JPS61176569A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌性を有する化合物として知られるピペミ
ド酸、ノルフロキサシン、エノキサシンなどを製造する
際の中間体として有効に使用される下記式（１） （但し、Ｒ’　Ｆｉ水素原子、低級アルキル基又はアル
カリ金属、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表わす
。Ａ及びＢはそれぞれ窒素原子又は炭素原子を表わし、
Ａ、Ｂが窒素原子の場合Ｘ、Ｙは不存在、Ａ、Ｂが炭素
原子の場合Ｘ、Ｙは水素原子又はハロダン原子である。

２はＣＯ又はｃｏｃｏを表わす。） で示される新規なピペラジン誘導体に関する。

従来の技術及びその問題点 従来、下記式（２） で示される２−（ｌ−ピペラジニル）−８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソピリドＣ２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−６−カルゲン酸（ビイミド酸）、下記式（３） テ示すしる８−エチル−３−フルオロ−５，８−ジヒド
ロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）−５，８−
ジヒドロキノリン−６−カルゲン酸（ノルフワキサシン
）及び下記式（４） で示される８−エチル−３−フルオロ−５，８−ジヒド
ロ−５−オ中ソー２−（１−ピペラジニル）−１，８−
ナフチリジン−６−カルゲン酸（二ノキサシン）が優れ
た抗菌作用を示し、化学療法剤として有用であることが
知られている。

このため、上記式（２）　、　（３）　、　（４）の化
合物を製造する方法として種々の提案がなされているが
、（２）。

（３）　、　（４）の化合物をよシ高収率かつ高純度で
得るための方法や中間体の開発が更に望まれている。

発明の概要 本発明者らは、上記事情に鑑み、式（２）　、　（３）
　、　（４）の化合物などを効率よく製造することにつ
き鋭意研究を行なった結果、例えば後述する式（８）の
新規化合物に式（６）、α玲、（６）等の式（９）で示
される化合物を反応させるととＫより、後述する（５）
、　（６）　、　（７）式等の前記式（１）で示される
新規化合物が得られると共に、この式（１）の新規化合
物を加水分解することにより、前記式（２）　、　（３
）　、　（４）等の式（２）で示される化合物が高収率
かつ高純度で得られ、従ってこのように式（１）の新規
化合物を中間体として経由することにより、式（２）　
、　（３）　、　（４）で示される化合物などを効率良
く合成し得ることを知見し１本発明をなすに至ったもの
である。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

発明の構成 本発明に係る新規ピペラジン誘導体は、上述した（１）
式、即ち （但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はアルカリ金
属、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表わす。Ａ及
びＢはそれぞれ窒素原子又は炭素原子を表わし、Ａ、Ｂ
が窒素原子の場合Ｘ、Ｙは不存在、Ａ、Ｂが炭素原子の
場合Ｘ、Ｙは水素原子又はハロダン原子である。２はＣ
Ｏ又はｃｏｃｏを表わす。） で示されるものである。

なお、ここで低級アルキル基としては炭素数１〜５、特
に１〜３のものが、アルカリ金属としてはＮａ　＊　Ｋ
　　等が、ハロダン原子としてはＣＺ　ｅ　ＢｒｍＦ等
が挙げられる。

また、（１）式の化合物として、具体的には下記式（但
し、Ｒ１，１２及び２は前記と同じものを表わす。）で
示される化合物、下記式（６） （但し、Ｒ，Ｒ及び２は前記と同じものを表わす。）で
示される化合物、下記式（７） （但し、Ｒ１、Ｒ２及び２は前記と同じものを表わす。

）で示される化合物等が挙げられる。

上記一般式（１）で示される化合物は、例えば下記式（
８） （但し、２は前記と同じものを表わす。）で示される新
規化合物に下記式（９） （但し、Ｒ３はメチルチオ基、メトキシ基又は）・ロダ
ン原子を表わす。また、Ｒ’ｌＲ２，Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹ
は前記と同じものを表わす。） で示される化合物を反応させることによシ得ることがで
きる（下記反応式ａ参照）。

（Ｂ）　　　　　　　　　　（９） （１）　　　　　　　　　　　　　　　・・・（＆）こ
こで、上記（９）式の化合物としては、下記式αＱ（但
し、Ｒ１、１２及びＲ３は前記と同じものを表わす。） で示される化合物、下記式α力 （但し、１１．１２及びＲ３は前記と同じものを表わす
。） で示される化合物、下記式（６） （但し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同じものを表わす
。） で示される化合物が挙げられ、（８）式の化合物にα１
゜（１１）　、（６）式の化合物を反応させることによ
り、それぞれ（５）　、　（６）　、　（７）式の化合
物が得られるものである。

