JPS61280494A

JPS61280494A - ピペミド酸の製造方法

Info

Publication number: JPS61280494A
Application number: JP61098453A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiro Yahagi; 矢萩　和弘; Shigeru Uematsu; 茂植松
Original assignee: ROLLER JAPAN KK
Current assignee: ROLLER JAPAN KK
Priority date: 1986-04-28
Filing date: 1986-04-28
Publication date: 1986-12-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用本発明は、抗菌性を有する化合物として知られるピペミ
ド酸の新規な製造方法に関する。

従来の　術　び　明が解決しようとする問題７Ｗ従来、
下記式（２）で示される２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ）ピリ
ミジン−６−カルボン酸（ピペミド酸）が偏れた抗菌作
用を示し、化学療法剤として有用であることが知られて
いる。

このため、上記（２）式のピペミド酸を製造するための
種々の提案がなされているが、ピペミド酸をより高収率
かつ高純度で得るための方法の開発が更に望まれている
。

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ピペミド酸
を効率良く製造し得る新規な方法を提供することを目的
とする。

問題点を解決するための手段及び作用本発明に係るピペミド酸の製造方法は、上記目的を達成
するため、下記式（１）（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、ＺはＣＯ
又はＣＯＣ○を表わす。）で示されるピペラジン誘導体を加水分解するようにした
ものである。

即ち、本発明者らは、ピペミド酸を効率良く製造するこ
とにつき鋭意研究を行なった結果、例えば後述する式（
４）の新規化合物に式（５）で示される化合物を反応を
させることなどにより、上記式（１）で示される新規化
合物が得られると共に、この式（１）の新規化合物を加
水分解することにより、ピペミド酸が高収率かつ高純度
で得られることを知見し、本発明をなすに至ったもので
ある。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明に係るピペミド酸の製造方法は前記（１）式のピ
ペラジン誘導体を加水分解して（２）式のピペミド酸を
得るものである（下記反応式ａ参照）。

この場合、加水分解の方法１条件に特に制限はないが、
例えば（１）式の化合物を水酸化ナトリウム水溶液に加
えて加熱する方法などが好適に採用できる。

また、（１）式の化合物としては　ＲＬがメチル基、エ
チル基又はプロピル基であるもの、或い・はそれらの混
合物（例えばメチルとエチルの混合物等）などを好適に
使用し得１例えば下記式（３）で示される１、２−ビス
（２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジ
ヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−カルボン酸エチルエステル）エタンジオン等を好適
に使用することができる。

また、このようにして得られたピペミド酸は、錠剤の形
態で使用することができるほか、カプセル、顆粒、細粒
、粉末、シロップ、坐剤、徐放剤、外用剤、注射剤、貼
付剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤等の形態でも実用に
供することができる。

上記一般式（１）で示される化合物は、例えば下記式（
４）（但し、Ｚは前記と同じものを表す。）で示される新規
化合物に下記式（５）（但し、Ｒ２はメチルチオ基、メトキシ基又はハロゲン
原子を表す。また、Ｒ１は前記と同じものを表す。）で示される化合物を反応させることにより得ることがで
きる（下記反応式す参照）。

なお、（４）式の化合物は本発明者らの知見に係る新規
物質であるが、この（４）式の化合物のうち下記式（６
）で示される１、２−ビス（１−ピペラジニル）エタンジ
オンは、例えば１−ベンジルピペラジンにオキサリルク
ロライドを反応させて１，２−ビス（４−ベンジルピペ
ラジニル）エタンジオンを得た後、これを脱ベンジル化
することにより得ることができる（下記反応式Ｃ参照）
。

また、（４）式の化合物のうち下記式（７）ＨＮｊ７Ｊ
　ＣＯＮ％　Ｈ・・・（７）で示される化合物は、下記
反応式ｄに示すようにベンジルピペラジンとホスゲンと
を反応させることにより、或いは下記反応式〇に示すよ
うにベンジルピペラジンとクロル炭酸アルキルエステル
とを反応させることにより得ることができる。

σＣＨ２−ｙＨ＋　ＣＯＯＱｚＯＣＨ代、ＮＨ＋　ｃ　Ｑ　ＣＯＯＲ升月Ｒ混碩釆以上説明したように、本発明に係るピペミド酸の製造方
法は、ピペミド酸を効率良く製造し得るものである。

次に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

〔実施例〕

１−ベンジルピペラジン（Ｍ、Ｗ、１７６）１７゜６ｇ
を塩化メチレン１００−に溶解し、これにトリエチルア
ミン（Ｍ、Ｗ、１０１）１１　ｇを加え、更に水冷下に
おいてオキサリルクロライド（Ｍ、Ｗ。１２７）６．５
ｇを滴下する。３０分後これに水を加え、塩化メチレン
層を分離して炭酸カリウムにより乾燥し、溶媒を留去し
て１，２−ビス（４−ベンジルピラジニル）エタンジオ
ン（ｍ。

ｐ、１１３〜１１５℃、　Ｍａｓｓ　４０６）１８　ｇ
を得た（収率８９％）。なお、この化合物を塩酸塩にし
て物性を確認したところ、そのｍ、ｐ、は２３０〜２３
５℃であった。

次に、上記１，２−ビス（４−ベンジルピペラジニル）
エタンジオン２ｇをメタノール２０ｍＱに溶解し、これ
に蟻酸０．５ｍＭ及び２０％パラジウム／炭素０．５ｇ
を加えて水素気流中で脱ベンジル化を行ない、約７２時
間後に常法により処理して前記（６）式の１，２−ビス
（１−ピペラジニル）エタンジオン（ｍａｓｓ　２２６
）０．９５　ｇを得た（収率８４％）。（以上、前記反
応式Ｃ参照）また、ＩＲ及びＮＭＲによりその構造を確
認した（第１図及び第２図参照）。

上記方法により得られる１、２−ビス（ｌ−ピペラジニ
ル）エタンジオン（Ｍ、Ｗ、２２６）１゜３ｇ及び２−
メチルチオ−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エ
チルエステル（Ｍ、Ｗ。

２９３）３ｇをジメチルホルムアミド５ＩＩＩＱに溶解
し、これを１３０〜１４０℃で約１０時間加熱攪拌した
後、水を加え、不溶物をクロロボルムで抽出してクロロ
ホルム層を水洗する。これを炭酸カリウムにより乾燥し
、溶媒を留去して残留物を得、更にカラムクロマトグラ
フィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２゜ＣＨＣＱ　ｓ　＝　Ｍ　ｅ　Ｏ
ＨＦ！−液で溶Ｂ！Ｊ）により精製して前記（３）式の
１，２−ビス（２−（１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル）エタンジ
オン（Ｍ、Ｗ。

７１６）３．５ｇを得た（収率８５％）。（以上、前記
反応式す参照）また、ＩＲ及びＮＭＲによりその構造を確認した（第３
図及び第４図参照）。

次に、上記１，２−ビス（２−（１−ピペラジニル）−
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
）エタンジオン２．Ｏｇを１０％水酸化ナトリウム水溶
液３０ｄに加え、９０〜９５℃で１時間加熱する。これ
を冷却した後、不溶物を戸別してＰ液を酢酸により酸性
とし、析出した白色結晶のピペミド酸（ｍ、ｐ、２５３
〜２５５℃）１．６ｇを得た。（以上、前記反応式ａ参
照）

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例で製造した新規化合物１，２−ビス（１
−ピペラジニル）エタンジオンのＩＲスペクトルを示す
グラフ、第２図は同化合物のＮＭＲスペクトルを示すグ
ラフ、第３図は実施例で製造した新規化合物１，２−ビ
ス（２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−
ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボン酸エチルエステル）エタンジオンのＩＲ
スペクトルを示すグラフ、第４図は同化合物のＮＭＲス
ヘクトルを示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１）（但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、ＺはＣ
Ｏ又はＣＯＣＯを表わす。）で示されるピペラジン誘導体を加水分解することを特徴
とするピペミド酸の製造方法。