JP2011525182A - アポトーシス促進剤abt−263の調製のための方法 - Google Patents
アポトーシス促進剤abt−263の調製のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011525182A JP2011525182A JP2011514792A JP2011514792A JP2011525182A JP 2011525182 A JP2011525182 A JP 2011525182A JP 2011514792 A JP2011514792 A JP 2011514792A JP 2011514792 A JP2011514792 A JP 2011514792A JP 2011525182 A JP2011525182 A JP 2011525182A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- methyl
- sulfonyl
- dimethyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 title abstract 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 title abstract 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 title description 17
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 192
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 190
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 171
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 163
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 141
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 127
- -1 alkyl formate Chemical compound 0.000 claims description 257
- ICUYKCFWVCNLNW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C=O ICUYKCFWVCNLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- VWHVRYQCJCNZFJ-VOTSOKGWSA-N (2e)-2-(hydroxymethylidene)-4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)\C(=C\O)C1 VWHVRYQCJCNZFJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 110
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 96
- NXZFXDLCZKKNCX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(trifluoromethylsulfonyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F NXZFXDLCZKKNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- JBZBOOYFIKNESP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JBZBOOYFIKNESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 82
- JOESWBMGEGYULU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 JOESWBMGEGYULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 72
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 65
- RALUUCLZSDKDJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(CC=2CC(C)(C)CCC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 RALUUCLZSDKDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- SYZOKHJRIIDLOQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F SYZOKHJRIIDLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WDHCLDUKGHLEOU-MRXNPFEDSA-N 4-[[(2r)-4-morpholin-4-yl-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N[C@@H](CSC=1C=CC=CC=1)CCN1CCOCC1 WDHCLDUKGHLEOU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- MPZWIDKWDFBOEB-FOWTUZBSSA-N (2e)-4,4-dimethyl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O\C=C1/CC(C)(C)CCC1=O MPZWIDKWDFBOEB-FOWTUZBSSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- ZYFSRJFYQOEGBW-VAWYXSNFSA-N (2e)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethylidene]-4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O\C=C1/CC(C)(C)CCC1=O ZYFSRJFYQOEGBW-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 44
- ODVXTZVBPYPQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl fluoride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(F)(=O)=O ODVXTZVBPYPQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- OQEHTFFLOHTFSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperazin-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCNCC1 OQEHTFFLOHTFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- TYHKUKRXNBDMAO-FYWRMAATSA-N (2e)-1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(trimethylsilyloxymethylidene)cyclohexan-1-ol Chemical compound C[Si](C)(C)O/C=C/1CC(C)(C)CCC\1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 TYHKUKRXNBDMAO-FYWRMAATSA-N 0.000 claims description 39
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- CHCROHSNJGLROO-LTGZKZEYSA-N (2e)-1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethylidene]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O\C=C1/CC(C)(C)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CHCROHSNJGLROO-LTGZKZEYSA-N 0.000 claims description 33
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XVHVBUNXLXLXKG-CYBMUJFWSA-N (2r)-4-morpholin-4-yl-1-phenylsulfanylbutan-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 XVHVBUNXLXLXKG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 28
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- BQQHFCDTQRVMCG-ZRDIBKRKSA-N (2e)-1-(4-chlorophenyl)-2-(hydroxymethylidene)-4,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound O/C=C/1CC(C)(C)CCC\1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BQQHFCDTQRVMCG-ZRDIBKRKSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 26
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 24
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 24
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 24
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- HGIRAKRKGDIWPL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethylidene]-1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O\C=C1/CC(C)(C)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HGIRAKRKGDIWPL-BMRADRMJSA-N 0.000 claims description 22
- QQLUSCDYELGXMF-MDZDMXLPSA-N (2e)-4,4-dimethyl-2-(trimethylsilyloxymethylidene)cyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)\C(=C\O[Si](C)(C)C)C1 QQLUSCDYELGXMF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UXHFEXWKMDLISS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F UXHFEXWKMDLISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 19
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 17
- KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCCC1=O KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M sodium trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C(F)(F)F KAVUKAXLXGRUCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- BVHNHGGBDBZFPW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC=C(C=O)C1 BVHNHGGBDBZFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- APFUOIYHVUKJKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(C)(O)CC1 APFUOIYHVUKJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 claims description 3
- SFEBPWPPVGRFOA-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C(F)(F)F SFEBPWPPVGRFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YHAPAROKESBRDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(diethoxymethyl)-4,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCOC(OCC)C1CC(C)(C)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YHAPAROKESBRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- BOONZVXEVNVDST-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)-4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCOC(OCC)C1CC(C)(C)CCC1=O BOONZVXEVNVDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 18
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- MINMDMBMSALMKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,5-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC(Cl)=C(C=O)C1 MINMDMBMSALMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 11
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 11
- ZDLNBFIKUCQVGT-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluorophenyl)iodanium Chemical compound FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F ZDLNBFIKUCQVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUQOIZPFYIVUKD-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(C)CCC(O)CC1 VUQOIZPFYIVUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCCC1 OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRVZACSCYOLGT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)benzene Chemical compound CC1(C)CCC(CC1)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVRVZACSCYOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYAGFDJPIVTYLD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-n-[4-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCCCN1CCOCC1 PYAGFDJPIVTYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- BYBIRLURVZSVME-UHFFFAOYSA-M benzene;copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BYBIRLURVZSVME-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZVYXEXAXXWINEH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydroxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1O ZVYXEXAXXWINEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GQONLASZRVFGHI-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium chloride Chemical compound Cl[Mg]C1=CC=CC=C1 GQONLASZRVFGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KYFXEEDLGZYNPN-UHFFFAOYSA-M (2-fluorophenyl)-(2,4,6-trimethylphenyl)iodanium 1-fluoro-2-(trifluoromethylsulfonyl)benzene trifluoromethanesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C(F)(F)F)[O-].C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)[I+]C1=C(C=CC=C1)F)C.FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F KYFXEEDLGZYNPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBVGOIXOUZRZPQ-UHFFFAOYSA-M (2-fluorophenyl)-(2,4,6-trimethylphenyl)iodanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C)=CC(C)=C1[I+]C1=CC=CC=C1F XBVGOIXOUZRZPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- BGJAZIBUWJTHRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexen-1-yl)benzene Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 BGJAZIBUWJTHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKOXUBQDMMCRY-UHFFFAOYSA-N 11-oxa-14,15-diazatricyclo[6.5.2.02,7]pentadeca-1(14),2,4,6,8(15)-pentaene Chemical compound C12=NN=C(C3=CC=CC=C13)CCOCC2 WXKOXUBQDMMCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYRDSKJXVIIBMJ-UHDJGPCESA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one;(2e)-2-(hydroxymethylidene)-4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1.CC1(C)CCC(=O)\C(=C\O)C1 IYRDSKJXVIIBMJ-UHDJGPCESA-N 0.000 description 1
- DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=CC1=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN=C21 DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJKLSTZIFMTKH-CQSZACIVSA-N 4-[[(2r)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(N)(=O)=O)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 GVJKLSTZIFMTKH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VMWOMVJNSSRZCP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCC(Cl)CC1 VMWOMVJNSSRZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHYUVILCKLKFY-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)(O)[O-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C Chemical compound S(=O)(=O)(O)[O-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C GBHYUVILCKLKFY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INOKVKSMRLLQBZ-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate;bis(2-fluorophenyl)iodanium Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F INOKVKSMRLLQBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNDRDXYVDIGFO-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F ICNDRDXYVDIGFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZFFHEKCQWXPEC-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F QZFFHEKCQWXPEC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUKDMGLCEMHOQM-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;cyclopropanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1CC1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F QUKDMGLCEMHOQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWBXEAMHBMPLDG-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F GWBXEAMHBMPLDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBUBFTLNXUQFNH-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F FBUBFTLNXUQFNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDGOWZYWGXXVPP-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;pyridine-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F QDGOWZYWGXXVPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSFOPAPHNZNUNW-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;thiophene-2-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CS1.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F LSFOPAPHNZNUNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDTVNRWPRNSXEH-UHFFFAOYSA-M bis(2-fluorophenyl)iodanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.FC1=CC=CC=C1[I+]C1=CC=CC=C1F FDTVNRWPRNSXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KAOXYJKALRXEFR-UHFFFAOYSA-M cesium;trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Cs+].[O-]S(=O)C(F)(F)F KAOXYJKALRXEFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CJVAUVKDCYPHQX-UHFFFAOYSA-N difluoro(dihydroxy)silane Chemical compound O[Si](O)(F)F CJVAUVKDCYPHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-K diphosphate(3-) Chemical compound OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000004407 fluoroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AMFRKRKTBYNSMP-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)C(F)(F)F AMFRKRKTBYNSMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N neocuproine Chemical compound C1=C(C)N=C2C3=NC(C)=CC=C3C=CC2=C1 IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- YJPOHGDCIPEPET-UHFFFAOYSA-M potassium;trifluoromethanesulfinate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)C(F)(F)F YJPOHGDCIPEPET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWOHCYDZIGNIE-UHFFFAOYSA-M rubidium(1+);trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Rb+].[O-]S(=O)C(F)(F)F NVWOHCYDZIGNIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M tetraoctylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEBPWPPVGRFOA-UHFFFAOYSA-M trifluoromethanesulfinate Chemical compound [O-]S(=O)C(F)(F)F SFEBPWPPVGRFOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、とりわけ、N−アシルスルホンアミドのアポトーシス促進剤を製造するための、安全、有効および費用効果的な方法を提供する。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)および第二フッ化物供給源を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一フッ化アリール供給源および第一触媒を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール,または(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)、およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミンおよびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)ナトリウムトリフルオロメタンスルフィネート、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって約−10℃から約0℃で(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−10℃から約0℃を反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−10℃から約5℃反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約5℃から約20℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一アミン、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一アミン、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一アミン、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、適当な第一アミン、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−10℃から約5℃で反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約5℃から約20℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよび第五塩基を反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第二酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを約−60℃から−90℃で反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−60℃から−10℃で反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を約50℃から80℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよび第五塩基を反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第二酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(h)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを約−60℃から−90℃で反応させることによって(2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(i)該2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−60℃から−10℃で反応させることによって1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(j)該1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を約50℃から80℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、第一相間移動触媒、第五塩基および第一パラジウム触媒を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム(II)を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを約20℃から45℃で反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム(II)を約20℃から45℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、第一相間移動触媒、第五塩基および第一パラジウム触媒を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム(II)を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(k)4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを約20℃から45℃で反応させることによって2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを生成し、該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(l)該2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド、4−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム(II)を約20℃から45℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)および第二フッ化物供給源を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを約−10℃から約10℃で反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼン、およびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)および第二フッ化物供給源を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを約0℃から約10℃で反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一フッ化アリールおよび第一触媒を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼン生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させ、4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を約0℃から約110℃で反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび第一触媒を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を約0℃から約110℃で反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)および第二フッ化物供給源を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシラン反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−10℃から約5℃で反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約5℃から約20℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを約0℃から約10℃で反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)該2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Rupert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)該第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび第一触媒を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)該(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−10℃から約0℃で反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン,または(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)該(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−10℃から約5℃で反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約5℃から約20℃で反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、該2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約15℃から約30℃で反応させ、該エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約55℃から約75℃で反応させ、該4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を約0℃から約110℃で反応させることによって、1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、該1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約110℃から約130℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド、および水酸化アンモニウム水溶液を約−5℃から約−60℃で反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約40℃から約50℃で反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、該4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを約25℃から約35℃で反応させ、該N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
本発明の化合物は、合成化学法により製造することができ、この例を本明細書に示す。該方法におけるステップの順番は異なってよく、試薬、溶媒および反応条件は詳細に記述されているもので代替してよく、脆弱な部分は、必要に応じてNH保護基、C(O)OH保護基、OH保護基、SH保護基により保護および脱保護してよいと理解されることを意図する。
(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン
4、4−ジメチルシクロヘキサノン(20g)、ギ酸エチル(15.8g、1.35当量)およびテトラヒドロフラン(100ml)を250mlのフラスコ中に投入し、混合物を0−5℃に冷却した。温度を0℃未満に維持している間、カリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン191mL中1M、1.2当量)をゆっくり添加した。反応混合物を−5℃から+5℃で混合し、完了をGC分析によりモニターした。終夜混合した後、出発原料は全く認められなかった。水(140mL)をゆっくり添加し、生じた混合物をヘプタン(150mL)で抽出した。水層のpHを6MのHClでpH=1−2(およそ40gのHCl)に調節し、トルエン(80mL)で抽出した。有機層を20%のNaCl水溶液(2×140mL)で洗浄した。トルエン中の生成物溶液を、12時間(0℃で保存)内に次のステップで直接使用した。
(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン
実施例1(トルエン中18%の溶液として21g)を1Lのフラスコに投入し、続いて2−メチルテトラヒドロフラン(300mL)を投入した。反応混合物を0−5℃の間に冷却し、反応温度を0−5℃の間に維持しながらトリエチルアミン(20.67g、1.5当量)を投入した。反応温度を0−5℃の間に維持しながら、トリイソプロピルシリルクロリド(TIPSCl)(28.9g、1.1当量)をゆっくり投入した。反応混合物を0−5℃の間の温度範囲で混合し、GCにより完了をモニターした。ヘプタン(430mL)を添加し、温度を10℃に調節した。内部温度を15℃未満に維持しながら、水(300mL)を添加した。反応混合物を完全に混合し、該層を分離した。有機層を水(2×200mL)、20%のNaCl水溶液(200mL)および20%のNaCl水溶液(360mL)で洗浄した。有機層を約100mLに蒸留し、トルエン(280mL)を加えた。標題化合物をトルエン溶液として冷蔵庫内に保存した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.03(s,6H)1.07(d,J=5.76Hz,14H)1.10(s,10H)(残存溶媒の共鳴が重複)1.23(dd,J=14.55,6.59Hz,3H)1.26−1.29(m,2H)(残存溶媒)1.64(t,J=7.00Hz,2H)2.06(s,1H)、2.26−2.28(m,2H)2.38(t,J=7.00Hz,2H)7.55(t,J=1.92Hz,1H)ppm。質量スペクトル:DCI/NH3 M+1=311amu;M+NH3=328amu。
(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン
実施例1(0.5g、1当量)、トリエチルアミン0.47ml(1.05当量)および無水テトラヒドロフラン5mlを、丸底フラスコ中にてN2下で一緒に混合した。トリメチルシリルクロリド(0.43ml、1.05当量)を滴下により周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を1NのHCl 10mlおよび酢酸エチル10mlでクエンチした。有機層を単離および濃縮し、酢酸エチル中5%のヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール
実施例2(トルエン中溶液として26g)を無水テトラヒドロフラン(65mL)に添加した。生じた混合物を−5℃から0℃に冷却した。別のフラスコに無水テトラヒドロフラン(65mL)および(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(172mL、2.05当量)の1M溶液を投入した。試薬混合物を−5℃から0℃に冷却した。反応温度を5℃未満に維持しながら、実施例2のトルエン中混合物をグリニャール試薬にゆっくり添加した。該反応をHPLCによりモニターし、約1時間で完了したと決定した。内部温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物をメタノール(91mL)でゆっくりクエンチした。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド
内部温度を20℃未満に維持しながら、実施例3からの溶液を2NのHCl(240mL)でゆっくり処理した。内容物を20℃で10−12時間混合し、混合物をGC分析によりモニターした。酢酸イソプロピル(130mL)を反応混合物に投入し、該層を混合し、分離した。有機層を水(45mL)、1%のNaHCO3水溶液(45mL)、および20%のNaCl水溶液(2×45mL)で洗浄した。トルエン(125g)との溶媒交換を介して生成混合物を共沸的に乾燥させることによって標題化合物の32%溶液を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.95(s,6H)1.48(t,J=6.45Hz,2H)2.03(t,J=1.92Hz,2H)2.53−2.57(m,J=6.38,6.38,2.20,2.06Hz,2H)7.36(ddd,J=8.75,2.54,2.30Hz,2H)7.47(ddd,J=8.78,2.54,2.26Hz,2H)9.37(s,1H)ppm。質量スペクトル:DCI/NH3 M+1=248amu;M+NH3=266amu。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド
実施例9を50mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、40mlの6N HCl水溶液を添加した。混合物を65℃に17時間加熱した。反応混合物を冷却し、18%のNa2CO3でpHおよそ7に中和し、エーテルで抽出し、NaCl水溶液で洗浄した。有機物を濃縮することによって標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.95(s,6H)1.48(t,J=6.45Hz,2H)2.03(t,J=1.92Hz,2H)2.53−2.57(m,J=6.38,6.38,2.20,2.06Hz,2H)7.36(ddd,J=8.75,2.54,2.30Hz,2H)7.47(ddd,J=8.78,2.54,2.26Hz,2H)9.37(s,1H)ppm。質量スペクトル:DCI/NH3 M+1=248amu;M+NH3=266amu。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド
実施例10(1.00当量)、4−クロロフェニルボロン酸(1.11当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.99当量)、酢酸パラジウム(II)(0.021当量)、K2CO3(2.45当量)およびH2O(10.0容)を一緒に添加し、混合した。混合物を高真空および窒素パージのサイクル下で少なくとも3回脱気し、次いで45℃にまで温めた。反応混合物を45℃にて窒素パージ下で約6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(15.0容)で希釈した。希釈混合物をCH2Cl2(9.0容×3)で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、H2O(9.0容×3)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。固体のNa2SO4を濾別し、CH2Cl2(5.0容)ですすいだ。濾液およびすすぎ液を合わせ、濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.95(s,6H)1.48(t,J=6.45Hz,2H)2.03(t,J=1.92Hz,2H)2.53−2.57(m,J=6.38,6.38,2.20,2.06Hz,2H)7.36(ddd,J=8.75,2.54,2.30Hz,2H)7.47(ddd,J=8.78,2.54,2.26Hz,2H)9.37(s,1H)ppm。質量スペクトル:DCI/NH3 M+1=248amu;M+NH3=266amu。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド
実施例1(2.0g、1当量)、トリエチルアミン2.2ml(1.2当量)および無水テトラヒドロフラン30mlを、丸底フラスコ中にてN2下で一緒に混合した。tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.35g、1.2当量)を滴下により周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中1Mの4−クロロフェニルマグネシウムブロミド28.6mlをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液90mlおよび酢酸エチル90mlでクエンチした。有機層を単離および濃縮し、酢酸エチル中5%のヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート
エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエート(14g)を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(23g)および次いでテトラヒドロフラン(187g)で処理し、15分間撹拌し、実施例4のトルエン溶液(42.1g、32.5%のアルデヒド)で20−30分かけて処理し、水素ガスが発生した状態で6時間撹拌した。12時間後、出発原料はHPLCにより全く検出されなかった。メチルtert−ブチルエーテル(70g)を添加し、反応物を20%の塩化アンモニウム水溶液(170g)でクエンチした。再び、水素ガスが発生した。両方の層を30分間混合し、分離した。抽出物を水(135g)で洗浄し、約115mlに濃縮し、テトラヒドロフラン(125g)で希釈し、115mlに濃縮し、テトラヒドロフラン(125g)を投入し、115mlに濃縮し、エタノール(220g)を投入したところ、固体が形成された。スラリーを約70mlに濃縮し、エタノール(165g)を投入し、2−3時間混合し(液密度は3.01mg/mLであった。)、濾過した。固体をエタノール(2×77g)で洗浄し、真空オーブン内にて40℃で10時間乾燥させた。固体およびテトラヒドロフラン(41g)の混合物を50℃で30分間加熱し、エタノール(146g)で処理し、1時間撹拌し、20℃に冷却し(液密度は5.12mg/mLであった。)、濾過した。固体をエタノール(73g)で洗浄し、真空オーブン内にて40℃で10時間乾燥させた。固体およびテトラヒドロフラン(37g)の混合物を50℃で30分間加熱し、エタノール(133g)で処理し、1時間撹拌し、20℃に冷却し(液密度は5.1mg/mLであった。)、濾過した。固体をエタノール(67g)で1度洗浄し、真空オーブン内にて40℃で10時間乾燥させた。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
生成物すすぎ水として使用するため、2−メチルテトラヒドロフラン(20g)およびヘプタン(63g)を均一になるまで撹拌した。後処理に使用するため、NaCl(48g)を水(146g)中に溶解した。後処理に使用するため、KH2PO4(40g)およびNaCl(51g)を水(291g)中に溶解した。NaOH(13g)溶液を水(113g)中に溶解し、実施例5および2−メチルテトラヒドロフラン(125g)で処理し、30分間撹拌し、25−30℃に調節し、エタノール(81g)で処理し、内部温度を35℃未満に維持しながらフラスコに移し、65±5℃に調節し、反応物がHPLC分析により完了するまで(<1%実施例5)少なくとも16時間撹拌し、20℃に冷却し、約30分間静置した。低い層は、生成物損失に対するアッセイのためにサンプリングした後で除去した。該一塩基性リン酸溶液(219g)の一部を反応器に移し、内容物を30分間混合し、30分間静置した。低い層は、pH決定後の生成物損失に対するアッセイのためサンプリングした後に除去した。該25重量%のNaCl水溶液の約半分(91g)を反応器に投入し、内容物を少なくとも15分撹拌し、15分間静置した。低い層は、生成物損失用のサンプリング後にドラムに移し、残留している25重量%のNaCl溶液(約97g)を該反応器に投入した。内容物を少なくとも15分混合し、少なくとも1時間静置させた。低い層は、生成物損失用のサンプリング後にドラムに移した。2−メチルテトラヒドロフラン(125g)を該反応器に投入し、内容物を少なくとも10分間撹拌した。キャニスターをすすぐのに2−メチルテトラヒドロフラン(1個のキャニスター当たり4gの2−メチルテトラヒドロフラン)を使用してすすいだ反応器内にナイロンフィルターを介して生成物溶液を移し、真空下にて約40℃のジャケット温度で約214mlに蒸留した。真空および約214mlの容量を維持している間、2−メチルテトラヒドロフラン(375g)を数回に分けて添加することによって生成物溶液を共沸的に乾燥させた。この溶液を蒸留中にサンプリングして、含水量を決定した(目標<1%水)。該溶液を真空下で約73mlに濃縮し、内部温度を約45℃に調節した(目標:40℃)。内容物を1時間撹拌し、ヘプタン(172g)で30分かけて処理し、約45℃(目標:40℃)で2時間、および約25℃(目標:20℃)で2時間撹拌した。生成物懸濁液を真空下で140mlに蒸留し、内部温度を約25℃(目標:20℃)に調節した。混合物を真空濾過し、フラスコをすすぐため該液を一度再生した。濾液を該ヘプタン/2−メチルテトラヒドロフラン溶液(41g)の一分量ですすぎ、すすぎ液をケーキ上に少なくとも15分間置いてから真空を適用した。残留しているヘプタン/2−メチルテトラヒドロフラン溶液(約22g)ですすぎを繰り返し、再びすすぎ液をケーキ上に少なくとも15分間置いてから真空を適用した。該液およびすすぎ液を、生成物損失アッセイ用に別々にサンプリングした。フィルターポットを少なくとも2時間窒素でパージし、生成物を乾燥機に移し、真空下で窒素ブリードを用いて40℃以下(目標:35℃)で少なくとも12時間乾燥させた。
N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(8.575g)(実施例17)、実施例6(6.4g)、4−ジメチルアミノピリジン(4.4g)、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.1g)およびジクロロメタン(80g)の混合物を30℃で加熱し、室温に冷却し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(1.1g)でクエンチし、30mlに蒸留し、水(5.4g)および酢酸エチル(97g)で処理し、65mlに蒸留し、水(5.4g)および酢酸エチル(97g)で処理し、80mlに蒸留し、10%酢酸/0.75%ブライン(182g)および酢酸エチル(65g)で処理した。該層を分離し、抽出物を10%酢酸水溶液/0.75%ブライン(182g)、25%のK2HPO4水溶液(180g)およびpH7の緩衝溶液(163g)で洗浄し、35mlに濃縮し、酢酸エチル(120g、120gおよび60g)を用いて各添加後35mlまでの濃度でチェイス蒸留した。抽出物を次いで酢酸エチル(60g)で処理し、溶液をエタノール(71g)で希釈し、ポリプロピレン0.5μmフィルターを介して酢酸エチル(20g)のすすぎ液を用いる反応器内にポリッシュ濾過した。別の反応器内に、エタノール(80g)中のHCl(2.8g)を調製し、別のフィルターを介してポリッシュ濾過し、該反応器に入れた。該溶液のポリッシュ濾過により、最終抽出から残留リン酸塩を除去した。該溶液を約150mlに濃縮し、エタノール(160g)の追加チェイスが行われる間この濃度に保持し、45℃で加熱し、エタノール(1g)中の種結晶(90mg)で処理し、12時間撹拌し、20℃に冷却し、さらに4時間撹拌した。濾液の分析により、結晶化が完了したことが示された。スラリーを濾過し、固体をエタノール(2×57g)ですすいだ。該すすぎ液を真空でなくスラリー方法で(各々15−25分の接触時間)適用し、次いで減圧濾過により除去した。再結晶が必要であるかどうか決定するため、不純物用にウェットケーキをサンプリングした。該固体を真空下および窒素にて50℃で3日間乾燥させた。乾燥機試料の分析(GPAS残留溶媒方法)は、乾燥が完了したことを示した。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 1.08(s,5H)1.57(t,J=6.38Hz,2H)2.11(s,2H)2.26−2.34(m,1H)2.40(t,J=5.69Hz,2H)3.18−3.27(m,4H)3.42(dd,J=14.48,4.87Hz,2H)3.69(s,2H)3.87(s,2H)4.14(s,1H)6.99(td,J=6.07,2.54Hz,3H)7.11−7.19(m,5H)7.29−7.32(m,2H)7.37−7.41(m,2H)7.76(d,J=9.06Hz,2H)8.07(dd,J=9.19,2.33Hz,1H)8.29(d,J=2.20Hz,1H)。
2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン
HC(OCH2CH3)3(0.2mol)34mlに−38℃で、31mlのBF3(OCH2CH3)2の90mlのCH2Cl2(0.24mol)中溶液を、15分かけて約−30℃で滴下により添加した。混合物を0℃に温め、10分間混合することによって、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートを形成した。混合物を−78℃に冷却し、40mlのCH2Cl2(0.1mol)中の12.6gのジメチルシクロヘキサノンを添加し、続いて52mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mol)を30分かけて滴下により添加した。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。冷反応物を1000gの6.5%NaHCO3水溶液中にクエンチした。ジクロロメタン(250ml)を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。有機物を400gの冷1%H2SO4水溶液および次いで400gの冷水で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮することによって、標題化合物を得た。GCMS:183(ms/z)。
1−(4−クロロフェニル)−2−(ジエトキシメチル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール
実施例8を200mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、−78℃に冷却し、195mlの1Mクロロフェニルマグネシウムブロミド(0.2mol)を25分かけて添加した。混合物を約−20℃で2時間混合した。反応混合物を200gの20% NH4Cl水溶液にて約−7℃でクエンチし、400mlの酢酸エチルで抽出し、次いで20%のNH4Cl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、および25%のNaCl水溶液で洗浄した。有機物を濃縮することによって標題化合物を生成した。
2−クロロ−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.37当量)のCH2Cl2(1.5容)中溶液を0℃に冷却し、次いでPOCl3(1.25当量)を該N,N−ジメチルホルムアミド溶液に25℃未満でゆっくり添加した。生じた溶液を室温まで温めた。4、4−ジメチルシクロヘキサノン(1.00当量)のCH2Cl2(1.4容)中溶液を30℃未満で上記溶液にゆっくり添加し、次いで反応混合物を45℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却10%酢酸ナトリウム溶液(30.0容)中に15℃未満で、続いてCH2Cl2のすすぎ液(4.6容)でクエンチし、室温まで温める間クエンチした混合物を撹拌した。有機層を分離し、次いで水層をCH2Cl2(7.6容×3)で抽出した。有機層およびCH2Cl2抽出物を合わせ、濃縮することによって溶液を得て、該溶液を精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.1(1H,s,CHO)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.1(1H,s,CHO)、2.61−2.57(2H,m)、2.09(2H,s)、1.54−1.51(2H,m)、0.95(6H,s)。
2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
標題化合物はシグマ−アルドリッチから市販で購入した。
2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド
オーバーヘッドスターラー、窒素入口、温度プローブおよび氷浴を取り付けた100−L丸底フラスコに、2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(50g)およびテトラヒドロフラン(220g)を投入した。溶液を−5℃に氷浴で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン溶液中1Mの270mL)を該反応器にゆっくり添加した。内部温度を8℃未満に保持した。添加が完了した後、HPLCが、反応が完了したことを示した。水250gをゆっくり添加することにより反応物をクエンチした。次いでトルエン430gを反応混合物に添加した。該層を分離した。有機層を水250gで2度洗浄した。有機層を真空下で浴温にて48℃で蒸留した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01−7.96(m,1H)、7.76−7.83(m,1H)、7.32−7.44(m,2H)。
1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼン
450ml溶液中の実施例12(44.3g)の溶液を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、冷水浴および温度プローブを取り付けた丸底フラスコに添加した。これを12℃に冷却した。TASFとしても知られている(((CH3)2N)3S)+(F2Si(CH3)3)−(6.1g)を一回で添加した。23℃未満の内部温度を維持している間、Ruppert試薬(370g、CH3SiCF3)を反応混合物にゆっくり投入した。添加後反応が完了した。水(220g)を添加することによって反応物をクエンチし、該層を分離し、有機層を水220gで2度洗浄した。有機溶液を真空下で浴温にて50℃で蒸留した。ヘプタン(500g)を残渣に添加し、溶媒が除去されるまで混合物を蒸留した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01−8.05(m,1H)、7.84−7.87(m,1H)、7.44−7.48(m,1H)、7.36−7.39(m 1H)。
1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼン
磁気撹拌棒およびJ−Chemthermocoupleを装備した1Lの三口丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(9.29g、59.5mmol)、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(18.5g、45.8mmol)(J.Org.Chem.2008、73、4602)および酸化銅(I)(0.131g、0.92mmol)を投入した。フラスコを窒素で30分間パージした。脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(225mL)をフラスコに添加し、反応混合物を50℃で16時間、窒素の陽圧雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、500mLの酢酸イソプロピルで希釈し、2Lの別の漏斗に移した。有機層を5%のK2CO3水溶液500mLで洗浄した。有機層を水(500mL×2)で洗浄し、続いて250mLのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土を介して濾過し、真空中で濃縮することによって標題化合物を得た。生成物を蒸留によりさらに精製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.03(t,J=7.3,1H)、7.85(dd,J=7.5,13.2,1H)、7.45(t,J=7.7,1H)、7.36(t,J=9.1,1H)。19F NMR(470MHz,CDCl3)δ 77.4(d,J=9.4,3F)、d 102.7(m,1F)。HPLC:Zorbax SB−C18 4.6×150mm、3.5μm、方法:90%の0.1% H3PO4および10%のCH3CN、7分かけて90% CH3CNまで上げ、3分間保持し、1分かけて10% CH3CNまで下げる;ピークが6.58分。
1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼン
メシチル−2−フルオロフェニルヨードニウムトリフレート(Sanford MらJACS、2005、127、7330.およびWiddowson、D.らTetrahedron Letters 2000、41、5393.)(0.1g、0.204mmol)、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(0.035g、0.224mmol)および酸化銅(I)(2.92mg、0.020mmol)を、磁気撹拌棒を装備した反応器中に量り入れた。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、反応器の蓋を閉め、25℃で24時間加熱した。粗反応混合物のHPLC分析が標題化合物の形成を示した。
4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド
実施例13(80g)を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、凝縮器、スクラバー、温度プローブおよび加熱浴を取り付けた反応器に投入した。クロロスルホン酸(307g)を、追加の漏斗を介してゆっくり添加した。混合物を次いで120℃まで加熱し、22時間120℃で保持した。混合物を室温に冷却した。塩化チオニル(118g)を反応混合物に一回で周囲温度にて添加した。混合物を25℃で24時間撹拌した。試料を引き出し、HPLCは、スルホン酸の1.1%を残した状態で反応が完了したことを示した。酢酸イソプロピル(775g)を−50℃に冷却した。水(600g)を酢酸イソプロピル溶液に投入した。反応混合物を酢酸イソプロピル/氷の混合物に追加の漏斗を介してゆっくり移した。添加中内部温度が0.8℃に増加した。冷反応混合物を15℃まで温め、該層を分離した。有機層を単離せずに次のステップ(実施例15)で使用した。
4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14からの溶液を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、温度プローブおよび冷却浴を取り付けたフラスコ中に投入した。アセトン/乾燥氷浴を使用し、溶液を−50℃に冷却した。水酸化アンモニウム(238g)溶液を反応混合物に、追加の漏斗を介してゆっくり添加した。内部温度を約−40℃に保持した。HPLCが、反応が完了したことを示した。溶液を−60℃に冷却した。6NのHCl(600g)を反応混合物にゆっくり添加することによって、温度を−35℃未満に保持した。混合物を室温まで温めた。該層を分離し、有機層を4NのHCl 375gで2回洗浄した。有機層を40℃から50℃の浴温にて真空下で蒸留した。トルエン(700g)を残渣に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄することによって標題化合物を得た。
(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミン
標題化合物は、米国特許第7,390,799 B2号に記載されている通りに調製することができる。
4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、米国特許第7,390,799 B2号に記載されている通りに調製することができる。
Claims (10)
- 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、前記2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)前記2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)および第二フッ化物供給源を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、前記1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記第一保護(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンおよび4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)前記第一保護(2E)−1−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一アリールフッ化物供給源および第一触媒を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、前記1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一NH3供給源を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(m)2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、前記2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
(n)前記2−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ruppert試薬(CH3SiCF3)およびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、前記1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法:
(a)4,4−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムtert−ブトキシドを反応させることによって(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(b)前記(2E)−2−(ヒドロキシメチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、tert−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
(c)前記(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノン、および4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって((2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
(d)(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノール、(2E)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノールまたは(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−1−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを生成し、前記2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(r)トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−(2−フルオロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅(I)を反応させることによって1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを生成し、前記1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンを単離するまたは単離しない、
(o)1−フルオロ−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
(p)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(q)4−フルオロ−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、(1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法:
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - 下記ステップを含む、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法:
(e)2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒド、エチル4−ピペラジン−1−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、前記エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
(f)エチル4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、前記4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を単離するまたは単離しない、
(g)4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸、4−(((1R)−3−モルホリン−4−イル−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。 - (2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノン、(2E)−4,4−ジメチル−2−(((トリメチルシリル)オキシ)メチレン)シクロヘキサノンおよび(2E)−2−(((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチレン)−4,4−ジメチルシクロヘキサノンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるこの塩。
- 前記化合物2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7439008P | 2008-06-20 | 2008-06-20 | |
US61/074,390 | 2008-06-20 | ||
US12/486,361 US8168784B2 (en) | 2008-06-20 | 2009-06-17 | Processes to make apoptosis promoters |
US12/486,361 | 2009-06-17 | ||
PCT/US2009/047723 WO2009155386A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-06-18 | A process for the preparation of the apoptosis promoter abt-263 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011525182A true JP2011525182A (ja) | 2011-09-15 |
JP5604424B2 JP5604424B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=41431910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011514792A Expired - Fee Related JP5604424B2 (ja) | 2008-06-20 | 2009-06-18 | アポトーシス促進剤abt−263の調製のための方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8168784B2 (ja) |
EP (1) | EP2307393B1 (ja) |
JP (1) | JP5604424B2 (ja) |
KR (1) | KR20110019440A (ja) |
CN (1) | CN102131792B (ja) |
AU (1) | AU2009260044B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0914311A2 (ja) |
CA (1) | CA2727932A1 (ja) |
CY (1) | CY1114242T1 (ja) |
DK (1) | DK2307393T3 (ja) |
ES (1) | ES2409263T3 (ja) |
HK (1) | HK1154568A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130635T1 (ja) |
IL (1) | IL209807A (ja) |
MX (1) | MX2010014224A (ja) |
NZ (1) | NZ589732A (ja) |
PL (1) | PL2307393T3 (ja) |
PT (1) | PT2307393E (ja) |
RU (1) | RU2514935C2 (ja) |
SI (1) | SI2307393T1 (ja) |
TW (1) | TWI454471B (ja) |
WO (1) | WO2009155386A1 (ja) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US8362013B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
CN109966294A (zh) * | 2009-05-26 | 2019-07-05 | 艾伯维爱尔兰无限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI471321B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
WO2011034934A1 (en) * | 2009-09-20 | 2011-03-24 | Abbott Laboratories | Abt-263 crystalline forms and solvates for use in treating bcl-2 protein related diseases |
MX2012007325A (es) * | 2009-12-22 | 2012-07-20 | Abbott Lab | Capsula de abt-263. |
UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
CN101798292A (zh) * | 2010-03-29 | 2010-08-11 | 无锡好芳德药业有限公司 | ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
WO2012080260A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Dimeric iap inhibitors |
UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
CN102584744B (zh) * | 2011-01-06 | 2015-07-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法 |
JP5898419B2 (ja) * | 2011-06-07 | 2016-04-06 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | (トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン誘導体の製造方法 |
