TW530059B - Improved process for antiparasitic agent - Google Patents

Description

530059 發明説明 本發明係有關自自多滅蟲（d〇ramectin)及其中間產物 製備抗寄生物劑之改良方法。 多滅蟲（doramectin)為廣泛採用之發酵衍生的抗寄生 物劑，其能有效對抗羊與牛之多種線蟲及節足動物寄生物 。國際專利申請WO 94/15944敘述與請求多種哀滅蟲 (avermectin) 5-肟單醣類衍生物，包括衍生自多滅蟲 (doramectin)化合物25-環己基-22,23-二氫-5-羥基亞氨基哀 滅蟲（avermectin) B1單醣類（在該專利申請案中稱作5_肟基 -22,23-二氫-25-環己基哀滅蟲（avermectin) B1單醣類）。發 現該化合物之極佳抗蚤與犬心蟲能力與低毒性，使其特別 適用於居家動物如猫及狗。 如述於先前之專利申請，該化合物藉由一方法，其首 先涉及氫化作用而得25_環己基_22,23_二氫哀滅蟲 (avermectin) B1，接著以溫和的酸處理而水解c_l3a-齊墩 果糖基之一而得到對應的單醣類衍生物，而製備自多滅蟲 (doramectin)。然後氧化該產物以得氧代衍生物，其最後 與鹽酸羥胺反應而得5-聘。 然而’如大部份之哀滅蟲（avermectin)，本方法涉及之 所有中間產物係以需要層析法純化作用之膠質或無定形固 體取得，該方法因此尚未適用於量產。令人意外地發現， 藉由以不同次序進行反應步驟，即先進行氫化作用與氧化 作用步驟，所產生新的中間產物，（254-25•環己基巧_脫曱 氧基-25-脫（1-曱基丙基）_22,23_二氫_5·氧代哀滅蟲 (_nneCtln) Ala(25_環己基_22,23·二氫I氧代哀滅蟲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 4 530059

(avermeetin) B1)能自含水的低級燒醇如甲烧或異丙院中 結晶，此大幅地増進該中間產物之分離與純化作用。進一 步發現能以單-同步反應方式進行用以製得5々之該中間 產物與經基胺氣化氫之作用及用以製得單醣類衍生物之水 解步驟，此進-步之改善減少方法中個別步驟之數目，其 減少處理與分離步驟而增進總產量與終產物之品質。更進 -步’意外地發現終產物本身可自多種有機溶劑中再結晶 ，特別是曱苯或曱醇，此亦形成本發明之另一部分。 本申#所用之vf卩名方式係採用哀滅蟲所 用之命名法。因此符號A與B分別代表5_位置之甲氧基或羥 基，數字1係指C-22,23位置之雙鍵，2係指不含雙鍵而存在 C-23|^l基；符號a與b係分別指在C-25位置之另·丁基或異· 丙基。因此，多滅蟲（doramectin)之化學名稱為（25R)_25-環己基-5-o-脫曱基-25-脫（1•甲基丙基）哀滅蟲（avermectin Ala，雖然於先前文獻中較一般性地敘述為25_環己基哀滅 蟲（avermectin) B1。類似地，化合物25-環己基_22,23•二氫 -5·^基亞胺哀滅蟲（avermectin) B1單醣物更正確地稱作 (5Z，25S)-25-環己基-4’-0-脫（2,6-二脫氧基-3-0-曱基-0C-L· 阿拉伯糖基-己咄喃糖基）-5_脫甲氧基_25_脫（1-甲基丙基 )-22,23·二氫-5-¾基亞胺哀滅蟲（averrnectin) Ala。為求清 楚與簡潔，本說明中仍將採用短形式之命名，雖然實驗部 份同時包括二者。 如本發明製備25-環己基-22,23-二氫-5-羥基亞胺哀滅 蟲（avermectin)Bl單醣之總方法，其步驟包括： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

