，0.5mol)，溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中，加入15g活性炭，回流1小时，过滤蒸馏，残留物在35～40℃下加120mL正丁酮，降温至0～5℃时搅拌1小时，过滤干燥。加入400mL水和100mL乙酸乙酯搅拌，用稀盐酸调pH至3搅拌1小时，过滤干燥得到高纯度洛沙坦。收率96.7％。

与对比例1相比，本申请实施例1、2不需要使用活性炭脱色和多种溶剂处理，即可得到白色洛沙坦，成本低廉，脱色效果符合欧洲和美国药典标准，产品纯度高，高达99％。

对比例2：

以专利申请CN106674205A公开的技术方案为基础，包括初步分离得到的氯沙坦和厄贝沙坦粗品，取50g粗品加入四氢呋喃250mL搅拌溶解，室温加入硼氢化钠1.5g加甲醇3mL，升温至75℃搅拌2小时脱色，蒸发溶剂析晶得到白色的氯沙坦或厄贝沙坦，收率98％。

与对比例2相比，本实施例1、2得到同样的白色洛沙坦或厄贝沙坦收率高，所需脱色时间短，后续处理简单，废水少。

Claims (10)

1.一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于包括以下步骤：

将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。

2.根据权利要求1所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：在所述脱色反应前，先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0，在所述脱色反应后，加入酸性溶剂调pH至3～4。

3.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：加入酸性溶剂调pH至3～4后，加入溶剂洗涤，过滤，所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。

4.根据权利要求3所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：加入所述氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0后，溶液澄清。

6.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述酸性溶剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。

7.根据权利要求1～6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述水的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1.5～2.0倍。

8.根据权利要求1～6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述脱色反应温度为50～60℃，反应时间为0.5～1h。

9.根据权利要求1～6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述过氧化氢的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的0.05％～5％(w％)。

10.根据权利要求9所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：过氧化氢用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1％～2％(w％)。