JPS632992A

JPS632992A - チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS632992A
Application number: JP14635686A
Authority: JP
Inventors: Takumi Matsumura; 松村　巧; Yasuo Hirai; 康夫平井; Masahito Nakamoto; 雅人中本; Tadashi Sasaki; 正佐々木; Akira Yokozuka; 横塚　亮; Tatsuo Shinohara; 篠原　達雄
Original assignee: Daito Koeki KK
Current assignee: Daito Koeki KK
Priority date: 1986-06-23
Filing date: 1986-06-23
Publication date: 1988-01-07
Also published as: JPH0560836B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は式（１）で表される５−（２−クロロベンジル）−４，５゜６，
７−チトラヒドロチエノ　（３，２−Ｃ〕ピリジン−２
−カルボン酸及びその製造方法に関し、更に詳しくは、
医薬として有用な５−（２−クロロベンジル）−４，５
，６，７−チトラヒドロチエノ（３，２−Ｃ）ピリジン
塩酸塩（−船名：塩酸チクロピジン）の有用な製造中間
体である５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７
−チトラヒドロチエノ（３，２−Ｃ）ピリジン−２−カ
ルボン酸及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

塩酸チクロピジンは血小板機能抑制作用を有し現在医薬
品として広汎に使用されている。この化合物の製造方法
としては、例えばフランス国特許第７３０３５０３号明
細書、特公昭５９−３１５１３明細書等に記載の方法が
知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし前記の方法は収率が悪かったり、原料が不安定で
あったり、また多数の困難な操作段階を必要とし、必ず
しも満足のゆくものではなかった。

本発明の目的は、従来技術の方法が有するこれらの問題
点を解消し、極めて有用な前記式（Ｎで表されるチェノ
ピリジン誘導体及びその製造方法を提供することにある
。

〔問題点を解決するための手段〕本発明における式（Ｉ）で表される化合物は、−般式（
ｎ）（式中Ｒ＋　、Ｒｚはそれぞれ同一または異なる低級ア
ルキル基を示す）で表される化合物を塩基の存在下、加
水分解することにより式（ＩＩＩ）で表される化合物を
形成させ、次いで前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＴＶ）
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と塩
基存在下反応させることにより得られる。

ここで、ハロゲン原子としては、特に塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子が好適である。

式（ｎ）の化合物の加水分解反応は、種々の溶媒（例え
ば、水、含水メタノール、含水エタノール）中で行うこ
とが出来るが、水が最も好適である。この際、使用され
る塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムが挙げられる。反応温度は室温から還流温
度が適当で、時間は条件次第で２時間から６時間である
。かくして得られた式（ＩＩＩ）の化合物は文献未載の
新規化合物である。本発明の方法ではその反応生成物を
特に単離することなしに、そのまま工程の反応に使用す
ることが出来る。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の縮合反応
は、適量の水と共に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基を加えることにより行うことが出来る
。反応温度は０℃から還流温度の範囲で選択されるが室
温付近で行うのが好ましい。その場合の反応時間は４〜
６時間である。

かくして得られた式（１）の化合物は文献未載の新規化
合物である。

式（Ｉ）の化合物は、酸、たとえば臭化水素酸、硫酸、
塩酸などで分解することにより定量的に医薬として有用
な塩酸チクロピジンに変換することが出来る。

本発明の方法における出発原料である式（ＩＩ）の化合
物は式（Ｖ）（式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す）で表される化合物
をジメチルホルム了ミド及びオキシ塩化リンより調整し
たヴイルスマイヤー試薬にて反応させることにより式（
ＶＩ）（式中Ｒ２は前記と同じ意味を示す）で表される化合物
を形成させ、次いで式（ＶＴ）の化合物を式（■）Ｈ３ＣＨ２ＣＯＯＲ＋　　　　　　　　（■）（式中Ｒ
１は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と反応さ
せることにより式（■）（式中Ｒ＋、Ｒｚは前記と同じ
意味を示す）で表される化合物を形成させ、さらに式（
■）の化合物を水酸化カリウム等の塩基にて反応させる
ことにより高収率で得ることができる。

また（ＩＩ）の化合物は１−（２−クロロベンジル）−
４−ピペリドン（ＩＸ）伊４をジメチルホルムアミド及びオキ塩化リンより調整した
ヴイルスマイヤー試薬にて反応させ１−（２−クロロベ
ンジル）−３−ホルミル−４−り１：１１：Ｉ−１，２
，５，６−チトラヒドロピリジン（Ｘ）を形成させ、次いでチオグリコール酸アルキルエステル
と反応させることにより１−（２−クロロベンジル）−
３−ホルミル−４−アルコキシカルボメチルチオ−１，
２，５，６−チトラヒドロピリジン（ＸＴ）Ｃ７！を形成させ、さらに水酸化カリウム等の塩基にて反応さ
せることにより５−（２−クロロベンジル）−テトラヒ
ドロチェノ（３，２−Ｃ）ピリジン−２−カルボン酸ア
ルキルエステル（ＸＩ）を形成させ、これを加水分解し
て製造することもできる。さらには４−ピロンを同様に
反応させて得られた６、７−ジヒドロ−４Ｈ〜チエノ　
〔３゜２−Ｃ）ピラン−２−カルボン酸を２−クロロベ
ンジルアミン（Ｘ　Ｉ［＋）と反応させることによっても（ＩＩ）の化合物を製造す
ることができる。

以下実施例および参考例により、更に詳しく説明する。

実施例１２．５−ジェトキシカルボニル−４，５，６゜７−テト
ラヒドロチェノ（３，２−Ｃ）ピリジン５ｇ（１７，６
ミリモル）を３．５Ｎ水酸化力リウム水溶液３０ｍ１に
加え加熱し４時間還流した。

反応終了後塩酸にて酸性にし析出した結晶を濾取し、４
．５．６．７−テトラヒドロチェノ　〔３゜２−Ｃ〕ピ
リジン−２−カルボン酸塩酸塩３．２ｇを得た。（収率
８２．５％）融点　２７７℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ、　　υｃｍ−’）：　１７００ｃｍ−’
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｂ、δｐｐｍ）：２
、　８〜３．６　（４Ｈ，ｍ）４．１７　（２Ｈ，Ｓ）７．５９　（ＩＨ，Ｓ）９．５〜１０．８　（３Ｈ，ｂ）実施例２４．５，６．７−テトラヒドロチェノ　〔３，２−Ｃ）
ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩３．０ｇ（１３，７ミ
リモル）を３．５Ｎ水酸化カリウム水溶液１５ｍｊ！に
溶解した後、２−クロロベンジルクロライド２．８ｇ　
（１７，４ミリモル）を加えて室温にて６時間攪拌した
。反応終了後、塩酸にて酸性にし還流した。室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノ
ールにて再結晶し５−（２−クロロベンジル）−４，５
゜６．７−チトラヒドロチエノ　（３，２−Ｃ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩３．９ｇを得た。

（収率８３゜０％）融点　２３０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ、　　υｃｍ−’）７　１６８０ｃｍ−’
ＮＭＲ（、ピリジン−ｄ５．６９９ｍ）：２．９４　　
（４Ｈ，Ｓ）３．７７　（２Ｈ，Ｓ）４．００　（２Ｈ，Ｓ）７．２０〜７．９０　　（６Ｈ，ｍ）実施例３２．５−ジェトキシカルボニル−４，５，６゜７−チト
ラヒドロチエノ（３，２−Ｃ）ピリジン３０ｇ　（０，
１０６モル）を３．５Ｎ水酸化力リウム水溶液１８’Ｏ
ｍｊ！に加え加熱し４時間還流した。次いで室温まで冷
却し、２−クロロベンジルクロライド２２ｇ　（０，１
３７モル）を加え室温にて６時間撹拌した。反応終了後
、塩酸を加え酸性にし加熱し還流した。室温まで冷却し
、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール
にて再結晶し５−（２−クロロベンジル）　−テト’ｙ
ヒドロチェノ（３，２−Ｃ）ピリジン−２−カルボン酸
塩酸塩３１．０ｇを得た。（収率８５．０％）尚、融点、各種スペクトルとも実施例２の結果と一致し
た。

参考例１５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロチエノ　Ｃ３，２−Ｃ）ピリジン−２−カルボン
酸塩酸塩３ｇ　（８，７ミリモル）を４８％臭化水素酸
２４ｍｍ＋に懸濁させ加熱し９時間還流した。反応終了
後、炭酸水素ナトリウムにて中和し遊離した油状骨をジ
クロルメタンにて抽出した。ジクロルメタン層を水洗し
乾燥後、ジクロルメタンを留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィにて精製し５−（２−クロロ
ヘンシル）−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３
，２−Ｃ）ピリジン２．４ｇを得た。（収率９１．７％
）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＲｓ　、δｐｐｍ）：２．８　（
４Ｈ，Ｓ）３．６　（２Ｈ，Ｓ）３．７７　（２Ｈ，Ｓ）６．６〜７．６　（６Ｈ，ｍ）参考例２１−エトキシカルポニルビベリジン−２−オン２６．６
ｇ　（０，１５５モル）をジクロルメタン２０ｍ１に溶
解し、あらかじめジメチルホルムアミド３４ｇ　（０，
４５６モル）とオキシ塩化リン４７．６ｇ　（０，３１
０モル）より調整したヴイルスマイヤー試薬に水冷上滴
下した。滴下後室温で３時間撹拌した後−夜装置した。

反応終了後、氷１００ｇと酢酸ナトリウム８０ｇを加え
て攪拌しベンゼンにて抽出した。ベンゼン層を水洗し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し乾燥後、ベン
ゼンを留去して１−エトキシカルボニル−３−ホルミル
−４−クロロ−１，２，５，６−チトラヒドロピリジン
２８．６ｇを得た。（収率８５゜０％）ＩＲに−ト、υＣｍ−’）　　：　　１７０　Ｑ　ｃｍ
−’１６８０ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３　、δｐｐｍ＞：１．２
７　（３Ｈ，ｔ＞２．５０〜２．８５　（２Ｈ，ｍ）３．６５　（２Ｈ，ｔ）３．９５〜４．３０　（４Ｈ，ｍ）１０．１０　（ＩＨ，ｓ）参考例３ ■−エトキシカルボニルー３−ホルミル−４−クロロ−
１，２，５，６−チトラヒドロピリジン２７．４ｇ　（
０，１２６モル）とチオグリコール酸エチルエステル１
９．７ｇ　（０，１６４モル）をピリジン５０ｍｊ＋に
溶解後、トリエチルアミン１６．６ｇ　（０，１６４モ
ル）を水冷上滴下した。

滴下後、室温で３時間攪拌し、次いで５０％水酸化カリ
ウム水溶液７０ｇを水冷上滴下した。滴下後、室温で３
時間攪拌した。反応終了後水を加えベンゼンにて抽出し
た。ベンゼン層を水洗し乾燥後ベンゼンを留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し２
．５−ジェトキシカルボニル−４，５，６，７−チトラ
ヒドロチエノ　（３，２−Ｃ）ピリジン２６．０ｇを得
た。

（収率７２．８％）ｌＲに−ト、　　’Ｃｍ−’）　　：　　１７００ｃｍ
−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３　、　　δｐｐｍ）
：１．３０　　（３Ｈ，ｔ）１．３６　　（３Ｈ，ｔ＞２．８３　（２Ｈ，ｔ）３．７５　（２Ｈ，ｔ）４．１７　（２Ｈ，ｑ）４．２８　　（２Ｈ，ｑ）４．５０　（２Ｈ，ｓ）７．４４　　（ＩＨ，ｓ）薬理試験■ 〔マウスにおける酢酸ストレッチング法での鎮痛作用〕体重２３〜２６ｇのＩＣＲ系雄マウスを１群１０匹とし
て使用した。試験化合物Ｎ）を蒸留水に熔解して０．１
ｍ７！／１０ｇで経口投与し、３０分後に１％酢酸水溶
液０．１ｍＡ／ｌ　Ｑ　ｇを腹腔内注射した。その後２
０分間マウスが示す身よじり症状（ストレッチング症状
）の回数を数え、次式により抑制率（％）を求めた。

−ＢＸ　　１００　　＝抑制率（％）Ａ−対照群のストレッチング数Ｂ＝試験化合物（１）投与群のストレッチング数その結
果、試験化合物（１）の１００ｍｇ／Ｋｇ経口投与での
抑制率は５３．１％であり、危険率５％で対照群に対し
て有意差があることから、試験化合物（１）には鎮痛作
用があることが見い出された。尚ここでの対照群は蒸留
水を０．１ｍ＃／ｌＯｇ経口投与した群をさす。

薬理試験■ 〔マウスにおけるＷｈｉｔｔｌｅでの血管透過性抗進押
作用〕体重２３〜２６ｇのＩＣＲ系雄マウスを１群１０匹とし
て使用した。

試験化合物Ｎ）を蒸留水に溶解して０．１ｍｊ！／１０
ｇ’？ｌ’経口投与し、２０分後に７％ポンタミンスカ
イブルー水溶液０．１ｍ１ｌ／Ｌｏｇを尾静脈内注射し
た。さらに１０分後に１％酢酸水溶液０．１ｍ７！／１
０ｇを腹腔内注射し、３０分後に動物を殺して開腹し腹
腔内に漏出した色素を蒸留水１０ｍｊ！で洗い出して集
め、６００ｎｍにおける吸光度を測定し、次式により抑
制率（％）を求めた。

−ＤＸ　　１００−　抑制率（％）Ｃ−対照群の吸光度Ｄ　＝　試験化合物（１）投与群の吸光度その結果、試
験化合物の１００ｍｇ／Ｋｇ経口投与での抑制率は４１
．７％であり、危険率１％で対照群に対して有意差があ
ることから試験化合物（ｒ）には血管透過性抗進抑制作
用があることが見い出された。尚、ここでの対照群は蒸
留水を０．１ｍｊ！／Ｌｏｇ経口投与した群をさす。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−２−
カルボン酸。
（２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ同一、または異なる
低級アルキル基を示す）で表されるチエノ〔３，２−Ｃ
〕ピリジン誘導体を塩基の存在下加水分解し、式（III
） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン−２−カルボン酸を得、次いで一般式
（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるベンジル誘
導体と塩基存在下で反応させる式（ I ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ）で表される５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−２−
カルボン酸の製造方法。