JP7389761B2 - ボルチオキセチンおよびボルチオキセチン中間体を調製するためのワンポット有機擬触媒ｃ－ｈ活性化手法 - Google Patents
ボルチオキセチンおよびボルチオキセチン中間体を調製するためのワンポット有機擬触媒ｃ－ｈ活性化手法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7389761B2 JP7389761B2 JP2020571494A JP2020571494A JP7389761B2 JP 7389761 B2 JP7389761 B2 JP 7389761B2 JP 2020571494 A JP2020571494 A JP 2020571494A JP 2020571494 A JP2020571494 A JP 2020571494A JP 7389761 B2 JP7389761 B2 JP 7389761B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- added
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 title description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title description 3
- 238000010499 C–H functionalization reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- BUNKQJAMHYKQIM-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C)=C1 BUNKQJAMHYKQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical group NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- BJHMYQKFVFJZDC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N BJHMYQKFVFJZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)disulfanyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1N YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005520 diaryliodonium group Chemical group 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IRUFDSWWLZEUKS-UHFFFAOYSA-M bis(2,4-dimethylphenyl)iodanium;bromide Chemical compound [Br-].CC1=CC(C)=CC=C1[I+]C1=CC=C(C)C=C1C IRUFDSWWLZEUKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RZPOOESYSIRGSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N RZPOOESYSIRGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNMGYFPLURRBBN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)O.C(CO)NCCO HNMGYFPLURRBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012955 diaryliodonium Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKKAEAOTSMLNW-CYBMUJFWSA-N 2-[[(1r)-1-naphthalen-1-ylethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZEKKAEAOTSMLNW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical class Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081709 brintellix Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039293 trintellix Drugs 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
- C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、医薬品有効成分ボルチオキセチンの調製における中間体として有用な化合物を調製するための新規な方法に関する。
ボルチオキセチンは、Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより開発された、うつ病および不安症の治療に使用される薬物である。これは欧州ではＢｒｉｎｔｅｌｌｉｘとして、米国ではＴｒｉｎｔｅｌｌｉｘとして販売されている。ボルチオキセチンは、ＷＯ２００３／０２９２３２Ａ１の実施例１ｅに開示されている。
ボルチオキセチンを調製するためのいくつかの方法が先行技術で開示されている。
ＷＯ２０１３１０２５７３において、ボルチオキセチンは、スキーム１に従い、Ｐｄ触媒の存在下、２－ブロモチオフェノール、１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン、およびピペラジンの混合物の反応によって調製される。
ＷＯ２０１４１６１９７６では異なる合成手法が提供され、２つの芳香族成分を合わせる代替方法が実現されている。これはスキーム１で開示されたものに比べて３工程プロセスであるが、高価なｏ－ブロモチオフェノールおよびＰｄ触媒の使用が回避される。式Ｉの中間体化合物の前駆体、即ち、それぞれのニトロ誘導体は、ｏ－ニトロクロロベンゼンによる２，４－ジメチルチオフェノールのアルキル化を用いて形成される。所望の芳香族アミンにニトロ基を還元するためのＦｅ触媒が、式Ｉの化合物の重要な中間体を得るのに必要とされる。次いでボルチオキセチンが、遊離芳香族アミン基の二重アルキル化により提供される。
ＩＮ２０１６４１００１３９３Ａは、オルト－アミノチオフェノールから２，２’－ジアミノフェニルジスルフィドを介する２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンの調製及びボルチオキセチンへのその変換を開示している。求電子剤としてジメチルブロモベンゼンが使用されており、本発明とは異なる。
ボルチオキセチンを調製するための、先行技術で利用可能な合成手順を改善し、特に合成プロセス全体を短縮しつつ簡単で費用効果のある試薬を維持することが望ましいと考えられる。
本発明は、超原子価ヨウ素化学に基づくワンポット有機擬触媒反応手法を利用することによって、式Ｉの化合物を調製するための新規な方法を提供する。式Ｉの化合物は、ボルチオキセチン（式ＩＩの化合物）の合成に有用な中間体である。
本発明はさらに、本発明の新規な方法による式Ｉの化合物の調製と、式Ｉの化合物から式ＩＩのボルチオキセチン化合物への変換とを含む、ボルチオキセチンを調製するための改善された方法を提供する。
定義
「酸」は、水素を含有しかつ水または溶媒中で解離して正の水素イオンを生成する任意の化合物、ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、プロピオン酸、例えば（Ｒ）－クロロプロピオン酸、フタル酸、例えばＮ－［（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］フタルアミド酸、マンデル酸、酒石酸、例えばＤ－またはＬ－酒石酸、およびジベンジル－Ｌ－酒石酸、およびその誘導体、例えばジアロイル酒石酸、乳酸、カンファー酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、および同様のものなどの酸を含むがこれらに限定されないルイス酸を指す。したがってこの用語は、弱酸、例えばエタン酸、および硫化水素；有機強酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを含む。
「酸」は、水素を含有しかつ水または溶媒中で解離して正の水素イオンを生成する任意の化合物、ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、プロピオン酸、例えば（Ｒ）－クロロプロピオン酸、フタル酸、例えばＮ－［（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］フタルアミド酸、マンデル酸、酒石酸、例えばＤ－またはＬ－酒石酸、およびジベンジル－Ｌ－酒石酸、およびその誘導体、例えばジアロイル酒石酸、乳酸、カンファー酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、および同様のものなどの酸を含むがこれらに限定されないルイス酸を指す。したがってこの用語は、弱酸、例えばエタン酸、および硫化水素；有機強酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを含む。
「塩基」は、本明細書で使用される場合、水酸化物またはアルコキシド、水素化物、またはアミンなどの化合物、およびその誘導体であって、水または溶媒中でプロトンを受容するものを含む。したがって、例示的な塩基には、アルカリ金属水酸化物およびアルコキシド（即ち、ＭＯＲ、但しＭはアルカリ金属、例えばカリウム、リチウム、またはナトリウムであり、Ｒは水素または上記定義されたアルキルであり、より好ましくは、Ｒは直鎖または分岐鎖Ｃ１～５アルキルであり、したがって限定するものではないが水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウムなどを含む）；その他の水酸化物、例えば水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）または水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）；アルカリ金属水素化物（即ち、ＭＨ、但しＭは上記にて定義されたとおりであり、したがって限定するものではないがナトリウム、カリウム、および水素化リチウムを含む）；アルキル化ジシラジド、例えばカリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水酸化アルキルアンモニウム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）および同様のものが含まれるがこれらに限定するものではない。水性塩基には、金属水酸化物、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなどの１族／２族金属の水酸化物（例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、水酸化アルキルアンモニウム、および水性炭酸塩が含まれる。非水性塩基には、限定するものではないがアミンおよびその誘導体、例えばトリアルキルアミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミンなど）、および芳香族アミン（例えば、Ｐｈ－ＮＨ２、ＰｈＮ（Ｍｅ）Ｈなど）；アルカリ金属アルコキシド；アルカリ金属水素化物；アルキル化ジシラジド；および非水性炭酸塩が含まれる。
第１の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ－アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物との反応に供することを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法（スキーム４）を提供する。アニオンＸは、アリールヨードニウム塩（ＩＶ）の調製から、通常はその調製に用いられる酸から得られ、したがって共役塩基である。それらの化合物の調製に利用可能な、先行技術で公知に複数の方法があり（下記参照）、アニオンＸは、前記酸に関係する多数の共役塩基の中から選択されてもよい。さらに、調製された初期アリールヨードニウム塩は、別のイオン性化合物の存在下、アニオン交換に供されることもあり得る。したがってアニオンＸは、アニオンの比較的大きな多様性を示し得る。好ましくは、アニオンＸは、ハロゲン、トシル酸、四フッ化ホウ素、トリフレート、過塩素酸、トリフルオロ酢酸または酢酸アニオンであってもよい。
本発明者らは意外にも、ｏ－二置換ジアリールヨードニウム塩（ＩＶ）が、チオフェノール（Ｒ－Ｈ、式ＩＩＩａの化合物）またはジスルフィド（Ｒ＝ｏ－アミノチオフェノール基、式ＩＩＩｂの化合物）のいずれかであり得る式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる（スキーム４）ことを見出した。この反応により、容易に入手可能な費用効果のある出発物質から式Ｉの化合物が得られるようになり、したがって、先行技術に開示されるようなニトロ基からアミンに還元するという要件が回避される。同時に、先行技術で教示されるＰｄなどの高価な金属触媒を使用する必要がなく、ジメチルアリール基質に対するアミン保持部分の直接結合が実現される。
式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応の副生成物（図示せず）は、アリールヨードニウム塩、即ち、１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン（式Ｖの化合物）の残りの部分である。この副生成物は、本発明により有利に単離されてもよく、式ＩＶの新しい化合物を調製するのに使用されてもよいがこれは先行技術により十分確立された手順である[Bielawksi et al, ChemistryOpen 2014, 3 (1), pp 19-22およびMonastyrskyi et al, J. Org. Chem. 2015, 80 (5), pp 2513-2520]。そのような特徴は、高価なヨウ素含有試薬に対して全プロセスを擬触媒的にする（式ＩＶの化合物）。
一般式ＩＶのジアリールヨードニウム塩は、十分確立された先行技術の手順に従い調製され得る。Merritt A., Olofsson B., “Diaryliodonium salts: A journey from Obscurity to Fame”, Ang. Chemie Int. Ed. 2009, 48, 9052による包括的検証は、とりわけ、そのような化合物の様々な既存の調製方法について記述する。引用された文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。ジアリールヨードニウム塩は、２つの主な手法により、事前に形成された超原子価ヨウ素試薬を介して、またはヨウ素が酸化を必要とするワンポット合成によって、調製され得る。後者の重要な特徴は、酸化試薬が必要であることである。ｍ－クロロ過安息香酸は一般的な選択肢であるが、より最近の文献は、環境に優しい試薬、例えば尿素－過酸化水素を用いることを試みている（Merritt, E.; Malmgren, J; Klinke, F;, Olofsson, B; “Synthesis of Diaryliodonium Triflates Using Enviromentally Bening Oxidizing Agents”, Synlett 2009, 14, 2277）。その他の将来性ある酸化剤、例えばＴＲＩＡＺＯＸなども、この文脈において十分考えられ得る。
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、アリールヨードニウム塩の化学に属する反応である。この反応は、塩基および／または適切な添加剤の存在下で行われ得る。一般原則として、塩基および／または任意のその他の適切な添加剤は、硫黄原子の求核特性を高める。したがって、塩基および／または添加剤の選択は、とりわけ基質（ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ）の性質に依存する。先行技術の手順によれば（Krief et al, Synlett 2006, 3, p.484）、水素化ナトリウムなどの強塩基を使用してチオール部分を脱プロトン化してもよい。その他の先行技術の開示は、超原子価ヨードニウム塩とメルカプタンとの反応によってアリールスルフィドが調製されるように、重炭酸ナトリウムなどのそれほど強くない塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの使用を組み合わせる（Wang et al, Synthetic Communications 2001, 31(8), 1227）。この文脈において、本発明は、反応を行うために様々な塩基を用いてきた。特に、塩基は、ジスルフィド基質ＩＩＩｂの場合にも同様に有効であることが証明された。さらに、亜鉛およびアルミニウム塩化物も同様にＩＩＩｂの場合に用いることができることが報告された（Movassagh et al, Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2005, 180, 2275）。塩基および／または適切な添加剤の選択は、本発明の文脈において重要ではなく、当業者の共通する一般的知識によって実現することができる。
反応媒体は、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、および深共晶溶媒（ＤＥＳ）から選択されてもよい。ＤＥＳは、ルイスまたはブレンステッド酸および塩基であって様々なアニオン性および／またはカチオン性種を含有できるものの、共晶混合物から形成された系である。それらは、より環境に優しいと見なされ、かつ低蒸気圧およびリサイクルの可能性などの有用な特性を持たせる。ＤＥＳ溶媒の包括的検証は、SmithらによるChem. Rev. 2014, 114, 11060に見出すことができる。
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒは水素であり、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａの化合物である。
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒはｏ－アミノチオフェノール基であり、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｂの化合物である。
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応を含む上述の方法は、得られた副生成物（式Ｖの化合物）を単離することをさらに含む。次いで式Ｖの化合物は、再び式ＩＶの化合物が得られるようにリサイクルされてもよい。
第２の実施形態では、本発明は、下記の工程：
ａ） 式ＩＩＩ［式中、Ｒは水素またはｏ－アミノチオフェノール基である］の化合物を、式ＩＶの化合物との反応に供する工程；
ｂ） 式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換する工程、
を含み、式中、Ｘは第１の実施形態で定義されたアニオンである、式ＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
ａ） 式ＩＩＩ［式中、Ｒは水素またはｏ－アミノチオフェノール基である］の化合物を、式ＩＶの化合物との反応に供する工程；
式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物への変換は、先行技術に開示される手順に従い実現され得る。変換は、当業者の一般的知識により実現されてもよい。
ＷＯ２０１４１６１９７６において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物と２，２’－ジクロロジエチルアミンとを反応させることによって、式ＩＩの化合物に変換される。さらに、２，２’－ジブロモジエチルアミンまたは２，２’－イミノジエタノールジメタンスルホネートを代わりに使用してもよい。
ＷＯ２０１５１５５１５３において、式Ｉの化合物は、芳香族アミンをヨウ素に置き換えることによって最初にそのそれぞれのヨウ素に変換され、この中間体を、配位子の存在下でＣｕＩおよびピペラジンと反応させて、式ＩＩの化合物を得る。
ＷＯ２０１６１２５１９１において、式Ｉの化合物は、二重アルキル化アミン中間体（式Ｎの化合物）に最初に変換され、次いでそのそれぞれの閉環誘導体（式Ｍの化合物）に変換され、必要な場合にはアミン基の脱保護が式ＩＩの化合物を提供する。
ＥＰ３０２３４１７において、式Ｉの化合物は、ビス－置換中間体（式Ｌの化合物、Ｒはアルデヒドまたはカルボキシ基である）に変換され、引き続き式Ｑの化合物（Ｚは、Ｈまたはアミノ保護基）と反応して、ピペラジン環を持つそれぞれの誘導体を提供し、必要な場合には、アミン基の脱保護が式ＩＩの化合物へと向かう。
ＣＮ１０４２３０８５２では、式Ｉの化合物を、Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミドと反応させ、得られた中間体化合物を、ｐ－トルオリルスルホニル部分から脱保護して、式ＩＩの化合物を得る。
ＣＮ１０４８２９５５７では、式Ｉの化合物と塩化２－クロロ－アセチルとを反応させることによって、式Ｉの化合物を式Ｒの化合物に変換し、その後、２－アミノ－エタノールと反応させ、環化する。式Ｒの中間体化合物を、還元条件下で式ＩＩの化合物に変換する。
したがって当業者は、上述の方法のいずれかを使用することによって、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換し得る。
好ましい実施形態では、工程ｂは、式Ｉの化合物と２，２’－ジクロロジエチルアミンおよび２，２’－ジブロモジエチルアミンおよび２，２’－イミノジエタノールジメタンスルホネートとを反応させることによって行われる。
さらに別の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａの化合物である。
さらに別の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩｂの化合物である。
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するための方法における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
実施例１： アリールヨードニウム塩ＩＶの合成
実施例１ａ
ｍ－キシレン（５２ｍｍｏｌ、６．４ｍｌ）を、１０ｍｌの硫酸および７０ｍｌの氷酢酸に溶解し、得られた混合物を、撹拌しながら５０～５５℃に温めた。同じ温度を保ちながら、過ヨウ素酸ナトリウム（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少しずつゆっくり添加した。撹拌を継続し、同じ温度で１．５時間温めた。冷却した最終混合物を、撹拌した氷水（２００ｇ）に注いだ。得られた固体を濾別した。冷濾液をジエチルエーテルで抽出し（４×１００ｍｌ）、エーテル抽出物を廃棄した。臭化カリウム（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、激しく撹拌された残りの水溶液に添加した。１時間後、沈殿した臭化ジアリールヨードニウム（ＩＶａ）を濾過によって収集し、濾液が中性になるまで結晶を冷水で十分洗浄し、真空乾燥器内で乾燥することにより、粗生成物（ＩＶａ）５．３ｇが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87- 7.85 (d, J=8,2Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.89- 6.87 (d, J=8,2Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.26 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.16, 140.08, 136.43, 132.22, 129.53, 121.69, 25.49, 21.15
実施例１ａ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87- 7.85 (d, J=8,2Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.89- 6.87 (d, J=8,2Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.26 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.16, 140.08, 136.43, 132.22, 129.53, 121.69, 25.49, 21.15
実施例１ｂ
ヨウ素（２．９８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｍ－キシレン（５．８１ｍｌ、４７．２ｍｍｏｌ）、およびｍ－クロロ過安息香酸（６．１２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１１５．５ ジクロロメタンに添加する。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．９６８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流条件下で１４時間撹拌する。ＴＬＣ分析が、出発物質の消費を示す場合、加熱を中断し、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、化合物ＩＶｂが黄色固体（融点１５９～１６０℃）として得られた。
回収された１－ヨード－２，４－ジメチル－ベンゼンからのアリールヨードニウム塩ＩＶの合成
１－ヨード－２，４－ジメチル－ベンゼンを使用して、Bielawksi et al, ChemistryOpen 2014, 3 (1), pp 19-22およびMonastyrskyi et al, J. Org. Chem. 2015, 80 (5), pp 2513-2520に開示される先行技術の手順に従い、新たにアリールヨードニウム塩（式ＩＶの化合物）を調製する。
１－ヨード－２，４－ジメチル－ベンゼンを使用して、Bielawksi et al, ChemistryOpen 2014, 3 (1), pp 19-22およびMonastyrskyi et al, J. Org. Chem. 2015, 80 (5), pp 2513-2520に開示される先行技術の手順に従い、新たにアリールヨードニウム塩（式ＩＶの化合物）を調製する。
実施例２： アミノチオフェノールＩＩＩａからの式Ｉの化合物の合成
実施例２ａ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、オートクレーブに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのテトラヒドロフランと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
実施例２ａ
ＤＭ水を添加し、得られた混合物を、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物４７ｍｇ（収率５７％）が得られる。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンも、定量的収率（８８ｍｇ）で単離した。
実施例２ｂ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのジメチルスルホキシドと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのジメチルスルホキシドと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物が４１ｍｇ（収率５０％）得られる。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンも、８６％の収率（７２ｍｇ）で単離した。
実施例２ｃ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物３９ｍｇ（収率４７％）が得られる。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンも、定量的収率（８８ｍｇ）で単離した。
実施例２ｄ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物３９ｍｇ（収率４７％）が得られる。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンも収率９２％（７６ｍｇ）で単離した。
実施例２ｅ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのメタノールと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのメタノールと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物２１ｍｇ（収率２５％）が得られる。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンも、５６％の収率（４７ｍｇ）で単離された。
実施例２ｆ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶｂ（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０２０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内で５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解する。トリフルオロ酢酸を、撹拌しながら添加する（０．０５６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）。混合物を、反応が終了するまで１１０℃で撹拌する。反応混合物を室温まで冷ます。ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＤＭ水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物が得られる。
実施例３： ジスルファンＩＩＩｂからの式Ｉの化合物の合成
実施例３ａ
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（５９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔｅｒｔ－カリウムブトキシド（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応（３時間）が終了したら、混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、１０ｍｌのブラインで２回抽出した。まず、有機層を、１０ｍｌの３７％ＨＣｌで２回洗浄した。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンを、有機相から純生成物として回収し（収率６２％）、それに対して２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンの塩酸を、水性相から回収した。水性相のｐＨを、固体の重炭酸ナトリウムの添加により７に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンが純粋な生成物（収率９９％）として得られた。
実施例３ａ
式Ｉの化合物の分光分析データ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (d, J=7,8Hz, 2H), 7.23-7.20 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.85 (d, J=8,2Hz, 1H), 6.81-6.79 (d, J=8,3Hz, 1H), 6.77- 6.74 (t, 1H), 6.72-6.71 (d, J=7,8Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),.
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.38, 136.60, 135.79, 135.36, 131.74, 131.20, 130.48, 127.33, 126.60, 118.86, 115.34, 115.13, 20.82, 20.07.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (d, J=7,8Hz, 2H), 7.23-7.20 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.85 (d, J=8,2Hz, 1H), 6.81-6.79 (d, J=8,3Hz, 1H), 6.77- 6.74 (t, 1H), 6.72-6.71 (d, J=7,8Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),.
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.38, 136.60, 135.79, 135.36, 131.74, 131.20, 130.48, 127.33, 126.60, 118.86, 115.34, 115.13, 20.82, 20.07.
回収された１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンの分光分析データ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71-6.69 (d, J=8,1Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 141.00, 138.64, 138.07, 130.76, 128.34, 97.01, 27.92, 20.85.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71-6.69 (d, J=8,1Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 141.00, 138.64, 138.07, 130.76, 128.34, 97.01, 27.92, 20.85.
実施例３ｂ
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチルでＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチルでＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×１０ｍｌのブラインで抽出した。有機層を、２×１０ｍｌの３７％ＨＣｌで洗浄した。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンを純生成物（１６０ｍｇ）として得たのに対し、水性相には、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンの塩酸があった。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンＩおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂの混合物（２００ｍｇ）を得た。
実施例３ｃ
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
実施例３ｄ
ＭｅＣＮ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、４０％であった。
ＭｅＣＮ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、４０％であった。
実施例３ｅ
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（５９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックする。約１００μｌを反応質量から引き出し、飽和ブラインに注ぐ。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層は、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンの９５：５の混合物を含有することが見出される。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を、２×１０ｍｌの９Ｎ ＨＣｌで洗浄した。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンが、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥およびエバポレーション後に、純生成物（８０ｍｇ）として得られた。水性相には、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンの塩酸が残っていた。水性相のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、３×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすることにより、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン９７ｍｇが得られた。
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（５９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０～４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックする。約１００μｌを反応質量から引き出し、飽和ブラインに注ぐ。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層は、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンの９５：５の混合物を含有することが見出される。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を、２×１０ｍｌの９Ｎ ＨＣｌで洗浄した。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンが、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥およびエバポレーション後に、純生成物（８０ｍｇ）として得られた。水性相には、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’－ジスルファンジイルジアニリンの塩酸が残っていた。水性相のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、３×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすることにより、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン９７ｍｇが得られた。
実施例３ｆ
ＤＭＳＯ（１７ｍｌ）を、撹拌棒を含有する三つ口丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（１．１９２ｇ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（４．０ｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（１．３４４ｇ）を少しずつ、４０～４５℃で３０分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。有機層を濃縮することにより、油状混合物が得られる。油状混合物に、塩化水素をジエチルエーテル（８ｍｌ）に溶かしたものを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）と共に撹拌しながら添加した。２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン塩酸塩を沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥させる（１．７２ｇ）。
ＤＭＳＯ（１７ｍｌ）を、撹拌棒を含有する三つ口丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（１．１９２ｇ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（４．０ｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（１．３４４ｇ）を少しずつ、４０～４５℃で３０分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。有機層を濃縮することにより、油状混合物が得られる。油状混合物に、塩化水素をジエチルエーテル（８ｍｌ）に溶かしたものを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）と共に撹拌しながら添加した。２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン塩酸塩を沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥させる（１．７２ｇ）。
濾液には、１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンおよび２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンが遊離塩基として存在する。濾液を濃縮して乾燥し、塩化水素をジエチルエーテル（８ｍｌ）に溶かしたものを、シクロヘキサン（５０ｍｌ）と共に残留物に添加する。２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン塩酸塩を沈殿させる。濾液を濃縮することにより、粗製の１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンが得られる。
実施例３ｇ
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ－尿素、即ち塩化コリン：尿素が１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ ２０１４ ５３ ２３ ５９６９に開示される手順に従い調製した。
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ－尿素、即ち塩化コリン：尿素が１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ ２０１４ ５３ ２３ ５９６９に開示される手順に従い調製した。
Ｄｅｓ－尿素（０．７ｍｌ）を、撹拌棒を含有するシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（２９．８ｍｇ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（１００ｍｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（３３．６５ｍｇ）を少しずつ、４０～４５℃で５分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、１０ｍｌの９Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去することにより、粗油状生成物として１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼン２６ｍｇが得られた。水性相は、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン（式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）の塩酸を含む。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、１０ｍｌの酢酸エチルで２回、新たに抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすることにより、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンが粗油状生成物（４８ｍｇ）として得られた。
実施例３ｈ
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ－グリセロール、即ち塩化コリン：グリセロールが１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ ２０１４ ５３ ２３ ５９６９に開示される手順に従い調製した。
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ－グリセロール、即ち塩化コリン：グリセロールが１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ ２０１４ ５３ ２３ ５９６９に開示される手順に従い調製した。
Ｄｅｓ－グリセロール（０．７ｍｌ）を、撹拌棒を含有するシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’－ジスルファンジイルジアニリン（２９．８ｍｇ）および臭化ビス（２，４－ジメチルフェニル）ヨードニウム（１００ｍｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（３３．６５ｍｇ）を少しずつ、４０～４５℃で５分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、１０ｍｌの９Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した。１－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンが、粗油状生成物（２７ｍｇ）として得られた。水性相は、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリン アニリンの塩酸を含む（式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒をエバポレートすることにより、２－（（２，４－ジメチルフェニル）チオ）アニリンが粗油状生成物（４６ｍｇ）として得られた。
Claims (7)
- 式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ－アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物［式中、アニオンＸはアリールヨードニウム塩の調製から、その調製に用いられる酸から得られる］との反応に供することを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法。
- 下記の工程：
ａ） 式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ－アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物との反応に供する工程；
ｂ） 式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換する工程；
を含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法。
- アニオンＸが、ハロゲン、トシル酸、四フッ化ホウ素、トリフレート、過塩素酸、トリフルオロ酢酸または酢酸アニオンから選択される、請求項１または２に記載の方法。
- 工程ｂが、式Ｉの化合物と２，２’－ジクロロジエチルアミンとを反応させることによって行われる、請求項２または３に記載の方法。
- Ｒが水素であり、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａの化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒがｏ－アミノチオフェノール基であり、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩｂの化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- １－ヨード－２，４－ジメチルベンゼンが、式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応後に単離される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2018025164 | 2018-06-20 | ||
| EPPCT/EP2018/025164 | 2018-06-20 | ||
| PCT/EP2019/025189 WO2019242889A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-06-19 | A one-pot organo-pseudocatalytic c-h activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021527705A JP2021527705A (ja) | 2021-10-14 |
| JPWO2019242889A5 JPWO2019242889A5 (ja) | 2022-06-15 |
| JP7389761B2 true JP7389761B2 (ja) | 2023-11-30 |
Family
ID=67107369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020571494A Active JP7389761B2 (ja) | 2018-06-20 | 2019-06-19 | ボルチオキセチンおよびボルチオキセチン中間体を調製するためのワンポット有機擬触媒ｃ－ｈ活性化手法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11198671B2 (ja) |
| EP (1) | EP3810582B1 (ja) |
| JP (1) | JP7389761B2 (ja) |
| CN (1) | CN112424177B (ja) |
| PL (1) | PL3810582T3 (ja) |
| PT (1) | PT3810582T (ja) |
| WO (1) | WO2019242889A1 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103922978A (zh) | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 江南大学 | 一种简单、绿色制备新型材料芳香族硫醚的方法 |
| JP2014234376A (ja) | 2013-06-04 | 2014-12-15 | 国立大学法人 名古屋工業大学 | トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法 |
| WO2015155153A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
| JP2019525900A (ja) | 2016-06-16 | 2019-09-12 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| WO2013102573A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-07-11 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine |
| EP2981520B1 (en) | 2013-04-04 | 2019-03-06 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine |
| CN104230852B (zh) | 2014-08-29 | 2017-03-29 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 沃替西汀的合成方法 |
| EP3023417B1 (en) | 2014-11-21 | 2017-06-28 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof |
| WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
| EP3262031A1 (en) * | 2015-02-25 | 2018-01-03 | Lupin Limited | Process for the preparation of vortioxetine |
| CN104829557B (zh) | 2015-04-23 | 2017-06-27 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 |
| IN2015CH06843A (ja) * | 2015-12-23 | 2017-06-30 | ||
| IN201641001393A (ja) * | 2016-01-14 | 2017-07-21 | ||
| WO2018154451A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Unichem Laboratories Ltd | An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide |
-
2019
- 2019-06-19 JP JP2020571494A patent/JP7389761B2/ja active Active
- 2019-06-19 WO PCT/EP2019/025189 patent/WO2019242889A1/en unknown
- 2019-06-19 CN CN201980041114.1A patent/CN112424177B/zh active Active
- 2019-06-19 PL PL19734250.4T patent/PL3810582T3/pl unknown
- 2019-06-19 PT PT197342504T patent/PT3810582T/pt unknown
- 2019-06-19 US US17/251,808 patent/US11198671B2/en active Active
- 2019-06-19 EP EP19734250.4A patent/EP3810582B1/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014234376A (ja) | 2013-06-04 | 2014-12-15 | 国立大学法人 名古屋工業大学 | トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法 |
| WO2015155153A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
| CN103922978A (zh) | 2014-05-07 | 2014-07-16 | 江南大学 | 一种简单、绿色制备新型材料芳香族硫醚的方法 |
| JP2019525900A (ja) | 2016-06-16 | 2019-09-12 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Anna M. Wagner and Melanie S. Sanford，Transition-Metal-Free Acid-Mediated Synthesis of Aryl Sulfides from Thiols and Thioethers，The Journal of Organic Chemistry，米国，American Chemical Society，2014年02月19日，79，2263-2267 |
| Dawei Wang, Xin Yu, Keyan Zhao, Liang Li, Yuqiang Ding，Rapid synthesis of aryl sulfides through metal-free C-S coupling of thioalcohols with diaryliodonium salts，Tetrahedron Letters，NL，Elsevier Ltd.，2014年08月29日，55(6)，5739-5741 |
| Li Wang and Zhen-Chu Chen，HYPERVALENT IODINE IN SYNTHESIS 55: AN EFFICENT METHOD FOR SYNTHESIS OF ARYL SULFIDES BY PALLADIUM-CATALYZED REACTION OF HYPERVALENT IODONIUM SALTS WITH MERCAPTANS，SYNTHETIC COMMUNICATIONS，米国，Marcel Dekker, Inc.，2001年01月01日，31(8)，1227-1232 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT3810582T (pt) | 2024-04-09 |
| JP2021527705A (ja) | 2021-10-14 |
| US20210163407A1 (en) | 2021-06-03 |
| US11198671B2 (en) | 2021-12-14 |
| EP3810582B1 (en) | 2024-01-03 |
| EP3810582A1 (en) | 2021-04-28 |
| CN112424177B (zh) | 2024-05-03 |
| WO2019242889A1 (en) | 2019-12-26 |
| CN112424177A (zh) | 2021-02-26 |
| PL3810582T3 (pl) | 2024-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011525182A (ja) | アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法 | |
| TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| HU191084B (en) | Process for preparing acylated benzothiophenes | |
| WO2012072036A1 (zh) | 西他列汀的中间体及其制备方法 | |
| JP3173602B2 (ja) | エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法 | |
| JP7389761B2 (ja) | ボルチオキセチンおよびボルチオキセチン中間体を調製するためのワンポット有機擬触媒ｃ－ｈ活性化手法 | |
| JP2007500190A (ja) | Ｃｐｌａ２阻害剤の製法 | |
| CN107540655B (zh) | 一种新的制备s-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法 | |
| JP2005506980A (ja) | ゾニスアミド中間体及び合成 | |
| JPWO2019242889A5 (ja) | ||
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| TWI825323B (zh) | 用於製備2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基]乙烯酮之方法及中間物 | |
| EP0294615A1 (en) | Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists | |
| Grossert et al. | Stereochemical studies on the formation of α, β-epoxysulfones using α-chloro-β-hydroxysulfones of known configuration | |
| EP3609877B1 (en) | Process for the synthesis of firocoxib | |
| JP4183781B2 (ja) | Ｓ，ｓ−（６−メチルキノキサリン−２，３−ジイル）ジチオカーボネートの製造方法 | |
| EP4149942A1 (en) | Process for the synthesis of n-butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophene-2-sulfonamide | |
| Ebdrup et al. | Preparation of 4-substituted 10-ethylphenothiazines | |
| JP2007505940A (ja) | ビフェニルエーテル化合物の新規製造法 | |
| CA3216161A1 (en) | Improved process for the preparation of 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl)methylthieno[2, 3-c]pyridine derivatives | |
| JPH1087635A (ja) | ４，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| DE2604248A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thienopyridinderivaten | |
| JPH0123468B2 (ja) | ||
| JPS62103088A (ja) | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法 | |
| KR20020073980A (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220607 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220607 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230419 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230502 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230801 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231117 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7389761 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |