DK166390B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner Download PDFInfo
- Publication number
- DK166390B DK166390B DK196185A DK196185A DK166390B DK 166390 B DK166390 B DK 166390B DK 196185 A DK196185 A DK 196185A DK 196185 A DK196185 A DK 196185A DK 166390 B DK166390 B DK 166390B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lincomycin
- chloride
- adduct
- chloromethylene
- approx
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
DK 166390 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyci-ner, herunder clindamycin, ud fra lincomycin og analoge deraf. Clindamycin er et velkendt antibiotikum, der har 5 farmakologisk værdifulde egenskaber.
Der kendes fremgangsmåder til fremstilling af 7-ha-logen-7-desoxy-lincomyciner. I US patentskrifterne nr. 3.435.025, nr. 3.496.163 og nr. 3.509.127 beskrives der således en fremgangsmåde, ved hvilken 7-hydroxy-gruppen i 10 lincomycin og analoge forbindelser erstattes med et halogenatom ved omsætning af de nævnte forbindelser med et Ry-don-reagens og opvarmning af det resulterende produkt. Anvendelsen af thionylchlorid til omdannelse af lincomycin og analoge forbindelser til 7-chlor-7-desoxy-forbindelser 15 er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3-496.163, nr.
3.509.127 og nr. 3.574.186. En fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7~desoxy-lincomycin ved anvendelse af et sulfit-beskyttet lincomycin og Rydon-reagenser er beskrevet i US patentskrift nr. 3.174.141.
20 Anvendelsen af et Vilsmeier-reagens til erstatning af en hydroxylgruppe med et halogenatom er blevet beskrevet, jfr. Eilingsfeld et al., Angew, Chem. 72^, 836 (1960) og Eilingsfeld et al., Chem. Ber. 96_, 2671 (1963). Evans et al., J0C 33^, 1074 (1968) beskriver på side 1075, at me-25 dens et Vilsmeier-reagens fremstillet ud fra methansulfo-nylchlorid og dimethylformåmid med held er blevet anvendt til at ombytte en primær hydroxylgruppe, kunne det ikke anvendes til ombytning af en sekundær hydroxylgruppe.
Strukturen af det addukt, der dannes mellem dime-30 thylformamid og thionylchlorid, hvorfra svovldioxid ikke er blevet fjernet, er blevet undersøgt af Ferre et al., Tetrahedron Letters 2161 (1969), og betingelserne for omdannelse af dimethylformamid-thionylchlorid-adduktet til det tilsvarende amidchlorid er blevet'beskrevet, jfr. Kikagawa et al., 35 Chem. Pharm. Bull. 19, 2629 (1971). Bosshard et al., Helv.
Chim. Acta 42, 16153 (1959) beskriver anvendelsen af dime-
DK 166390 B
2 thylformamid som en katalysator ved omdannelsen af carboxylsyrer til syrechlorider.
Hepburn et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976), og Hepburn et al., Chem. & Ind. 664 (1974) beskriver anven-5 delsen af amidchlorider opnået ud fra Vilsmeier-reagenser til ombytning af hydroxylgrupper med chlor- eller bromatomer. De hydroxylgruppeholdige forbindelser er imidlertid forholdsvis simple alkoholer og har ikke tilnærmelsesvis samme komplekse opbygning som lincomycinmolekylet.
10 Anvendelsen af en blanding af mesylchlorid og N,N-di- methylformamid til ombytning af primære hydroxylgrupper i hexopyranosider med chlor er beskrevet af Edwards et al., Tetrahedron Letters 2369 (1973).
Halogeneringen af nucleosider med amidchlorider er 15 beskrevet af Dobs et al., Tetrahedron Letters nr. 3, 165 (1969), jfr. også Journal of Organic Chemistry 34/ 1627-1630 (1969), hvor der er beskrevet selektiv halogenering af exocycliske hydroxylgurpper på forholdsvis komplekst opbyggede reduktive aldoser; der er således i disse litteraturste- 20 der beskrevet fremstillingen af 51-deoxy-5'-halogenuridin og 5'-deoxy-5'-halogen-21,31-0-isopropylidenuridin i godt udbytte ved selektiv halogenering af de tilsvarende 5'-hy-droxyuridiner med et halogenmethylendimethylammoniumhalogenid under opvarmning.
25 I EP offentliggørelsesskrift nr. 0.015.757 er der endvidere beskrevet en fremgangsmåde til selektiv chlorering af exocycliske hydroxylgrupper på simple reduktive aldoser, idet disse omsættes med et chlormethylendimethylammoniumchlo-rid under opvarmning.
30 Omend der i den kendte teknik beskrives anvendelsen af såvel Vilsmeier-reagenser som amidchlorider opnået ud fra disse ved reaktioner, der minder om fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse som nærmere defineret i det følgende, er den kendte teknik i bedste fald forvirrende.
35 Dette er specielt tilfældet med hensyn til, om det er fore-trukkent eller ej at anvende Vilsmeier-reagenset eller at
DK 166390 B
3 fjerne svovldioxid derfra og at anvende det resulterende amidchlorid.
Ifølge opfindelsen har det vist sig, at anvendelsen af amidhalogenider i stedet for Vilsmeier-reagenser til 5 omdannelse af forbindelser af lincomycin-typen til 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner giver forøgede udbytter og produkter med forbedret kvalitet. På baggrund af det forhold, at der ifølge den kendte teknik, jfr. navnlig de tre sidstnævnte referencer, udelukkende er tale om selektiv halogenering af 10 en primær hydroxylgruppe, er det overraskende, at der ifølge opfindelsen kan anvendes et amidhalogenid til selektiv ombytning af en sekundær hydroxylgruppe med halogen, især chlor; udgangsmaterialet lincomycin indeholder ingen primær hydroxygruppe, men derimod flere sekundære hydroxylgrupper 15 og andre reaktive grupper, der kan reagere med halogenerings-midler, hvorfor det er overraskende, at man ved anvendelse af de i det følgende angivne amidhalogenider kan opnå en selektiv halogenering specielt en chlorering, af lincomyci-ner, specielt af lincomycin til dannelse af clindamycin.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) omsætter et ækvivalent lincomycin eller en dermed analog forbindelse i nærværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. -10®C til ca. 40®C med ca. tre til ca.
25 seks ækvivalenter amidhalogenid med formlen
Rl\© /Hal (T) N=C^ Hal^ 111 r2/
30 L J
i hvilken Hal er et brom- eller chloratom, og R^ og R2 er ens eller forskellige og betyder aryl eller alkyl indeholdende 1-8 carbonatomer eller R^ og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en heterocyclisk ring, 35 der er (1) en heterocyclisk ring bestående af carbon- og nitrogenatomer og med 4-8 ringatomer eller (2) morpholino, n>
DK 166390B
4 (b) opvarmer det i trin (a) dannede addukt til en temperatur på fra ca. 50°C til ca. 75°C i et tidsrum fra ca. 2 timer til ca. 40 timer til dannelse af et 7-halogen-7-desoxy-ad-dukt, 5 (c) hydrolyserer det i trin (b) dannede 7-halogen-7-desoxy- -addukt i en kold opløsning af vandig base og (d) isolerer den dannede 7-halogen-7-desoxy-lincomycinforbin-delse.
Fordelene ved anvendelsen af amidhalogenider i stedet 10 for Vilsmeier-reagenser omfatter forøgede udbytter af 7- halogen-7-desoxy-lincomycinerne og en formindskelse af mængden af biprodukter. En anden fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at der kan anvendes hydratiseret linco-mycin uden skadelige virkninger på udbytterne eller kvalite-15 ten af produktet.
Et eksempel på de 7-halogen-7-desoxy-forbindelser, der kan fremstilles, samt lincomycin-type-udgangsmateria-let er vist i det følgende skema A. Der er tale om forbindelserne clindamycin (I) og lincomycin (II). Fremgangsmå-20 den er illustreret skematisk i skema B i det følgende.
I trin (a) omsættes lincomycin eller en lincomycin--analog, enten i den frie form eller som et vandfrit eller hydratiseret salt, med et amidhalogenid. Amidchlorider, navnlig de, der fremstilles ud fra N-formyl-piperidin og 25 dimethylformamid, foretrækkes. Omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. 40°C i en reaktionstid på fra omkring flere minutter til flere timer. Foretrukne reaktionstemperaturer og -tider er fra ca. 0 til 5°C og fra 10 til 30 30 minutter. Opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid og 1,2--dichlorethan, forskellige chlorerede aromatiske forbindelser, f.eks. chlorbenzen, dichlorbenzen etc., acetonitril, toluen, xylener, benzen eller blandinger deraf, og endog et over- 35 skud af amidchloridet eller udgangsamidet kan tjene som opløsningsmiddel. Foretrukne opløsningsmidler omfatter en 0 5
DK 166390 B
opløsning i forholdet 1:1 af methylenchlorid og toluen, di-chlorethan eller methylenchlorid. Der anvendes fra ca. tre til ca. seks ækvivalenter amidhalogenid pr. ækvivalent lin-comycin. Det foretrukne forhold ligger fra ca. 4:1 til ca.
5 5:1. Der kan anvendes konventionelle metoder til udvinding af lincomycin-adduktet, f.eks. inddampning, krystallisation eller kombinationer deraf.
I nogle tilfælde sættes der en inhibitor, 3-tert.bu-tyl-4-hydroxy-5-methylphenylsulfid, til reaktionsblandingen 10 i et forsøg på at eliminere farve fra produktet og opnåelse af en udbytteforøgelse. Denne foranstaltning betragtes nu som værende af diskutabel fordel.
I trin (b) opvarmes lincomycin-adduktet til en temperatur på fra ca. 50 til ca. 75°C i et tidsrum fra ca. 2 til 15 ca. 40 timer til dannelse af et 7-halogen-7-desoxy-addukt af lincomycin. Temperaturen i dette trin vil afhænge af det bestemte amidhalogenid, der anvendes. Når det anvendte amidhalogenid er fremstillet ved omsætning af N-formyl-piperi-din eller dimethyl formamid og thionylchlorid, anvendes der 20 en temperatur fra ca. 55 til ca. 65°C.
I trin (c) hydrolyseres 7-halogen-7-desoxy-adduktet ved bratkøling deraf i en kold opløsning af base til dannelse af et 7-halogen-7-desoxy-lincomycin. Der kan anvendes en vilkårlig vandig base. Den anvendte mængde base bør være til-25 strækkelig til at hindre, at reaktionsblandingen bliver stærkt sur. Natriumhydroxid og kaliumhydroxid er særligt effektive. Produktet kan isoleres ved omkrystallisation, inddampning, ekstraktion, chromatografi eller kombinationer deraf.
Udgangsmaterialer til fremgangsmåden er lincomycin eller dermed analoge forbindelser og et amidhalogenid fremstillet ved omsætning af et formamid med reagenser såsom et thionylhalogenid, phosgen, oxalylchlorid eller phosphorpen- tachlorid, jfr. den ovenstående henvisning til Eilingsfeld 35 et al., Angew. Chemre.
<0
DK 166390 B
6
Lincomycin er et kendt antibiotikum, og fremgangsmåder til fremstilling af denne forbindelse og dens analoge er velkendte og er f.eks. beskrevet i US patentskrifterne 5 nr. 3.086.912 og nr. 3.155.580. Udover de lincomycin-analoge, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter, er er også givet eksempler på lincomycin-analoge i US patentskrift nr. 3.380.992, og som yderligere eksempler kan nævnes beskyttede lincomyciner og deres analoge, f.eks. methylthio-10 -lincosaminid, lincomycin-3,4-acetonid, 3,4-(para-tert.butyl -ben zyliden) -lincomycin, 3,4-cumyliden-lincomycin og 3,4--benzyliden-lincomycin. Når der i nærværende beskrivelse nævnes lincomycin eller lincomycin-analoge, menes der den frie base eller salte deraf. Saltene kan være vandfri eller 15 hydratiserede.
Amidhalogenider er kendte og kan fremstilles ved metoder, der er velkendte, jfr. "Iminium Sålts in Organic Chemistry",,Vol. 9., del 2 af "Advances in Organic Chemistry", H. Bohme & H.G. Viehe, Ed., Wiley (1979). De amidhalogenider, 20 det anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har formlen III som vist i det følgende skema A, hvor Hal betyder brom eller chlor, og R^ og R2 er ens eller forskellige og betyder aryl, alkyl indeholdende 1-8 carbonatomer, eller Ri og R2 danner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de 25 er bundet, (1) en heterocyclisk ring bestående af carbon- og nitrogenatomer og med 4-8 ringatomer eller (2) morpholino. Udtrykket "aryl” betyder phenyl, naphthyl eller andre aryl-grupper der ikke interfererer med reaktionen mellem amid-halogenidet og lincomycin eller dets analoge. Heterocycliske 30 ringe omfatter piperidino, pyrrolidino, hexahydroazepino og octahydroazocino. De kan fremstilles ved omsætning af en halogenid-kilde med et formamid. Halogenid-kilder omfatter thionylbromid, thionylchlorid, phosgen, oxalylchlorid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid og carbonyl-
DK 166390 B
0 7 dibromid. I tilfælde af thionylchlorid gennemføres reaktionen typisk i nærværelse af et opløsningsmiddel ved· en temperatur på fra ca. 30 til ca. 60°C i et tidsrum på fra ca.
10 minutter til ca. 3 timer under vakuum. De foretrukne 5 reaktionstemperaturer og -tider er henholdsvis fra ca. 40 til ca. 50°C og fra 10 minutter til 1 time, afhængigt af det anvendte vakuum. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er det nødvendigt, at de anvendte betingelser er tilstrækkelige til, at der opnås i det væ-10 sentlige fjernelse af svovldioxid fra blandingen. Det menes, at tilstedeværelsen af svovldioxidrester er ret så uheldig af hensyn til udbyttet og renheden af produktet. Årsagen antages at være, at der dannes en 3,4-sulfitester, en forbindelse, som er ustabil under reaktionsbetingelser-15 ne, og hvis struktur også kan udøve en skadelig indflydelse på reaktionens stereoselektivitet.
Amidhalogenidet kan isoleres fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle metoder. Thionylchlorid og N-formyl-piperidin eller dimethylformamid er foretrukne 20 reagenser til anvendelse ved fremstillingen af clindamycin.
De følgende udførelseseksempler illustrerer fremgangsmåden til fremstilling af 7-halogen-desoxy-lincomy-cin og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden.
25 Fremstilling 1: N-(Chlormethylen)-piperidiniumchlorid
Under tørt nitrogen behandles en opløsning af 170 g (1,50 mol) N-formyl-piperidin i 1,5 liter vandfri diethyl-ether under hurtig omrøring ved 5°C med 142 g (1,44 mol) gasformigt phosgen i et tidsrum på 1 1/2 time. Der anven-30 des køling i isbad til opretholdelse af en temperatur under 12°C. Det fremkomne hvide, faste stof skilles fra ved filtrering under tørt nitrogen i vakuum, hvorved der fås 94,4% (228 g eller 1,36 mol) N-(chlormethylen)-piperidiniumchlorid .
35
DK 166390 B
8 o
Fremstilling 2: N- (Chlormethylen) -N-methylmethanaminium-' chlorid
Under anvendelse af en procedure svarende til den i Fremstilling 1 anvendte, men gående ud fra 170 g (2,33 mol) 5 dimethylformamid og 228 g (2,31 mol) phosgen, fås der 252 g (1,97 mol) N- (chlormethylen) -N-methylmethanaminiumchlorid.
Fremstilling 3: N-(Chlormethylen)-pyrrolidiniumchlorid
Under anvendelse af en procedure svarende til den i 10 Fremstilling 1 anvendte, men gående ud fra 258 g (2,60 mol) N-formyl-pyrrolidin og 235 g (2,47 mol) phosgen, fås der 96,0% (364 g eller 2,37 mol) N-(chlormethylen)-pyrrolidiniumchlorid.
