JPH0776574A

JPH0776574A - ジスルフィド化合物の製造法

Info

Publication number: JPH0776574A
Application number: JP5245910A
Authority: JP
Inventors: Motoshige Sumino; 元重角野; Tsutomu Tani; 力谷; Atsunori Sano; 淳典佐野
Original assignee: Lederle Japan Ltd; Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc; Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1993-09-06
Publication date: 1995-03-20
Also published as: US5463075A; KR950008484A; EP0641783A1

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は夫々独立して水素原子またはアミ
ノ保護基を表わし、Ｒ^３は酸残基を表わす。）で示され
る化合物に、アルカリ金属二硫化物，アルカリ土類金属
二硫化物，二硫化アンモニウム又は二硫化トリアルキル
アンモニウムを反応させることを特徴とする一般式［Ｉ
Ｉ］【化２】で示される化合物の製造法。【効果】本発明はカルバペネム系抗生物質の有用な修
飾基を製造する場合の重要原料となるジスルフィド誘導
体を工業的な規模で安価に且つ作業性良く製造する方法
を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
の有用な修飾基の一つである６，７−ジヒドロ−６−メ
ルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゾリウムの合成中間体として有用なジスルフ
ィド化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、強力で広範囲な抗菌活性を有する
抗生物質としてカルバペネム系抗生物質が臨床に利用さ
れるようになってきた。そのようなカルバペネム系化合
物の２位の修飾基として極めて有用な化合物の一つに下
式

【化３】（式中、Ｘ^-は塩形成性陰イオンを表す。）で示される
６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾリウムがある
（特開平4-230286号公報）。該化合物の特開平4-230286
号公報に記載された製造法は下記反応スキーム［Ａ］で
示される方法である。

【式１】

【０００３】しかし、この方法の出発原料であるジスル
フィド化合物の製造法としては特開平4-230267号公報に
開示されている下記反応スキーム［Ｂ］で示される方法
のみが知られているに過ぎない。

【式２】

【０００４】この方法は出発化合物からチオアセチル
化、加水分解、酸化、脱保護という４工程を必要
とし、工程数が多く、且つ中間に臭気の強いチオール化
合物を経るなど、工業化を図る場合、作業性の面からも
環境衛生の面からも問題がある。従ってこれらの問題点
が解決された工業的規模での製造が可能な化合物［II
a］の製造法の出現が渇望されている状況にある。

【０００５】

【発明の目的】本発明は上記した如き状況に鑑み、なさ
れたもので、前記化合物［IIa］又はそのアミノ保護体
を工業的規模で作業性良く、且つ収率良く製造する方法
を提供することにある。

【０００６】

【発明の構成】上記目的を達成するため、本発明は下記
の構成から成る。「一般式［Ｉ］

【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は夫々独立して水素原子またはアミノ
保護基を表わし、Ｒ³は酸残基を表わす。）で示される
化合物にアルカリ金属二硫化物，アルカリ土類金属二硫
化物，二硫化アンモニウム又は二硫化トリアルキルアン
モニウム（以下、これらを総称して単に「二硫化物」と
略称する。）を反応させることを特徴とする一般式［I
I］

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ。）で示される化合物の
製造法。」

【０００７】即ち、本発明者らは上記一般式［II］で示
される化合物（以下、化合物［II］と略記する。）の製
造法について鋭意研究を重ねた結果、上記一般式［Ｉ］
で示される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略記する。）
に二硫化物を反応させると、容易に且つ好収率で化合物
［II］が得られることを見い出し本発明を完成させるに
到った。

【０００８】一般式［Ｉ］および［II］に於てＲ¹、Ｒ²
で示されるアミノ保護基としては例えばペプチド化学の
分野に於てアミノ基の保護基として用いられている、自
体公知の保護基が全て挙げられる。これらを例示する
と、例えば、ハロゲン原子，ニトロ基，低級アルキル
基，低級アルコキシ基などの置換基を有していても良い
ベンゾイル基、同フタロイル基、同フェノキシアセチル
基等の芳香族カルボン酸アシル基；ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、例えばクロロアセ
チル基，ブロモアセチル基等のハロアセチル基等の脂肪
族カルボン酸アシル基；メタンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基、カンファスルホニル基、例え
ばハロゲン原子，ニトロ基，低級アルキル基，低級アル
コキシ基などの置換基を有していても良いベンゼンスル
ホニル基等のスルホン酸アシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、例えばハロゲン原子，
ニトロ基，低級アルキル基，低級アルコキシ基などの置
換基を有していても良いベンジルオキシカルボニル基、
同フェノキシカルボニル基等のエステル化されたカルボ
キシル基；例えばハロゲン原子，ニトロ基，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基などの置換基を有していても良
いベンジル基等のアラルキル基；メチルカルバモイル
基、エチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等
のカルバモイル基などが挙げられる。

【０００９】一般式［Ｉ］に於てＲ³は酸残基を表す
が、ここで言う酸残基とは広義にプロトン供与性分子か
ら当該プロトンを除いた残りの原子団を意味する。当該
プロトン供与性分子としては例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸；例えばハ
ロゲン原子，ニトロ基，低級アルキル基，低級アルコキ
シ基などの置換基を有していても良い安息香酸；メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のハロ低
級アルキルスルホン酸；例えばハロゲン原子，ニトロ
基，低級アルキル基，低級アルコキシ基などの置換基を
有していても良いベンゼンスルホン酸；ジメチルリン
酸、ジエチルリン酸、ジフェニルリン酸等の有機リン
酸、等の有機酸や、或は硫酸、亜硝酸、硝酸、リン酸、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、ホウフッ
化水素酸等の無機酸等が挙げられる。尚、上記説明中の
「低級アルキル基」及び「低級アルコキシ基」の低級と
は炭素原子が１から６までのものを意味し、直鎖状、分
岐状、環状の何れであっても良い。

【００１０】本発明の製造法に於て、化合物［Ｉ］と反
応させる二硫化物としては、例えば二硫化リチウム，二
硫化ナトリウム，二硫化カリウム等のアルカリ金属二硫
化物、例えば二硫化マグネシウム，二硫化カルシウム等
のアルカリ土類金属二硫化物、二硫化アンモニウム、例
えば二硫化トリメチルアンモニウム，二硫化トリエチル
アンモニウム等の二硫化トリアルキルアンモニウムなど
が挙げられるが、特に二硫化リチウム，二硫化ナトリウ
ム，二硫化カリウムなどのアルカリ金属二硫化物と二硫
化アンモニウムが好ましく用いられる。これらの二硫化
物の化合物［Ｉ］との反応に於ける使用量は化合物
［Ｉ］に対して１当量以上であれば良いが、好ましくは
1.0〜1.5当量程度である。

【００１１】反応溶媒は化合物［Ｉ］や二硫化物をわず
かでも溶解するような溶媒であれば良く、例えば、水、
メタノール，エタノール等のアルコール類、ホルムアミ
ド，ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ジメトキシエタンなどのエーテル
類、アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル
類、或はこれらの混合溶媒等が挙げられるが、特に水や
アルコール類及びこれらの混合溶媒等は安価で好ましい
溶媒である。反応温度は特に限定されないが室温から溶
媒の沸点付近の広い範囲で行うことができ、特に溶媒の
沸点に近いほど反応は早く進む。反応時間は反応温度に
より異なるが、通常数分から数日間で終了し、ＨＰＬＣ
などで反応状態を追跡し、反応終了点を決定すれば良
い。

【００１２】本発明で用いられる二硫化物は、通常相当
する硫化物と硫黄とから調製される。即ち、例えばReag
ents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons,In
c.),Vol.I,p.1064-1065（1967）等に記載された方法に
従って、適当な溶媒中で市販の硫化ナトリウム、硫化カ
リウム等の硫化物と硫黄とを当量で反応させればよい。
より詳しくは、硫化物と、これに対し１〜1.5当量の硫
黄とを、例えば、化合物［Ｉ］と二硫化物との反応で使
用する溶媒中、室温乃至溶媒の沸点付近の適当な温度で
反応させれば目的とする二硫化物が容易に調製できる。
調製した二硫化物はこれを反応系から濃縮や晶析など自
体公知の処理手段により単離してもよいが、単離せずに
その溶液のまま化合物［Ｉ］との反応に使用する方が効
率が良いので、通常は単離せずにそのまま次工程に使用
する。化合物［Ｉ］と二硫化物との反応で得られた目的
化合物［II］は濃縮や晶析など自体公知の処理手段によ
り反応系から単離することができるが、その反応液のま
ま更に次工程に用いることもできる。即ち、アミノ保護
基がある場合（Ｒ¹とＲ²の少くとも一つが水素原子でな
い場合）はその脱保護工程に、また、保護基がない場合
（Ｒ¹とＲ²がいずれも水素原子である場合）は６，７−
ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゾリウムへの誘導反応工程
に、該反応液のまま使用が可能である。工業化を考慮し
た場合、単離せずに反応液のまま使用する形態の方が好
ましいことは言うまでもない。

【００１３】尚、本発明で用いられる原料化合物［Ｉ］
は例えば特開平2-67269号公報等に記載された方法に準
じて、例えば下記反応スキーム［Ｃ］に従って、下記の
如き方法により容易に製造することができるのでそのよ
うにして製造したものを用いることで足りる。

【式３】

【００１４】即ち、例えば、市販の抱水ヒドラジンを適
当な保護基（R₀ ¹）で保護した後、これをアセトンと反
応させ、ヒドラゾン（ａ）とする。これにハロゲン化ア
リルを塩基存在下反応させ、脱保護後、適当な保護基
（R₀ ¹，R₀ ²）で再び保護し、アリルヒドラジン（ｂ）と
する。このアリルヒドラジン（ｂ）に臭素，塩素等のハ
ロゲンを付加してジハロゲン体（ｃ）とした後、これを
炭酸カリウム等の塩基で処理すると、Ｒ³がハロゲンで
ある化合物［Ｉ］が得られる。一方、抱水ヒドラジンを
適当な保護基で保護した後、エピクロルヒドリンと反応
させてアルコール体（ｄ）とし、この水酸基に例えば塩
化メタンスルホン酸等の酸塩化物を作用させればＲ³が
酸残基である化合物［Ｉ］が得られる。なお、化合物
［Ｉ］の保護基R₀ ¹，R₀ ²は原料として使用する際に必要
に応じて適宜脱保護すれば良い。以下に実施例を示し、
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの
実施例によって何ら制限されるものではない。

【００１５】

【実施例】

実施例１硫化リチウム 1.15ｇ（25mmol）を水 50mlに溶解し、硫
黄 0.8ｇ（25mmol）を加えて80〜90℃で１時間加熱、攪
拌した。次いで、これに炭酸カリウム 4.15ｇ（30mmo
l）で中和した４−ブロモ−１，２−ピラゾリジン塩酸
塩 9.37ｇ（50mmol）の水（50ml）溶液を注入し、80〜9
0℃で１時間加熱、攪拌、反応させた。反応液を冷却
後、酢酸を加えて、ｐＨ５〜６に調整し、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールに溶解して、
濃塩酸を注入し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して
１，２−ピラゾリジン−４−イルジスルフィド二塩酸塩
5.2ｇを得た（収率75％）。¹H-NMR(D₂O)δppm：3.46-
3.52(4H,m),3.65-3.73(4H,m)、4.06-4.11(2H,m)

【００１６】実施例２実施例１の硫化リチウム 1.15ｇ（25mmol）を硫化ナト
リウム・９水和物６ｇ（25mmol）に代え、それ以外は
実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行い、１，
２−ピラゾリジン−４−イルジスルフィド二塩酸塩 4.8
ｇを得た（収率69％）。

【００１７】実施例３実施例１の硫化リチウム 1.15ｇ（25mmol）を硫化カリ
ウム 2.76ｇ（25mmol）に代え、それ以外は実施例１と
全く同様にして反応及び後処理を行い、１，２−ピラゾ
リジン−４−イルジスルフィド二塩酸塩 5.5ｇを得た
（収率79％）。

【００１８】実施例４実施例１の硫化リチウム 1.15ｇ（25mmol）を20％硫化
アンモニウム水溶液 8.52ｇ（25mmol）に代え、それ以
外は実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行い、
１，２−ピラゾリジン−４−イルジスルフィド二塩酸塩
3.6ｇを得た（収率52％）。

【００１９】実施例５実施例３と同様にして、二硫化カリウム水溶液（12.5mm
ol）を調製した後、これに１−ホルミル−４−ブロモ−
１，２−ピラゾリジン 4.48ｇ（25mmol）の水（50ml）
溶液を注入し、80〜90℃で１時間加熱、攪拌、反応させ
た。反応液を冷却後、塩化メチレンで抽出し、塩化メチ
レン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾液を減圧濃
縮して溶媒を留去した。以下、実施例１と同様に処理し
てジ−（１−ホルミル−１，２−ピラゾリジン−４−イ
ル）ジスルフィド 1.90ｇ得た（収率65％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：3.22(4H,d),3.43(2H,dd)、3.78-
3.85(2H,m),3.93-3.98(2H,m),4.54(2H,bs),8.44(2H,s)

【００２０】実施例６硫化カリウム 2.76ｇ（25mmol）と硫黄 0.8ｇ（25mmo
l）をエタノール 50mlに加え、１時間攪拌、還流させ
た。次いで、これに１，２−ジホルミル−４−ブロモ−
１，２−ピラゾリジン 5.18ｇ（25mmol）のエタノール
（50ml）溶液を注入し、１時間攪拌、還流、反応させ
た。反応後、エタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し
て、ジ−（１，２−ジホルミル−１，２−ピラゾリジン
−４−イル）ジスルフィド 2.28ｇ得た（収率55％）。

【００２１】実施例７硫化カリウム 2.76ｇ（25mmol）と硫黄 0.8ｇ（25mmo
l）をエタノール 50mlに加え、１時間攪拌、還流させ
た。次いで、これに１，２−ジホルミル−４−ブロモ−
１，２−ピラゾリジン 5.18ｇ（25mmol）のエタノール
（50ml）溶液を注入し、１時間攪拌、還流、反応させ
た。反応後、反応液を冷却し、濃塩酸５mlを加えて40
℃で２時間攪拌、反応させた。析出した結晶を濾取し、
エタノールで洗浄後、乾燥して１，２−ピラゾリジン−
４−イルジスルフィド二塩酸塩 4.2ｇを得た（収率61
％）。

【００２２】実施例８硫化カリウム 2.76ｇ（25mmol)と硫黄 0.8ｇ（25mmol）
をエタノール 50mlに加え、１時間攪拌、還流させた。
次いで、これに１，２−ジホルミル−４−メチルスルホ
ニルオキシ−１，２−ピラゾリジン 6.36ｇ（25mmol）
のエタノール（50ml）溶液を注入し、１時間攪拌、還
流、反応させた。反応後、反応液を冷却し、濃塩酸５ml
を加えて40℃で２時間攪拌、反応させた。析出した結晶
を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥して１，２−ピラ
ゾリジン−４−イルジスルフィド二塩酸塩 3.2ｇを得た
（収率47％）。

【００２３】

【発明の効果】本発明はカルバペネム系抗生物質の有用
な修飾基を製造する場合の重要原料となるジスルフィド
誘導体を工業的な規模で安価に且つ作業性良く製造する
方法を提供するものであり、斯業に貢献するところ大な
る発明である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐野淳典埼玉県川越市大字的場1633 和光純薬工業株式会社東京研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は夫々独立して水素原子またはアミノ
保護基を表わし、Ｒ³は酸残基を表わす。）で示される
化合物にアルカリ金属二硫化物，アルカリ土類金属二硫
化物，二硫化アンモニウム又は二硫化トリアルキルアン
モニウム（以下、これらを総称して単に「二硫化物」と
略称する。）を反応させることを特徴とする一般式［I
I］【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ。）で示される化合物の
製造法。
【請求項２】二硫化物を相当する硫化物と硫黄とから調
製し、それを単離することなく使用する請求項１に記載
の製造法。
【請求項３】二硫化物が二硫化リチウム、二硫化ナトリ
ウム、二硫化カリウム又は二硫化アンモニウムである請
求項１又は２に記載の製造法。