HU196820B - Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin - Google Patents
Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin Download PDFInfo
- Publication number
- HU196820B HU196820B HU851821A HU182185A HU196820B HU 196820 B HU196820 B HU 196820B HU 851821 A HU851821 A HU 851821A HU 182185 A HU182185 A HU 182185A HU 196820 B HU196820 B HU 196820B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lincomycin
- deoxy
- chloride
- adduct
- chloromethylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Description
‘i Á találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy
a) lincomícin-hidrokloridot vagy -hidroklorid- 5 hidrától egy (111) általános képletű amid-halogeniddcl reagáltatunk, a képletben
Hal jelentése bróm- vagy klóratom;
Rí cs Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogcnalomot is beleértve (a) egy heteroatomként nitrogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos-csoport vagy (b) morfolino-csoport; majd
b) egy keletkezett adduktot melegítünk, és egy kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi - líncomicin - adduktot 15
c) egy vizes bázissal hidrolizálunk; majd
d) a 7 - halogén - 7 - dezoxi - líncomicin hidratált savaddíciós sóját izoláljuk,
A technika állasából ismert a 7 - halogén - 7 - dezoxi - linconűcinck előállítása, A 3 435 025, 3 486 163 cs 20 3 509 127 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások által ismertetett eljárásokban iincomiein és analóg vegyiiletei 7 - hidroxi - csoportját halogenatotnra cserélik Rydon reagenssel végzett reakcióban, majd a kapott termékei melegítik. A 3 496 163, 25
509 127 és 3 574 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a líncomicin és analóg vcgyülelci 7 - klór - 7 - dezoxi - vcgyülctekké alakításához szullinil - kloridot használnak. A 4 714 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le- 39 írás szerinti eljárásban szulfit-védőcsoportot tartalmazó lincomicinek és Rydon-reagensek segítségével állítják elő a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicineket.
A hidroxiesoportok halogénatommal történő helyettesítésére ismeretes a Vilsmeier reagens használata. Ilyen reakciókat ismertetnek Eilingsfeld és társai,
Angew, Chem. 72, 836 (1960) és Chem. Bér. 96 2671 (1963) irodalmi helyeken.
Evans és társai, JOC 33, 1074 (1968) irodalmi helyen leírják, hogy a metán - szulfonil - kloridból és 40 dimelil-ronnamidból készített Vilsmeier reagens hatásosan alkalmazható primer hidroxiesoportok helyettesítésére. A szekunder hidroxiesoportok helyettesítését nem próbálták ki.
A dimelil-formatnidbó! és szulfinil-kloridból kialakuló addukt szerkezetét — amelyből a kén-dioxidol nem távolították el - Ferre és társai vizsgálták: Tét.
Lett. 2161 (1969; Kikagawa és társai a Chem. Pharnt,
Bull. 19, 2629 (1971) irodalmi helyen a dimetil - formamid - szullinil - klorid - addukt megfelelő amidkloriddá való átalakításának feltételeit ismertetik. Bosshard és társai a Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959) irodalmi helyen karbonsavak savkloriddá alakításában dimetil-formamid katalizátorként történő alkalmazását írják le. 55
Hepburn és társai, J. Chem. Soc. Perkin J. 754 (1976) és Hepburn és társai, Chem. and Ind. 664 (1974) irodalmi helyeken Vilsmeier reagensekből kapott amid-kloridok használatát ismertetik hidroxieso35
Megjegyezzük, hogy az általuk ismertetett liidroxiesoportot tartalmazó vegyületek egyszerű alkoholok voltak, ellentétben az összetett líncomicin molekulával.
Edwards és társai Tetrahedron Letters 2369 (1973) irodalmi helyen ismertetik eljárásukat, amelyben hexopiránozidok primer hidroxiesoportjának klóratommá helyettesítését mezil-klorid és N,N - dimetil - formamid clegycvcl végzik.
Dobs cs társai Tetrahedron Letters, 165 (1969) irodalmi helyen nukleozidok halogénezésére amid-kloridok használatát ismertetik.
A Vilsmeier reagensek vagy az ebből előállított amid-kloridok használata a találmányunk szerimi eljáráshoz hasonló reakciókban, a technika eddigi állása szerint nem egyértelműen ismert.
Ez különösen igaz abban a kérdésben, nogy vajon előnyös-e a Vilsmeier reagens használata vagy ebből eitúvolitva a kén-dioxidot kapott amid-kloriéct kcll-e használni.
Úgy találtuk, hogy líncomicin típusú vegyületek 7
- halogén - 7 - dezoxi - iincomicinckké alakításában az amid - kloridok használatára előnyösebb a Vilsmeier reagensek használatánál, ami különösen a kitermelés növekedésében és a jobb minőségben mutatkozik meg.
A találmány szerinti eljárással a 7 - halogén - 7 dezoxi - líncomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítását a következő módon végezzük:
a) lincomicin-hidroxidoí vagy -hidroxlorid-hidrátot egy (111) általános képletű amid-halcgeniddel reagáltatunk, a képletben
Hal jelentése bróm- vagy klóratom;
R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve (a) egy heteroatomként nitrogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos-csoport, vagy (b) morfolino-csoporí;
majd
b) egy keletkezett adduktot melegítünk, és egy kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi - líncomicin - adduktot
c) egy vizes bázissal hidrotizáluíik; majd
d) a 7 - halogén - 7 - dezoxi - líncomicin hidratált savaddíciós sóját izoláljuk.
Az amid-halogenidek használata előnyösebb a Vilsmeier reagensek használatánál, amit a 7 - halogén dezoxi - lincomicin hozamának növekedése és a melléktermékek képződésének csökkenése mutat. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy kiindulási anyagként a hidratált lincomicinl a termelésre vagy a termék minőségére káros hatás nélkül használhatjuk.
Az A) ábrán egy, a találmány szerinti eljárással előállított 7 - halogén - 7 - dezoxi - vegyidet /(I) képlet/
- közismert néven clindamicin - és egy lincomicin típusú kiindulási vegyületet /(II) képlet/ mutatjuk be. A találmány szerinti eljárást általánosságban 2 B) ábrán ábrázoljuk.
196 820
B ábra
Lincomicin-hidroklorid/-hidroklorid-hidrát
Amid-klorid
Ψ
Lincomicin-addukt melegítés
V
- halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt hidrolízis v
- halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát
I A találmány szerinti eljárás (a) lépésében lincomií cin-hidrokloridot vízmentes vagy hidratált só formájában egy amid-halogeniddei reagáltatunk. Amidkloridként különösen az N - forrni! - piperidinből és dimetil-formamiaból előállított vegyületek előnyösek. A reakciót oldószer jelenlétében, - 10 ’C —40 ’C hőmérsékleten, néhány perc és néhány óra közötti reakcióidővel játszatjuk le. Előnyösen 0-5 ’C hőmérsékletet és 10-30 perc reakcióidőt alkalmazunk. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt; különböző klórozott aromás szénhidrogéneket, mint például klórbenzolt, diklór-benzolt stb; acetonitrilt, toluolt, xilolt, benzolt, ezek keverékeit vagy az amid-klorid feleslegét vagy magát az amidot használhatjuk. Előnyös oldószerek a következők: mctilcn-klorid/toluol I : I arányú keveréke; diklór-ctún vagy mclilén-kloiid. A reakcióban egy ekvivalensnyi lincomicinre 3-6 ekvivalensnyi amid-halogenidet alkalmazunk. Előnyös az 1:4 vagy az 1 :5 arány alkalmazása. A lincomicinf adduktot szokásos módszerrel, mint például bcpárlással, kristályosítással vagy ezek kombinációival nyerhetjük ki.
Adott esetben a reakcióelegybe egy inhibitort, például 3 - tere - butil - 4 - hidroxi - 5 -metil - fenil szulfidot is adagolhatunk, hogy a termék elszíneződését megakadályozzuk és a kitermelést növeljük.
A (b) lépésben a lincomicin-adduktot 50-75 ’C hőmérsékleten, 2-40 órán keresztül melegítjük. A melegítés hatására egy 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt alakul ki. Az alkalmazott hőmérséklet az y amid-halogenid típusától függ. Abban az esetben, ha ő? N - formil - piperidinből vagy dimetil - formamidból |r és szulfinil-kloridból előállított amid-klorídot hasznául lünk, a b) lépésben alkalmazott reakcióhőmcrscklcl fc· 55-65 ’C.
A c) lépésben a 7 - halogén - 7 - dezoxi - adduktot hidrolizáijuk, majd a reakciót valamilyen bázis hideg oldatában állítjuk le (kioltjuk). Bármilyen vizes bázist használhatunk. A bázis mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a reakcióelegy clsavascdásál megakadályozza. Különösen hatásos a kálium- és nátiiumliidroxid használata. A kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi
- lincomicin termékeket átkrisiályosítással, bepárlással, extrahálással, kromatografálással vagy ezek kombinációival tisztíthatjuk.
Kiindulási anyagok a lincomicin - hidrokloridvagy -hidrokiorid-hidrát és egy amid-halogenid. Az amid-halogenidet egy formamid és egy reagens, mint például: szulfinil-klorid. foszgén, oxalil-klorid, foszfor-penlahalogenid stb. reakciójával állíthatjuk elő, Eilingsfeld és társai, Angew. Chem. 72, 836 (1960) által ismertetett módszer szerint.
A lincomicin egy ismert antibiotikum. Előállítása és analógiainak előállítása jó! ismeri a technika állásából, mint például a 3 086 912 és 3 155 580 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. A 3 380 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fentieken kívül védőcsoporttal ellátott lincomicin és analógjai, mint például metil - tio
- lincosaminid, lincomicin - 3,4 - acctonid, 3,4 - (p tere - butil - bcnzilidén) - lincomicin. 3,4 - kumilidén
- lincomicin és 3,4 - bcnzilidén - lincomicin előállítását is ismerteti. Lincomicin vagy ennek analógjai alatt a szabad bázis formát vagy sóit értjük. A sók lehetnek vízmentesek vagy hidratáltak.
Az amid-halogenidek jól ismert vegyületek. A technika állásából ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyen eljárást ismertetnek például H. Bohnc és H. G. Viehe: „Iminium Salts in Organic Chemistry címmel Advances in Organic Chemistry 9. kötet, 2. rész. (1979) irodalmi helyen.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (111) általános képletű amid-halogenidek szerkezetét az A. ábrán mutatjuk be, a képletben Ha! jelentése brómvagy klóraíom, R, és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó N-alomot is beleértve (a) heteroatomként niírogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos csoport; vagy (b) morfolino-csopoit.
A hctcrocilusos csoport lehet például: piperidino-, pirrolidmocsoport. Az amid-halogcnideket lörmamid és egy lialogénatomot tartalmazó vegyület reakciójával állíthatjuk eiő. Halogénatomot tartalmazó vegyüIctként alkalmazhatunk például szulfinil-bromidot, szullinil-kloridot, foszgént, oxalil-kloridot, foszforpcnlakloridol, foszfor-pentabromidot és karbonildibromidot. Szulfinil-kiorid alkalmazásánál a reakciót oldószer jelenlétében 30-60 ’C hőmérsékleten 10 perc-3 óra reakcióidővel, vákuum alkalmazásával játszatjuk le.
Az alkalmazott vákuum nagyságától függően a reakcióhőmérséklet előnyösen 40-50 ’C és a reakcióidő előnyösen 10 perc - 1 óra között van. A találmány szerinti eljárásban olyan körülményeket kell alkalmazni, hogy a reakcióelegy bői a kén-dioxid el tudjon távozni. Úgy találtuk, hogy a kén-dioxid jelenléte a reakcióelegyben hátrányosan befolyásolja a termék hozamát és tisztaságát. Ez valószínűleg azért van, mert egy 3,4-szullit-csztcr keletkezik, amely az alkalmazott reakciókörülmények között nem stabil, cs
196 820 amelynek szerkezeié a reakció sztereoszelektivitásál hátrányosan befolyásolja.
Az amid-halogenideket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárásban előnyösen szulfinil-kloridot cs N - forniil pipeiidint vagy dimetil - fonnantidol használunk.
A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermedierek, valamint a 7 halogén - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítását.
I. példa
Λ' - (klór - metilén) - piperidiniuni - klorid előállítása i 70 g (1,50 mói) N - formil - piperidin 1,5 I vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, száraz nitrogéagáz atmoszférában, erőteljes keverés közben 5 ’C hőmérsékleten 142 g (1,44 mól) gázhalmazállapolú íószgennei kezelünk, 1,5 órán keresztül. A reakció közben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdő alkalmazásával 12 ’C alatt tartjuk. A keletkező fehér szilárd anyagot száraz nitrogéngáz atmoszférában, vákuum alkalmazásával kiszűrjük. A tennék: 228 g (1,36 mól). Hozam: 94,4%.
2. példa l'iirdös hűtés közben 50,8 g (400 mmól) oxalil-klorid 30 ml hexánban készült oldalát csepegtetjük hozzá. A hozzácsepegtetés után a reakcióelegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A szilárd terméket száraz nitrogéngáz atmoszférában, vákuum alkalmazásával kiszűrjük. Λ termék: 62,2 g (366 mmól) Hozam: 91,5%.
jg 6. példa.
N - (ide·:· - inetilén) - pipe-ddiniuin - klorid előállítása dl! g (1,10 mot) N - formil - piperidir.hez száraz ;g mitrogéng ’ atmoszférában — 4 ’C hőmérsékleten erőteljes kévét és közben 30 perc alatt 144 g (1,21 mól) szulfinil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletit jcges-r.?;ano!os fürdővel 0 ’C alatt tartjuk. A beadagolni·, után a reakcióclcgycl 80 perc alatt. 4000 Pa nyomás alk-iSn.nzása közben 56 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd 10 ml meliién-kloridbcl és 40 ml tokióiból készült elegyet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szárazra pároljuk 666 Pa nyomás alkalmazásával 37 ’C hőmérsékleten. Ezt a művelete*
2Q ismételjük. A végső koncentrálásnál nagyobb vákuumot és 30-42 ’C hőmérsékletet, 30 perces bepárlasi időt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet szilárd formában nyerjük ki.
N - (klór - metilén) - N -rnetil - metáníwn - klorid 30 előállítása 7. példa
Az eljárást az 1. példában ismertetett módon végezzük. 170 g (2,33 mól) dimetil-formamid és 228 g (2,3 mól) foszgén kiindulási anyagokat alkalmazva. A termék 252 g (1,97 mól).
3. példa
N - (klór - metiléti) - pirrolidiniuin - klorid előállítása
Az eljárást az 1. példában ismertetett módon végezzük 258 g (2,60 mól) N - formil - pirrolidin cs 235 g (2,47 mól) foszgén kiindulási anyagokat alkalmazva. A termék: 364 g (2,37 mól) Hozam: 96,0%.
A - (klór - metilén) - N - metil - metániinn - kiadd előállítása
Az eljárást a 6. példában ismertetett módon végezzük 32,5 g (445 mól) dimetil-formamid és 58,2 g (490 mmól) szulíinil-klorid kiindulási anyagok alkalmazásával.
4. példa
N - (klór - metilén) - morjőlinium - klorid előállítása
Az eljárást az l. példában ismertetett módon végezzük 346 g (3,01 mól) N - formil - morfolin és 301 g (3,05 mól) foszgén kiindulási anyagot alkalmazva. A termék: 333 g (1,96 mól). Hozam: 65%.
5. példa
N - (klór - metilén) - morfolinium - klorid előállítása
50,6 g (440 mmól) N - formil - morfolin 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, száraz nitrogengáz atmoszférában erőteljesen keverünk, majd jég4
8. példa
- klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása /A -(klór - metilén)
- piperidinium - kloriddal] (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése
36,2 g (215 mól) N - (klór - metilén) - piperidinium
-klorid 100 ml diklór - elánnal készült szuszpenziójához, nitrogéngáz atmoszférában, erőteljes keverés és jégfürdős hűtés közben, kis adagokban 15 perc alatt 18,1 g (39,2 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrától és inhibitorként 0,17 g 3,4 - butil - 4 - hidroxi - 5 - metil
- feni! - szulfidot adagolunk. A lincomicin - hidroklorid - addukt oldatban keletkezik.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása
Az (a) lépésben kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy órán keresztül melegítjük, majd a hőmérsékletet 10 óra aiatt 60 ’C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezen a hőfokon tartjuk még 4 órán át, majd 65 ’C-on további négy órán át. A reakcióelegy a 7 - klór
- 7 - dezoxi - lincomicin - adduktot tartalmazza.
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát
-4196820
A (b) lépésben kapuit reakcióelegyet 0 *C hőmérsékletre lehűljük, majd erőteljes keverés közben 17,2 g (430 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet és 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A reakcióelegy pH-ját sósav adagolásával 10,5 értékre állítjuk be, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két órán át, majd egy éjszakán át, miközben a pH-t 7 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját jeges vizes hűtés közben sósav adagolással 1,5 értékre állítjuk be.
(d) Λ kapott elegyet ötször 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat háromszor 75 ml hígított sósavoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, a ρΗ-t vizes nátrium - hidroxid - oldattal 10,5 értékre állítjuk be. majd az egyesített vizes fázist ötször 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Minden egyes szerves fázist kétszer 75 ml 0,5 mólos foszfát púder - oldattal pH 6,2 értékig mosunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos terméket kapunk. Az olajat 200 ml etil-acetátba felvesszük. Vákuum alkalmazásával az oldószert eltávolítjuk. Az oldószer kihajtását többször megismételjük. A kapott olajat egy újabb adag ctil-aeetálba felvesszük cs ?() percen át 0,9 g Darco G-60 aktivszenes kezeléssel színtelenitjük. Az oldatot Celite454-en átszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat 31 ml etil-acetát és 23 ml vízmentes etanol elegyében feloldjuk, majd az oldathoz erőteljes keverés közben koncentrált sósavat adunk hozzá, addig amíg a pH 0,5 ériekre csökken. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át, majd 0 ’C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A szilárd terméket kiszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk és 80 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk vákuum alkalmazásával. 18,6 g (36,6 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - linccmiein - hidroJorid - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 93,5%. Ebből 17,7 g (34,9 mmói)-ot 30 ml vízben feloldunk, majd az oldószer kihajlásával egy sűrűn folyó sziruppá alakítjuk. 415 ml forró acetont adunk hozzá, majd az oldatot állandó keverés közben 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kristályosodás megindul. A reakcióelegyet ezután jégfürdőn még további 30 percen át kevertetjük. Fehér kristályos anyag válik ki, amit kiszűrünk és levegő áramban megszántunk. 16,2 g (33,8 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrátot kapunk. Hozam: 96,9%. Összhozam: 90,6%. Olvadáspont: 141-143 ’C. [a]D + 144’ (H2O).
9. pékki
- klór - 7 - dezoxi - lincon·.: -ix. - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - metilén) - N - metil - metánimn kloriddal] (a) Lincomicin - hidroklcríd - hidrát - addukt képzése
22,9 g (179 mmól) a 2. példában ismertetett módon előállított N - (klór - metilén) - N - metil - metánium - kloridbó’ és 56 ml diklór - etánbói szuszpenziót alakítunk ki, száraz nitrogengáz atmoszférában, erőteljes keverés közben. Ezután a reakcióelegyet jégfürdő alkalmazásával lehűtjük és 15 perc alatt 15,0 g (32,5 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrátot, majd
0,15 g 3 - tere - butil - 4 - hidroxi - 5 - metil - fenil szullidol adagolunk hozzá. Lincoinicin-adduktot kapunk.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása
Az (a) lépésben kapott adduktot szobahőmérsékleten két órán keresztül melegítjük, majd 10 óra alatt 60 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán keresztül, majd további öt órán át 68 ’C-on.
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát
A (b) lépésben kapott oldatot 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük majd 10,7 g (268 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet és 100 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A rcakcióclegy hőmérsékletét acetonos-jegcs fürdővel 21 ’C alatt tartjuk, miközben a pH értékét 6 fölött tartjuk további vizes nátrium-hidroxid adagolásával. A reakcióelegyet két órán keresztül pH 10,5 érteknél, majd egy éjszakán át (miközben a pH-t 7 értéken tartjuk) kevertetjük.
(d) Λ termék feldolgozását cs kristályosítását a 8. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 14,9 g (29,4 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 90,4%. Ebből 14,3 g (28,1 mmól)-ot a fentieknek megfelelően kezelünk. 12,8 g (26,7 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrátot kapunk, melynek fizikai jellemzői az előző példában kapott termék jellemzőivel azonosak. Hozam: 94,8%. Összhozam: 85,7%.
ÍQ. példa
- klé)r - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - metilén) - pirrolidinium - kloriddal] (a) Lincomicin-addukt képzése
Száraz nitrogéngáz atomoszférában 33,0 g (215 mmól) N - (klór - metilén) - pirrolidinium - kloridból és 80 ml diklór-etánból szuszpenziói alakítunk ki, amibe erőteljes keverés és jeges hűtés biztosítása közben 20 perc alatt 18,0 g (39 mmól) iincomicin - hidroklorid - hidrátot, majd inhibitorként 0,18 g 3 - tere butil - 4 - hidroxi - 5 - metil - fenil - szulfidot adagolunk be. A lincomicin-addukt oldatát kapjuk.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin addukt kialakítása
Az (a) lépésben kapott üncomicin-adduklol egy órán át szobahőmérsékleten melegítjük, majd a hőmérsékletet 16 óra alatt 60 ’C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután 45 órán keresztül 60-65 ’C hőmérsékleten melegítjük. A cündamicin-addukt oldatát kapjuk.
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát kialakítása
A (b) lépésben kapott adduktot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 15,5 g (338 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet és 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A pH-t fölölti értéken tartjuk további vizes náirium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet pH 10 értéknél szobahőmérsékleten 3 órán keresztül melegítjük, majd a pH-t 7 értékre csökkentjük.
(d) A termek feldolgozását és kristályosítását a 8. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 17,8 g (35 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid
196 820
- etanol - szolvátol kapunk. Hozam: 89,8%. Ebből 16,8 g (32,4 inmól)-ot a 9. példában leírtaknak megfelelően kezelünk. 14,6 g (30,5 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi
- lincomicin - hidroklorid - hidrátot kapunk. Hozam: 94,3%. Összhozam: 84,7%. A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a 8. pclda szerinti eljárással előállított termek jellemzőivel.
//. példa
- klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - metilén) - morfolinium - kloriddal] (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése
Száraz nitrogéngáz atmoszférában 37,1 g (218 mmól) a 4. példa szerint előállított N - (klór - metilén)
- morfolinium - kloridból és 90 ml diklór - etánból szuszpenziót alakítunk ki, amibe 18,3 g (39,6 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrától, majd 0,19 g 3 - tere
- butil - 4 - hidroxi - 5 - metil - fenil - szullidol adagolunk. Λ keletkező szilárd anyagot 10 ml díklórctánnal, majd 10 ml mctilcn-kloriddal mossuk.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása
Az (a) lépésben kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten melegítjük, majd 2 óra alatt a hőmérsékletet 45 ’C-ra cincijük. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 45 ’C-on, majd 6 órán keresztül 60 ’C-on melegítjük. Az oldatot ezután 0 ’C hőmérsékletre hütjük le.
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát kialakítása
A (b) lépésben kapott oldatot erőteljes keverés közben 17,5 g (433 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet cs 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A reakcióelegy pH-ját sósav adagolásával 10,5 értékre állítjuk be, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleteit kevertetjiik. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1,5 értékre állítjuk be.