なお、（８）式の化合物は本発明者らの知見に係る新規
物質であるが、この（８）式の化合物のうち下記式（至
） で示される１、２−ビス（ｌ−ピペラジニル）エタンジ
オンは、例えば１−ベンジルピペラジンにオキサリルク
ロライドを反応させて１，２−ビス（４−ペンゾルビペ
ラジニル）エタンジオンを得り後、これを脱ベンジル化
することにより得ることがで亀る（下記反応式す参照）
。

また、（８）式の化合物のうち下記式α→で示される化
合物は、下記反応式Ｃに示すように゛ベンジルピペラジ
ンとホスダンとを反応させることによ）、或いは下記反
応式ｄに示すように攬ンゾルピペラゾンとクロル炭酸ア
ルキルエステルとを反応させることにより得ることがで
きる。

α婦 前記（１）式で示される本発明化合物は、これを加水分
解することによシ、前記（２）　、　（３）　、　（４
）式の化合物を包含する下記式（ト） （但し、Ｒ２，Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹは前記と同じものを表
わす。） で示される化合物を得ることができる。

この場合、例えば下記式α→ で示される本発明化合物１．２−ビス−２−（１−ピペ
ラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソピリド［２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルメキシ
レートエタンジオンを加水分解することにより、（２）
式のピペミド酸を得ることができる。

また、下記式α力 （但し、Ｒ１は前記と同じものを表わす。）で示される
本発明化合物１，２−ビス−２−（１−ピペラジニル）
−８−エチル−７−フルオロ−５゜８−ジヒドロ−５−
オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルゲキシレート
エタンジオンを加水分解スルことにより　、　（３３式
のノルフロキサシンを得ることができる。

更に、下記式（至） （但し、Ｒ１は前記と同じものを表わす。）で示される
本発明化合物１．２−ビス−２−（１−ピペラジニル）
−８−エチル−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−
オキソ−５，８−ジヒドロキノリン−６−カルメキシレ
ートエタンジオンを加水分解することによシ、（４）式
のエノキサシンを得ることができる。

なか、このようにして得られたピペミド酸、ノルフロキ
サシン、エノキサシンは、錠剤の形態で使用することが
できる＃デか、カプセル、順粒、細粒、粉末、シロップ
、坐剤、徐放剤、外用剤、注射剤、貼付剤、懸濁剤、乳
剤、エリキシル剤等の形態でも実用に供することができ
る。

発明の詳細 な説明したように、本発明に係る前記（１）式の新規ヒ
ヘラソン誘導体は、（２）式のピペミド酸、（３）式の
ノルフロキサシン及び（４）式のエノキサシンなどを製
造する際の中間体として有効に使用され、これら（２）
　、　（３）　、　（４）式の化合物などを効率よく得
ることができる。

次に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

〔実施例〕

ｌ−ペンジルピペラジン（Ｍ、Ｗ、　１７６）　１７．
６　ｇを塩化メチレン１００１１１７に溶解し、これに
トリエチルアミン（Ｍ、Ｗ、　１０１）　１１．９を加
え、更に水冷下においてオキサリルクロライド（Ｍ、Ｗ
、　１２６　）６、５　、ｌｉｔを滴下する。３０分後
これに水を加え、塩化メチレン層を分離して炭酸カリウ
ムによシ乾燥し、溶媒を留去して１．２−ビス（４−ベ
ンジルピペラジニル）エタンジオン（ｍ、９．１１３〜
１１５℃。

Ｍａｓｓ　４０６　）　３６　、！ｉｊを得た（収率８
９％）。なお、この化合物を塩酸塩にして物性を確認し
たところ、そのｍ、　ｐ、は２３０〜２３５℃であった
。

次に、上記１．２−ビス（４−ベンジルピペラジニル）
エタンジオン２ｇをメタノール２０ｍに溶解し、これに
蟻酸０，５ｄ及び２０％／４ラジウム／炭素ｏ、ｓ、ｐ
を加えて水素気流中で脱（ンジル化を行ない、約７２時
間後に常法によシ処理して前記（至）式の１，２−ビス
（１−ピペラジニル）エタンジオン（Ｍａｓｓ　２２６
　）　０．９５　、！ｉ’を得た（収率８４チ）。

