JP2018525366A - イブルチニブの製法及び新規な合成中間体 - Google Patents
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Abstract
本発明の主題は、イブルチニブの製法及び中間体化合物にある。
Description
本発明の主題は、イブルチニブの製法及び新規な中間体化合物にある。
イブルチニブは、現在、いくつかのリンパ腫の治療に使用されている抗腫瘍化合物である。その国際一般名称(INN)は、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル]プロプ−2−エン−1−オンであり、下記の構造式:
を有する。
イブルチニブの調製については、いくつかの合成法が知られている。
国際公開第2008/039218号は、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンについて、フェノキシフェニル基を導入するSuzuki反応及びその後のピペリジン環を導入するMitsunobu反応を含むイブルチニブの製法を開示している。いずれのケースも、クロマトグラフィーによる精製が必要であるとの事実によって証明されるように、得られる化合物は、必ずしも高純度ではない。
大規模な工業的合成では、各反応及び精製は高価であり、複雑な手続きを必要とすることが知られており、クロマトグラフィー技術による中間体及び最終化合物の精製は、生成物の大規模及び大量生産で実施される際には、必ずしも好適ではなく、経済的にも都合の良いものではないことも知られている。
それ故、イブルチニブを良好な純度及び良好な収率で得ることができ、これによって、同時に、工業的用途にはほとんど適さない高価な手続きを使用する必要性を回避する新規な別の合成ルートを見出す必要がある。
本発明の目的は、従来技術の欠点を回避できるイブルチニブの別の合成法を提供することにある。
本発明の他の目的は、工業用に適し及び経済的に重宝なイブルチニブの合成法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、イブルチニブ及び他の分子の調製のプロセスにおいて有用な新規な合成中間体を提供することにある。
その態様の1つによれば、本発明は、式(I)
のイブルチニブの製法であって、下記の工程:
a.式(II)
の3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを、式(III)
(ここで、Prは保護基である)の保護化ピペリジンと反応させることによって、Mitsunobu反応を行い、及びさらに、得られた生成物を、酸性溶液(ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる)と反応させる工程;
b.このように得られた式(IV)
(ここで、X−は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる酸のアニオン残基である)の化合物について、4−フェノキシフェニルボロン酸にてSuzuki反応を行い、及びついで、得られた生成物を、酸性溶液(ここで、酸は、無機酸及びトリフルオロ酢酸から選ばれる)と反応させる工程;及び
c.このようにして得られた式(V)
(ここで、X−は上記定義のとおりである)の化合物を、塩化アクリロイルと反応させて、式(I)のイブルチニブを得る工程
を含んでなるイブルチニブの製法に係る。
a.式(II)
b.このように得られた式(IV)
c.このようにして得られた式(V)
を含んでなるイブルチニブの製法に係る。
本明細書において、Pr基は、加水分解によって、特に、酸加水分解によって除去される保護基である。工程(a)から示されるように、このようにして、式(III)の化合物が得られ、該化合物は、中間体の精製を必要とすることなく直接反応させる。
本発明によれば、好適なPr基は、3級−ブチルオキシカルボニル基である。
工程(a)の反応は、有機溶媒、有利には、テトラヒドロフラン(THF)中、例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリ−3級−ブチルホスフィン、トリヘキシルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンから選ばれるホスフィン(トリフェニルホスフィンが好ましい)、及び例えば、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジベンシルアゾジカルボキシレート、ジ−3級−ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート(ジイソプロピル1,2−ヒドラジンジカルボキシレート(DIAD)が好ましい)の存在下、公知のMitsunobu反応に従って行われる。
反応は、好ましくは、室温において、3〜24時間、有利には約10〜12時間の期間で行われる。
ついで、反応混合物を、水中、酸によって、有利には、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸から選ばれる酸によって処理して、式(IV)の化合物の対応する塩を得る。該塩は、次工程の反応において直接使用される。
工程(a)の塩の調製では、塩酸が特に好ましい。
工程(a)から得られた生成物の塩形成は、良好な純度を有する化合物を得ることが可能であるため、特に好都合である。もちろん、この塩形成は、ピペリジンのアミン基が保護されている場合にのみ可能である。さらに、必要であれば、このようにして得られた塩を、容易に結晶化できる。これに対して、ピペリジンのアミン基が、例えば、BOCによって保護化され続ける場合には、オイルが得られることになり、該オイルは、例えば、クロマトグラフィーのような工業的用途ではあまり好ましくない方法によって精製される。
工程(b)の反応は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、アルコール、アセトン及びアセトニトリルと同様に、水及びアルコール、例えば、エタノールの存在を含むSuzuki反応の方法に従って行われる。
反応は、さらに、塩基、例えば、水酸化物、ホスフェート、カーボネート、ナトリウム又はカリウム3級−ブトキシド、アセテート又はトリエチルアミン(ナトリウム又はカリウムカーボネートが好ましい)、及び好適な触媒を含む。
触媒としては、例えば、異なったホスフィンリガンドを有するパラジウムと同様に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒を使用できる。前記化合物は、公知の技術に従って、予め又はその場で合成される。例えば、酢酸パラジウム又は他のパラジウム錯体は、当業者によって知られているように、所望の触媒をその場で生成する遊離のホスフィンと一緒に使用される。
有利には、反応は、不活性雰囲気、例えば、アルゴン雰囲気下で行われる。好ましくは、反応を、還流しながら、3〜24時間、有利には、約10〜12時間の期間で行う。
ついで、反応混合物を、工程(a)について上述したように、水中、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸から選ばれる酸によって処理して、式(V)の化合物の対応する塩を得る。該塩は、次工程の反応において直接使用される。有利には、次工程の反応において直接使用される式(V)の化合物の対応する塩を得るために、塩酸が使用される。このケースでも、塩の調製及び使用は、保護されたピペリジンの窒素を有する化合物の使用に関して上述した利点を導く。
工程(c)の反応は、アミド基の形成を含み、アミドの形成に関する各種の公知の技術によって行われる。このような反応は、イブルチニブの調製と同様に、当分野において知られており、当業者であれば、最も好都合の方法を選択できる。しかし、このような反応の例は、下記の実施例において提供される。
イブルチニブは、好都合な手段にて操作することよって、反応混合物から単離され、望まれる場合又は必要であれば、精製される。しかし、本発明の方法にて操作することによって、最終の精製を必要とすることなく、99%を越える純度(HPLC)を有する非常に高い純度のイブルチニブが得られる。
詳細な調製例を、本明細書の実施例において提供する
上記のように、Suzuki反応は、式(IV)(ここで、ピペリジンは保護されていない)化合物について行われる。それにもかかわらず、望ましくない反応は生ぜず、良好な収率及び優秀な純度で、式(V)の化合物が得られる。
下記の実施例の記載からも認められるように、本発明の方法は、あまりにも面倒な又は工業的規模では可能ではない工程、例えば、クロマトグラフィーによる精製を必要としないため、大規模でも完全に実行可能である。
原料である式(II)の化合物は、当業者にはよく知られた方法に従って、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン及びN−ブロモスクシンイミドを反応させることによって容易に得られる。しかし、この反応の詳細な例は、実施例において提供される。
本発明の方法において、ヨウ素に代わって臭素を使用することにより、N−ブロモスクシンイミドが、N−ヨードスクシンイミドと比べて安価な試薬であるため、さらに、コスト的に効果的であるとの利点が得られ、これは、大規模生産では、明らかに重要なインパクトを有する。
さらに、臭素は、この種の反応では、ヨウ素と比べて反応性に劣る種であることが一般的に知られているが、驚くべきことには、発明者らは、得られる収率が、ヨウ素誘導中間体についての同じ反応の収率に匹敵するものであることが認められ、これは、本発明の方法の予期し得ない特徴である。
工程(a)
3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(5.00g、23.36ミリモル)、(S)−3−ヒドロキシ−N−BOC−ピペリジン(6.11g、30.37ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(9.19g、35.04ミリモル)を、THF(250ml)中に懸濁させた。DIAD(6.9ml、35.0ミリモル)を4時間で添加した。混合物を一夜撹拌した。ついで、混合物を濾過し、溶液に、濃塩酸(25ml)を添加した。混合物を50℃に3時間加熱し、ついで、氷浴において冷却した。沈殿した固体を濾取し、THFにて洗浄した(2×10ml)。真空下で乾燥した後、(R)−3−ブロモ−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体として得た(5.17g、15.50ミリモル、66%、HPLC純度98.3%)。
3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(5.00g、23.36ミリモル)、(S)−3−ヒドロキシ−N−BOC−ピペリジン(6.11g、30.37ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(9.19g、35.04ミリモル)を、THF(250ml)中に懸濁させた。DIAD(6.9ml、35.0ミリモル)を4時間で添加した。混合物を一夜撹拌した。ついで、混合物を濾過し、溶液に、濃塩酸(25ml)を添加した。混合物を50℃に3時間加熱し、ついで、氷浴において冷却した。沈殿した固体を濾取し、THFにて洗浄した(2×10ml)。真空下で乾燥した後、(R)−3−ブロモ−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体として得た(5.17g、15.50ミリモル、66%、HPLC純度98.3%)。
工程(b)
(R)−3−ブロモ−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.25g、3.75ミリモル)、4−フェノキシフェニルボロン酸(1.20g、5.62ミリモル)、リン酸カリウム(3.98g、18.73ミリモル)を、水及びエタノール(2/5、34ml)中に懸濁し、アルゴンにて15分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(216mg、0.19ミリモル)を添加し、15分間脱気した。混合物を、一夜、還流状態で放置した。室温に冷却した後、水(15ml)を添加し、塩酸(約4.5ml)を一滴ずつ添加することによって、pHを1に調節した。濾過によって固体を除去し、溶媒を濃縮した。水相を酢酸エチルにて洗浄した(4×5ml)。ジクロロメタン(15ml)を添加し、KOH水溶液(1g/ml)にてpHを12に調節した。水相をジクロロメタンにて抽出した(2×5ml)。合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、減圧下で、溶媒を蒸発させた。固体泡沫状の粗製生成物を得た(610mg、1.56ミリモル)。泡沫をTHF(6ml)に溶解し、ついで、激しく撹拌しながら、2N塩酸のジエチルエーテル溶液(約4.0ml)を、一滴ずつ添加した。濾過によって、固体を単離し、ジエチルエーテルにて洗浄し(2×5ml)、真空下で乾燥して、(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩を得た(718mg、1.70ミリモル、45%、HPLC純度99.2%)。
(R)−3−ブロモ−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.25g、3.75ミリモル)、4−フェノキシフェニルボロン酸(1.20g、5.62ミリモル)、リン酸カリウム(3.98g、18.73ミリモル)を、水及びエタノール(2/5、34ml)中に懸濁し、アルゴンにて15分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(216mg、0.19ミリモル)を添加し、15分間脱気した。混合物を、一夜、還流状態で放置した。室温に冷却した後、水(15ml)を添加し、塩酸(約4.5ml)を一滴ずつ添加することによって、pHを1に調節した。濾過によって固体を除去し、溶媒を濃縮した。水相を酢酸エチルにて洗浄した(4×5ml)。ジクロロメタン(15ml)を添加し、KOH水溶液(1g/ml)にてpHを12に調節した。水相をジクロロメタンにて抽出した(2×5ml)。合わせた有機相をMgSO4にて乾燥し、減圧下で、溶媒を蒸発させた。固体泡沫状の粗製生成物を得た(610mg、1.56ミリモル)。泡沫をTHF(6ml)に溶解し、ついで、激しく撹拌しながら、2N塩酸のジエチルエーテル溶液(約4.0ml)を、一滴ずつ添加した。濾過によって、固体を単離し、ジエチルエーテルにて洗浄し(2×5ml)、真空下で乾燥して、(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩を得た(718mg、1.70ミリモル、45%、HPLC純度99.2%)。
任意の精製
得られた化合物(570mg、1.28ミリモル)を、メタノール(3.5ml)に溶解し、アセトン(35ml)に、一滴ずつ添加した。固体を濾過し、真空下で乾燥したところ、(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩が生成した(437mg、1.03ミリモル、81%、HPLC純度99.7%)。
得られた化合物(570mg、1.28ミリモル)を、メタノール(3.5ml)に溶解し、アセトン(35ml)に、一滴ずつ添加した。固体を濾過し、真空下で乾燥したところ、(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩が生成した(437mg、1.03ミリモル、81%、HPLC純度99.7%)。
工程(c)
(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩(100mg、0.23ミリモル)を、無水のジクロロメタン(2.0ml)に懸濁した。0℃においてDBU(0.10ml、0.68ミリモル)を添加し、ついで、無水のジクロロメタン(2.0ml)中の塩化アクリロイル(約15.5μl、0.19ミリモル)を、0℃において1時間で添加した。溶液を室温に加熱し、ついで、撹拌下に、一夜、放置した。ジクロロメタン(7ml)にて希釈し、1M塩酸にて(2×2.5ml)、ついで、飽和NaHCO3溶液(2.5ml)及び水(2.5ml)にて洗浄した。溶液をMgSO4にて乾燥し、溶媒を蒸発させたところ、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンが生成した(77mg、0.18ミリモル、80%、HPLC純度99.9%)。
(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン塩酸塩(100mg、0.23ミリモル)を、無水のジクロロメタン(2.0ml)に懸濁した。0℃においてDBU(0.10ml、0.68ミリモル)を添加し、ついで、無水のジクロロメタン(2.0ml)中の塩化アクリロイル(約15.5μl、0.19ミリモル)を、0℃において1時間で添加した。溶液を室温に加熱し、ついで、撹拌下に、一夜、放置した。ジクロロメタン(7ml)にて希釈し、1M塩酸にて(2×2.5ml)、ついで、飽和NaHCO3溶液(2.5ml)及び水(2.5ml)にて洗浄した。溶液をMgSO4にて乾燥し、溶媒を蒸発させたところ、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンが生成した(77mg、0.18ミリモル、80%、HPLC純度99.9%)。
3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの調製
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(20.0g、148.0ミリモル)及びN−ブロモスクシンイミド(27.7g、155.4ミリモル)を、DMF(400ml)に懸濁させ、80℃に2.5時間加熱した。室温に冷却した後、水(滴加、800ml)にて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、飽和Na2SO3溶液(100ml)に懸濁した。固体を濾過し、水(3×100ml)及び冷エタノール(2×50ml)にて洗浄した。真空下で乾燥した後、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを、ベージュ色の固体として得た(22.7g、105.9ミリモル、72%)。
1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(20.0g、148.0ミリモル)及びN−ブロモスクシンイミド(27.7g、155.4ミリモル)を、DMF(400ml)に懸濁させ、80℃に2.5時間加熱した。室温に冷却した後、水(滴加、800ml)にて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、飽和Na2SO3溶液(100ml)に懸濁した。固体を濾過し、水(3×100ml)及び冷エタノール(2×50ml)にて洗浄した。真空下で乾燥した後、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを、ベージュ色の固体として得た(22.7g、105.9ミリモル、72%)。
Claims (10)
- 式(I)
a.式(II)
b.このように得られた式(IV)
c.このようにして得られた式(V)
を含んでなるイブルチニブの製法。 - Prが、加水分解、特に、酸加水分解によって除去される保護基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Prが3級−ブチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の反応を、テトラヒドロフラン(THF)中、ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で行うことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピル−1,2−ヒドラジンジカルボキシレートであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 工程(b)の反応を、水及びアルコールの混合物、塩基、及びパラジウム触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の方法
- 触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 式(II)の化合物を、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン及びN−ブロモスクシンイミドを反応させることによって調製することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 塩が、無機塩及びトリフルオロ酢酸から選ばれるものであり、好ましくは、塩酸塩である請求項9に記載の化合物。
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