JPH0377869A - アルキレンビスアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬、とりわけ制癌剤として有用なア
ルキレンビスアミド化合物またはその医薬上許容しうる
酸付加塩に関する６ 〔従来の技術〕 特開昭５５−８１８６１号公報には、抗炎症作用および
アラキドン酸誘発血栓症予防作用を有するビスニコチン
酸アミドｔｉＲ導体が、特開昭５６−７５４７４号明細
書には抗血栓作用、抗勃脈硬化作用、血管Ｉ！總抑制作
用等を有する１、２−ビスにコチン酸アミド）プロパン
が開示されている。

〔発明が解決しようとするＩｌ！１１）近年、癌による
死亡、とりわけ肺癌による死亡は著しい増加を示してい
る。しかしながら、この肺癌患者の著しい増加にもかか
わらず、既存の化学療法荊の巾には肺癌、特に肺非小細
ＩＰ！癌に有効な薬物は殆どないのが現状である。した
がって、肺癌、とりわげ肺非小１ｉＩ胞癌に有効な薬物
の開発および副作用ならびに毒性を軽減するために肺癌
に特異的である薬物の開発が望まれている。

〔謀ｎを解決するための手段〕

そこで、本発明者等はこの観点にたって、鋭意研究を重
ねてきた結果、新規なアルキレンビスアミド化合物が肺
癌、特に肺小細胞癌だけでなく、既存制癌剤が効果を示
ざない肺非小細胞癌である大細胞癌、線癌等の肺癌にも
特異的に有効であることを見い出し本発明を完成させた
。

すなわぢ、本発明は一般式 ％式％ により表わされるアルキレンビスアミド化合物またはそ
の医薬上許容されうる酸付加塩に関するい式中、Ｒ１、
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ホルミル基、−ＣＯＯＲ’　　（式中、Ｒ５は水素原
子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す、）によ
り表わそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アル
キル基またはアラルキル基を示すか、またはＲ６Ｒ７は
結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
を示す、）により表わされる蟇またぞれ同一または興な
って水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示
すか、またはＲ１，Ｒ９は結合して隣接する窺ネ原子と
ともに複素環を形成する基を示す。）により表わされる
基を、Ｘ。

Ｙはそれぞれ同一または異なって−ＣＨ−ＣＨ−−Ｎ　
−Ｃ１４−１酸紫原子、硫黄原子またはＮ　　Ｒ１６（
式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わす。

）により表わされる基を、Ａは鎖中に酸素原子、硫黄原
子またばＮ−Ｒ”　（式中、Ｒ”は水素原子、低級アル
キル基またはアシル基を表わす、）を少なくとも１個有
していてもよく、また鎖上に置換基として低級アルキル
基、フェニル基、アラルキル基、オキソ、オキシム（オ
キシムはアルコキシムを含む）またはアミンを存してい
てもよい炭素数が２〜３０個のアルキレン、アルケニレ
ンまたはアルキニレンを表わす、ただし、Ｘ、　Ｙがと
もに−Ｎ＝ＣＨ−１かつＡが炭素数２〜１２個のアルキ
レンであるときは　Ｒ１、Ｒ１、Ｒ＊Ｒａの少なくとも
一つは水素以外の原子または基を示す。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素、コラ素を、低級アルキル基とはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チルなどを、低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第三級ブトキシなどを、−ＧＯＯＲ’においてＲ５
が低級アルキル基である低級アルコキシカルボニル基と
はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニルなどを、アラルキル基とはベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピルまたはベンゼン環がハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基等で置換されたベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピルなどを示す、隣接する窒素原子ととも
に複素環を形成する基としては該窒素原子の他に窒素、
酸素、硫黄原子等のへテロ原子を存していてもよい環状
アミノ化合物があげられ、たとえばピロリジニル、モル
ホリノ、チオモル水リノ、ピペリジノ、ピペラジニル、
ホモピペラジニル等の５〜７員環飽和環状アミノ化合物
およびピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル等の５〜６員
環員環不飽和環状物が含まれる。該環状化合物は置換基
を育していてもよ（、かかる置換基としては低級アルキ
ル基（前記と同義）、低級アルコキシ基（前記と同義）
、アラルキル基（前記ト同義）、アシル基（アセチル、
プロピオニル、ブチリルなど）、フェニル基（１〜３個
のハロゲ。

ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシル基等によって置換されてい
てもよい）等があげられる。

−以下余白− 炭素数２〜３０個のアルキレンとは、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、デカメチレン
、ドデカメチレン、テトラデカメチレン、ヘキサデカメ
チレン、オクタデカメチレン、エイコサメチレン、トリ
アコンタメチレンなどを、炭素数２〜３０個のアルケニ
レンとは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタ
ジェニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキサメチ
レン、ヘキセニレン、オクテニレン、デセニレン、オク
タメチレン、エイコセニレン、ドリアコンテニレンなど
を、炭素数２〜３０個のアルキニレンとはエチニレン、
プロビニレン、ブテニレン、ペンチニレン、ヘキセニレ
ン、ヘキセニレン、オクチニレン、デシニレン、オクタ
メチレン、エイコシニレン、ドリアコンチニレンなどを
示す、これらアルキレン、エルケニレン、アルキニレン
は鎖中に酸素原子、硫黄原子またはＮ　　Ｒｌｌｃ式中
、Ｒ”は水素原子、低級アルキル基またはアシル基（ア
セチル、プロピオニル、ブチリルなど）を表わす、〕を
少なくとも１個、好ましくは１〜３個有していてもよく
、また、鎖上に置換基として低級アルキル基、フェニル
基、アラルキル基、オキソ、オキシム〔オキシムは、ア
ルキル部が炭素数１〜４個であるアルコキシム（メトキ
シム、ニドキシム、プロポキシム、ブトキシムなど）を
含む〕またはアミンを有していてもよい。

一般式（１）の化合物の許容されうる酸付加塩としては
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
およびマレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。また、水和物
も本発明に包含される０本発明の一般式（１）の化合物
におけるシス体、トランス体の幾何異性体、また、不斉
炭素に基づ（光学異性体および立体異性体ならびにそれ
らの混合物はすべて本発明に包含されるものである。

本発明の一般式（１）の化合物ば、一般式「 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物またはその反応性誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸である場
合、反応はジシクロへキシルカルボジイミド、四塩化チ
タン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リン、
五塩化リン）、ジエチルクロロホスファイト、０−フェ
ニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイ
ト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒（反応を妨げない限
りいかなるものでもよく、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフランなど、またはこれらの任意の混合溶媒
であり、適当に選択して用いることができる。

）中、冷却下または室温あるいは加温下に数時間から数
十時間で行なわれる。

一般式（ｍ）の化合物の反応性誘導体として酸ハロゲン
化物（酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物など）を用いる
場合、反応は適当な溶媒（反応を妨げない限りいかなる
ものでもよく、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、またはこれらの任意の混合溶
媒）中、脱酸剤（たとえばＩ・リエチルアミン、。ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基や炭酸す
ｌ・リウノ・、Ｒ酸カリウム、重炭酸すｌ・リウＬ等の
無機塩基）の存在下６：−冷却下または室温下あるいは
加温下に数時間から数十時間で行なわれる。

一般式（Ｉｌ’ｌ）の化合物の反応性誘導体として対称
型酸無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキル
リン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物等
の混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶媒（テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの任意の
溶媒）中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の三級塩基の存
在下、冷却下、室温またｊ，木加Ａ下に数時間からだ（
十時間で行なわれる，、 一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としＣ酸イミ
ダゾリＩで、酸ビ１１す・ソド、２，４−ジメチルアニ
リン等の活’！”：Ｅ　”’ｆアミド用いる場合、反応
は不活性溶媒（反応を妨げない限りいかなるものでもよ
く、たとえばメ千・ルアルコール、エチルアルコール、
プロピルアルコトール、イソブｌ］ピルアルコール、ブ
チルアルコール、イソブチル”アル゛］・ール等のアル
コール類、塩化メチｊ／ン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハ１．１ゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のＪ、ステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類、、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類またばこれらの任意の混合溶媒）中、室温また
は加温下に数時間から数十時間で行なわれる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体がエステル（
メチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステルなど）である場合、反応は
不活性溶媒（反応を妨げない限りいかなるものでもよく
、たとえばメチルアルコール、エチルアルコール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コール、イソブチルアルコール等のアルコール類、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド等のアミド類、またはこれらの
任意の混合溶媒）中、室温または加温下、望ましくは加
熱還流下に数時間から数十時間で行なわれる。

一般式（１）の化合物において、ＹがＸと等しく、かつ
Ｒ３，Ｒ’がそれぞれＲＩ、Ｒ１と同一の原子または基
である化合物は、一般式％式％（） （式中、Ａは前記と同義である。） により表わされる化合物と、それに対して２倍モル量ま
たはそれ以上の一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物またはその反応性誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。

反応条件としては、一般式（ＩＩＩ）の化合物を２倍モ
ル量またはそれ以上の一般式（Ｖ）の化合物に替える以
外は前記方法における反応条件と同一である。

−ａ式（１）の化合物においてＲ１，Ｒ１の一方および
／またはＲ３，Ｒ４の一方または両方が一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより製造することができ
る。

一以下余白一 （式中、Ｚｌ、Ｚｚの一方および／またはＺｌ　＋Ｚ々
の一方はハロゲン原子を示す＊　Ｚｌ　＋　　Ｚｌおよ
びＺｓ　、Ｚｌにおいてハロゲン原子を示さないものは
それぞれＲ１，Ｒ茸の一方およびＲ３，Ｒ４の一方にお
いて定義された置換基を示す、他の各記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物と一般式 反応は不活性溶媒（反応を妨げない限りいかなるもので
もよく、たとえばメチルアルコール、エチルアルコール
、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチ
ルアルコール、イソブチルアルコール、第三級ブチルア
ルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル
、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニリ
ル、プロピオニ！・リル等のニトリル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化７に索類、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等およびそれらの任意の混合溶媒）中
、脱酸剤（たとえばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど）の存在下に行な
われる０反応温度、反応時間は特に限定されるものでな
く、通常０℃から溶媒の沸点温度で数時間から数十時間
で行なわれる。

かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は再結晶法、ク
ロマト法等の常法を単独または適宜組合せることにより
、単離精製することができる。本発明化合物は不斉炭素
を有するが、全ての光学異性体およびそれらの混合物は
本発明範囲に包含されるものである。ラセミ化合物は所
望により、たとえば光学的に活性な酸（酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、タルドラニル酸、ジベンゾイル酒石酸など
）を作用させて分割することができる。光学活性原料化
合物を用いて所望する立体配置を有する化合物を立体選
択的に得ることもできる。また、クロマト法（カラムク
ロマト、液体クロマト）によっても分離、分取すること
ができる。

本発明化合物は塩酸、臭化水素酸、ｇ酸、リン酸等の無
機酸またはマレイン酸、フマール酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、？−１−、ルエンスル
ホン酸等の有＠酸と常法にしたかって処理することによ
り、前記した医薬上許容される酸付加塩とすることがで
きる。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物は制癌作用、特に肺小細胞癌および既存制
癌剤が効果を示ざない肺非小細Ｉｌｉ！癌に対しすぐれ
た効果を示し、制癌剤として極めて有用であるや 本発明化合物のこのような効果は、たとえば以下に示す
ような３−　（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル
）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴ
Ｔ）を用いた色素法［（Ｃｏｒ前１−ｃＴｈａｅｉら：
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　　４７　　、９３６〜９４２（
１９Ｂ？）。

Ｍａｓｍａｎ　：　　Ｊ、ｌｍ５ｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　　６５　＊　５５〜６３　（１９８３）　）によ
りヒト培養腫瘍細胞に対する細胞毒性作用によって確か
めることができる。

すなわち、ヒト培養腫瘍細胞１０′個（ＰＣ−１３肺大
細胞癌、ＣＣＲＦ−（ＪＭ、Ｔ　ｃｅｌｌ白血病など）
および検体を１００μｊの１０％牛脂児血清（ＰＣ５）
を含むＲＰＭＩ　１６４０培地に懸濁し、９６ウエルマ
イクロテストプレート（ＦＡＬＣＯＮ　３０７２）にて
３７℃、５％員にガス下で７２時Ｂ＠養する。培養後、
１０μｌのＭＴＴ　（５町／１１）を各ウェルに添加し
、さらに４！ｌ＃間３７℃、５％炭酸ガス下で培養した
後、１０９（Ｆデシル硫酸ナトリウム−０゜０１規定塩
酸溶液を１０μβずつ各ウェルに加えた。−晩放置後、
マイクロプレートリーダーを用いて５７０ｎｍにおける
吸光度を測定し、以下の式により抑制率（％ｃｙ　ｔ、
ｏ　ｔａｘ　ｉ　ｔｙ）を算出する。

なお、各検体はジメチルスルホキシドに溶解の後、ＲＰ
旧１６４０培地にて希釈して用い、最終のジメチルスル
ホキシド濃度は０．２５％以下となるよう調整するや 本発明化合物を制癌剤として使用する場合、好ましくは
製薬上許容しうる担体、Ｅ膨剤、希釈剤等と混合して敷
網、顆粒側、錠削、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外
用剤、注射剤、点滴用剤等の形態で患者に安全に投与さ
れうる。投与量は経口投与の場合、通常成人−日当たり
１〜１００■程度であり、これらを１回または数回に分
けて投与される。また、本発明化合物は他の制癌側、免
疫賦活剤またはその他の許容しうる薬荊等と併用するこ
とができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−（８−アミノオクチル）ニコチン酸アミド１．７ｇ
、トリエチルアミン３．０ｇのクロロホルム７０ｍ１溶
液へ攪拌、水冷下に６−クロロニコチン酸クロライド１
．８ｇを少しずつ加える。室温で３０分間反応後、２時
間加熱還流する。冷後、反応液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残金の結晶
をエタノール−イソプロピルエーテルより再結晶すると
、融点１３９〜１４２℃の白色結晶ＯＮ−（８−ニコチ
ノイルアミノオクチル）−６−クロロニコチン酸アミド
２、Ｏｇが得られる。

実施例２ Ｎ−（６−アミノヘキシル）ニコチン酸アミド・２臭化
水素酸塩３７．５　ｇをクロロホルム４００■ｌに加え
、次いでトリエチルアミン４０閣１を加え１時間攪拌し
た後、水冷下、４−ヨード安息香酸クロライド２６．７
　ｇを少量ずつ加える。室温で１時間反応後、３時間還
流する。冷後、水を加えて３０分間攪拌後、不溶物を濾
取し、エタノールより再結晶すると、融点２００〜２０
４℃の白色結晶のＮ−（６−（４−ヨードニコチノイル
アミノ）ヘキシル〕ニコチン酸アミド３５．　Ｏｇが得
られる。

実施例３ ６−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルニコチン酸３．０ｇ
、オクタメチレンジアミン１．０ｇをジメチルホルムア
ミド３０蒙ｌに溶解し、水冷下、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド３．３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール２．２ｇを加え、室温で１０時間反応させる。不
溶物を濾去後、濾液に水を加えた後、分離する結晶を濾
取し、アセトニトリルより再結晶すると、融点１２７〜
１３０℃のＮ、Ｎ’−オクタメチレンビス（（６−Ｎ、
Ｎ−ジエチルカルバモイル）ニコチン酸アミド〕２．７
ｇが得られる。

実施例４ Ｎ−（６−ニコチツイルアミノヘキシル）−６−クロロ
ニコチン酸アミド３．Ｏｇ、イミダゾール５．０ｇ、炭
酸カリウム５．０ｇをジメチルホルムアミド４０ｍ１中
に加え、１００℃で２５時間攪拌する。冷後、不溶物を
濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残金に水を加え、分
離する結晶を濾取し、シリカゲル（５０ｇ）のカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール（１００：　
５）より溶出する両分から得られた結晶をエタノールよ
り再結晶すると、融点１９５〜１９８℃の白色結晶のＮ
−（６−ニコチツイルアミノヘキシル）−６−（１−イ
ミダゾリル）ニコチン酸アミド１．８ｇが得られる。

実施例５ Ｎ−（８−ニコチノイルアミノオクチル）−６−クロロ
ニコチン酸アミド２．　Ｏｇ　、イミダゾール１．７５
ｇ、炭酸カリウム１．０ｇをジメチルホルムアミド３０
■ｌ中に加え８０℃で１４時間攪拌後、１００℃でさら
に８時間反応させる。冷後、反応液を水にあけ、分離す
る結晶を濾取し水洗後、シリカゲル（１００ｇ）のカラ
ムクロマトに付す。

クロロホルム−メタノール（１００：　５）より溶出す
る百分から得られた結晶をクロロホルム−メタノール−
酢酸エチルの混合溶媒より再結晶すると、融点１８７〜
１９０℃の白色結晶のＮ−（８−ニコチノイルアミノオ
クチル）　−６−（１−イミダゾリル）ニコチン酸アミ
ド１．Ｏｇが得られる。

実施例６ Ｎ−（６−（４−＝ａミードベンゾイルアミノへキシル
〕ニコチン酸アミド４．Ｏｇ、イミダゾール４．０ｇ、
炭鮫カリウム３．０ｇ、、ｔＪｌ粉００３ｇ１フッ化カ
リウム０゜３ｇをジメチルホルムアミド６０ｍ１中に加
え、１３０℃で１８時間加熱撹拌ずＺ１ｅ冷後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。

残香に水を加え、分離する結晶を濾取し、アセトニトリ
ル−イソプロピルアルコールの混合溶媒より再結晶する
と、融点１７７〜・１８０℃の白色結晶のＮ−（６−（
４−（１−イミダゾリル）ベンゾイルアミノコヘキシル
）ニコチン酸アミド２．４ｇが得られる。

前記実施例と同様な方法により、たとえば次の化合物が
得られる。

（７）　　　Ｎ−（６−ニコチノイルアミノヘキシル）
−６−アミノニコチン酸アミド、融点１９７〜２００℃ （８）　　　Ｎ−（６−−ニコチノイルアミノヘキシル
）−６−ピペリジノニコチン酸アミド、融点１４５〜１
４８℃ （９）Ｎ−・（６−ニコチノイルアミノヘキシル）６−
エｊ・キシカルボニルニコチン酸アミド、融点１３４−
１３７℃ （１０）　　Ｎ−（６−ニコチノイルアミノヘキシル）
−６−（２−メチル−１−イミダゾ゛すＪし）ニコチン
酸アミｔ’−，，ｍ点１８０〜１８３℃（１１）　　Ｎ
−（６−ニコチノイルアミノヘキシル）−６−（４−メ
チル−１−イミダゾリル）ニコチン酸アミド、融点１８
７へ・１９０℃ （１２）　　Ｎ−（６−ニコチノイルアミノヘキシル）
−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチ
ン酸アミド、融点２０５〜・２０８℃（１３）　　Ｎ−
（６−ニコチノイルアミノヘキシル）２−クロロ−６−
メチルニコチン酸アミド、融点１１４−１１７℃ （１４）　　Ｎ−（６−ニコチノイルアミノヘキシル）
−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルニコチン酸ア
ミド、融点１２３へ・１２７℃ （１５）　　Ｎ、　Ｎ’　　−オクタメチレンビス（６
−アミノニコチン酸アミド）、融点２６２−・２６５℃
（分解）（１６）　　Ｎ、　Ｎ’　　−へキサメチレン
ビス（６−ピペリジノニコチン酸アミド）、融点２２４
〜２２７℃、２塩酸塩の融点２６６”２７０℃（分解）
（１７）　　Ｎ、　Ｎ”　−へキサメチレンビス（６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸アミド）
、融点２３５〜２３７℃ （１８）　　Ｎ、　Ｎ’　　−へキサメチレンビス（６
−（１−イミダゾリル）ニコチン酸アミド〕、融点２２
５〜２２８℃、２塩酸塩の融点２８３〜２８７℃（分解
）（１９）　　Ｎ、　Ｎ’−オクタメチレンビス（６−
（１−イミダゾリル）ニコチン酸アミド）、融点２１８
〜２２０℃、２塩酸塩の融点２７８〜２８２℃（分解） （２０）　　Ｎ、　Ｎ’　　−デカメチレンビス（６−
（１−イミダゾリル）ニコチン酸アミド〕、触点２０６
〜２０９℃、２塩酸塩・１水和物の融点２４０〜・２４
３℃（分解） （２１）　　Ｎ、　Ｎ’−オクタメチレンビス〔６−（
ｉ、２．４−）リアゾール−１−イル）ニコチン酸アミ
ド〕、融点２８４〜２８７℃ （２２）　　Ｎ−［６−（４−りｏｏベンゾイルアミノ
）ヘキシル）　ニコチン酸アミド、融点１５８〜・１６
１℃ （２３）　　Ｎ−［６−（４−メトキシベンゾイルアミ
ノ）ヘキシル］ニコチン酸アミド、融点１４９−１５２
℃ （２４）　　Ｎ−（６−（４−（３−メチル−１−ピラ
ゾリル）ベンゾイルアミノコヘキシル）ニコチン酸アミ
ド、融点１７４〜・１７７℃ （２５）　　Ｎ　　　（６（４（１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）ベゾイルアミノ〕ヘキシル）ニコチン
酸アミド、融点１９７〜２００℃（２６）　　Ｎ−（６
−（５−ヨード−２−メチルベンゾイルアミノ）へキシ
ル〕ニコチン酸アミド、融点１７６〜１７９℃ （２７）　　Ｎ−（６−（５−（１〜イミダゾリル）　
−２−メチルベンゾイルアミノ）ヘキシル）ニコチン酸
アミド、融点１４３〜１４６℃ （２８）　　Ｎ−（６−（２−テノイルアミノ）ヘキシ
ル〕ニコチン酸アミド、融点１４５〜１４８℃（２９）
　　Ｎ−（６−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）ヘキ
シル〕ニコチン酸アミド、融点１４２〜１４５℃ （３０）　　Ｎ、　Ｎ’−オクタメチレンビス（４−（
１−イミダゾリル）ベンズアミド〕、融点１９５〜１９
８℃ （３１）　　Ｎ、　Ｎ’−オクタメチレンビス（５−（
１−イミダゾリル）−２−メチルベンズアミド〕、融点
１９３〜１９６℃ （３２）　　Ｎ、　Ｎ’　　−へキサメチレンビス（２
−ピペリジノニコチン酸アミド）、融点１０４〜１０７
℃ （３３）　　Ｎ、　Ｎ’　　−へキサメチレンビス（６
−ジニチルアミノニコチン酸アミド）、融点１２７〜１
３０℃ （３４）　　Ｎ−（６−（２−クロロニコチノイルアミ
ノ）ヘキシルツー６−ジニチルアミノニコチン酸アミド
、融点８９〜９２℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされるアルキレンビスアミド化合物またはそ
   の医薬上許容されうる酸付加塩。式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ同一または異なって水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ホルミル基、−ＣＯＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５は水素原
   子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）によ
   り表わされる基、▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ同一または異なって水
   素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示すか、
   またはＲ＾６、Ｒ＾７は結合して隣接する窒素原子とと
   もに複素環を形成する基を示す。）により表わされる基
   または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
   ６、Ｒ＾７はそれ ぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基また
   はアラルキル基を示すか、またはＲ＾８、Ｒ＾９は結合
   して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示
   す。）により表わされる基を、Ｘ、Ｙはそれぞれ同一ま
   たは異なって−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、酸素原子
   、硫黄原子またはＮ−Ｒ＾１＾０（式中、Ｒ＾１＾０は
   水素原子または低級アルキル基を表わす。）により表わ
   される基を、Ａは鎖中に酸素原子、硫黄原子またはＮ−
   Ｒ＾１＾１（式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、低級アルキ
   ル基またはアシル基を表わす。）を少なくとも１個有し
   ていてもよく、また鎖上に置換基として低級アルキル基
   、フェニル基、アラルキル基、オキソ、オキシム（オキ
   シムはアルコキシムを含む）またはアミンを有していて
   もよい炭素数が２〜３０のアルキレン、アルケニレンま
   たはアルキニレンを表わす。ただし、Ｘ、Ｙがともに−
   Ｎ＝ＣＨ−、かつＡが炭素数２〜１２個のアルキレンで
   あるときは、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４の少なく
   とも一つは水素以外の原子または基を示す。