Ｃ以上、前記反応式す参照） 次いで、上記１，２−ビス（１−ピペラジニル）エタン
ジオン２．２６９、下記式（ホ）響 ２Ｈ５ で示される２−メチルチオ−８−エチル−５，８−ジヒ
ドロ−５−オキンピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−カルゲキシレートＣＭ、Ｗ、２９３）６．０ｇ及び炭
酸カリウム（Ｍ、Ｗ、　１・３８）３ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｄに溶解し、これを１００〜１２０℃で約
３時間加熱攪拌した後、水を加え、不溶物をクロロホル
ムで抽出してクロロホルム層を水洗する。これを炭酸カ
リウムによシ乾燥し、溶媒を留去して残留物を得、更に
カラムクロマトグラフィ（ｓｔｏ　　＝　ＣＨｃＬｓ　
−Ｍ＠ＯＨ混液で留去）Ｋより精製して前記ａＱ式の本
発明化合物１．２−ビス−２−（１−ピペラジニル）−
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
，３−ｄ　］］ピリミジンー６−カル？キシレートエタ
ンジオン　ｍ、　ｐ、　２３４〜２３６℃、Ｍ、Ｗ、　
７１４　）　５．９１ｉを得た（収率８３％）。

また、ＩＲ及びＮＭＲにょシその構造を確認した。

（以上、前記反応式ａ参照） 更に、得られた（１６）式の化合物２．０９を１０％水
酸化ナトリウム水ｉ液３ｏ−に加え、９０〜９５℃で１
時間加熱する。これを冷却した後、不溶物を戸別してＦ
液を酢酸にょシ酸性とし、析出した白色結晶のピーミド
酸（ｍ、ｐ、２５３〜２５５℃）’　１．６ｇを得た（
収率９３％）。

出　　願　　人　　　ローラージャ・母ン株式会社代　
理　　人　　　小　　　島　　　隆　　司手続補正齋（
自発） 昭和６０年１２月２３日 昭和６０年特許願第１４４４５号 ２、発明の名称 ピペラジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都港区三田３丁目９番１１号氏名　　ロー２
−ジャ・ぐン株式会社 代表者　須佐井　元　道 ４、代理人〒１０４ 住所　東京都中央区銀座３丁目１１９１４号−タープリ
ュシートビシレ５階　膚Ｕ舌（５４５）６４５４氏名　
弁理士（７９３０）小島隆司 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄及び「図面の簡６、
補正の内容 （１）　　明細書第７頁第１行目「化合物」の次に「又
はその塩」を挿入する。

（２）同ｆｓ７頁第５行目「化合物」の次に「又はその
塩」を挿入する。

（３）同第１１頁下から第３行目「化合物」の次に「又
はその塩」を挿入する。

（４）同第１２頁第４行目「化合物」の次に「又はその
塩」を挿入する。

（５）同第１２頁下から第３行目「カル−キシレート」
とあるのを「カルボン酸エチルエステル」と訂正する。

（６ン　　同第１４頁第２０行目「実施例」とあるのを
「実施例１」と訂正する。

（７）　　同第１５頁第４行目ｒ　１２６　Ｊとあるの
をｒ１２７Ｊと訂正する。

（８）　　同第１５頁第９行目「３６」とあるのを「１
８」と訂正する。

（９）　　同第１５頁第１９行目「参照）」の次に改行
して次文を挿入する。

ｒ　ＩＲ及びＮＭＲによシその構造を確認した（第１図
及び第２図参照）。」 α１　同第１６頁第５行目「カル？争シレート」とある
のを「カルボン酸エチルエステル」と訂正する。

αρ　同第１６頁下から第２行目「カルがキシレート」
とあるのを「カルボン酸エチルエステル」と訂正する。

（６）同第１７頁第８行目ｒ９３％）。」の次に改行し
て次文を挿入する。

「〔実施例２〕 下記式（ハ） で示される２−メト千シー８−エチルー５．８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ　］］ピリンジンー
６−カルゴン酸エチルエステル　Ｍ、　Ｗ、　２７７　
）２．８Ｉ及び１．２−ビス（１−ピペラジニル）エタ
ンジオン（Ｍ、Ｗ、　２２６　）　　１．３　＃をジメ
チルホルムアミド５ｄに溶解し、これを１３０〜１４０
℃で約１０時間加熱攪拌した後、水を加え、不溶物をク
ロロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗する。これ
を炭酸カリウムによシ乾燥し、溶媒を留去して残留物を
得、更にカラムクロマトグラフィー　（ＳＩＯ□、　Ｃ
ＨＣｌ３．　ＭｅＯＨ混液で留去）によシ精製して前記
α１式の本発明化合物１．２−ビス−２−（１−ピペラ
ジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルゲン敵エチ
ルエステルエタンジオン（Ｍ、Ｗ、　７１４）　３．４
１１を得た（収率８４％）。