(d) A termek feldolgozását és kristályosítását a 9. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 15,8 g (31,2 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szobrától kapunk. Hozam: 78,7%. Ebből 14,4 g (28,4 mmól)-ot a 8. példában leírtaknak megfelelően kezelünk. 12,7 g (26,4 ntmól) 7 - klór - 7 -dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrátot kapunk. Hozam: 93,0%. Összhozam: 73,1%. A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a S. példa szerinti eljárással előállított termék jellemzőivel.
/ 2. példa
- klór - 7 - dezoxi - lineomiein - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - metilén) - morfolinium - kloriddal] (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése Száraz nitrogéngáz atmoszférában 10,7 g (24,2 mmól) vízmentes lincomicin-hidrokloridot 15 ml acetonitrilben erőteljesen elkeverünk, majd I óra alatt hozzáadagoljuk az 5. példában ismertetett eljárással előállított 18,3 g (109 mmól) N - (klór - mclilcn) morfolinium - klorid 40 ml acetonitrillel készült szuszpenziója i.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - a klukl kialakítása
Az (a) lépésben előállított adduktot 52 “C hőmérsékleten melegítjük egy órán keresztül, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát kialakítása
A (b) lépésben kapott adduktot tartalmazó oldatot 0 ’C-ra hű tjük és a reakciót 30 ml vízmentes metanol hozzáadásával kioltjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etil-aceíáíba felvesszük, maid hideg vizes 10%-os nátrium-hidroxidoldattal mossuk. A vizes fázisokat kétszer ctil-acetátlal cxtraháljuk majd a szerves fázisokat egyesítjük cs magnézium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után az oldatot 0,5 g Darco G-60 aktívszénnel egy órán keresztül színtelenítjük, Celiíe 454-en átszűrjük és vákuum alkalmazásával bepereljük. 40 g terméket kapunk, amelyhez ctii-acetátot adunk (Összsúly 63 g), majd 13 m: vízmentes etanolt. Az oldathoz ezután pH érték eléréséig koncentrált sósavai csepegtetünk erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, vákuum alkalmazásával súlyállandóságig szárítjuk. 9,66 g (19,0 mmól) 7 - klór - 7 dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szoivátoí kapunk. Hozam: 78,6%. Ebből 8,57 g (16,9 mmól)-ot a 8. példában leírtaknak megfelelően kezelünk 7,24 g (15,1 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidro klorid - hidrátot kapunk. Hozam: 89,3%. Összhozam: 70,2%. A kapott termék fizikai jellemzői a 8. példa szerinti eljárással előállított termék jellemzőivé! azonosak
13. példa
- klór - 7 -dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása (N - (klór - metilén) - pipcridiinnn - kloriddalj (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése
Száraz nitrogéngáz atmoszférában a 6. példában ismertetett módon előállított 300 ml N - (klór - metilén) - piperidinium - kioridhoz -4 ’C hőmérsékleten 25 perc alatt 80,0 g (174,0 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrátot, majd 0,80 g 3 - tere - buti! - 4 - hidroxi - 5 - metil - fenil - szulfidot adagulunk hozzá. A kapott szilárd anyagot 50 m! metilén-kloridba felvesszük.
(b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása
Az (a) lépésben kapott adduktot 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert kidcszlitláljuk, majd 1,5 óra alatt egyenlő részekben 175 ml toluolt adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 52 ’C- értéket ér el. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (57 ’C).
(c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid hidrát kialakítása
A (b) lépésben kapott adduktot 0 °C-ra hűljük 1c, majd a reakciót 47,0 g (1,18 mmól) nátrium-hidroxid 500 ml hideg vizes oldatának adagolásával kioltjuk.
A termék feldolgozását és kristályosítását a 8. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 85,6 g (169
-611
196 820 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi · lincomicin - hidroklorid
- etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 97,2%. Ebből 85,1 g (168 mmól)-ot a 9. példában leírtaknak megfelelően 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid
- hidráttá alakítunk. 74,8 g (156 mmói) terméket kapunk. Hozam: 93,0%. Összhozam: 90,4%.
14. példa
- klór - 7 - dezoxi - lincoiniein - hidroklorid - hidrát előállítása
A 13. példában ismertetett módon N - (klór - metiicn) - itícííI - metánium - klorid és 32,8 g (71,2 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrát kiindulási anyagokból 32,1 g (63,3 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szolvátot állítunk elő. Hozam: 88,9%. Ebből 30,5 g (60,6 mmól)-ot a 13. példában ismertetett módon 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin hidroklorid - hidráttá alakítunk. A termék 25,9 g (54,1 mmól). Hozam: 90.1%. Összhozam: 80,1%. A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a 8. példa szerinti eljárással előállított termékjellemzőivel.
15. példa
- klór - 7 - dezoxi - lincoiniein - hidroklorid - hidrát előállítása
A 13. példában ismertetett eljárással 1,3?4 vizet tartalmazó (Kari Fischer eljárás szerint meghatározva) lincomicin-hidroklorid kiindulási anyagot alkalmazva 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrátot állítunk elő. összhozam: 86,0%.
16. példa
- klór - 7 - dezoxi - lincoiniein - hidroklorid - hidrát előállítása
A 6. példában ismertetett módon eljárva, 48,1 ml N - forrni! - piperidint és 31,5 ml szulíini! - klorid felhasználásával előállított N - (klór - metilén) - piperidinium - klorid és 100 ml metilén-klorid elegyét állandó keverés közben, 0 ’C hőmérsékleten 33,1 g lincomicin-hidrokloriddal és 40 ml metilén-kloriddal kezelünk. Az elegyből 25 ml oldószert desztillációval eltávolítunk, majd a reakcióelegyet nyomásálló lombikba helyezzük és a lombikot leforrasztjuk. A lombikot ezután 16,5 órán át, 64 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük.
A reakcióelegyet ezután 29 ~ nátrium-hidroxid és 230 ml víz elegyébe öntjük 0 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet ezután 1 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin szabad bázist metilén-kloriddal cxlraháljuk és az előző példákban ismertetett módon hidroklorid - etanol - szolváttá alakítjuk. 36,6 g 7 - klór - 7 - dezoxi lincomicin - hidroklorid - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 97,6%. Ebből 36,0 g-ot az 1. példában ismertetett módon 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin hidroklorid - hidráttá alakítunk. Összhozam: 91,5% (31,8 g). A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a 8. példa szerinti eljárással előállított termék jellemzőivel.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok15 1. Eljárás 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin hidratált savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy üncomicin-hidrokloridot vagy -hidroklorid-hidrátot egy (111) általános képietű amtd-halogeniddel rea20 gáltatunk, a képletbenHal jelentése bróm- vagy klóratom;R, és R, jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomol is beleértve (a) egy heteroatomként nitrogénatomot tartal2f mazó 4-8 tagú heterociklusos-csoport vagy (b) morfolino-csoport; majd a keletkezet! adduktot melegítjük, és a kapott 7 ·· halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - adduktot30 vizes bázissal hidrolizáljuk; majd a 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin hidratált savaddiciós sóját izoláljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy anüd-halogenidként egy amid-kloridot haszná35 lünk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amid-kloridként N - (klór - metilén) - N - metil- metánium - kloridot, N -(klór - metilén) - piperidinium - kloridot, N - (klór - metilén) - morfolinium 49 kloridot és N - (klór - metilén) - pirrolidinium - kloridot használunk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként lincomicinhidrokloridot alkalmazunk.43
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként hidratált - lincomicin hidrokloridot és amid - kloridkénl N - (klór - metilén)- N - metil - metánium - kloridot alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, gn l-.ogy kiindulási anyagként hidratált lincomicinhidrokloridot és amid-kloridként N - (klór -metilén)- piperidinium - kloridot alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként lincomicin - hidroklorid 55 hidrától alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/610,364 US4568741A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40805A HUT40805A (en) | 1987-02-27 |
| HU196820B true HU196820B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=24444721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851821A HU196820B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568741A (hu) |
| EP (1) | EP0161794B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60260591A (hu) |
| KR (1) | KR910002224B1 (hu) |
| AT (1) | ATE54150T1 (hu) |
| AU (1) | AU574453B2 (hu) |
| CA (1) | CA1229592A (hu) |
| DE (1) | DE3578425D1 (hu) |
| DK (1) | DK166390C (hu) |
| ES (1) | ES8606877A1 (hu) |
| FI (1) | FI78108C (hu) |
| GR (1) | GR851150B (hu) |
| HK (1) | HK59293A (hu) |
| HU (1) | HU196820B (hu) |
| IL (2) | IL74971A (hu) |
| MX (1) | MX163480B (hu) |
| PT (1) | PT80463B (hu) |
| ZA (1) | ZA852592B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
| TW282399B (hu) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4039750A1 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-17 | Basf Ag | Verfahren zur entfernung von phosgen aus abgasen |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| DE60204897T2 (de) * | 2001-08-28 | 2006-05-11 | Pharmacia Corp. | Kristalline freie base von clindamycin |
| EA200500353A1 (ru) * | 2002-08-15 | 2006-06-30 | Вайкьюрон Фармасьютикалз, Инк. | Производные линкомицина, обладающие антибактериальной активностью |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| ES2450133T3 (es) | 2003-01-24 | 2014-03-24 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Espuma de fosfato de clindamicina |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US8313775B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8313776B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007513869A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US20050142187A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-30 | Treacy Donald J.Jr. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| EP2206494B1 (en) | 2006-03-31 | 2015-12-02 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Foamable suspension gel |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) * | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3475407A (en) * | 1967-12-22 | 1969-10-28 | Upjohn Co | Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins |
| US3509127A (en) * | 1968-04-30 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Isologs of lincomycins and process for preparing the same |
| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
| US3714141A (en) * | 1970-05-26 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Process for making 7-halolincomycins |
| CA1138443A (en) * | 1979-03-09 | 1982-12-28 | Tate & Lyle Patent Holdings Limited | Process for the preparation of chloro-deoxysugars |
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,364 patent/US4568741A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-03 CA CA000478286A patent/CA1229592A/en not_active Expired
- 1985-04-04 ZA ZA852592A patent/ZA852592B/xx unknown
- 1985-04-09 AT AT85302494T patent/ATE54150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 EP EP85302494A patent/EP0161794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 DE DE8585302494T patent/DE3578425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 AU AU40950/85A patent/AU574453B2/en not_active Expired
- 1985-04-19 IL IL74971A patent/IL74971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 MX MX205050A patent/MX163480B/es unknown
- 1985-05-01 DK DK196185A patent/DK166390C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 ES ES542940A patent/ES8606877A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 GR GR851150A patent/GR851150B/el unknown
- 1985-05-13 IL IL75175A patent/IL75175A0/xx unknown
- 1985-05-14 JP JP60103616A patent/JPS60260591A/ja active Granted
- 1985-05-14 KR KR1019850003279A patent/KR910002224B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851821A patent/HU196820B/hu unknown
- 1985-05-14 PT PT80463A patent/PT80463B/pt unknown
- 1985-05-15 FI FI851941A patent/FI78108C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-17 HK HK592/93A patent/HK59293A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA852592B (en) | 1985-11-27 |
| FI78108C (fi) | 1989-06-12 |
| ES8606877A1 (es) | 1986-05-16 |
| PT80463A (en) | 1985-06-01 |
| ATE54150T1 (de) | 1990-07-15 |
| DE3578425D1 (de) | 1990-08-02 |
| DK196185A (da) | 1985-11-16 |
| EP0161794B1 (en) | 1990-06-27 |
| IL74971A0 (en) | 1985-08-30 |
| CA1229592A (en) | 1987-11-24 |
| DK196185D0 (da) | 1985-05-01 |
| FI851941A0 (fi) | 1985-05-15 |
| PT80463B (pt) | 1987-08-19 |
| FI851941L (fi) | 1985-11-16 |
| KR910002224B1 (ko) | 1991-04-08 |
| AU4095085A (en) | 1985-11-21 |
| EP0161794A2 (en) | 1985-11-21 |
| DK166390B (da) | 1993-05-10 |
| DK166390C (da) | 1993-09-27 |
| HK59293A (en) | 1993-06-25 |
| MX163480B (es) | 1992-05-19 |
| JPH0533711B2 (hu) | 1993-05-20 |
| KR850008349A (ko) | 1985-12-16 |
| GR851150B (hu) | 1985-11-25 |
| IL75175A0 (en) | 1985-09-29 |
| IL74971A (en) | 1991-07-18 |
| AU574453B2 (en) | 1988-07-07 |
| US4568741A (en) | 1986-02-04 |
| EP0161794A3 (en) | 1987-07-29 |
| ES542940A0 (es) | 1986-05-16 |
| JPS60260591A (ja) | 1985-12-23 |
| HUT40805A (en) | 1987-02-27 |
| FI78108B (fi) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196820B (en) | Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin | |
| HU199497B (en) | Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin | |
| US5889183A (en) | β-Aminoethanesulphonylazide their use for the preparation of 2-aminoethane-sulphonamide (taurylamide), taurolidine or taurultam and their acid addition salts | |
| HU201750B (en) | Process for producing cyclic sulfates | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| JP4323718B2 (ja) | 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法 | |
| KR100233336B1 (ko) | 락탐의 제조방법 | |
| US4922016A (en) | Process for the preparation of N-(sulfonylmethyl) formamide compounds | |
| HU217663B (hu) | Javított eljárás cikloalkil- és halogén-alkil-2-amino-fenil-keton-származékok előállítására | |
| KR100317425B1 (ko) | 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법 | |
| HU196385B (en) | Process for producing nizatidine | |
| EP1582518A1 (en) | Process for preparing 3-Hydroxythiolane | |
| US5981757A (en) | Nizatidine preparation | |
| KR920004782B1 (ko) | 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 | |
| Bonaccorsi et al. | A convenient large scale synthesis of O-Benzylhydroxylamine | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| JPS60146884A (ja) | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| KR100498894B1 (ko) | 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법 | |
| HU208954B (en) | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn | |
| FI85375B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| HU180088B (en) | Process for producing n-trityl-imidasole derivatives | |
| HU196368B (en) | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid | |
| JPH11302216A (ja) | ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |