JPS62198664A

JPS62198664A - ピリドン−３−カルボキサミドの製法

Info

Publication number: JPS62198664A
Application number: JP4114286A
Authority: JP
Inventors: Yukihisa Goto; 幸久後藤; Kazuhisa Masamoto; 正本　和久
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1986-02-25
Publication date: 1987-09-02
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH075555B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分Ｗ）この発明は、ピリドン−８−カルボキサミド化合物の新
規な製法に関するものである。この発明によって得られ
る化合物は医薬、！％薬として有用である。

（従来技術）従来、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカ
ルボキサミド類のうち、！、４−ジヒドロー２．６−シ
メチルー４−オキソ−８−ピリジンカルボキサミド誘導
体に属する化合物は、適当な８−アミノクロトンアミド
誘導体にジケテンを無溶媒下に作用させることによって
生成することが知られていた。すなわち、加藤ら（薬学
雑誌、１０１゜４Ｏ−４７（１９８１））の報告による
と、８種類の８−ベンジルアミノクロトンアニリド化合
物（式（Ｉ）において、Ｒ１＝フェニル基、　４−メト
キシフェニル基および４−クロロフェニル基；　Ｒ２＝
フェニル基；　ＲＢ＝メチル基そしてｎ＝１の場合に対
応する）に溶媒を使用せず、６０ないし９０°Ｃの加熱
下にジケテンを作用させて得られた反応混合物から、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し得る
、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキソ−
Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−８−ピリジンカル
ボキサミドおよびその誘導体（式側において　Ｒ１＝フ
ェニル基、４−メトキシフェニル基および４−クロロフ
ェニル基−、Ｒ２＝フェニル基ＩＲ８＝メチル基モして
ｎ＝１の場合に各々対応する）が２ないし９％の収率で
得られる。この方法は、工業的に容易に入手し得るジケ
テンを用い、単に加熱下に反応させる操作上の単純さを
持つものであるが、報告されなどの場合も低収率であり
、工業的に応用しうろ製造方法とは考えられない。加藤
等の方法による反応の主生成物はむしろ４−ヒドロキシ
−６−メチル−１−フェニル−８−（１−（フェニルメ
チルイミノ）エチル］−２（ＩＨ）−ピリジノン乃至そ
の誘導体である。

またカナダ国持許第１，１１５，２７８号によるとＮ−
（４−クロロフェニル）−８−（エチルアミノ）−２−
ブテンアミド（式（Ｉ）においてＲ１＝　４−クロロフ
ェニル基、（ａ（ｇ）ｎ　Ｒ”　＝エチル基および１（
８＝メチル基の場合に対応する）のトルエン溶液に、ト
リエチルアミンおよびジケテン（５０％アセトン溶液）
を加え４時間還流下に加熱し、冷却後反応混合物に１０
％塩酸を加えると油状物が分離する。この油状物からま
ず１−エチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−オキソ−Ｎ−（４−７０口フェニル）−８−ピリジ
ンカルボキサミドの塩酸塩が得られ、さらに遊離のカル
ボキサミドが得られる（前記特許実施例１４参照）。

この方法は、反応にｍ８を用いること、トリエチルアミ
ンの共存下にジケテンを反応させること、反応生成物を
塩酸塩として不溶化することなどにおいて、前記した加
藤等の方法と異なるものであるが、生成物の収率は記載
されておらず、製造方法としての有用性は不明である。

Ｚａｎｋｏｗｓｋａ　−Ｊａｓ　１ｎｓｋａらは（Ｂｕ
ｌｌ、Ａｃａｄ　。

Ｐｏｌ　、Ｓｃｉ　、、　Ｓｅｒ　、Ｓｃｉ　、Ｃｈｉ
ｍ、　１９７５　。

２８（１１）、９０１参照）ベンゾイルアセトアニリド
誘導体とアニリン誘導体とによるエナミンの塩酸やホス
ゲンによる自己縮合反応により、１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド誘導体を合成し
ているが、この方法によると２位および６位が同一のも
のしか合成することはできない。また彼らは（Ｚｅｓｚ
　、　Ｎａｕｋ　。

Ｕｎｉｗ、　Ｊａｇｉｅｌｌｏｎ　、、　Ｐｒ　、Ｃｈ
ｅｍ、　１９７６　。

２１．１４１）ベンゾイルアセトアニリド誘導体、アセ
トアセトアニリド誘導体およびそれらのシッフ塩基のコ
ハク酸クロリドを触媒とした自己縮合反応により種々の
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカルボキ
サミド誘導体を合成している。この方法においても、２
位および６位が同一のものしか合成することができない
。

（発明の目的）以とに述べた先行技術から明らかなように、工業的に利
用可能な１．４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジン
カルボキサミド類の製造方法は従来知られていなかった
。それは目的の生成物を選択的に与える条件が見いださ
れていなかったり、粗反応混合物から目的の生成物を分
離する簡単な方法が見いだされていない理由によるもの
である。

この発明の発明者らは、１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−８−ピリジンカルボキサミド化合物の簡便でかつ高収
率な合成法をもとめ鋭意検討した結果、１．４−ジヒド
ロ−４−オキソ−８−ピリジンカルボニルハライド化合
物（式（Ｉ）参照）とアミン誘導体（式（Ｉｆ）参照）
による１、４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカ
ルボキサミド化合物を有利に製造するこの発明を完成し
た。

（発明の構成）この発明は一般式（Ｉ）：〔式中Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアリール
基、または基−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒｔ、（ｎは１〜４の整
数、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、低級アルキルチオ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、ｃｌ−１１のアルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキル基、シクロアルキル基、５もしくは６員の異
項環基、または置換されていてもよいアリール基）、Ｒ２とＲ４は同一または異なって、水素原子、Ｃｌ−１
１のアルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシア
ルキル基、置換されてもよいアリールもしくはアラルキ
ル基、または５もしくは６員の異項環基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シア
ノ基、置換されていてもよいアリールもしくはアラルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子〕の化合物またはその付加塩を不活性溶媒中有機第８級塩
基の存在下で一般式（ｎ）：（式中Ｒ５、Ｒ６とＲ７は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、低
級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ
基または低級アルコキシカルボニル基）の化合物を反応させて、一般式ｒｍ：（式中各記号は丘記と同じ意味）の化合物を得ろことを特徴とするピリドン−８−カルボ
キサミド化合物の製法を提供するものである。

この発明の方法で原料として用いられる一般式（１）の
化合物は、一般式（Ｉｖ）：（式中Ｒ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４は一般式ＣＩ）の定義と同
じ）の１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカ
ルボン酸と当量の塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反
応させることにより容易に得ることができるが、必ずし
も単離された物質を用いる必要はなく、α）とハロゲン
化剤との反応混合物を用いろ方法もこの発明に含まれる
。

この発明で、低級アルキル基、低級アルコキシ基などで
用いた用語〈低級〉とは、Ｃｌ−Ｃ６の炭素原子を含有
する基を意味する。具体的には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ／に
、インペンチルのような低級アルキル基；メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシのよう
な低級アルコキシ基：メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基；メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオのような低級アルキルチオ基が挙げら
れる。

また、低級アルケニル基及び低級アルキニル基には、ビ
ニル、アリル、インプロペニル、２−ブテニル、１．８
−ブタジェニル、２−ペンテニル、１．４−ペンタジェ
ニル、ｌ、６−へブタジェニル、ｌ−へキセニル、エチ
ニル、２−７’ロピニルナトが含まれる。

シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシル基などが含まれる。

ハロゲン化アルキル基には、トリフルオロメチル、クロ
ルメチル基などが含まれる。

低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、エト
キシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル基など
が含まれる。

ハロゲン原子には塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子
が挙げられろ。

アラルキル基には、ベンジル、８−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル基などが含まれる。

アリールオキシ基には、フェニルオキシ、ナフチルオキ
シ基などが含まれる。

５もしくは６員の異項ｍｉ＆には、窒素原子、酸素原子
、硫黄原子から選択されたヘテロ原子を１〜８個含有す
る５もしくは６員の異項環基が含まれる。たとえば、フ
リル、テトラヒドロフリル、チェニル、チアゾリル、イ
ンチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピラ
ゾリルなどの５員環の基；ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニルなどの６員環の基が挙げられる
。これらの基は、メチル又はエチルのようなアルキル基
、ハロゲン原子又はフェニル基で置換されてもよい。フ
ェニル基で置換された場合、環内の２つの炭素原子と結
合して縮合環を形成してもよい〇縮合環を形成した場合
の例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル基などが挙げられる。

置換されていてもよいアリールもしくはアラルキル基と
は、フェニル基、ナフチル基、ベンジル、８−フェニル
プロピルなどの非置換のアリールもしくはアラルキル基
、並びにこれらの基の核がハロゲン原子、低級アルキル
パ、低級アルコキシ基及びシアノ基の１〜３個で置換さ
れたものが含まれる。Ｒ１におけるアリール基のｔ換分
は一般に１〜３個が好ましい。Ｒ２とＲ４におけるアリ
ール基もしくはアラルキル基の置換分は一般に１〜８個
が好ましい。さらにＲ８におけるアリール基もしくはア
ラルキル基の置換分も一般に１〜８個が好ましい。

反応に用いる不活性溶媒は、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒が挙げられるが、特にハロゲン系溶媒が好ましい。

一般式（ロ）で表わされる化合物の使用息は一般式（Ｉ
）で表わされる化合物に対して等量以上必要で、２等量
以上使用してもさしたる効果はない。

反応は０°Ｃから用いる溶媒の沸点の範囲で行なわれる
が、好ましくは０°Ｃから８０°Ｃの範囲である。

と記の反応に用いる第８級有機塩基の量は、反応式（Ｉ
）の化合物に対し、化合物（Ｉ）が付加塩でない場合は
１当量以上、付加塩である場合は２当量以上用いた場合
に好結果が得られる。それぞれ２当量以上、４当量以と
用いてもさしたる効果はない。

第８級有機塩基としては、脂肪族もしくは、芳香族第８
級アミンおよび窒素含有複素環基が含まれる。脂肪族第
３級アミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルシクロヘキシルアミンなど、芳香族第３級ア
ミンとしてはＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｏ−トルイジンなど
、窒素含有複素環塩基としては、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン
、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。

（発明の効果）この発明の方法により、従来効率よい合成法のなかった
１、４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカルボキ
サミド化合物を、簡便な操作によって、収率よ〈得るこ
とができるようになった。

以下実施例によって、この発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１゜１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキソ−１
−フェニルメチル−Ｎ−フェニル−８−ピリジンカルボ
キサミド１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキソ−１
−フェニルメチル−３−ピリジンカルボン酸１　ｆ　（
８，８９ｍｍｏｌ　）を塩化メチレン１５ｍ？に溶解し
、この溶液に塩化チオニル０．８５　ｆ、　　０．４６
Ｆ　（８，８９ｍｔｎｏＪ？　）の塩化メチレン６ｚｔ
溶液を水冷上滴下した。同温度でさらに２時間撹拌した
のち、溶媒を減圧上留去して黄色油状物である１、４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキシ−１−フェニ
ルメチルー８−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩を１
．２１得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　ｌ値：　２，８８　（８Ｈ，ｓ
）、　２．４０（８Ｈ，ｓ）　、　５．６６　（２Ｈ，
ｓ）　、　６．７０〜７．５０（５Ｈ，ｍ）　、　７．
１１　（ＩＨ，ｓ）　、　１１．２８（ＬＨ，ｂｒ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　１７９０ｃＩｉ　。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキソ−１
−フェニルメチル−８−ピリジンカルボニルクロリド塩
酸塩１．２ｇを塩化メチレン１５ｇ／に溶解し、この溶
液にトリエチルアミン０．７９１（７，８２ｍｍｏｅ）
とアニリン０．８６Ｎの塩化メチレン５露ｌ溶液を水冷
下に滴下した。室温にもどしてさらに６時間撹拌した。

反応液を分散ロートに移し、飽和重炭酸ナトリウム水、
水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた結
晶残液をトルエンで再結晶して連記化合物を１．０８ｆ
（収率８０％）得た。

融点１８０．５〜１８１．５“Ｃ〔文献値：１７２〜１
７２．５’ｃ（薬学雑誌ｌｏｔ　、４６（１９８１））
］実施例２〜８実施例１の反応例にならって、各々対応する１、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−８−ピリジンカルボン酸を出発原
料として反応することによって次の化合物を得た。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１−（４−メチ
ルフェニルメチル）−４−オキソ−Ｎ−フェニル−８−
ピリジンカルボキサミド（実施例２）、１−（４−クロ
ルフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルーＮ−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−８−
ピリジンカルボキサミド（実施例３）、２−ブチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｔ−
ｔ−ソーＮ−フェニル−１−フェニルｌｆ＆−８−ピリ
ジンカルボキサミド（実施例４）、１−フｆＪレーＮ−
（２，６−ジニチルフエニルン−１、４−ジヒドロ−２
．６−シメチルー４−オキソ−８−ピリジンカルボキサ
ミド（実施例５）、Ｎ−（２．６−ジニチルフエニル）
　−　１．４−ジヒドロ−２．６−’）メチル−４−オ
キソ−１−フェニルメチル−８−ピリジンカルボキサミ
ド（実施例６）、Ｎ−（２．６−ジニチルフエニル）　
−　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−オキソ
−ｌ−（２−）二ニルエチル）−８−ピリジンカルボキ
サミド（実施例７）、２、６−ジエチル−１．４ージヒドロー４ーオキソ−Ｎ
−フェニル−１−フェニルメチル−８−ヒＩ）ジンカル
ボキサミド（実施例８）。

以上の実施例化合物の物性値は表１の通りである０（以下余白、次頁に続く，、）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアリール
基、または基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１、（ｎは１〜
４の整数、Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、Ｃ＿１〜＿１＿１のアルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、５も
しくは６員の異項環基、または置換されていてもよいア
リール基）、Ｒ＿２とＲ＿４は同一または異なつて、水
素原子、Ｃ＿１〜＿１＿１のアルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、置換されてもよいア
リールもしくはアラルキル基、または５もしくは６員の
異項環基、Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シ
アノ基、置換されていてもよいアリールもしくはアラル
キル基、Ｘはハロゲン原子〕の化合物またはその付加塩を不活性溶媒中有機第３級塩
基の存在下で、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿５、Ｒ＿６とＲ＿７は同一または異なつて、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カル
ボキシ基または低級アルコキシカルボニル基）の化合物を反応させて、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中各記号は上記と同じ意味）の化合物を得ることを特徴とするピリドン−８−カルボ
キサミド化合物の製法。