また、ＩＲ及びＮＭＲによシその構造を確認した。

〔実施例３〕 前記式四の２−メチルチオ−８−エチル−５，８−シヒ
ドロー５−オキソピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−
６−カルがン酸エチルエステル（Ｍ、Ｗ、　２９３　）
３．１９　及ヒ１．２−ビス（１−ピペラジニル）エタ
ンジオン（Ｍ、Ｗ、　２２６　）　１．３　＃をジメチ
ルホルムアミド５ｄに溶解し、これを１３０〜１４０℃
で約１０時間加熱攪拌した後、水を加え、不溶物をクロ
ロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗する。これを
炭酸カリウムにより乾燥し、溶媒を留去して残留物を得
、更にカラムクロマトグラフィー（５ｌｙ２．　ＣＨＣ
ｌ、　、　Ｍ・ＯＨ混液で留去）によプ精製して前記α
１式の本発明化合物１．２−ビス−２−（ｌ−ピペラジ
ニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルがン酸エチル
エステルエタンジオン（Ｍ、Ｗ、　７１４　）　３．５
．９を得た（収率８５％）。

また、ＩＲ及びＮＭＲによりその構造を確認した。

なお、実施例１〜３で製造したα１式の化合物のＩＲス
ペクトルを第３図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で製造した新規化合物１，２−ビス（
１−ピペラジニル）エタンジオンのＩＲスイクトルを示
すグラフ、第２図は同化合物の隅恒スペクトルを示すグ
ラフ、第３図は実施例１〜３で製造した本発明新規化合
物１．２−ビス−２−（ｌ−ピペラジニル）−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［：２，３−
ｄ）ピリミジン−６−カル？ン酸エチルエステルエタン
ソオン（７）　ＩＲスペクトルの一例を示すグラフであ
る。　　　　　　」（至）別紙に示す通プ第１図、第２
図及び第３図を補充する・ 以上 手続補正帯（自発） 昭和６１年４月２８日 特許庁長官　　　宇　賀　道　部　　殿昭和６０年特許
願第１４４４５号 ２、発明の名称 ピペラジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 化　　所　　東京都港区三田３丁目９番１１号名　　称
　　ローラージャパン　株式会社代表者　須佐井元道 ４、代理人　〒１０４ 住　　所　　東京都中央区銀座３丁目１１番１４号ダパ
クリエートビル５階　電話（５４５）６４５４明細書の
「発明の詳細な説明」の欄及び「図面の簡単な説明」の
柵 ６、補正の内容 （１）明細書第１２頁下から第６行目、同第１３頁第３
行目、同第１３頁下から第２行目及び同第１６頁下から
第５行目並びに昭和６０年１２月２３日提出の手続補正
書簡４頁第９行目、同第５頁第７行目及び同第５頁第２
０行目にそれぞれ「ビス−２」とあるのをいずれも「ビ
ス（２」と訂正する。 （２）明細書第１３頁第６行目及び同第１４頁第２行目
のｒカルボキシレート」の次にそれぞれ「）」を挿入す
る。 （３）明細書第１６頁下から第６行目並びに昭和６０年
１２月２３日提出の手続補正書簡４頁第８行目及び同第
５頁第６行目にそれぞれ「留去」とあるのをいずれも「
溶出」と訂正する。 （４）明細書第１６頁最終行並びに昭和６０年１２月２
３日提出の手続補正書第４頁第１３行目及び同第５頁第
１１行目にそれぞれ「７１４」とあるのをいずれもｒ７
１６Ｊと訂正する。 （５）昭和６０年１２月２３日提出の手続補正書第２頁
第１１行目、同第３頁ｊ１！４行目、同第３頁第７行目
、同第４頁第１２行目、同第５頁第１０行目及び同第６
頁第３行目の「エステル」の次にそれぞれ［）」を挿入
する。 （６）昭和６０年１２月２３日提出の手続補正書第３頁
最終行にｒ２７７Ｊとあるのをｒ２’１９Ｊと訂正する
。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） （但し、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアルカ
   リ金属、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表わす
   。Ａ及びＢはそれぞれ窒素原子又は炭素原子を表わし、
   Ａ、Ｂが窒素原子の場合Ｘ、Ｙは不存在、Ａ、Ｂが炭素
   原子の場合Ｘ、Ｙは水素原子又はハロゲン原子である。 ＺはＣＯ又はＣＯＣＯを表わす。）で示されるピペラジ
   ン誘導体。