JPS60260591A - ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシン - Google Patents
７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンInfo
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- JPS60260591A JPS60260591A JP60103616A JP10361685A JPS60260591A JP S60260591 A JPS60260591 A JP S60260591A JP 60103616 A JP60103616 A JP 60103616A JP 10361685 A JP10361685 A JP 10361685A JP S60260591 A JPS60260591 A JP S60260591A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、リンコマイシンおよびその類似体からの、ク
リンダマイシンを含む７−バロー７−デオキシリンコマ
イシン、ならびにその医薬上許容される形態の改良され
た製法に関する。クリンダマイシンは、医薬」−有用な
性質を有する公知の抗生物質である。
リンダマイシンを含む７−バロー７−デオキシリンコマ
イシン、ならびにその医薬上許容される形態の改良され
た製法に関する。クリンダマイシンは、医薬」−有用な
性質を有する公知の抗生物質である。
発明の背景
７−バロー７−デオキシリンコマイシンの製造方法は公
知である。米国特許第３４３５０２５号、第３４９６１
６３号および第３５０９１２７号はリンコマイシンおよ
びその類似化合物をライドン試薬と反応させ、得られた
生成物を加熱することにより、前記化合物の７−ヒドロ
キシル基ヲハロケン基に置換する方法を開示している。
知である。米国特許第３４３５０２５号、第３４９６１
６３号および第３５０９１２７号はリンコマイシンおよ
びその類似化合物をライドン試薬と反応させ、得られた
生成物を加熱することにより、前記化合物の７−ヒドロ
キシル基ヲハロケン基に置換する方法を開示している。
リンコマイシンおよびその類似化合物を７−クロロ−７
−デオキシ化合物に変えるために塩化チオニルを使用す
ることが米国特許第３４９６１６３号、第３５０９１２
７号および第３５７４１８６号に記載されている。亜硫
酸エステル保護リンコマイシンおよびライドン試薬を用
いることによる７−バロー７−デオキシリンコマイシン
の製造方法が米国特許第３７１４１４１号に記載されて
いる。
−デオキシ化合物に変えるために塩化チオニルを使用す
ることが米国特許第３４９６１６３号、第３５０９１２
７号および第３５７４１８６号に記載されている。亜硫
酸エステル保護リンコマイシンおよびライドン試薬を用
いることによる７−バロー７−デオキシリンコマイシン
の製造方法が米国特許第３７１４１４１号に記載されて
いる。
、ハロゲン原子をヒドロキシル基と置換するのにビルス
マイヤー試薬を使用することが記載されている。アイリ
ンゲスフェルトら、アンゲヴアンド７−− ヒｘ ミー
（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ 、Ａｎｇｅ
ｗ、Ｃｈｅｍ。
マイヤー試薬を使用することが記載されている。アイリ
ンゲスフェルトら、アンゲヴアンド７−− ヒｘ ミー
（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ 、Ａｎｇｅ
ｗ、Ｃｈｅｍ。
）７２．８３６頁（１９６０）およびアイリンゲスフェ
ルトら、ヒエミッシエ ベリヒテ（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅ
ｌｄｅｔ ａｌ 、 Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、 ） ９５．
２６７１頁（１９６３）参照。エバンスら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｅｖａｎｓ ｅ
ｔ ａｌ、 ＪＯＣ） ３３．１０７４頁（１９６８）
は、１０７５頁に、塩化メタンスルホニルおよびジメチ
ルホルムアミドから調製したビルスマイヤー試薬を第一
級ヒドロキシル基の置換に用いることに成功したが、第
二級ヒドロキシル基の置換には使用されないことを開示
している。
ルトら、ヒエミッシエ ベリヒテ（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅ
ｌｄｅｔ ａｌ 、 Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、 ） ９５．
２６７１頁（１９６３）参照。エバンスら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｅｖａｎｓ ｅ
ｔ ａｌ、 ＪＯＣ） ３３．１０７４頁（１９６８）
は、１０７５頁に、塩化メタンスルホニルおよびジメチ
ルホルムアミドから調製したビルスマイヤー試薬を第一
級ヒドロキシル基の置換に用いることに成功したが、第
二級ヒドロキシル基の置換には使用されないことを開示
している。
二酸化イオウが除去されていない、ジメチルホルムアミ
ドおよび塩化チオニル間に形成される付加物の構造は、
フェμら、テトラヘドロン・レターズ（Ｆｅｒｒｅ ｅ
ｔ ａｌ、、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、） ２１６１ （１９
６９）により研究され、またジメチルホルムアミド塩化
チオニル付加物を対応する塩化アミドに転換するための
条件か記載されている〔キカガワら、ケミカル・アンド
・ファーマシューテイカル・ブＬ／ ティア （Ｋｉｋ
ａｇａｗａ ｅｔ ａｌ 、 Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ。
ドおよび塩化チオニル間に形成される付加物の構造は、
フェμら、テトラヘドロン・レターズ（Ｆｅｒｒｅ ｅ
ｔ ａｌ、、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、） ２１６１ （１９
６９）により研究され、またジメチルホルムアミド塩化
チオニル付加物を対応する塩化アミドに転換するための
条件か記載されている〔キカガワら、ケミカル・アンド
・ファーマシューテイカル・ブＬ／ ティア （Ｋｉｋ
ａｇａｗａ ｅｔ ａｌ 、 Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ。
）１９．２６２９ （１９７１）参照〕。ボスハードら
、ヘルベシア・ヒミカ・アクタ（Ｂｏｓｓｈａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ。
、ヘルベシア・ヒミカ・アクタ（Ｂｏｓｓｈａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ。
Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、 ） ４２．１６
１５３ （１９５９）はカルボン酸の酸塩化物への転換
においてジメチルホルムアミドを触媒として使用するこ
とを開示している。
１５３ （１９５９）はカルボン酸の酸塩化物への転換
においてジメチルホルムアミドを触媒として使用するこ
とを開示している。
ヘツプバーンら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ンサイ
エティ・パーキンエ（Ｈｅｐｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ 、
Ｊ。
エティ・パーキンエ（Ｈｅｐｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ 、
Ｊ。
Ｃ；ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ ） ７５
４ （１９７６） およびヘツプバーンら、ケミストリ
ー・アンド・インダストリー（Ｈｅｐｂｕｒｎ ｅｔ
ａｌ 、Ｃｈｅｍ、＆、 Ｉｎｄ、） ６６４（１９７
４）は、ヒドロキシル基を塩素または臭素と置換するた
めに、ビルスマイヤー試薬から得た塩化アミドを使用す
ることを記載している。しかし、このヒドロキシル基を
含有する化合物は比較的単純なアルコールであって、リ
ンコマイシン分子の複雑さとはかけはなれたものである
。
４ （１９７６） およびヘツプバーンら、ケミストリ
ー・アンド・インダストリー（Ｈｅｐｂｕｒｎ ｅｔ
ａｌ 、Ｃｈｅｍ、＆、 Ｉｎｄ、） ６６４（１９７
４）は、ヒドロキシル基を塩素または臭素と置換するた
めに、ビルスマイヤー試薬から得た塩化アミドを使用す
ることを記載している。しかし、このヒドロキシル基を
含有する化合物は比較的単純なアルコールであって、リ
ンコマイシン分子の複雑さとはかけはなれたものである
。
塩化メシルおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物
を用いてヘキサピラノシドの第１級基を塩素で置換する
ことかエドワーズら、テトラヘドロン・レターズ（Ｅｄ
ｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ、 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ ） ２３６９ （１９７３）により記載
されている。
を用いてヘキサピラノシドの第１級基を塩素で置換する
ことかエドワーズら、テトラヘドロン・レターズ（Ｅｄ
ｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ、 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ ） ２３６９ （１９７３）により記載
されている。
塩化アミドによるヌクレオシドのハロゲン化かドブズら
、テトラヘドロン・レターズ（Ｄｏｂｓ ｅｔａｌ Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ）１６５ （
１，９６９）により記載されている。
、テトラヘドロン・レターズ（Ｄｏｂｓ ｅｔａｌ Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ）１６５ （
１，９６９）により記載されている。
先行文献には、本発明の方法の反応と似た反応において
、ビルスマイヤー試薬およびこれより得られる塩化アミ
ドの両方の使用が記載されているが、それは、よくても
、非常に混乱した記載である。このことは、特に、ビル
スマイヤー試薬を使用するのか、あるいはこれより二酸
化イオウを除去し、得られた塩化アミドを使用するのが
好ましいのかどうかという点に関してあてはまる。
、ビルスマイヤー試薬およびこれより得られる塩化アミ
ドの両方の使用が記載されているが、それは、よくても
、非常に混乱した記載である。このことは、特に、ビル
スマイヤー試薬を使用するのか、あるいはこれより二酸
化イオウを除去し、得られた塩化アミドを使用するのが
好ましいのかどうかという点に関してあてはまる。
本発明者は、ビルスマイヤー試薬よりも塩化アミドを用
いてリンコマイシン型化合物を７−ノ＼ロー７−ジオキ
シリンコマイシン型化合物に転換することにより、収率
が増大し、質の向上した生成物が得られることを見出し
た。
いてリンコマイシン型化合物を７−ノ＼ロー７−ジオキ
シリンコマイシン型化合物に転換することにより、収率
が増大し、質の向上した生成物が得られることを見出し
た。
発明の概要
７−バロー７−デオキシリンコマイシンおよびその類イ
リ物質は、（ａ）リンコマイシンまたはリンコマイシン
の類似物質をハロゲン化アミドと反応させてリンコマイ
シン付加物を形成し、（ｂ）工程（ａ）て形成された付
加物を加熱して、リンコマイシンの７−バロー７−デオ
キシ付加物を形成し、（Ｃ）（ｂ）テ形成された７−バ
ロー７−デオキシ付加物を加水分解シ、（ｄ）７−バロ
ー７−デオキシ化合物を単離することにより製造される
。ビルスマイヤー試薬よりもハロゲン化アミドを用いる
利点としては、７−バロー７−デオキシリンコマイシン
の収率の向上および副生成物量の減少が挙けられる。本
発明の方法の他の利点は、生成物の収率または質に不利
な影響を与えることなく水和リンコマイシンを用い得る
ことである。
リ物質は、（ａ）リンコマイシンまたはリンコマイシン
の類似物質をハロゲン化アミドと反応させてリンコマイ
シン付加物を形成し、（ｂ）工程（ａ）て形成された付
加物を加熱して、リンコマイシンの７−バロー７−デオ
キシ付加物を形成し、（Ｃ）（ｂ）テ形成された７−バ
ロー７−デオキシ付加物を加水分解シ、（ｄ）７−バロ
ー７−デオキシ化合物を単離することにより製造される
。ビルスマイヤー試薬よりもハロゲン化アミドを用いる
利点としては、７−バロー７−デオキシリンコマイシン
の収率の向上および副生成物量の減少が挙けられる。本
発明の方法の他の利点は、生成物の収率または質に不利
な影響を与えることなく水和リンコマイシンを用い得る
ことである。
製造された７−バロー７−デオキシ化合物およびリンコ
マイシン型出発物質の例を後記の構造式表に示す。これ
らはクリンダマイシン（１）およびリンコマイシン（■
）である。製法の概略を後記チャートに示す。
マイシン型出発物質の例を後記の構造式表に示す。これ
らはクリンダマイシン（１）およびリンコマイシン（■
）である。製法の概略を後記チャートに示す。
発明の詳説
工程（ａ）において遊離形態あるいは無水または水和物
塩としてのリンコマイシンまたはその類似物質をハロゲ
ン化アミドと反応させる。塩化アミド、特にＮ−ホルミ
ルピペラジンおよびジメチルホルムアミドから調製した
ものが好ましい。この反応は溶媒の存在下で約−１０°
Ｃ〜４０℃にて数分〜数時間の反応時間で行なう。好ま
しい反応温度および時間は、各々０〜５°Ｃおよび１０
〜３０分であ−る。使用し得る溶媒には、塩化メチレン
、１，２−ジクロロタン等の塩化炭化水素；種々の塩化
芳香族化合物（即ち、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等）ニアセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼ
ン、その混合物が包含され、過剰の塩化アミドまたはそ
の親アミドでさえも溶媒として用い得る。好ましい溶媒
としては、塩化メチレンおよびトルエンの１：１溶液；
ジクロロエタンまたは塩化メチレンが挙げられる。リン
コマイシン１当量につき約３〜６当量のハロゲン化アミ
ドを用いる。好ましい割合は約４または５対１である。
塩としてのリンコマイシンまたはその類似物質をハロゲ
ン化アミドと反応させる。塩化アミド、特にＮ−ホルミ
ルピペラジンおよびジメチルホルムアミドから調製した
ものが好ましい。この反応は溶媒の存在下で約−１０°
Ｃ〜４０℃にて数分〜数時間の反応時間で行なう。好ま
しい反応温度および時間は、各々０〜５°Ｃおよび１０
〜３０分であ−る。使用し得る溶媒には、塩化メチレン
、１，２−ジクロロタン等の塩化炭化水素；種々の塩化
芳香族化合物（即ち、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等）ニアセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼ
ン、その混合物が包含され、過剰の塩化アミドまたはそ
の親アミドでさえも溶媒として用い得る。好ましい溶媒
としては、塩化メチレンおよびトルエンの１：１溶液；
ジクロロエタンまたは塩化メチレンが挙げられる。リン
コマイシン１当量につき約３〜６当量のハロゲン化アミ
ドを用いる。好ましい割合は約４または５対１である。
リンコマイシン付加物を回収するのに、蒸発、結晶化お
よびその組合せ等の常法を用い得る。
よびその組合せ等の常法を用い得る。
生成物を脱色し、かつ収率を増大させるために阻害剤で
ある３−【−ブチル−４−ヒドロキシー５−メチルフェ
ニルスルフィドを反応混合物に添加する場合もあるが、
この利点については疑わしい。
ある３−【−ブチル−４−ヒドロキシー５−メチルフェ
ニルスルフィドを反応混合物に添加する場合もあるが、
この利点については疑わしい。
工程（ｂ）において、リンコマイシン付加物ヲ約５０〜
７５℃に、約２〜４０時間加熱すると、リンコマイシン
の７−バロー７−デオキシ付加物が得られる。この工程
の温度は、用いるハロゲン化アミドに依存する。用いる
ハロゲン化アミドがＮ−ホルミルピペラジンまたはジメ
チルホルムアミドおよび塩化チオニルの反応により調製
される場合、採用される温度は約５５℃〜６５℃である
。
７５℃に、約２〜４０時間加熱すると、リンコマイシン
の７−バロー７−デオキシ付加物が得られる。この工程
の温度は、用いるハロゲン化アミドに依存する。用いる
ハロゲン化アミドがＮ−ホルミルピペラジンまたはジメ
チルホルムアミドおよび塩化チオニルの反応により調製
される場合、採用される温度は約５５℃〜６５℃である
。
工程（Ｃ）において、７−バロー７−デオキシ付加物を
塩基の冷溶液中でクエンチングすることにより加水分解
して７−バロー７−デオキシリンコマイシンを得る。い
かなる水性塩基も使用し得る。
塩基の冷溶液中でクエンチングすることにより加水分解
して７−バロー７−デオキシリンコマイシンを得る。い
かなる水性塩基も使用し得る。
塩基の使用量は、反応混合物が強酸性にならないように
するのに十分な量である。水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムが特に有効である。生成物は再結晶、蒸発、
抽出、クロマトグラフィーまたはその組合せにより回収
し得る。
するのに十分な量である。水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムが特に有効である。生成物は再結晶、蒸発、
抽出、クロマトグラフィーまたはその組合せにより回収
し得る。
本発明の製法の出発物質はリンコマイシンまたはその類
似物質およびホルムアミドをハロゲン化チオニル、ホス
ゲン、塩化オキサリル、ペンタハロゲン化リン等の前記
のアイリンゲスフェルトら、アンゲヴアンドト・ヒエミ
ー（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ ｅｔａｌ 、 Ａｎｇｅ
ｗ、 Ｃｈｅｍ、 ） ニより記載されティるような試
薬と反応させることにより調製されたハロゲン化アミド
