CN114044770A - 一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法,包括以下步骤:将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后,加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应,过滤干燥,得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。本发明将过氧化氢作为氧化脱色试剂,在低浓度且极少量的氧化剂作用下,在温和的温度条件下可以实现很好的脱色,且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质;同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水,不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物;该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色,脱色过程未使用有机溶剂,操作极其简单,环境友好;反应温度低,脱色时间短,后续纯化工艺更加简单方便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域,具体涉及一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法。
背景技术
化学合成过程中,由于反应复杂和物料不稳定,会产生很多可能的副反应,产生色素杂质即为一种经常出现的副反应。虽然色素杂质不会对物料纯度造成太大影响,但是对人的感官会造成较大影响。
然而,通常物料中的色素杂质的含量极低,采用一般的色谱方法如液相色谱、气相色谱等无法检测。为了去除原料药中的色素,对于白色的原料药,通常会使用重结晶、活性炭、硅藻土等物理吸附方法进行脱色,但是,有许多色素杂质通过以上常规方法并不能有效去除。例如:作为特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂,氯沙坦钾和厄贝沙坦常用于治疗高血压,其制剂外观为白色,但是其原料药在化学合成过程中得到的粗品为黄色至棕黄色,而且一般的色谱方法(如HPLC)无法检测出色素杂质。而为了去除色素杂质,通常需要加入大量活性炭脱色,然后重结晶来去除色素,通过多次重复以上操作来进一步去除色素杂质,这样的操作往往会产生大量三废,造成物料损失,工序较多,损耗较大,提高成本。
中国专利申请CN106674205A公开了一种利用硼氢化钠对洛沙坦和厄贝沙坦进行脱色的方法,洛沙坦溶于有机溶剂中,加入硼氢化钠后再滴入水或醇类溶剂,搅拌结晶得到白色洛沙坦。在该方案中,为了达到该脱色效果和99%的收率,需要在70℃条件下进行反应;反应搅拌时间长,需要2~3小时;此外,该方法在脱色过程中使用了水和醇类等混合溶剂,回收套用成本高,同时还增加了有机废水量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状,提供一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法,该方法脱色效果好、收率高,同时成本低廉、杂质少、绿色环保。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:
一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法,包括以下步骤:
将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后,加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应,过滤干燥,得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
优选地,在所述脱色反应前,先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5~10.0,在所述脱色反应后,加入酸性溶剂调pH至3~4。
优选地,加入酸性溶剂调pH至3~4后,加入溶剂洗涤,过滤,所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
优选地,所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。
优选地,加入所述氢氧化钠溶液调pH至9.5~10.0后,溶液澄清。
优选地,所述酸性溶剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。
优选地,所述水的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1.5~2.0倍。
优选地,所述脱色反应温度为50~60℃,反应时间为0.5~1h。
优选地,所述过氧化氢的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的0.05%~5%(w%)。
进一步优选,过氧化氢用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1%~2%(w%)。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明将过氧化氢作为氧化脱色试剂,在低浓度且极少量的氧化剂作用下,在温和的温度条件下可以实现很好的脱色,且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质;同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水,不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物;该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色,脱色过程未使用有机溶剂,操作极其简单,环境友好;反应温度低,脱色时间短,后续纯化工艺更加简单方便,适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明按照CN1915990B实施例中公开的方法制备得到洛沙坦粗品。具体为:
向反应容器中依次加入甲苯200mL、联苯溴化物45g、咪唑醛30g、四丁基溴化铵0.5g;
加入氢氧化钠水溶液,在室温下反应至原料反应完全,分层、洗涤;
所得有机层加入还原剂还原,再加水析晶、过滤、烘干得到固体化合物;
然后将在氮甲基吡咯烷酮150mL之前制备得到的固体化合物43g、催化剂、叠氮钠30g进入反应容器进行反应,反应结束后,用氢氧化钠水溶液提取产物,加入亚硝酸钠、乙酸乙酯滴加盐酸至pH至3~5,过滤,所得滤饼用水洗涤得到黄色至棕色洛沙坦粗品湿品。
实施例1:
向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦,加入水150mL;
滴加30%氢氧化钠溶液使其溶解,50℃下缓慢加入50%过氧化氢3mL,搅拌45分钟;
加入5mL乙醇后,滴加20%盐酸调pH至6.0,搅拌0.5h,用20%盐酸调pH至3~4,搅拌2h;
降温至0.5℃,搅拌2h,析出固体,加水洗涤,过滤,所得固体干燥得到得到白色氯沙坦(收率95%,99.6%)。即可用于后续制备氯沙坦钾,无需脱色。
实施例2:
向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦,加入水150mL;
滴加30%氢氧化钠溶液使其溶解,60℃缓慢加入50%过氧化氢5mL,搅拌30分钟;
加入5mL乙醇后,滴加20%盐酸调pH至6.0,搅拌0.5h,滴加10%硫酸调pH至3~4,搅拌2h;
降温至0.5℃,搅拌2h,析出固体,加甲醇洗涤干燥得到得到白色氯沙坦(收率94%,99.5%)。即可用于后续制备氯沙坦钾,无需脱色。
实施例3:
向反应瓶中加入50g厄贝沙坦,加入水200mL溶解;
滴加30%氢氧化钠溶液使其溶解,60℃缓慢加入50%过氧化氢5mL,搅拌30分钟;
加入少量乙醇后,滴加20%盐酸调pH至6.0,搅拌0.5h,滴加醋酸调pH至3~4,搅拌2h;
降温至0.5℃,搅拌2h,析出固体,加乙醇洗涤干燥得到得到白色厄贝沙坦粗品(收率98%,99.5%)。再用特定的工艺结晶即得到符合要求的产品。
对比例1:
以专利CN101402630B公开的技术方案为基础,将上述制备的氯沙坦粗品(152g,0.5mol),溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中,加入15g活性炭,回流1小时,过滤蒸馏,残留物在35~40℃下加120mL正丁酮,降温至0~5℃时搅拌1小时,过滤干燥。加入400mL水和100mL乙酸乙酯搅拌,用稀盐酸调pH至3搅拌1小时,过滤干燥得到高纯度洛沙坦。收率96.7%。
与对比例1相比,本申请实施例1、2不需要使用活性炭脱色和多种溶剂处理,即可得到白色洛沙坦,成本低廉,脱色效果符合欧洲和美国药典标准,产品纯度高,高达99%。
对比例2:
以专利申请CN106674205A公开的技术方案为基础,包括初步分离得到的氯沙坦和厄贝沙坦粗品,取50g粗品加入四氢呋喃250mL搅拌溶解,室温加入硼氢化钠1.5g加甲醇3mL,升温至75℃搅拌2小时脱色,蒸发溶剂析晶得到白色的氯沙坦或厄贝沙坦,收率98%。
与对比例2相比,本实施例1、2得到同样的白色洛沙坦或厄贝沙坦收率高,所需脱色时间短,后续处理简单,废水少。
Claims (10)
1.一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于包括以下步骤:
将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后,加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应,过滤干燥,得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
2.根据权利要求1所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:在所述脱色反应前,先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5~10.0,在所述脱色反应后,加入酸性溶剂调pH至3~4。
3.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:加入酸性溶剂调pH至3~4后,加入溶剂洗涤,过滤,所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
4.根据权利要求3所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:加入所述氢氧化钠溶液调pH至9.5~10.0后,溶液澄清。
6.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:所述酸性溶剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。
7.根据权利要求1~6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:所述水的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1.5~2.0倍。
8.根据权利要求1~6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:所述脱色反应温度为50~60℃,反应时间为0.5~1h。
9.根据权利要求1~6中任意一项权利要求所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:所述过氧化氢的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的0.05%~5%(w%)。
10.根据权利要求9所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法,其特征在于:过氧化氢用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1%~2%(w%)。
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