530059 A7 _—— —_B7 _ 五、發明説明（3 ) (i)在有機溶劑中之多滅蟲（d〇ramectin)催化氫化作用 ’產生25環己基_22,23-二氫哀滅蟲（avermectin) B1 0 (11)在有機溶劑中以二氧化錳氧化上述產物，以產生 25-壞己基-22,23-二氫-5-氧代哀滅蟲（avermectin) b卜及視 需要結晶該產物。 (iii) 在含水有機溶劑中，以鹽酸羥胺反應上述產物。 (iv) 可選擇地自甲苯及/或甲醇中結晶該產物。 新的中間產物25-環己基-22,23-二氫-5_氧代哀滅蟲 (avermectin) B1其本身亦具抗寄生物劑活性，以及為本方 法之關鍵中間物。 方法示於下列反應流程： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、可丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 530059 A7 B7 五、發明説明（4 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 7 530059 A7 明（^ ~ 、上述方法之第一步驟，一般係使用丙酮作為溶劑及使 肖威爾金生催化劑（三（三苯基膦）铑⑴氣化物）而進行。氮 化作用在3至4巴爾之壓力下進行，及-般在20至30 °C經6 至10小時後完成。.以過濾作用分離產物（II)，及除去溶劑。 氧化作用步驟一般在丙酮與二氧化錳存在下在室溫中 進行，但亦可使用其他溶劑。反應一般在丨至3小時後完成 ，過濾、反應混合物，在迴流下以異丙醇或甲醇取代溶劑， 及添加水。冷卻時，25_環己基_22,23·ϋ氧代哀滅蟲 (avermectin)Bl(III)自溶液中結晶，即將其收集與乾燥。 該方法最終步驟之進行，係以鹽酸羥胺處理上述之5_ 氧代中間物。反應一般在3〇°C至迴流之溫度，較佳4〇至5〇 c，在含水異丙醇中進行。孓肟之形成與終端ci3糖化物基 t水解作用同時進行，及例如以高㈣體層析法監測該反 應直至完成。添加可溶混於水之有機溶劑，如甲苯及特· 丁基甲基醚，清洗有機層，一般以稀釋之重碳酸鈉與鹽水 ’視需要乾餘與除去溶劑。藉由自甲苯之結晶作用進一步 純化粗產物，及得到變形之溶劑化物，其在真空乾燥時崩 塌成無定形粉末。可選擇地，該產物（IV)自甲醇結晶或再 、纟口曰曰而彳于白色結晶固體，再次成為無定形之甲醇/水溶劑化 物。 | 下列貫例說明本發明之方法，中間物25_環己基_22,23· 一氫巧-氧代哀滅蟲（avermectin) B1之製備，及其用於25_ f己基22,23-一氧-5-赵基亞胺基-哀滅蟲（avermectin) 單醣之製備。產里係以多滅蟲（d〇ramectin)起始物質之活性 本紙張尺度ϋ國ίϊ標準_ A4規格⑵GX297公着) ----~ -

、τ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530059 A7 _B7 _ 五、發明説明（6 ) 為基礎，及引用產物之活性。 第1例 (25S)-25-^己基-5-0-脫甲基-25-脫（1-曱基丙基 )-22,23-二氫哀滅蟲（avermectin) Ala ;「25-環己某-22·23-二氫哀滅蟲（avermectin) Bll 將500克（25R)-25-環己基-5-0-脫甲基-25-脫（1-甲基丙 基）哀滅蟲（avermectin) Ala(多滅蟲（doramectin))溶於丙酮 (2500毫升）。將溶液加至5公升不銹鋼Buchi氫化器，及通 入氮氣。添加威爾金生催化劑（三（三苯基膦）铑（1)氣化物 )(9.5克），反應在室溫中氫氣壓力3.45巴爾（50 psi)氫化。8 小時後，反應完成，及過濾反應混合物以去除不可溶物質 。將所產生之液體在真空中濃縮至乾，以乙腈清洗所產生 之褐色泡沫體，及在真空下在50 °C烘箱烘乾，而產生乳白 色固體（416克，90%)之標題產物。 第2例 HS)-25-環己基-5-0-脫曱氣基-25-脫Π-甲某而其 ).m 3-二氣-5-氧代哀滅蟲（avermectin) Ala;『25-環 P▲早 -22,23-一 氫-5-氧代哀滅蟲（avermectin) B11 將（25S)-25-環己基-5-0-脫曱基-25-脫（1-曱基丙基）哀 滅蟲（avermectin) Ala(200克）溶於丙酮（1600毫升）。添加活 化之二氧化錳，及在室溫中攪拌所產生之漿狀物。丨至2小 時後’反應元成’將混合物過濾、通過clarcel裝填物，以除 去二氧化猛。蒸餾所產生之過濾液體至較低體積，然後添 加異丙醇，及持續蒸餾（當需要時增加更多之異丙醇）直至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ · .#Γ 530059 五、發明説明 迴流溫度達到82。卩相當於異丙醇之滞點)。然後藉 步之蒸撥作用，或藉由添加異丙醇，而將反應體_敕: 700毫升，及停止迴流。添加水（7毫升）及讓反應冷卻至〜 溫，在當時產物自溶液中結晶。讓其在室溫中粒化過夜至 以過濾作用收集產物，以異丙醇清洗，及在真空下在 烘箱烘乾，而產生淺黃色固體（152·5克，81·3%)之標題^ 物。 H.RL.C: Novapak(商品名）C18，15〇釐米·3 9釐米管挺 ，移動層乙腈，水（80:20體積/體積），流速丨·〇亳升/分鐘， 保留時間19分鐘。 M. S:(正離子電子噴霧）MNa+=923.3。 N. M.R:光譜完全符合所指定之結構。 第3例 (_52，258)-；^5-環己基-4’-0-脫（2,6-二脫氣某 -α.-ki阿拉伯糖基-己咄喃糖基）-5-脫甲氳篡-25-胳 丙基.).-22,23-二氫-5-經基亞胺哀滅蟲（avermectin) Aia;「9、 味已_&_-22,23-二氫- 5-·基亞胺哀滅蟲（avermectin) B 1單酿 將（25S)-25-環己基-5-脫甲氧基-25 -脫（1-甲基丙基 )-22,23-二氫-5-氧代胃哀滅蟲（avermectin) Ala(15克）與異丙 醇（120毫升）及水（15毫升）攪拌而得淡黃色漿狀物。添加鹽 酸羥胺（4.67克）及將反應加熱至40至45 °C，在當時形成溶 液。14小時後，反應完成及讓其冷卻至室溫，添加特-丁基 甲基醚（60毫升），甲苯（60毫升）及水（30毫升），及將反應攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公愛） 10

..........----- * f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J •訂- 530059 五、發明説明（8 ) 拌妥當。然後讓層分離，所產生之有機層以5%重量/體積 碳酸鈉水溶液（60毫升）清洗，然後以20%重量/體積鹽水（60 耄升）清洗。蒸餾最終有機層至較低體積，及添加甲苯。持 ‘療餾（當需要時增加更多之甲苯）直至迴流溫度達到j 11 〇C(相當於甲苯之沸點）。然後藉由進一步之蒸餾作用，或 藉由添加異丙醇，而將反應體積調整至12〇毫升，然後讓反 應冷卻至室溫，而所需之產物自溶液中結晶。讓其在室溫 中粒化過夜，以過濾作用收集產物，以甲苯清洗，而得最 終產物，不同化學計量之甲苯溶劑化物之結晶固體。產物 在真空下在50 °C乾燥而產生白色無定形粉末（9.9克，77%) 之標題產物。 己基ϋ脫（2·6-二脫氣篡甲早 业士-阿拉il-瘦盖二^吼喃糖基）-5-脫甲氫基-25-脫η _ 鱼基）-22,23-二氛經基亞胺哀滅蟲（avermectin) 之可 選_擇的再結晶竹用 在分離甲苯結晶物質部份，本方法與上述相同。在可 選擇的方法中，該固體非經烘箱烘乾，而溶於甲醇中。 將曱苯結晶固體（121克）溶於甲醇（525亳升），及加熱至 迴流。藉由蒸餾移除溶劑直到產物開始由溶液中結晶。讓 反應混合物冷卻至低於迴流之溫度，及添加水（3丨毫升）。 讓浴液冷卻至室溫以結晶，及讓其粒化過夜。以過濾作用 收集產物’以曱醇清洗，及產物在真空下在5〇 〇c乾燥而產 生白色結晶固體（88.1 5克，68.6%)之標題產物。產物以不 同化學計量之甲醇/水溶劑化物取得。 本紙張尺度適用中國國表標準（CNS) A4規格（210X297公釐)

、町| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. --------- 、申請專利範圍 第87109164號專利再審杳牵 —茶申明專利範圍修正本 1· 一種製備25-環己其修正日期：92年2月 土_ ，23_二氫_5·羥基亞胺-哀滅蟲 :::單醣之方法，其包括在含水有機溶劑中 將25-%己基-22,23--备<与化山1山 一 H-5-氧代及滅蟲B1與鹽酸羥胺 反應。 2·如申請專利範圍第1 jg夕古、土 ., ^ 弟項之方法，其中該溶劑為含水異丙 醇0 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該方法在4〇至5〇^ 之溫度進行。 4, 如申請專利範圍第i至第3項中任—項之方法，其中該產 物自甲苯及/或甲醇中被結晶出。 訂 5·種25-¾己基-22,23-二氫-5-氧代哀滅蟲B1。 6. 一種製備25-環己基.22,23二氫_5_氧代哀滅蟲之方 法，其包括氧化25-環己基·22,23.二氫哀滅蟲扪。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該方法在有機溶劑 中與一氧化猛進行。 8·如申5月專利&圍第7項之方法，其中該溶劑為丙綱。 9· 一種自多滅蟲（d〇ramectin)製備25_環己基_22，u_二氫 -5-羥基亞胺_哀滅蟲B1單醣之方法，其步驟包括·· (I) 在有機溶劑中催化氫化作用， (II) 在有機溶劑中與二氧化錳之氧化作用，及視需 要結晶該產物， (iii)在含水有機溶劑中，與鹽酸經胺反應， (IV)可選擇地自尹苯或尹醇中再結晶該產物。 本紙張尺度適用中國國家標準了 CNS) A4規格（210X297公釐）