である。
似物質およびホルムアミドをハロゲン化チオニル、ホス
ゲン、塩化オキサリル、ペンタハロゲン化リン等の前記
のアイリンゲスフェルトら、アンゲヴアンドト・ヒエミ
ー（Ｅｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ ｅｔａｌ 、 Ａｎｇｅ
ｗ、 Ｃｈｅｍ、 ） ニより記載されティるような試
薬と反応させることにより調製されたハロゲン化アミド
である。
リンコマイシンは公知の抗生物質であり、これおよびそ
の類似体の製造方法は公知であって、米国特許第３０８
６９１２号および第３１５５５８０号に示されている。
の類似体の製造方法は公知であって、米国特許第３０８
６９１２号および第３１５５５８０号に示されている。
前記特許の記載に加えて、リンコマイシンの類似物質は
、米国特許第３３８０９９２号中で、保護リンコマイシ
ンおよびメチルｌ−’Ｊンコサミニド、リンコマイシン
−３，４−アセトニド、３．４−（パラ−【−ブチルベ
ンジリデン）−リンコマイシン、３，４−クミリデノー
りンコマイシンおヨヒ３．４−ベンジリデン−リンコマ
イシン等の類似体が例として挙げられる。本発明。
、米国特許第３３８０９９２号中で、保護リンコマイシ
ンおよびメチルｌ−’Ｊンコサミニド、リンコマイシン
−３，４−アセトニド、３．４−（パラ−【−ブチルベ
ンジリデン）−リンコマイシン、３，４−クミリデノー
りンコマイシンおヨヒ３．４−ベンジリデン−リンコマ
イシン等の類似体が例として挙げられる。本発明。
においで用いるリンコマイシンおよびその類似体は遊離
塩基およびその塩を意味する。塩は無水物または水和物
である。
塩基およびその塩を意味する。塩は無水物または水和物
である。
ハロゲン化アミドは公知であり、公知の方法により調製
される〔「イミニウム・ソルツ・イン・オーガニック・
ケミストリー」第９巻、アドバンシズ・イン・オーガニ
ック・ケミストリー第２部、エイチ・ボーメおよびエイ
チ・ジ・ビー手編（“Ｉｍｉｎｉｕｍ ５ａｌｔｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖａ１９゜
ｐａｒｔ ２ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
される〔「イミニウム・ソルツ・イン・オーガニック・
ケミストリー」第９巻、アドバンシズ・イン・オーガニ
ック・ケミストリー第２部、エイチ・ボーメおよびエイ
チ・ジ・ビー手編（“Ｉｍｉｎｉｕｍ ５ａｌｔｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖａ１９゜
ｐａｒｔ ２ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
ＨｏＢｏｈｍｅ ＆Ｈ０Ｇ、 Ｖｉｅｈｅ、 ｅｄ、
Ｗｉｌｅｙ （１９７９）参照〕。本発明の方法におい
て用いられるハロゲン化アミドは構造式表に示す式（Ｉ
［）で示される。
Ｗｉｌｅｙ （１９７９）参照〕。本発明の方法におい
て用いられるハロゲン化アミドは構造式表に示す式（Ｉ
［）で示される。
式中、ｈａｌは臭素または塩素原子；に□およびＲ２は
同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８のア
ルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって（１）４〜８個の環原子を有する炭素および窒素
原子を含む複素環および（１１）モルホリノから選ばれ
る複素環を形成する基からなる群より選ばれる基である
。了り−ルなる語はフェニル、置換フェニル、ナフチル
、置換ナフチＪしおよびハロゲン化アミドとリンコマイ
シンまたはその類似体間の反応を阻害しないかまたは阻
害する置換基を有さない他のアリール基を意味する。複
素環としては、ピペリジノ、Ｎ−置換ピペラジノ、およ
びピロリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、およびオクタヒ
ドロアゾジノが挙げられる。これらは、ハロゲン化源を
ホルムアミドと反応させることにより調製し得る。ハロ
ゲン化源としては、臭化チオニル、塩化チオニル、ホス
ゲン、塩化オキサリル、五塩化リン、五臭化リンおよび
二臭化カルボニルが挙げられる。塩化チオニルの場合は
、反応は典型的には溶媒の存在下で約３０〜６０℃の温
度にて約１０分〜３時間、真空下にて行なう。好ましい
反応温度および時間は、適用する真空に応じて、約４０
〜５０℃および１０分〜１時間である。本発明の方法に
おいては、採用する条件は混合物から実質的に二酸化イ
オウを除去するのに十分なものである必要がある。二酸
化イオウが残存していることは生成物の収率および純度
に対して非常に不利であると考えられる。これは該反応
条外下で不安定と考えられる種であって、その構造も反
応の立体選択性に不利な影響を及ぼし得る３゜４−亜硫
酸エステルが形成されるために起こると考えられる。
同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８のア
ルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって（１）４〜８個の環原子を有する炭素および窒素
原子を含む複素環および（１１）モルホリノから選ばれ
る複素環を形成する基からなる群より選ばれる基である
。了り−ルなる語はフェニル、置換フェニル、ナフチル
、置換ナフチＪしおよびハロゲン化アミドとリンコマイ
シンまたはその類似体間の反応を阻害しないかまたは阻
害する置換基を有さない他のアリール基を意味する。複
素環としては、ピペリジノ、Ｎ−置換ピペラジノ、およ
びピロリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、およびオクタヒ
ドロアゾジノが挙げられる。これらは、ハロゲン化源を
ホルムアミドと反応させることにより調製し得る。ハロ
ゲン化源としては、臭化チオニル、塩化チオニル、ホス
ゲン、塩化オキサリル、五塩化リン、五臭化リンおよび
二臭化カルボニルが挙げられる。塩化チオニルの場合は
、反応は典型的には溶媒の存在下で約３０〜６０℃の温
度にて約１０分〜３時間、真空下にて行なう。好ましい
反応温度および時間は、適用する真空に応じて、約４０
〜５０℃および１０分〜１時間である。本発明の方法に
おいては、採用する条件は混合物から実質的に二酸化イ
オウを除去するのに十分なものである必要がある。二酸
化イオウが残存していることは生成物の収率および純度
に対して非常に不利であると考えられる。これは該反応
条外下で不安定と考えられる種であって、その構造も反
応の立体選択性に不利な影響を及ぼし得る３゜４−亜硫
酸エステルが形成されるために起こると考えられる。
ハロゲン化アミドは、常法により反応混合物から回収し
得る。塩化チオニルおよびＮ−ホルミルピペリジンまた
はジメチルホルムアミドが、タリンダマイシンの調製に
おいて用いられる好ましい試薬である。
得る。塩化チオニルおよびＮ−ホルミルピペリジンまた
はジメチルホルムアミドが、タリンダマイシンの調製に
おいて用いられる好ましい試薬である。
実施例
つぎに調製例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、これらに限定されるものではない。
く説明するが、これらに限定されるものではない。
調製例１
塩化Ｎ−（クロロメチレン）−ピペリジニウム乾燥窒素
雰囲気下の無水ジエチルエーテル（１，５１）中Ｎ−ホ
ルミルピペリジン（１７ｏｖ１１．５０モル）溶液を５
℃にて激しく攪拌しながらガス状ホスゲン（１４２ｙ、
１．４４モル）で１．５時間かけて処理する。水浴で冷
却し、１２℃以下の温度を維持する。得られた白色固体
を乾燥窒素雰囲気下、真空下で沖過して収率９４，４％
Ｃ２２８９，１，３６モル）で塩化Ｎ−（／１０ロメチ
レン）−ピペリジニウムを得る。
雰囲気下の無水ジエチルエーテル（１，５１）中Ｎ−ホ
ルミルピペリジン（１７ｏｖ１１．５０モル）溶液を５
℃にて激しく攪拌しながらガス状ホスゲン（１４２ｙ、
１．４４モル）で１．５時間かけて処理する。水浴で冷
却し、１２℃以下の温度を維持する。得られた白色固体
を乾燥窒素雰囲気下、真空下で沖過して収率９４，４％
Ｃ２２８９，１，３６モル）で塩化Ｎ−（／１０ロメチ
レン）−ピペリジニウムを得る。
調製例２
塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタナミニウ
ム 最初にジメチルホルムアミド（１７０ｙ１２．３３モル
）およびホスゲン（２２８ｇ！、２，３１モル）を用い
る以外は調製例１と同様の方法を用いて、２５２ｙ（１
，９７モル）の塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチ
ルメタナミニウムを得る。
ム 最初にジメチルホルムアミド（１７０ｙ１２．３３モル
）およびホスゲン（２２８ｇ！、２，３１モル）を用い
る以外は調製例１と同様の方法を用いて、２５２ｙ（１
，９７モル）の塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチ
ルメタナミニウムを得る。
調製例３
塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニウム最初にＮ−