15 Fremstilling 4: N-(Chlormethylen)-morpholiniumchlorid
Under anvendelse af en procedure svarende til den i Fremstilling 1 anvendte, men gående ud fra 346 g (3,01 mol) N-formylmorpholin og 301 g (3,05 mol) phosgen, fås der et 65%’s udbytte (333 g eller 1,96 mol) af N-(chlormethylen)-20 -morpholiniumchlorid.
Fremstilling 5: N-(Chlormethylen)-morpholiniumchlorid
Under tørt nitrogen behandles en opløsning af 50,6 g (440 mmol) N-formyl-morpholin i 300 ml diethylether, under hur-25 tig omrøring i et isbad, dråbevis meden opløsning af oxalylchlorid 50,8 g (400 mmol) i 30 ml hexan. Efter opvarmning til stuetemperatur i 30 minutter skilles det faste produkt fra ved filtrering under tørt nitrogen og tørres i vakuum, hvorved der fås 91,5% (62,2 g eller 366 mmol) N-(chlormethylen)-30 -morpholiniumchlorid.
Fremstilling 6; N-(Chlormethylen)-piperidiniumchlorid
Under tørt nitrogen behandles 124 g N-formyl-piperi-din (1,10 mol) under hurtig omrøring ved -4°C dråbevis med 35 144 g (1,21 mol) thionylchlorid over et tidsrum på 30 minut- 0 9
DK 166390 B
ter, idet temperaturen holdes under 0°C ved afkøling med en blanding af is og methanol. Den dannede opløsning opvarmes langsomt til 56°C i løbet af 80 minutter under anvendelse af vakuum (ved ca. 30 mm). Der tilsættes en blanding af 10 ml 5 methylenchlorid og 40 ml toluen, og den fremkomne opslæmning koncentreres til tørhed (37°C, ca. 30 mm's vakuum). Denne af-stripningsproces gentages, og den endelige koncentrering udføres ved anvendelse af et højere vakuum (ca. 5 mm) ved 30--42°C i 30 minutter, hvorved der fås fast N-(chlormethylen)-10 -piperidiniumchlorid.
Fremstilling 7; N-(Chlormethylen)-N-methylmethanaminium-chlorid På tilsvarende måde som anvendt i Fremstilling 6 an-15 vendes der 32,5 g (445 mmbl) og 58,2 g (490 mmol) thionyl- chlorid til fremstilling af N-(chlormethylen)-N-methylmethan-aminiumchlorid.
Eksempel 1 20 Clindamycin-hydrochlorid-hydrat (a) Addukt af lincomycin-hydrochlorid
Under tørt nitrogen behandles en opslæmning af 36,2 g (215 mmol) N-(chlormethylen)-piperidiniumchlorid i 100 ml di-chlorethan, idet der omrøres hurtigt og afkøles i et isbad, 25 portionsvis i 15 minutter med 18,1 g (39,2 mmol) lincomycin--hydrochlorid-hydrat og derpå med en inhibitor, 0,17 g 3,4--butyl-4-hydroxy-5-methylphenylsulfid, hvorved der fås en opløsning af et addukt af lincomycin-hydrochlorid.
(b) Addukt af clindamycin 30 Den resulterende blanding, der fås ifølge (a), opvar mes til stuetemperatur i 4 timer, hvorefter temperaturen forøges til 60°C i løbet af 10 timer. Efter 4 timer ved 60°C og derefter 4 timer ved 65°C fås der en blanding indeholdende et addukt af clindamycin.
35 (c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
DK 166390 B
10
0 Blandingen af adduktet ifølge (b) afkøles til 0°C
og hældes derpå hurtigt ud i 17,2 g (430 mmol) natriumhydroxid i 200 g vand og is under hurtig omrøring. pH-værdien nedsættes (med saltsyre) til 10,5, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i to timer og derpå ved en pH-værdi på 5 7 natten over. Under afkøling med et isbad tilsættes der saltsyre til indstilling af pH-værdien på 1,5. Der ekstra-heres derefter med fem 50 ml-portioner methylenchlorid, idet hver organisk fase derpå vaskes med tre 75 ml-portioner fortyndet saltsyre ved en pH-værdi på 1,5. De vandige faser 10 slås sammen, indstilles (med vandig natriumhydroxid) pa en pH-værdi på 10,5 og ekstraheres med fem 50 ml-portioner methylenchlorid. Hver organisk ekstrakt vaskes i rækkefølge med to 75 ml-portioner 0,5 molær phosphatpuffer ved en pH- -værdi på 6,2. De kombinerede organiske faser tørres over 15 natriumsulfat, filtreres og koncentreres til en olie. Olien optages i 200 ml ethylacetat. Opløsningsmidlet afstrippes under vakuum, og afstripningsproceduren gentages. Den fremkomne olie optages i en yderligere portion ethylacetat og underkastes affarvning med 5% aktiveret carbon (0,9 g "Darco 20 G-60", 30 minutter) , filtreres gennem "Celite 454" og genkoncentreres til en olie. Denne opløses i 81 ml ethylacetat og 23 ml absolut ethanol, og der tilsættes koncentreret saltsyre under hurtig omrøring til en slut-pH-værdi på 0,5. Den fremkomne opslæmning omrøres i 1 time ved stuetemperatur og 25 q derpå i 30 minutter ved 0 C. De faste stoffer skilles fra ved filtrering, vaskes med 10 ml ethylacetat og tørres natten over ved 80°C under vakuum, hvorved der fås 93,5% (18,6 g eller 36,6 mmol) clindamycin-hydrochlorid-ethanol- -solvat. En portion heraf på 17,7 g (34,9 mmol) opløses i 30 30 ml vand og afstrippes til 30 ml svær sirup. Der tilsættes 415 ml kogende acetone under omrystning, opløsningen podes, og den omrøres, medens den får lov at afkøle langsomt til stuetemperatur (4 timer) under krystallisationen.
Efter omrøring i 30 minutter i et isbad skilles det hvide, krystallinske produkt fra og tørres i en luftstrøm, hvor- 35 11
Ulv I OOo9U D
O
ved der fås 96,9% (16,2 g eller 33,8 mmol), hvilket svarer på et totaludbytte på 90,6%, af clindamycin-hydrochlorid-hy-drat.
5 Eksempel 2
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat (a) Adukt af lincomycin-hydrochlorid-hydrat
En opslæmning af N-(chlormethylen)-N-methylmethani-niumchlorid fremstillet ved Fremstilling 2 (22,9 g eller 10 179 mmol) i 56 ml dichlorethan omrøres hurtigt og afkøles i et isbad og behandles under tørt nitrogen portionsvis i 15 minutter med 15,0 g (32,5 mmol) lincomycin-hydrochlorid--hydrat og derpå med 0,15 g 3-tert.butyl-4-hydroxy-5-me-thylphenylsulfid, hvorved der fås et addukt af lincomycin.
15 (b) Clindamycin-addukt
Adduktet fremstillet ifølge (a) opvarmes til stuetemperatur i 2 timer og bringes derpå op på 60°C i løbet af 10 timer. Efter 6 timer ved 60°C og derefter 5 timer ved 68°C fås der en opløsning indeholdende et addukt af clind-20 amycin.
(c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
Opløsningen fremstillet ifølge (b) afkøles til 0°C og afkøles derpå kraftigt i 10,7 g (268 mmol) natriumhydroxid i 100 g vand og is. Temperaturen holdes under 21°C 25 ved anvendelse af et is-acetone-bad, og pH-værdien holdes på over 6 under den kraftige afkøling ved tilsætning af yderligere vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres ved en pH-værdi på 10,5 ved stuetemperatur i 2 timer og derpå ved en pH-værdi på 7 natten over.
30 Ved oparbejdning og krystallisation nøjagtigt ana logt med eksempel 1 fås der 90,4% (14,9 g eller 29,4 mmol) clindamycin-hydrochlorid-ethanol-solvat. En portion på 14,3 g (28,1 mmol) omdannes ligesom ovenfor til clindamy-cin-hydrochlorid-hydrat i 94,8%'s udbytte (12,8 g eller 35 26,7 mmol), hvorved der fås et totaludbytte på 85,7%.
DK 166390B
0 12
Eksempel 3
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat (a) Addukt af lincomycin
Under tørt nitrogen behandles en opslæmning af 33,0 g 5 (215 mmol) N-(chlormethylen)-pyrrolidiniumchlorid i 80 ml dichlorethan, som omrøres hurtigt og afkøles i et isbad, portionsvis i 20 minutter med 18,0 g (39,0 mmol) lincomycin--hydrochlorid-hydrat og derpå med en inhibitor, 0,18 g 3--tert.butyl-4-hydroxy-5-methylphenylsulfid, hvorved der fås 10 en opløsning af 1incomycin-addukt.
(b) Clindamycin-addukt
Den ifølge (a) opnåede opløsning af lincomycin-addukt opvarmes til stuetemperatur i 1 time, hvorefter temperaturen forøges til 60°C i løbet af 16 timer. Efter 45 timer ved 60 15 til 65°C fås der en opløsning af clindamycin-addukt.
(c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
Den ifølge (b) opnåede opløsning af addukt afkøles til 0°C og hældes hurtigt ud i 15,5 g (388 mmol) natriumhydroxid i 200 g vand og is under hurtig omrøring. Der tilsættes yder-20 ligere vandig natriumhydroxidopløsning til opretholdelse af en pH-værdi større end 8. pH-værdien indstilles på 10,0, blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, og pH-værdi-en nedsættes til 7,0.
Oparbejdning og krystallisation som ovenfor beskrevet 25 giver 89,8% (17,8 g eller 35,0 mmol) clindamycin-hydrochlorid--ethanolsolvat. En portion af solvatet (16,8 g eller 32,4 mmol) omdannes som i eksempel 2 til clindamycin-hydrochlorid-hydrat, og der fås 94,3% (14,6 g eller 30,5 romol), idet der fås et totaludbytte på 84,7%.
30
Eksempel 4
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat (a) Addukt af lincomycin-hydrochlorid
En opslæmning af 37,1 g (218 mmol) N-r(chlormethylen)-35 -morpholiniumchlorid, fremstillet ifølge Fremstilling 4, i 0 13 uiv d 90 ml dichlorethan behandles under tørt nitrogen portions-vis med lincomycin-hydrochlorid-hydrat (18,3 g eller 39,6 mmol) og derpå med 0,19 g 3-tert.butyl-4-hydroxy-5--methylphenylsulfid. Tilbageblivende faste stoffer vaskes 5 med 10 ml dichlorethan og derpå med 10 ml methylenchlorid, hvorved der fås en blanding af lincomycin-hydrochlorid-ad-dukt.
(b) Addukt af clindamycin
Blandingen opvarmes til stuetemperatur i 3 timer, 1 q hvorefter temperaturen forøges til 45°C i løbet af 2 timer.
Efter 16 timer ved 45°C og derpå 6 timer ved 60°C afkøles opløsningen til 0°C.
(c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
Opløsningen opnået ifølge (b) hældes derpå hurtigt 15 ud i 17,5 g (438 mmol) natriumhydroxid i 200 g vand og is under hurtig omrøring. pH-værdien nedsættes til 10,5 med saltsyre, blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, og derpå nedsættes pH-værdien yderligere til 1,5.
Ved oparbejdning og krystallisation på lignende må-20 de som beskrevet under Fremstilling 2 ovenfor fås der 78,7% (15,8 g eller 31,2 mmol) clindamycin-hydrochlorid-ethanol-solvat. En portion på 14,4 g (28,4 mmol) omdannes som beskrevet i eksempel 1 til clindamycin-hydrochlorid-hydrat i et udbytte på 93,0% (12,7 g eller 26,4 mmol), hvorved der 25 fås et totaludbytte på 73,1%.
Eksempel 5
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat (a) Addukt af lincomycin-hydrochlorid 30 En hurtigt omrørt opslæmning af 10,7 g (24,2 mmol) vandfrit lincomycin-hydrochlorid i 15 ml acetonitril behandles under tørt nitrogen i løbet af 1 time med en opslæmning af 18,3 g (109 mmol) N-(chlormethylen)-morpholinium-chlorid, fremstillet ifølge Fremstilling 5 ovenfor, i 40 ml 35 acetonitril, hvorved der fås lincomycin-hydrochlorid-addukt.
0 14
DK 166390 B
(b) Clindamycin-addukt
Adduktet opnået ifølge (a) opvarmes til ca. 52°C i 1 time og tilbagesvales derpå i 30 minutter til dannelse af adduktet af clindamycin.
5 (c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
Opløsningen af det addukt, der er opnået ifølge (b) ovenfor, afkøles til 0°C og tilsættes 30 ml vandfri methanol. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over og påfølgende koncentrering under vakuum optages remanensen i 10 ethylacetat og vaskes med en kold, 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheres to gange med ethylacetat, og de kombinerede organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres, underkastes affarvning med aktiveret carbon ("Darco G-60", 0,5 g, 1 time) filtreres gen-15 nem "Celite 454" og koncentreres under vakuum til 40 g. Der tilsættes ethylacetat til en totalvægt på 63 g, hvorpå der dråbevis tilsættes 13 ml vandfri ethanol og koncentreret saltsyre under hurtig omrøring til en slut-pH-værdi på 1.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time skilles det re-20 suiterende faste stof fra ved filtrering og tørres under vakuum til konstant vægt, hvorved der fås 78,6% (9,66 g eller 19,0 mmol) clindamycin-hydrochlorid-ethanolsolvat. En portion heraf (8,57 g eller 16,9 mmol) omdannes som beskrevet i eksempel 1 til clindamycin-hydrochlorid-hydrat i 25 89,3%'s udbytte (7,24 g eller 15,1 mmol), hvorved der fås et totaludbytte på 70,2%.
Eksempel 6
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat 30 (a) Lincomycin-hydrochlorid-addukt
En blanding af N- (chlormethylen) -piperidiniumchlorid, fremstillet ifølge Fremstilling 6 (300 ml) , omrøres hurtigt ved -4°jC og behandles under tørt nitrogen med 80,0 g (174 mmol) lincomycin-hydrochlorid-hydrat i portioner i lø-35 bet af 25 minutter, og der tilsættes derpå 0,80 g 3-tert.
15
O
butyl-4-hydroxy-5-methylphenylsulfid. De resterende faste stoffer skylles med 50 ml methylenchlorid, hvorved der fås en blanding af lincomycin-hydrochlorid-addukt.
(b) Clindamycin-addukt 5 Den ifølge (a) ovenfor opnåede blanding af linco- mycin-hydrochlorid-addukt opvarmes langsomt i 30 minutter til tilbagesvaling. Opløsningsmiddel afdestilleres, og der tilsættes 175 ml toluen med tilsvarende hastighed i løbet af 1 1/2 time til en sluttemperatur på 52°C. Ved tilbage-10 svaling i 16 timer bringes temperaturen på 57°C, og der fås en blanding af adduktet af clindamycin.
(c) Clindamycin-hydrochlorid-hydrat
Den ifølge (b) ovenfor opnåede blanding af adduktet afkøles til 0°C og sættes til 47,0 g (1,18 mol) natrium-15 hydroxid i 500 ml koldt vand. Ved oparbejdning og krystallisation på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fås der 97,2% (85,6 g eller 169 mmol) clindamycin-hydrochlorid--ethanolsolvat. En portion heraf (85,1 g eller 168 mmol) omdannes til clindamycin-hydrochlorid-hydrat (som i eksempel 20 2) i 93,0%'s udbytte (74,8 g eller 156 mmol), hvorved der fås et totaludbytte på 90,4%.
Eksempel 7
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat 25 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 an vendes N-(chlormethylen-methylmethanaminium til omdannelse af 32,8 (71,2 mmol) lincomycin-hydrochlorid-hydrat til clindamycin-hydrochlorid-ethanolsolvat i 88,9%’s udbytte (32,1 g eller 63,3 mmol). En portion heraf (30,5 g eller 30 60,6 mmol) omdannes til clindamycin-hydrochlorid-hydrat som ovenfor beskrevet i 90,1%'s udbytte (25,9 g eller 54,1 mmol), hvorved der fås et totaludbytte på 80,1%.
35
DK 166390 B
0 16
Eksempel 8
Clindamycin-hydrochlorid-hydrat På tilsvarende måde som benyttet i eksempel 6, men ved anvendelse af i det væsentlige vandfrit lincomycin-hy-5 drochlorid (indeholdende 1,3% vand ifølge Karl Fischer-titrering) i stedet for lincomycin-hydrochlorid-hydrat, fås der clindamycin-hydrochlorid-hydrat i et totaludbytte på 86,0%.
10 Eksempel 9
Under anvendelse af en fremgangsmåde svarende til den i eksempel 1-8 anvendte, men ved anvendelse af følgende forbindelser i stedet for lincomycin: methylthiolincosaminid, 15 lincomycin-3,4-acetonid, 3.4- cumyliden-lincomycin, 3.4- (para-tert.butylbenzyliden)-lincomycin og 3.4- benzyliden-lincomycin, fås der følgende forbindelser: 20 7-chlormethylthiolincosaminid, clindamycin-3,4-acetonid, ' 3.4- (para-tert.butyIbenzyliden)-clindamycin, 3.4- cumyliden-clindamycin og 3,4 -benzyliden-clindamycin.
25 30 35
O
17
Skema A
CH3CH2CH2 ch3 Η μ H CH3 O Hfcl
H\-JrcONH-CH
tfa H V"^SCH3
10 H OH
Clindamycin - (7-halogen-7-desoxy-lincomycin) CH3CH2CH2 15 CH3 l/"\| fHa
V iU HO-CH H CONH—CH
*" *vh"
Η p""] SCH3 H OH
II
25 Li ncomyci n 30 /Hal o N=C ^ Halw
R2^ XH
III
Amidhalogenid 35 18
DK 166390B
o
Skema B Li neomycin 5
Amidchlorid 1°
Addukt af lincomycin 15 Varme
T
20 7-Halogen-7-desoxy-addukt af lincomycin
Hydrolyse 25 ▼ 7-Halogen-7-desoxy-lincomycin 30 35
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner, kendetegnet ved, at man 5 (a) omsætter et ækvivalent lincomycin eller en dermed analog forbindelse i nærværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. -10°c til ca. 40°C med ca. tre til ca. seks ækvivalenter amidhalogenid med formlen 10 v© Η o N=C Hal 111 R2^ i hvilken Hal er et brom- eller chloratom, og og R2 er 15 ens eller forskellige og betyder aryl eller alkyl indeholdende 1-8 carbonatomer eller R^ og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en heterocyclisk ring, der er (1) en heterocyclisk ring bestående af carbon- og nitrogenatomer og med 4-8 ringatomer eller (2) morpholino, 20 (b) opvarmer det i trin (a) dannede addukt til en temperatur på fra ca. 50°C til ca. 75°C i et tidsrum fra ca. 2 timer til ca. 40 timer til dannelse af et 7-halogen-7-desoxy-ad-dukt, (c) hydrolyserer det i trin (b) dannede 7-halogen-7-desoxy-25 -addukt i en kold opløsning af vandig base og (d) isolerer den dannede 7-halogen-7-desoxy-lincomycinforbin-delse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 3Q net ved, at der som amidhalogenidet anvendes et amidchlo-rid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der anvendes et amidchlorid valgt blandt N- 35 - (chlormethylen)-N-methyl-methanaminiumchlorid, N-(chlor- methylen) -piperidiniumchlorid, N- (chlormethylen) -morpholi-niumchlorid og N-(chlormethylen)-pyrrolidiniumchlorid. DK 166390 B O
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at den forbindelse, der omsættes ifølge (a), er lincomycin, således at den fremstillede forbindelse er clindamycin. 5
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som amidchloridet anvendes N-(chlor-methylen)-N-methylmethanaminiumchlorid, og at den forbindelse, der omsættes ifølge trin (a) , er lincomycin-hydro- 10 chlorid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som amidchloridet anvendes N-(chlorme-thylen)-piperidiniumchlorid, og at den forbindelse, der 15 omsættes i trin (a), er hydratiseret lincomycin-hydrochlo-rid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den forbindelse, der omsættes i 20 trin (a) , er lincomycin-hydrochlorid-hydrat, og at den fremstillede forbindelse er clindamycin-hydrochlorid--hydrat. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61036484 | 1984-05-15 | ||
| US06/610,364 US4568741A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK196185D0 DK196185D0 (da) | 1985-05-01 |
| DK196185A DK196185A (da) | 1985-11-16 |
| DK166390B true DK166390B (da) | 1993-05-10 |
| DK166390C DK166390C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=24444721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK196185A DK166390C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568741A (da) |
| EP (1) | EP0161794B1 (da) |
| JP (1) | JPS60260591A (da) |
| KR (1) | KR910002224B1 (da) |
| AT (1) | ATE54150T1 (da) |
| AU (1) | AU574453B2 (da) |
| CA (1) | CA1229592A (da) |
| DE (1) | DE3578425D1 (da) |
| DK (1) | DK166390C (da) |
| ES (1) | ES8606877A1 (da) |
| FI (1) | FI78108C (da) |
| GR (1) | GR851150B (da) |
| HK (1) | HK59293A (da) |
| HU (1) | HU196820B (da) |
| IL (2) | IL74971A (da) |
| MX (1) | MX163480B (da) |
| PT (1) | PT80463B (da) |
| ZA (1) | ZA852592B (da) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
| TW282399B (da) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4039750A1 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-17 | Basf Ag | Verfahren zur entfernung von phosgen aus abgasen |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| EP1421093B1 (en) * | 2001-08-28 | 2005-06-29 | Pharmacia Corporation | Crystaline clindamycin free base |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| EA014372B1 (ru) | 2003-01-24 | 2010-10-29 | Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. | Пена на основе фосфата клиндамицина |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US8425936B2 (en) * | 2003-07-21 | 2013-04-23 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528189A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| US8758820B2 (en) | 2003-08-11 | 2014-06-24 | Shionogi Inc. | Robust pellet |
| CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005062898A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| BRPI0709674A2 (pt) | 2006-03-31 | 2011-12-06 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | gel de suspensão espumante |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) * | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3475407A (en) * | 1967-12-22 | 1969-10-28 | Upjohn Co | Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins |
| US3509127A (en) * | 1968-04-30 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Isologs of lincomycins and process for preparing the same |
| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
| US3714141A (en) * | 1970-05-26 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Process for making 7-halolincomycins |
| CA1138443A (en) * | 1979-03-09 | 1982-12-28 | Tate & Lyle Patent Holdings Limited | Process for the preparation of chloro-deoxysugars |
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,364 patent/US4568741A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-03 CA CA000478286A patent/CA1229592A/en not_active Expired
- 1985-04-04 ZA ZA852592A patent/ZA852592B/xx unknown
- 1985-04-09 DE DE8585302494T patent/DE3578425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 EP EP85302494A patent/EP0161794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 AU AU40950/85A patent/AU574453B2/en not_active Expired
- 1985-04-09 AT AT85302494T patent/ATE54150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 IL IL74971A patent/IL74971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 MX MX205050A patent/MX163480B/es unknown
- 1985-05-01 DK DK196185A patent/DK166390C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 ES ES542940A patent/ES8606877A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 IL IL75175A patent/IL75175A0/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851150A patent/GR851150B/el unknown
- 1985-05-14 JP JP60103616A patent/JPS60260591A/ja active Granted
- 1985-05-14 PT PT80463A patent/PT80463B/pt unknown
- 1985-05-14 KR KR1019850003279A patent/KR910002224B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851821A patent/HU196820B/hu unknown
- 1985-05-15 FI FI851941A patent/FI78108C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-17 HK HK592/93A patent/HK59293A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL74971A0 (en) | 1985-08-30 |
| EP0161794A2 (en) | 1985-11-21 |
| AU574453B2 (en) | 1988-07-07 |
| ZA852592B (en) | 1985-11-27 |
| DE3578425D1 (de) | 1990-08-02 |
| ES542940A0 (es) | 1986-05-16 |
| AU4095085A (en) | 1985-11-21 |
| FI78108C (fi) | 1989-06-12 |
| GR851150B (da) | 1985-11-25 |
| ATE54150T1 (de) | 1990-07-15 |
| FI78108B (fi) | 1989-02-28 |
| PT80463B (pt) | 1987-08-19 |
| IL74971A (en) | 1991-07-18 |
| PT80463A (en) | 1985-06-01 |
| MX163480B (es) | 1992-05-19 |
| FI851941L (fi) | 1985-11-16 |
| HU196820B (en) | 1989-01-30 |
| ES8606877A1 (es) | 1986-05-16 |
| IL75175A0 (en) | 1985-09-29 |
| FI851941A0 (fi) | 1985-05-15 |
| JPS60260591A (ja) | 1985-12-23 |
| US4568741A (en) | 1986-02-04 |
| KR910002224B1 (ko) | 1991-04-08 |
| DK166390C (da) | 1993-09-27 |
| EP0161794B1 (en) | 1990-06-27 |
| CA1229592A (en) | 1987-11-24 |
| JPH0533711B2 (da) | 1993-05-20 |
| DK196185D0 (da) | 1985-05-01 |
| DK196185A (da) | 1985-11-16 |
| EP0161794A3 (en) | 1987-07-29 |
| HUT40805A (en) | 1987-02-27 |
| HK59293A (en) | 1993-06-25 |
| KR850008349A (ko) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166390B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-desoxy-lincomyciner | |
| EP0282236A1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| DK165010B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse | |
| JP6068569B2 (ja) | シロドシンの製造方法および中間体 | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| EP2266966A1 (en) | A process for the preparation of febuxostat | |
| KR100218819B1 (ko) | 2-(2',4'-디하이드록시페닐)-4,6-디아릴-에스-트리아진의 제조방법 | |
| DK2401253T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af etoricoxib | |
| KR20190046126A (ko) | 아코티아미드의 개선된 제조방법 | |
| CA2973318A1 (en) | Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates | |
| DK142283B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. | |
| EP1660468A2 (en) | Procedure for preparing 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepine | |
| US4083866A (en) | Sulfonylamidino aminobenzaldehyde compounds | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| DK157539B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin | |
| KR100491935B1 (ko) | 3-피페라지닐벤즈이소티아졸의제조방법 | |
| HU217663B (hu) | Javított eljárás cikloalkil- és halogén-alkil-2-amino-fenil-keton-származékok előállítására | |
| JP7389761B2 (ja) | ボルチオキセチンおよびボルチオキセチン中間体を調製するためのワンポット有機擬触媒ｃ－ｈ活性化手法 | |
| US3948915A (en) | 2-Halopyrimidine derivatives and a method for their preparation | |
| KR810000816B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제법 | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| JP4183781B2 (ja) | Ｓ，ｓ−（６−メチルキノキサリン−２，３−ジイル）ジチオカーボネートの製造方法 | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |