JPH02104590A

JPH02104590A - 抗生物質の製造方法

Info

Publication number: JPH02104590A
Application number: JP14873987A
Authority: JP
Inventors: Toyohiko Kikuchi; 菊地　豊彦
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1987-06-15
Publication date: 1990-04-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、セファロスポリン系抗生物賀の製造方法に関
する。

〔従来の技術〕

下記の一般式（式中、Ｙはシアノメチルチオ基を、Ａはチオメチルテ
トラゾール基、をそれぞれ含む）で示されるセファロス
ポリン誘導体（およびその塩）については、特公昭５４
−１７７５５号公報に記載がある。

これによれば、上記−形式で示される化合物は次の一般
式％式％（式中、Ｙはシアノメチルチオ基を含む）で示されるカ
ルボン酸（または、その反応性誘導体）と次の一般式％式％（（式中、＾はチオメチルテトラゾール基を含み、Ｒはカ
ルボキンル基の保護基を表す）で示される化合物とを反
応せしめて次の一般式（式中、Ｙ、＾、Ｒは前記定義通り）で示される化合物
を得、次いでその保護基（Ｒ）　を常法に従って除去す
ることにより製造される。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、上記特公昭５４−１７７５５号公報には、次式で示される３−メチルチオメチルテトラゾールづβ−シ
アンメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸（およびその塩）の製造方法に
ついての具体的な記載がなされておらず、従って、その
収率等も不明である。

本発明の目的は、抗菌活性を有する上記３−メチルチオ
メチルテトラゾール−７β−シアノメチルチオアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸
（およびその塩）の有用な製造方法を提供することにあ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明法は、式■ ０Ｃ１′ｌ・　９（ｎ）（式中、Ｐｈはフェニル基を表す）で示される化合物と
アセトアミドチオ酢酸とを反応せしめて得られる式ｍ０ＣＲ，（ＩＩＩ）（式中、ｐｈは前記定義通り）で示される化合物と五塩
化リンとを反応せしめて式■ （式中、ｐｈは前記定義通り）で示される化合物を得、
次いで、この化合物とトリフルオル酢酸とを反応せしめ
ることにより、式Ｉ（ＣｓＨｌ）２ＮＬ” で示されるセファロスポリン誘導体を製造するものであ
る。

〔発明の効果〕

本発明は、３−メチルチオメチルテトラゾール−７β−
ンアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸くおよびその塩）を高収率で
製造可能とするものであり、従って、抗菌活性を有する
上記化合物を安価に提供することができるという優れた
利点を有する。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

〔実施例〕

■　アセトアミドチオ酢酸の合成：チオ酢酸（）ｌｓｃＨ２ｃＯＯＨ：Ｍｗ＝９２．１１）
　１０．１　ｇ　、クロル酢酸７　ミ）’　（Ｑ［ＣＨ
２Ｃ０Ｎ＋（２二Ｍｗ＝９３．５２＞　　９．３　ｇお
よびトリエチルアミン（Ｍｗ＝１０１）　１１　ｇを加
え、約３時間加熱撹拌後、減圧下で溶媒を留去し、残留
物を５％塩酸で処理して不溶物を吸引濾集した。

この不溶物を少量の水で洗浄後、エタノールより再結晶
し、無色針状結晶１２．１ｇ（収率＝７４．１％）を得
た。

〔物性値〕

融　　点　　　　　　　１２７〜１３０　℃Ｍａｓｓ（
Ｅｌ）　Ｍ／Ｚ：　　１４９　　Ｍ　＝１３１　　（＋
Ａ−Ｈｔｏ）＝１６２０　　　　アミドＬ　Ｃ＝Ｏ５ｔｒ１５８０　　
　　アミドＩＩ、　Ｎ−Ｈ変角３５０（１−２２０００
−Ｈ５ｔｒ０ ■３−メチルチオメチルテトラゾール−７β−ア七ドア
ミドチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成：前記
■で得たアセトアミドチオ酢酸１．５ｇに塩化チオ＝　
ル（ＳＯＣＩＩ　２　：ＩＪｗ＝１１９）　２．４　ｇ
を加えて室温で１時間撹拌し、さらに無水エチルエーテ
ル２０−を加えて１時間撹拌後、無水エチルエーテルを
留去し、残留物を少量の無水エチルエーテルで洗浄した
。沈澱物を塩化メチレン２０ｍ１！に溶解し、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン（Ｍｗ＝１２１）　２．４　ｇを加工
、さらに、３−メチルチオメチルテトラゾール−７β−
アミノづα−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル１．７５　ｇを加えて室温で約
１時間反応後、クロロホルムを加え、５％Ｈ印。

Ｈ２Ｏ，５％ＮａＨＣＯ，およびＩｔ、０　（Ｄ順に洗
浄後、Ｍｇ５Ｌにて乾燥し、有機溶媒を留去した後、シ
リカゲルクロマトグラフィーにてクロロホルムで留出し
、不定形物１．８５　ｇを得た（収率＝８６％２分子量
＝６５５）。

〔物性値〕

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　　二　δ３．３０　　　
（２１（、よＣＨ，Ｓ）３、３５　　　　　（２）１．
　ｓ、　−３−Ｃ）Ｉ、［：ＯＮ＞３、５０　　　　　
（３ｔ＋、　ｓ、　　Ｎ−ＣＬ）３．５５　　　　　（
２Ｈ，ｓ、５−ＣＨｚＣＯＮ）３、８０　　　　　（３
Ｈ，ｓ、　　ＯＣＲ＊）４．２０　　　　　（１）１．
ｄ、Ｈ−２）４．３３　　　　　（ｉｌｌ、ｄ、Ｈ−２
）５．０５　　　　　（ＩＨ，ｓ、　　）ｌ−６）６、
９０　　　　　（ＩＨ，ｓ、　　−ＣＢＰｈ２）７．１
０〜７．６０　　　　　（１０８，ｍ、　　ＣｔｌＥｌ
−）　　。

■３−メチルチオメチルテトラゾール−７β−シアノメ
チルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成：前記
■で得た化合物１．３ｇを塩化メチレンに溶解し、五塩
化り７（ＰＱ！　Ｓ　：Ｍｗ＝２０８）　０．２２　ｇ
をピリジン２艷に溶解した溶液を水冷下で加えて約３０
分反応後、酢酸エチルを加え、Ｈ２Ｏ，５％ＮａＨＣＯ
ｓおよびＨ２Ｏで順次洗浄し、ｉＪ　ｇ　Ｓ　Ｏ，にて
乾燥、溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにて
クロロホルムで留出し、不定形物１．１ｇを得た（収率
＝８６．６％７分子量＝６３７）。

〔物性値〕

２２４０　　　　　　　　Ｃ三Ｎ　　５ｔｒ１７７０　
　　　β−ラクタム（：＝Ｑ　５ｔｒ１７１５　　　　エステルＣ＝Ｏｓｔｒ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）３．３０　　　（２Ｎ、　　ＬＣＨ，Ｓ）・　３．３６
　　　（２Ｈ，ｓ、づ−Ｃ１ｌ、Ｃ０Ｎ）３、４５　　
　（３Ｈ，ｓ）３、５０　　　（２Ｈ，ｓ、　−３−ＣＬＣＯＮ）３、
７６　　　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）４．１５　　　（
ＩＨ，ｄ、Ｈ−２）６、８３　　　　　（ＩＨ，ｓ、　　−１：ＨＰｈｚ）
７．１０〜７．５５　　　　　（１ＯＮ、ｍ、　　ＣＨ
Ｐｈ２）■３−メチルチオメチルテトラゾール−７β−
シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸塩の合成：前記■で得た化合物０．６ｇをトリフルオロ酢酸２ｍｊ
！に溶解し、室温にて約１０分反応後、減圧下で溶媒を
留去した。残留物を酢酸エチルで抽出、水洗し、ＭｇＳ
Ｏ４にて乾燥、溶媒留去後、残留物にジシクロヘキシル
アミンＯＪｗ＝１８１）　０．２　ｇを加え、エタノー
ルで再結晶し、無色プリズム晶を得た。

（収率＝７６％１本品は、標品より得たジシクロヘキシ
ルアミン塩とＩＲスペクトルおよび融点から同定した。

）〔物性値〕融点　　１５７〜１５９℃ １７６５　　　　β−ラクタムＣ＝Ｏ５ｔｒ１６８０　　　　アミドＩ、　Ｃ＝Ｏ５ｔｒ１６２０　
　　　アミドｎ、　Ｎ−Ｈ変角。

■〜■総収率＝　４１．９％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｐｈはフェニル基を表す）で示される化合物と
アセトアミドチオ酢酸とを反応せしめて得られる式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｐｈは前記定義通り）で示される化合物と五塩
化リンとを反応せしめて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｐｈは前記定義通り）で示される化合物を得、
次いで、この化合物とトリフルオル酢酸とを反応せしめ
ることを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される抗生物質の製造方法。