ホルミルピロリジン（２５８ｙ、２．６０モル）および
ホスゲン（２３ｓｙ、２．４７モル）を用いる以外調製
例１と同様の方法を用いて、収率９６，０％（３６４Ｐ
、２．３７モル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリ
ジニウムを得る。
ホルミルピロリジン（２５８ｙ、２．６０モル）および
ホスゲン（２３ｓｙ、２．４７モル）を用いる以外調製
例１と同様の方法を用いて、収率９６，０％（３６４Ｐ
、２．３７モル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリ
ジニウムを得る。
調製例４
塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリニウム最初にＮ−
ホルミルモルホリン（３４６ｙ、 ３．０１モル）およ
びホスゲン（３０１ｙ、３．０５モル）を用いる以外調
製例１と同様の方法を用いて、収率６５％（３３３ｙ、
３．０１モル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリ
ニウムを得る。
ホルミルモルホリン（３４６ｙ、 ３．０１モル）およ
びホスゲン（３０１ｙ、３．０５モル）を用いる以外調
製例１と同様の方法を用いて、収率６５％（３３３ｙ、
３．０１モル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリ
ニウムを得る。
調製例５
塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリニウム乾燥窒素雰
囲気下１．無水ジエチルエーテル（３００Ｗり中Ｎ−ホ
ルミルモルホリンＣ５０，６ｙ、４４０ミリモル）溶液
を水浴中で激しく攪拌しながらヘキサン（３０，Ｚ）中
塊化オキサリル（５０，８２，４００ミリモル）溶液を
滴下して処理する。
囲気下１．無水ジエチルエーテル（３００Ｗり中Ｎ−ホ
ルミルモルホリンＣ５０，６ｙ、４４０ミリモル）溶液
を水浴中で激しく攪拌しながらヘキサン（３０，Ｚ）中
塊化オキサリル（５０，８２，４００ミリモル）溶液を
滴下して処理する。
３０分間室温まで加温した後、固体生成物を乾燥窒素雰
囲気下で沖過し、真空乾燥して収率９１．５％（６２，
２ｙ、３６６ミリモル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）
モルホリニウム最初ル。
囲気下で沖過し、真空乾燥して収率９１．５％（６２，
２ｙ、３６６ミリモル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）
モルホリニウム最初ル。
調製例６
塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジニウム乾燥窒素雰
囲気下、Ｎ−ホルミルピペラジン（（１２４ｙ、１．１
０モル）を−４℃にて激しく攪拌しながら、３０分かけ
て塩化チオニル（１４４Ｆ。
囲気下、Ｎ−ホルミルピペラジン（（１２４ｙ、１．１
０モル）を−４℃にて激しく攪拌しながら、３０分かけ
て塩化チオニル（１４４Ｆ。
１．２１モル）を滴下して処理する。その際、氷／メタ
ノールにより、温度を０℃以下に保つ。得られた溶液を
真空（約３０ ｍＨ９）を適用して８０分かけて徐々に
５６℃に加温する。塩化メチレン１０ｙｒｅＪＨ３より
トルエン（４０Ｗｌ）の混合物を加え、得られたスラリ
ーを濃縮乾固する（３７℃、約３０、Ｈｙの真空下）。
ノールにより、温度を０℃以下に保つ。得られた溶液を
真空（約３０ ｍＨ９）を適用して８０分かけて徐々に
５６℃に加温する。塩化メチレン１０ｙｒｅＪＨ３より
トルエン（４０Ｗｌ）の混合物を加え、得られたスラリ
ーを濃縮乾固する（３７℃、約３０、Ｈｙの真空下）。
このストリッピング工程を繰り返して、より高真空（約
５ｗＨ７）を適用して（３０〜４２℃、３０分）終濃度
を達成して固体の塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジ
ニウムを得る。
５ｗＨ７）を適用して（３０〜４２℃、３０分）終濃度
を達成して固体の塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジ
ニウムを得る。
調製例７
塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタナミニウ
ム 調製例６と同様にしてジメチルホルムアミド（ミリ ３２．５ｐ、４４５．、％ル）および塩化チオニル（５
８，２ｆ、４９０ミリモル）を用いて塩化Ｎ−（クロロ
メチレン）−Ｎ−メチルメタナミニウムを製造する。
ム 調製例６と同様にしてジメチルホルムアミド（ミリ ３２．５ｐ、４４５．、％ル）および塩化チオニル（５
８，２ｆ、４９０ミリモル）を用いて塩化Ｎ−（クロロ
メチレン）−Ｎ−メチルメタナミニウムを製造する。
実施例に塩酸クリンダマイシン水和物
（ａ）塩酸リンコマイシンの付加物
乾燥窒素雰囲気下でジクロロエタン（１００＋Ｉ１１り
中、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジニラミリ ム（３６，２ｙ、２１５モル）のスラリーを、激し△ く攪拌し水浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシン水
和物（１８，１ｙ、３９，２ミリモル）を数回に分けて
加えて処理し、次いで阻害剤；３，４−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフェニルスルフィド（０，１７ｙ
）で処理して、塩酸リンコマイシンの付加物の溶液を得
る。
中、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジニラミリ ム（３６，２ｙ、２１５モル）のスラリーを、激し△ く攪拌し水浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシン水
和物（１８，１ｙ、３９，２ミリモル）を数回に分けて
加えて処理し、次いで阻害剤；３，４−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフェニルスルフィド（０，１７ｙ
）で処理して、塩酸リンコマイシンの付加物の溶液を得
る。
（ｂ）クリンダマイシン付加物
１（ａ）で得られた混合物を４時間室温に加温し、次い
で温度を１０時間かけて６０℃に上昇させる。
で温度を１０時間かけて６０℃に上昇させる。
６０°Ｃにて４時間後、６５℃にて４時間するとクリン
ダマイシン付加物を含有する混合物が得られる。
ダマイシン付加物を含有する混合物が得られる。
（Ｃ）塩酸タリンダマイシン水和物
１ （１））で得られた付加物の混合物を０℃に冷却し
、次いて氷水（２００ｙ）中水酸化ナトリウム（１７，
２ｙ、４３０ ミＩＪモル）溶液に激しく攪拌しながら
すばやく注ぐ。ｐＨを（塩酸を用いて）１０．５に減少
させ、混合物を室温にて２時間、次いでｐ Ｈ＝ ７で
一夜攪拌する。水浴で冷却しながら塩酸を加えてｐＨを
１．５に調節する。これを次いで塩化メチレン（５０ｍ
（）で５回抽出し、各有機層をＰＨ＝１．５の希塩酸（
７５ｍｅ＋）で３回洗浄する。水性層を合し、（水酸化
ナトリウム水性溶液で）ＰＩ−１＝１０．５に調整し、
塩化メチレン（５０ｍｅ ）で５回抽出する。各有機抽
出物をｐＨ６，２の０．５モル濃度のリン酸緩衝液（７
℃Ｍりにて２回連続的に通して洗浄する。合した有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、濃縮して油状物を
得る。油状物を酢酸エチル（２００、ｅ ）に溶かす。
、次いて氷水（２００ｙ）中水酸化ナトリウム（１７，
２ｙ、４３０ ミＩＪモル）溶液に激しく攪拌しながら
すばやく注ぐ。ｐＨを（塩酸を用いて）１０．５に減少
させ、混合物を室温にて２時間、次いでｐ Ｈ＝ ７で
一夜攪拌する。水浴で冷却しながら塩酸を加えてｐＨを
１．５に調節する。これを次いで塩化メチレン（５０ｍ
（）で５回抽出し、各有機層をＰＨ＝１．５の希塩酸（
７５ｍｅ＋）で３回洗浄する。水性層を合し、（水酸化
ナトリウム水性溶液で）ＰＩ−１＝１０．５に調整し、
塩化メチレン（５０ｍｅ ）で５回抽出する。各有機抽
出物をｐＨ６，２の０．５モル濃度のリン酸緩衝液（７
℃Ｍりにて２回連続的に通して洗浄する。合した有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、濃縮して油状物を
得る。油状物を酢酸エチル（２００、ｅ ）に溶かす。
溶媒を真空下で除去し、このストリッピング工程を繰り
返す。得られた油状物をさらに酢酸エチルに溶かし、５
％活性炭を用いて脱色しく０．９ｙダルコＧ−６０，３
０分）、沖過しくセライト４５４）、再濃縮して油状物
を得る。これを酢酸エチル（８１ｍＮ ）およびエタノ
ール（無水、２３ ｍｅ ）に溶かし、濃塩酸を加えて
（激しく攪拌しながら）、最終ｐＨを０．５にする。得
られたスラリーを室温にて１時間、次いでＱ ’Ｃにて
３０分間攪拌する。固体を沖取し、酢酸エチル（１０−
ｅ ）で洗浄し、真空下で８０℃にて一夜乾燥して９３
．５％（１８，６ｙ、 ３６．６ミリモル）の塩酸クリ
ンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る。この一部（
１７，７ｙ、 ３４．９ミリモル）を水（３０Ｔｎりに
溶かし、溶媒を除去して粘稠性シロップを得る。攪拌し
ながら沸騰アセトン（４１５ｍｅ ）を加え、溶液に種
晶を加え、結晶化の際、室温にゆっくり放冷しなから（
４時間）攪拌する。水浴中で３０分間攪拌後、白色結晶
生成物を枦取し、空気流中で乾燥して９６．９％（１６
，２ｙ、 ３３．８ミリモル）（全収率９０．６％）の
塩酸タリンダマイシン水和物を得る。
返す。得られた油状物をさらに酢酸エチルに溶かし、５
％活性炭を用いて脱色しく０．９ｙダルコＧ−６０，３
０分）、沖過しくセライト４５４）、再濃縮して油状物
を得る。これを酢酸エチル（８１ｍＮ ）およびエタノ
ール（無水、２３ ｍｅ ）に溶かし、濃塩酸を加えて
（激しく攪拌しながら）、最終ｐＨを０．５にする。得
られたスラリーを室温にて１時間、次いでＱ ’Ｃにて
３０分間攪拌する。固体を沖取し、酢酸エチル（１０−
ｅ ）で洗浄し、真空下で８０℃にて一夜乾燥して９３
．５％（１８，６ｙ、 ３６．６ミリモル）の塩酸クリ
ンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る。この一部（
１７，７ｙ、 ３４．９ミリモル）を水（３０Ｔｎりに
溶かし、溶媒を除去して粘稠性シロップを得る。攪拌し
ながら沸騰アセトン（４１５ｍｅ ）を加え、溶液に種
晶を加え、結晶化の際、室温にゆっくり放冷しなから（
４時間）攪拌する。水浴中で３０分間攪拌後、白色結晶
生成物を枦取し、空気流中で乾燥して９６．９％（１６
，２ｙ、 ３３．８ミリモル）（全収率９０．６％）の
塩酸タリンダマイシン水和物を得る。
実施例２：塩酸タリンダマイシン水和物（ａ）塩酸リジ
コ・寸゛イシン水ね布付加物乾燥窒素雰囲気下で、激し
く攪拌し、水浴中で冷却した。ジクロロエタン（５６，
ＩＩり中興法２で調製した塩化Ｎ−（クロロメチレン）
−Ｎ−メチルメタナミニウム（５６１１ｅ ）のスラリ
ーを、塩酸リンコマイシン水和物（１５，Ｏｙ、３２．
５ミリモル）で数回に分けて処理しく１５分）、次いで
３−ｔ−７’チル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ルスルフィド（０，１５ｙ）で処理して、リンコマイシ
ン付加物を得る。
コ・寸゛イシン水ね布付加物乾燥窒素雰囲気下で、激し
く攪拌し、水浴中で冷却した。ジクロロエタン（５６，
ＩＩり中興法２で調製した塩化Ｎ−（クロロメチレン）
−Ｎ−メチルメタナミニウム（５６１１ｅ ）のスラリ
ーを、塩酸リンコマイシン水和物（１５，Ｏｙ、３２．
５ミリモル）で数回に分けて処理しく１５分）、次いで
３−ｔ−７’チル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ルスルフィド（０，１５ｙ）で処理して、リンコマイシ
ン付加物を得る。
（ｂ）クリンダマイシン付加物
２（ａ）で得られた付加物を室温にて２時間加温し、次
いで１０時間かけて６０℃に昇温する。６０℃ｉこて６
時間、次いで６８℃にて５時間後、クリンダマイシン付
加物を含有する溶液を得る。
いで１０時間かけて６０℃に昇温する。６０℃ｉこて６
時間、次いで６８℃にて５時間後、クリンダマイシン付
加物を含有する溶液を得る。
（Ｃ）塩酸クリンダマイシン水和物
（ｂ）で調製した溶液を０°Ｃに冷却し、次いで氷水（
１００ｒ）中水酸化ナトリウム（１０，７ｙ。
１００ｒ）中水酸化ナトリウム（１０，７ｙ。
２６８ミリモル）に注ぎクエンチングする。氷／アセト
ン浴を用いて温度を２１℃以下に保ち、水酸化ナトリウ
ム水性溶液を追加することによりクエンチングの際のｐ
Ｈを６以上に維持する。混合物をｐＨ＝ １０．５、室
温にて２時間、次いでｐＨ＝７にて−夜攪拌する。
ン浴を用いて温度を２１℃以下に保ち、水酸化ナトリウ
ム水性溶液を追加することによりクエンチングの際のｐ
Ｈを６以上に維持する。混合物をｐＨ＝ １０．５、室
温にて２時間、次いでｐＨ＝７にて−夜攪拌する。
前記実施例１と全く同様にして仕上処理および結晶化を
行なうと、９０．４％（１４，９ｙ、２９．４ミリモル
）の塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る
。一部（１４，３ｙ、２８．１ミリモル）から（前記の
如く）収率９４．８％（１２，８ｙ。
行なうと、９０．４％（１４，９ｙ、２９．４ミリモル
）の塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る
。一部（１４，３ｙ、２８．１ミリモル）から（前記の
如く）収率９４．８％（１２，８ｙ。
２６．７ミＩＪモル）、全収率８５．７％の塩酸クリン
ダマイシン水和物を得る。
ダマイシン水和物を得る。
実施例３：塩酸クリンダマイシン水和物（ａ）リンコマ
イシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（８０ｍｅ ）中、
塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニウム（３３，Ｏ
ｙ、２１５ミリモル）のスラリーを、激しく攪拌し、水
浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシン水和物（１８
，Ｏｙ、 ３９．０ミリモル〕で数回に分けて処理し、
次いで阻害剤３−【−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニルスルフィド（０，１８ｙ）で処理して、リ
ンコマイシン付加物の溶液を得る。
イシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（８０ｍｅ ）中、
塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニウム（３３，Ｏ
ｙ、２１５ミリモル）のスラリーを、激しく攪拌し、水
浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシン水和物（１８
，Ｏｙ、 ３９．０ミリモル〕で数回に分けて処理し、
次いで阻害剤３−【−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニルスルフィド（０，１８ｙ）で処理して、リ
ンコマイシン付加物の溶液を得る。
（ｂ）クリンダマイシン付加物
３（ａ）で得られたリンコマイシン付加物の溶液を室温
に１時間加温し、次いで１６時間かけて温度を６０℃に
上昇させる。６０〜６５℃にて４５時間後、クリンダマ
イシン付加物の溶液を得る。
に１時間加温し、次いで１６時間かけて温度を６０℃に
上昇させる。６０〜６５℃にて４５時間後、クリンダマ
イシン付加物の溶液を得る。
（Ｃ）塩酸クリンダマイシン水和物
３（ｂ）で得られた付加物の溶液を０℃に冷却し、次い
で氷水（２００Ｆ）中水酸化、ナトリウム（１５，５１
ｉ１，３８８ミリモル）中に激しく攪拌しながらすばや
く注ぐ。水性水酸化ナトリウム溶液を追加してｐＨを８
以上に維持する。ｐＨを１０，０に調整し、室温にて３
時間攪拌し、次いでｐＨを７．０に下げる。
で氷水（２００Ｆ）中水酸化、ナトリウム（１５，５１
ｉ１，３８８ミリモル）中に激しく攪拌しながらすばや
く注ぐ。水性水酸化ナトリウム溶液を追加してｐＨを８
以上に維持する。ｐＨを１０，０に調整し、室温にて３
時間攪拌し、次いでｐＨを７．０に下げる。
前記の如く仕上処理および結晶化により８９．８％（１
７，８ｐ、３５，０ミリモル）の塩酸クリンダマイシン
のエタノール溶媒和物を得る。溶媒和物の一部（１６，
８ｙ、 ３２．４ミリモル）を実施例２と同様にして、
塩酸クリンダマイシン水和物を得る。収率９４．３％（
１４，６ｙ、３０，５ミリモル）、全収率８４，７％ 実施例４：塩酸クリンダマイシン水和物（−）！酸すン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（９０＝）生塩化Ｎ
−（クロロメチレン）モルホリニウム（３７，１ｙ、２
１８ミリモル、製法４で得たもの）を塩酸リンコマイシ
ン水和物（１８，３ｙ、３９．６ミリモル）を数回に分
けて加えて処理し、次いで３−【−フチルー４−ヒドロ
キシ−５−メチルフェニルスルフィド（０，ｊ９ｐ）で
処理する。残存する固体をジクロロエタン（１０＃＋ｅ
）、次いで塩化メチレン（１０ｍ／）で洗浄して、塩
酸リンコマイシンの付加物の混合物を得る。
７，８ｐ、３５，０ミリモル）の塩酸クリンダマイシン
のエタノール溶媒和物を得る。溶媒和物の一部（１６，
８ｙ、 ３２．４ミリモル）を実施例２と同様にして、
塩酸クリンダマイシン水和物を得る。収率９４．３％（
１４，６ｙ、３０，５ミリモル）、全収率８４，７％ 実施例４：塩酸クリンダマイシン水和物（−）！酸すン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（９０＝）生塩化Ｎ
−（クロロメチレン）モルホリニウム（３７，１ｙ、２
１８ミリモル、製法４で得たもの）を塩酸リンコマイシ
ン水和物（１８，３ｙ、３９．６ミリモル）を数回に分
けて加えて処理し、次いで３−【−フチルー４−ヒドロ
キシ−５−メチルフェニルスルフィド（０，ｊ９ｐ）で
処理する。残存する固体をジクロロエタン（１０＃＋ｅ
）、次いで塩化メチレン（１０ｍ／）で洗浄して、塩
酸リンコマイシンの付加物の混合物を得る。
（ｂ）クリンダマイシン付加物
該混合物を室温に３時間加温し、次いで温度を２時間か
けて４５℃に上昇させる。４５℃にて１６時間、６０℃
にて６時間後、溶液を０℃に冷却する。
けて４５℃に上昇させる。４５℃にて１６時間、６０℃
にて６時間後、溶液を０℃に冷却する。
（Ｃ）塩酸クリンダマ゛イシン水和物
４（ｂ）で得られた溶液を次いで激しく攪拌しながら氷
水（２００ｆ）中水酸化ナトリウム（１７，５２，４３
８ミリモル）溶液にすばやく注ぐ。ｐＨを（塩酸を用い
て）１０．５に調整し、溶液を室温にて３０分間攪拌し
、次いでｐＨをさらに１．５まで下げる。
水（２００ｆ）中水酸化ナトリウム（１７，５２，４３
８ミリモル）溶液にすばやく注ぐ。ｐＨを（塩酸を用い
て）１０．５に調整し、溶液を室温にて３０分間攪拌し
、次いでｐＨをさらに１．５まで下げる。
前述の製法２と同様にして仕上処理および結晶化して７
８．７％（１５，８Ｆ、３１．２ミリモル）の塩酸クリ
ンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る。一部（１４
，４ｙ、２８．４ミリモル）を（実施例１と同様）処理
して、塩酸クリンダマイシン水和物を得る。収率９３．
０％（１２，７）、２６，４ミリモル）、全収率７３．
１％ 実施例５：塩酸クリンダマイシン水和物（ａ）塩酸リン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、激しく攪拌したアセトニトリル（１
５ＩＩ＋／）中熱水塩酸リンコマイシン（１０，７７，
２４，２ミリモル）のスラリーを、アセトニトリル（４
０ｍｅ ）中興法５で得た塩化Ｎ−（クロロメチレン）
モルホリニウム（１８，３ｙ、１０９ミリモル）のスラ
リーで１時間かけて処理して、塩酸リンコマイシン付加
物を得る。
８．７％（１５，８Ｆ、３１．２ミリモル）の塩酸クリ
ンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る。一部（１４
，４ｙ、２８．４ミリモル）を（実施例１と同様）処理
して、塩酸クリンダマイシン水和物を得る。収率９３．
０％（１２，７）、２６，４ミリモル）、全収率７３．
１％ 実施例５：塩酸クリンダマイシン水和物（ａ）塩酸リン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、激しく攪拌したアセトニトリル（１
５ＩＩ＋／）中熱水塩酸リンコマイシン（１０，７７，
２４，２ミリモル）のスラリーを、アセトニトリル（４
０ｍｅ ）中興法５で得た塩化Ｎ−（クロロメチレン）
モルホリニウム（１８，３ｙ、１０９ミリモル）のスラ
リーで１時間かけて処理して、塩酸リンコマイシン付加
物を得る。
（ｂｌクリンダマイシン付加物
５（ａ）で得た付加物を約５２℃にて１時間加熱し、３
０分間還流してクリンダマイシン付加物を得る。
０分間還流してクリンダマイシン付加物を得る。
（Ｃ）塩酸クリンダマイシン付加物
５（ｂ）で得た付加物溶液を０℃に冷却し、無水メタノ
ール（３ｏ−）でクエンチする。室温で一夜攪拌した後
、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、冷水性
（１０％）水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水性層を
酢酸エチルで再抽出し、合した有機層を乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、？７Ｓ過し、活性炭（ダ／Ｉ／：ＩＧ−
５９，０，５）、１時間）を用いて脱色し、沖過しくセ
ライト４５４）、真空下で（４０ｙに）濃縮する。酢酸
エチルを添加しく総重量が６３Ｆになるように）、次い
で無水エタノール（ｘ３＊）を添加し、激しく攪拌しな
がら濃塩酸を滴下して最終ｐＨを１とする。室温にて１
時間攪拌した後、得られた固体を沖取し、恒量となる様
に真空下で乾燥して７８，６％（９，６６１，１９，０
ミリモル）の塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和
物を得る。一部（８，５７ｙ、１６．９ミ！７モル）を
（前記実施例１と同様）モ処理して、塩酸クリンダマイ
シン水和物を得る。収率８９．３％（７，２４ｆ、 １
５．１ミリモル）、全収率７０．２％ 実施例６：塩酸クリンダマイシン水和物（ａ）塩酸リン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、製法６で調製した塩化Ｎ−（クロら
メチレン）ピペリジニウ、ム（３００ｓｄ）を−４℃に
て激しく攪拌しながら２５分かけて塩酸リンコマイシン
水和物（８０，Ｏｆ、１７４ミリモル）を数回に分けて
加えて処理し、次いで３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフェニルスルフィド（０，８０Ｆ）で処理
する。固体残渣を５０−の塩化メチレンで洗いこみ、リ
ンコマイシン付加物の混合物を得る。
ール（３ｏ−）でクエンチする。室温で一夜攪拌した後
、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、冷水性
（１０％）水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水性層を
酢酸エチルで再抽出し、合した有機層を乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、？７Ｓ過し、活性炭（ダ／Ｉ／：ＩＧ−
５９，０，５）、１時間）を用いて脱色し、沖過しくセ
ライト４５４）、真空下で（４０ｙに）濃縮する。酢酸
エチルを添加しく総重量が６３Ｆになるように）、次い
で無水エタノール（ｘ３＊）を添加し、激しく攪拌しな
がら濃塩酸を滴下して最終ｐＨを１とする。室温にて１
時間攪拌した後、得られた固体を沖取し、恒量となる様
に真空下で乾燥して７８，６％（９，６６１，１９，０
ミリモル）の塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和
物を得る。一部（８，５７ｙ、１６．９ミ！７モル）を
（前記実施例１と同様）モ処理して、塩酸クリンダマイ
シン水和物を得る。収率８９．３％（７，２４ｆ、 １
５．１ミリモル）、全収率７０．２％ 実施例６：塩酸クリンダマイシン水和物（ａ）塩酸リン
コマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、製法６で調製した塩化Ｎ−（クロら
メチレン）ピペリジニウ、ム（３００ｓｄ）を−４℃に
て激しく攪拌しながら２５分かけて塩酸リンコマイシン
水和物（８０，Ｏｆ、１７４ミリモル）を数回に分けて
加えて処理し、次いで３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフェニルスルフィド（０，８０Ｆ）で処理
する。固体残渣を５０−の塩化メチレンで洗いこみ、リ
ンコマイシン付加物の混合物を得る。
（ｂ）クリンダマイシン付加物
６（ａ）で得た塩酸リンコマイシン付加物の混合物を徐
々に（３０分）還流に加熱する。溶媒を留去し、トルエ
ン（１７５，／）を一定速度で１．５時間かけて添加し
、最終温度を５２℃とする。１６時間還流し、温度を５
７℃としてクリンダマイシン付加物の混合物を得る。
々に（３０分）還流に加熱する。溶媒を留去し、トルエ
ン（１７５，／）を一定速度で１．５時間かけて添加し
、最終温度を５２℃とする。１６時間還流し、温度を５
７℃としてクリンダマイシン付加物の混合物を得る。
（Ｃ１塩酸クリンダマイシン水和物
６（ｂ）で得た付加物の混合物を０℃に冷却し、冷水（
５００／）中水酸化ナトリウム（４７，Ｏｒ、１．１８
ミリモル）に注ぎクエンチする。実施例１で採用したの
と同様の仕上処理および結晶化により、９７．２％（８
５，６ｓ＋、１６９ミリモル）の塩酸クリンダマイシン
のエタノール溶媒和物を得る。
５００／）中水酸化ナトリウム（４７，Ｏｒ、１．１８
ミリモル）に注ぎクエンチする。実施例１で採用したの
と同様の仕上処理および結晶化により、９７．２％（８
５，６ｓ＋、１６９ミリモル）の塩酸クリンダマイシン
のエタノール溶媒和物を得る。
一部（８５，ＩＰ、１６８ミリモル）を塩酸クリンダマ
イシン水和物に転換する（実施例２と同様）。
イシン水和物に転換する（実施例２と同様）。
収率９３．０％（７４，８ｐ、１５６ミリモル）、全収
率９０．４％。
率９０．４％。
実施例７：塩酸クリンダマイシン水和物実施例６と同様
にして、Ｎ−（クロロメチレン）−メチルメタナミニウ
ムを用いて塩酸リンコマイシン水和物（３２，８ｐ、７
１．２ミリモル）を塩酸クリンダマイシンエタノール溶
媒和物に変える。
にして、Ｎ−（クロロメチレン）−メチルメタナミニウ
ムを用いて塩酸リンコマイシン水和物（３２，８ｐ、７
１．２ミリモル）を塩酸クリンダマイシンエタノール溶
媒和物に変える。
収率８８．９％（３２，１ｙ、６３．３ミリモル）この
一部（３０，５ｙ、６０．６ミリモル）を（前記と同様
にして）塩酸クリンダマイシン水和物に変える。
一部（３０，５ｙ、６０．６ミリモル）を（前記と同様
にして）塩酸クリンダマイシン水和物に変える。
収率９０，１％（２５，９ｔｙ、 ５４．１ミリモル）
、全収率８０．１％ 実施例８：塩酸クリンダマイシン水和物実質的に無水の
塩酸りンコマイシン（カールフィッシャー滴定による水
分含量１．３％）を塩酸リンコマイシン水和物とかえる
以外は、実施例６と同様にＣて、塩酸クリンダマイシン
水和物を得る。
、全収率８０．１％ 実施例８：塩酸クリンダマイシン水和物実質的に無水の
塩酸りンコマイシン（カールフィッシャー滴定による水
分含量１．３％）を塩酸リンコマイシン水和物とかえる
以外は、実施例６と同様にＣて、塩酸クリンダマイシン
水和物を得る。
全収率８６．０％
実施例９
以下に挙げるものをりンコマイシンとかえる以外は実施
例１〜８と同様の方法を用いる。
例１〜８と同様の方法を用いる。
メチルチオリンコサミニド、
リンコマイシン−３，４−アセトニド、３．４−クミリ
デン リンコマイシン、３．４−（ハラ−ｔ−ブチルベ
ンジリデン）リンコマイシン、 ３．４−ベンジリデン リンコマイシンその結果、各々
、以下のものが得られる。
デン リンコマイシン、３．４−（ハラ−ｔ−ブチルベ
ンジリデン）リンコマイシン、 ３．４−ベンジリデン リンコマイシンその結果、各々
、以下のものが得られる。
７−クロロメチルチオリンコサミニド、クリンダマイシ
ン−３，４−アセトニド、３．４−（パラ−【−ブチル
ベンジリデン）クリンダマイシン、 ３．４−クミリデン クリンダマイシン、３．４−ベン
ジリデン クリンダマイシン構造式表 ｏｔ−Ｉ ■ クリンダマイシン（７−バロー７−デオキジリンコマイ
シン）■ リンコマイシン ■ ハロゲン化アミド チャート リンコマイシン リンコマイシン付加物 リンコマイシンの７−バロー７−デオキシ付加物７−ハ
ロー７−デオキシリンコマイシン手続補正書（自発） 昭和６０年６月２１日 特許庁長官 殿 過 １事件の表示 昭和６０年特許願第 １０３６１６ 号２、発明の名称 ７−バロー７−デオキシリンコマイシン３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国ミシガン州、カラマズー、ヘンリ
エツタ・メトリー１３０１８ 名称 ジ・アップジョン・カンノくニー４、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２−１０ 本町ビル内氏名
弁理士（６２１４）青 山 葆 はか ２名５補正命
令の日付 自発 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄７、
補正の内容 別紙のとおり 補正した特許請求の範囲 （ｌＸａ）リンコマイシンおよびその類似体からなる群
から選ばれた化合物を、式： ［式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、Ｒ３およびＲ
７は同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８
のアルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、（１）４〜８個の環原子を有する炭素およ
び窒素原子を含む複素環、および（１１）モルホリノか
らなる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
り選ばれる基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応させ、（ｂ）工程（
ａ）で形成された付加物を過熱して７−バロー７−デオ
キシ付加物を形成させ、（Ｃ）工程（ｂ）で形成した７
−バロー７−デオキシ付加物を水性塩基で加水分解し、 （ｄ）７−バロー７−デオキシリンコマイノン化合物を
単離する 工程からなることを特徴とする７−バロー７−デオキシ
リンコマインンおよびその類似体からなる群より選ばれ
る化合物の製造方法。
ン−３，４−アセトニド、３．４−（パラ−【−ブチル
ベンジリデン）クリンダマイシン、 ３．４−クミリデン クリンダマイシン、３．４−ベン
ジリデン クリンダマイシン構造式表 ｏｔ−Ｉ ■ クリンダマイシン（７−バロー７−デオキジリンコマイ
シン）■ リンコマイシン ■ ハロゲン化アミド チャート リンコマイシン リンコマイシン付加物 リンコマイシンの７−バロー７−デオキシ付加物７−ハ
ロー７−デオキシリンコマイシン手続補正書（自発） 昭和６０年６月２１日 特許庁長官 殿 過 １事件の表示 昭和６０年特許願第 １０３６１６ 号２、発明の名称 ７−バロー７−デオキシリンコマイシン３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国ミシガン州、カラマズー、ヘンリ
エツタ・メトリー１３０１８ 名称 ジ・アップジョン・カンノくニー４、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２−１０ 本町ビル内氏名
弁理士（６２１４）青 山 葆 はか ２名５補正命
令の日付 自発 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄７、
補正の内容 別紙のとおり 補正した特許請求の範囲 （ｌＸａ）リンコマイシンおよびその類似体からなる群
から選ばれた化合物を、式： ［式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、Ｒ３およびＲ
７は同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８
のアルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、（１）４〜８個の環原子を有する炭素およ
び窒素原子を含む複素環、および（１１）モルホリノか
らなる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
り選ばれる基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応させ、（ｂ）工程（
ａ）で形成された付加物を過熱して７−バロー７−デオ
キシ付加物を形成させ、（Ｃ）工程（ｂ）で形成した７
−バロー７−デオキシ付加物を水性塩基で加水分解し、 （ｄ）７−バロー７−デオキシリンコマイノン化合物を
単離する 工程からなることを特徴とする７−バロー７−デオキシ
リンコマインンおよびその類似体からなる群より選ばれ
る化合物の製造方法。
（２）ハロゲン化アミドが塩化アミドである前記第（１
）項の製法。
）項の製法。
（３）塩化アミドが、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ
−メチルメタナミニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン）
ピペリジニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルポリ
ニウム、および塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニ
ウムからなる群より選ばれる耐記第（２）項の製法。
−メチルメタナミニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン）
ピペリジニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルポリ
ニウム、および塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニ
ウムからなる群より選ばれる耐記第（２）項の製法。
（４）工程（ａ）で反応させる化合物がリンコマイシン
であって、製造される化合物がクリンダマイシンである
前記第（２）項または第（３）項の製法。
であって、製造される化合物がクリンダマイシンである
前記第（２）項または第（３）項の製法。
（５）塩化アミドが塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−
メヂルメタナミニウムであり、工程（ａ）で反応させる
化合物が水和塩酸リンコマイシンである前記第（３）項
の製法。
メヂルメタナミニウムであり、工程（ａ）で反応させる
化合物が水和塩酸リンコマイシンである前記第（３）項
の製法。
（６）塩化アミドが、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペ
リジニウムであって、工程（ａ）で反応させる化合物が
水和塩酸リンコマイシンである前記第（３）項の製法。
リジニウムであって、工程（ａ）で反応させる化合物が
水和塩酸リンコマイシンである前記第（３）項の製法。
（７）工程（ａ）で反応させる化合物が、塩酸リンコマ
イシン水和物であって、製造される化合物が塩酸クーリ
ンダマイシン水和物である前記第（５）項または第（６
）項の製法。
イシン水和物であって、製造される化合物が塩酸クーリ
ンダマイシン水和物である前記第（５）項または第（６
）項の製法。
（８）リンコマイシンおよびその類似体からなる群から
選ばれた化合物を、式・ ■ ［式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、Ｒ４お上びＲ
７は同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８
のアルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、（１）４〜８個の環原子を有する炭素およ
び窒素原子を含む複素環、および（１１）モルホリノか
らなる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
り選ばれる基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応さ■ることを特徴と
するリンコマイシンおよびその類（９体からなる群より
選ばれる化合物の付加物の製法。
選ばれた化合物を、式・ ■ ［式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、Ｒ４お上びＲ
７は同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８
のアルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、（１）４〜８個の環原子を有する炭素およ
び窒素原子を含む複素環、および（１１）モルホリノか
らなる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
り選ばれる基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応さ■ることを特徴と
するリンコマイシンおよびその類（９体からなる群より
選ばれる化合物の付加物の製法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｆｉｌ（ａｌリンコマイシンおよびその類似体からなる
群から選ばれた化合物を、式： 〔式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、Ｒ１七よび−
は同一または異なって、アリール、炭素原子数１〜８の
アルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、（１）４〜８個の環原子を有する炭素および
窒素原子を含む複素環、セよび（１１）モルホリノから
なる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群より
選ばれる基を意味する〕で示されるハロゲン化アミドと
反応させ、（ｂｌ工程（ａ）で形成された付加物を加熱
して７−バロー７−デオキシ付加物を形成させ、 （Ｃ）工程（ｂ）で形成した７−バロー７−デオキシ付
加物を水性塩基で加水分解し、 （ｄ） ７−バロー７−デオキシリンコマイシン化合物
を単離する 工程からなることを特徴とする７−バロー７−デオキシ
リンコマイシンおよびその類似体からなる群より選ばれ
る化合物の製造方法。 （２）ハロゲン化アミドが塩化アミドである前記第（１
）項の製法。 （３） 塩化アミドが、塩化Ｎ（り゛ロロメチレン〕−
Ｎ−メチルメタナミニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン
）ピペリジニウム、塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホ
リニウム、および塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジ
ニウムからなる群より選ばれる前記第（２）項の製法。 （４）工程（ａ）で反応させる化合物がリンコマイシン
であって、製造される化合物がタリンダマイシンである
前記第（２）項または第（３）項の製法。 （５）塩化アミドが塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−
メチルメタナミニウムであり、工程（ａ）で反応させる
化合物が水和塩酸リンコマイシンである前記第（３）項
の製法。 ＋６１ 塩化アミドが、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピ
ペリジニウムであって、工程（ａ）で反応させる化合物
が水和塩酸りンコマイシンである前記第（３）項の製法
。 （７）工程（ａ）で反応させる化合物が、塩酸リンコマ
イシン水和物であって、製造される化合物が塩酸クリン
ダマイシン水和物である前記第（５）項または第（６）
項の製法。 （８） リンコマイシンおよびその類似体からなる群か
ら選ばれた化合物を、式： 〔式中、ハロゲンは臭素または塩素原子、ｋ□およびＲ
２は同一または異なγＣ、アリール、炭素原子数１〜８
のアルキルまたは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、（１）−４〜８個の環原子を有する炭素お
よび窒素原子を含む複素環および（１１）モルホリノか
らなる群より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
り選ばれる基を意味する〕で示されるハロゲン化アミド
と反応させることを特徴とする７−バロー７−デオキシ
リンコマイシンおよびその類似体からなる群より選ばれ
る化合物の付加物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US610364 | 1984-05-15 | ||
| US06/610,364 US4568741A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60260591A true JPS60260591A (ja) | 1985-12-23 |
| JPH0533711B2 JPH0533711B2 (ja) | 1993-05-20 |
Family
ID=24444721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60103616A Granted JPS60260591A (ja) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシン |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568741A (ja) |
| EP (1) | EP0161794B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60260591A (ja) |
| KR (1) | KR910002224B1 (ja) |
| AT (1) | ATE54150T1 (ja) |
| AU (1) | AU574453B2 (ja) |
| CA (1) | CA1229592A (ja) |
| DE (1) | DE3578425D1 (ja) |
| DK (1) | DK166390C (ja) |
| ES (1) | ES8606877A1 (ja) |
| FI (1) | FI78108C (ja) |
| GR (1) | GR851150B (ja) |
| HK (1) | HK59293A (ja) |
| HU (1) | HU196820B (ja) |
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| PT (1) | PT80463B (ja) |
| ZA (1) | ZA852592B (ja) |
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| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| CA2533178C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
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| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
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| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
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| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
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| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
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| US4324888A (en) * | 1979-03-09 | 1982-04-13 | Talres Development (N.A.) N.V. | Process for the preparation of chlorodeoxysugars |
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
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