CN104302768A (zh) | 2012-01-09 | 2015-01-21 | 诺华股份有限公司 | 治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物 |
TR201806882T4 (tr) | 2013-02-19 | 2018-06-21 | Novartis Ag | Selektif östrojen reseptörü yıkıcıları olarak benzotiofen türevleri ve bunların bileşimleri. |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
NZ710929A (en) | 2013-03-15 | 2018-02-23 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
FR3008093B1 (fr) * | 2013-07-04 | 2015-12-11 | Rhodia Operations | Procede de fluoration de composes halogenures de sulfonyle |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
CN105899491B (zh) | 2014-01-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 |
US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
CN106163557B (zh) | 2014-01-28 | 2020-07-14 | 巴克老龄化研究所 | 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物 |
WO2015116735A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
US11331328B2 (en) | 2014-05-05 | 2022-05-17 | Bioventures, Llc | Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic Bcl-2 proteins as anti-aging agents |
CA2955972A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Bioventures, Llc. | Compositions and methods for selectively depleting senescent cells |
WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
WO2016024195A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
TN2017000173A1 (en) | 2014-11-14 | 2018-10-19 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
DK3237418T3 (da) | 2014-12-23 | 2019-05-13 | Novartis Ag | Triazolopyrimidinforbindelser og anvendelser deraf |
KR20170129757A (ko) | 2015-03-25 | 2017-11-27 | 노파르티스 아게 | Fgfr4 억제제로서의 포르밀화 n-헤테로시클릭 유도체 |
US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2016203404A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310771B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-07-22 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310774B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-04-29 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3341023A1 (en) | 2015-08-28 | 2018-07-04 | Novartis AG | Combination therapy using pi3k inhbitor and mdm2 inhibitor |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
US11027021B2 (en) | 2016-03-15 | 2021-06-08 | Seagen Inc. | Combinations of PBD-based antibody drug conjugates with Bcl-2 inhibitors |
JP7114478B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-08-08 | プレサージュ バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | 癌の治療のための配合剤 |
CN109152933B (zh) | 2016-04-21 | 2022-12-02 | 生物风险投资有限责任公司 | 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途 |
WO2017191599A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Genoscience Pharma | Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases |
CN109415360B (zh) | 2016-06-14 | 2021-11-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
WO2017221092A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Novartis Ag | Triazolopyridine compounds and uses thereof |
EP3472166A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Novartis AG | Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer |
EP3472168B1 (en) | 2016-06-20 | 2024-01-10 | Novartis AG | Crystalline forms of triazolopyrimidine compound |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
EP3592868B1 (en) | 2017-03-06 | 2022-11-23 | Novartis AG | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
AU2018274216A1 (en) | 2017-05-24 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
WO2018215938A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
MA50245A (fr) | 2017-09-11 | 2020-07-22 | Krouzon Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2 |
CN112105360B (zh) | 2018-01-22 | 2024-01-30 | 生物风险投资有限责任公司 | 用于癌症治疗的bcl-2蛋白降解剂 |
EP3788042A4 (en) | 2018-04-29 | 2022-01-26 | BeiGene, Ltd. | BCL-2 INHIBITORS |
KR20210031680A (ko) | 2018-07-10 | 2021-03-22 | 노파르티스 아게 | 3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 ikaros 패밀리 아연 핑거 2(ikzf2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
KR20210060556A (ko) | 2018-09-18 | 2021-05-26 | 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Src 호몰로지-2 포스파타아제 억제제로서의 3-치환된 헤테로아릴 유도체 |
BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
WO2020068873A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use |
AU2019350592A1 (en) | 2018-09-29 | 2021-04-01 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
EP3898697A2 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Antibodies to pmel17 and conjugates thereof |
CN109851535A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-06-07 | 天津现代职业技术学院 | 一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法 |
BR112021015783A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos |
BR112021015672A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos |
TW202045174A (zh) | 2019-02-28 | 2020-12-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 組合醫藥 |
JP2022542437A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | ランティオペプ ベスローテン ヴェンノーツハップ | 癌の処置に用いるアンジオテンシン2型(at2)受容体アゴニスト |
CA3150701A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
WO2021057853A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Novartis Ag | Aza-quinoline compounds and uses thereof |
JP2022553820A (ja) | 2019-11-05 | 2022-12-26 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 骨髄線維症及びmpn関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン |
KR20220116257A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-22 | 노파르티스 아게 | 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물 |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
WO2021233948A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat a pathogen lung infection |
CA3185455A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
EP4175644A1 (en) | 2020-07-06 | 2023-05-10 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml) |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
AR123185A1 (es) | 2020-08-10 | 2022-11-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir ezh2 |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
IL303661A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Nikang Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY |
MX2023008296A (es) | 2021-01-13 | 2023-09-29 | Monte Rosa Therapeutics Inc | Compuestos de isoindolinona. |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
WO2022219412A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
EP4323350A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone compounds |
EP4323526A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Novartis AG | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
CN117980310A (zh) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 尼坎治疗公司 | 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物 |
CN117957018A (zh) | 2021-08-02 | 2024-04-30 | 苏州亚盛药业有限公司 | 一种药物组合及其用途 |
WO2023107606A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers |
WO2023192801A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
WO2024102849A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007040650A2 (en) * | 2005-05-12 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2008061208A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Genentech, Inc. | Arylsulfonamide compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2317992C2 (ru) * | 2003-02-25 | 2008-02-27 | Кей Эн Си Лэборэтериз Ко., Лтд. | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d |
WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
-
2009
- 2009-06-17 US US12/486,361 patent/US8168784B2/en active Active
- 2009-06-18 CN CN200980132472.XA patent/CN102131792B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-18 PT PT97676951T patent/PT2307393E/pt unknown
- 2009-06-18 EP EP09767695.1A patent/EP2307393B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-18 KR KR1020117001475A patent/KR20110019440A/ko active IP Right Grant
- 2009-06-18 RU RU2011101951/04A patent/RU2514935C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-18 MX MX2010014224A patent/MX2010014224A/es active IP Right Grant
- 2009-06-18 DK DK09767695.1T patent/DK2307393T3/da active
- 2009-06-18 NZ NZ589732A patent/NZ589732A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-18 BR BRPI0914311A patent/BRPI0914311A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-18 JP JP2011514792A patent/JP5604424B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-18 ES ES09767695T patent/ES2409263T3/es active Active
- 2009-06-18 CA CA2727932A patent/CA2727932A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-18 WO PCT/US2009/047723 patent/WO2009155386A1/en active Application Filing
- 2009-06-18 PL PL09767695T patent/PL2307393T3/pl unknown
- 2009-06-18 AU AU2009260044A patent/AU2009260044B2/en not_active Ceased
- 2009-06-18 SI SI200930640T patent/SI2307393T1/sl unknown
- 2009-06-19 TW TW098120701A patent/TWI454471B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-06 IL IL209807A patent/IL209807A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-16 HK HK11108610.0A patent/HK1154568A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-18 CY CY20131100489T patent/CY1114242T1/el unknown
- 2013-07-05 HR HRP20130635AT patent/HRP20130635T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007040650A2 (en) * | 2005-05-12 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2008061208A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Genentech, Inc. | Arylsulfonamide compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5011005550; G. WANG: 'AN EFFICIENT SYNTHESIS OF ABT-263, A NOVEL INHIBITOR OF ANTIAPOPTOTIC BC1-2 PROTEINS' SYNTHESIS V15, 2008, P2398-2404 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI454471B (zh) | 2014-10-01 |
RU2011101951A (ru) | 2012-07-27 |
SI2307393T1 (sl) | 2013-08-30 |
US20090318689A1 (en) | 2009-12-24 |
PL2307393T3 (pl) | 2013-09-30 |
TW201002700A (en) | 2010-01-16 |
IL209807A0 (en) | 2011-02-28 |
AU2009260044B2 (en) | 2013-08-29 |
US8168784B2 (en) | 2012-05-01 |
AU2009260044A1 (en) | 2009-12-23 |
IL209807A (en) | 2014-08-31 |
ES2409263T3 (es) | 2013-06-26 |
CY1114242T1 (el) | 2016-08-31 |
DK2307393T3 (da) | 2013-07-15 |
EP2307393A1 (en) | 2011-04-13 |
WO2009155386A1 (en) | 2009-12-23 |
BRPI0914311A2 (pt) | 2019-08-27 |
NZ589732A (en) | 2012-08-31 |
MX2010014224A (es) | 2011-01-21 |
EP2307393B1 (en) | 2013-04-10 |
CA2727932A1 (en) | 2009-12-23 |
JP5604424B2 (ja) | 2014-10-08 |
HRP20130635T1 (en) | 2013-08-31 |
HK1154568A1 (en) | 2012-04-27 |
RU2514935C2 (ru) | 2014-05-10 |
CN102131792A (zh) | 2011-07-20 |
KR20110019440A (ko) | 2011-02-25 |
CN102131792B (zh) | 2014-05-07 |
PT2307393E (pt) | 2013-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5604424B2 (ja) | アポトーシス促進剤abt−263の調製のための方法 | |
JP5202635B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 | |
JP7398436B2 (ja) | メチル6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[(3s)-1-(3-フルオロプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシフェニル]-8,9-ジヒドロ-7h-ベンゾ[7]アンヌレン-2-カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
JP2019506379A (ja) | ルキソリチニブの合成プロセス | |
JP2008525486A (ja) | 置換ピペリジンの製造方法 | |
JP7218005B2 (ja) | 新規な4-ベンゾアゾニン誘導体の製造方法 | |
JP6329631B2 (ja) | オマリグリプチンの重要な中間体の製造方法 | |
KR20200131241A (ko) | 2종의 4-{[(2s)-2-{4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
CN104163777B (zh) | 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用 | |
CN105636938B (zh) | 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法 | |
WO2021224280A1 (en) | Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof | |
CN115215803B (zh) | 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法 | |
KR101974388B1 (ko) | 알킬 디에틸렌 트리아민 유도체 및 이의 제조방법 | |
Zhu et al. | Free radical fluoroalkylation of terminal alkenes and alkynes with iododifluoromethanesulfonamides | |
JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
WO2001002371A1 (fr) | Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux | |
JP5529037B2 (ja) | アゼチジン誘導体を調製する方法 | |
KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 | |
JP2022035954A (ja) | N-Boc-ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
CN102712608A (zh) | 环己烷衍生物的制造方法 | |
JP2011526257A (ja) | N−フェニル−n−(4−ピペリジニル)アミド塩の製造方法 | |
JP2018525366A (ja) | イブルチニブの製法及び新規な合成中間体 | |
JPS6059231B2 (ja) | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120522 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20131002 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140825 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5604424 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |