PT2307393E - Processo para a preparação do promotor de apoptose abt-263 - Google Patents

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PT2307393E
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Anthony R Haight
David R Hill
Thaddeus S Ii Franczyk
Maureen Ann Mclauglin
Shashank Shekhar
Su Yu
Jianzhang Mei
Lei Wang
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Abbott Lab
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Description

ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo para a preparação do promotor de apoptose ABT-263"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a, entre outras coisas, novos compostos e processos de sintese, incluindo os que são úteis para a preparação de promotores de apoptose de N-acilsulfonamida.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO
Novos promotores de apoptose de N-acilsulfonamida estão descritos, por exemplo, na Publicação de Patente dos E.U.A. US2005/0159427AI, Patente dos E.U.A. 7,390,799 B2 (adiante aqui referida como "Patente '799") e em outros lados. Vias de síntese para a preparação de promotores de apoptose de N-acilsulfonamida estão descritas na Patente '799 e em K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona, entre outras coisas, processos seguros, eficientes e rentáveis para a preparação de promotores de apoptose de N-acilsulfonamida.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetil-ciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o 2 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4 - ( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl)-4- ( ( (IR)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: 3 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l- eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil) piperazin- 1- il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil)piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e uma primeira fonte de fluoreto para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e uma segunda fonte de fluoreto 4 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro- metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro- metil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)- benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil) -propilamina e uma sexta base para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l - ( (feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicio-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2- 5 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e ο isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E) -2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (r) a reacção de um primeiro trifluorometanossulfinato de metal, uma primeira fonte de fluoreto de arilo e um primeiro catalisador para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o 6 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e uma sexta base para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil ) sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)- 7 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetil-silil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ((terc- butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil silil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido cloridrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e 8 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1- etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilamino-piridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4- 9 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((tri-metilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno- 1- carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonilo; 10 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (ρ) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-( ( (IR) -3- (morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil)metil)propil) amino) -3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((tri- 11 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ metilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil- silil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)—1— (4 — clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil)-2-(((trimetil silil ) oxi ) metileno) ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4 - ( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il)metil)piperazin-l-il)benzóico; (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2 — fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (I) para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)- 12 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-me til)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2- 13 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-( ( (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il ) metil ) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e 14 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ ο isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado de entre (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil-silil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((tri-metilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona e (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As porções variáveis estão representadas por identificadores (letras maiúsculas com expoentes numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser concretizadas especificamente. O termo "alquilo", como aqui se utiliza, significa alquilo-Ci, alquilo-C2, alquilo-C3, alquilo-C4, alquilo-C5 e alquilo-Cg. significa significa 0 termo "alquilo-Ci", como aqui se utiliza, metilo. O termo "alquilo-C2", como aqui se utiliza, etilo. O termo "alquilo-C3", como aqui se utiliza, significa prop-l-ilo e prop-2-ilo (isopropilo). O termo "alquilo-C4", como aqui se utiliza, significa but-l-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-l-ilo e 2-metilprop-2-ilo (terc-butilo). 0 termo "alquilo-C5", como aqui se utiliza, significa 2,2-dimetilprop-l-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-l-ilo, 2- 15 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ metilbut-2-ilo, 3-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo e pent-3-ilo. O termo "alquilo-C6", como aqui se utiliza, significa 2,2-dimetilbut-l-ilo, 2,3-dimetilbut-l-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-l-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-l-ilo, hex-l-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-l-ilo, 2- metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-l-ilo, 3- metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-l-ilo e 4- metilpent-2-ilo. O termo "álcool", como aqui se utiliza, significa metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol e similares, ou uma sua mistura. O termo "alquilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio", como aqui se utiliza, significa metilsulfonato de bis- (2-fluorofenil)iodónio, hexanossulfonato de bis-(2-fluorofenil)-iodónio, dodecanossulfonato bis-(2-fluorofenil)iodónio, tri-flurometilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, alil- sulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, poli(vinil)sulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e similares. O termo "arilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio", como aqui se utiliza significa benzenossulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, p-toluenossulfonato de bis-(2-fluoro- fenil)iodónio, mesitilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, naftilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e similares. O termo "cicloalquilsulfonato de bis-(2- fluorofenil)iodónio", como aqui se utiliza significa ciclopropilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, ciclo- hexilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e similares. O termo "heterociclossulfonato de bis-(2- fluorofenil)iodónio", como aqui se utiliza, significa tiofenilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, 2-piridil-sulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, 3-piridilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)iodónio, furfuril-5-sulfonato de bis-(2- fluorofenil)iodónio, indonilsulfonato de bis-(2-fluorofenil)-iodónio e similares. 16 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais do que um átomo de carbono substituído assimetricamente na configuração R ou S. Aos compostos possuindo átomos de carbono substituídos assimetricamente enriquecidos numa configuração relativamente à outra é atribuída a configuração que está presente na maior quantidade, preferivelmente 85% a 95% de enriquecimento, mais preferivelmente 95% a 99% de enriquecimento e ainda mais preferivelmente mais do que 99% de enriquecimento. Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de enantiómeros, misturas de enantiómeros, diastereoisómeros possuindo estereoquímica relativa, diastereoisómeros possuindo estereoquímica absoluta, diastereoisómeros possuindo pelo menos um átomo de carbono substituído assimetricamente que está enriquecido numa configuração e pelo menos um átomo de carbono substituído assimetricamente que não está enriquecido e misturas dos anteriores.
Os compostos da presente invenção podem também ter uma ou mais do que uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-azoto. Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de isómeros geométricos de configuração Z ou E ou sob a forma de misturas de isómeros geométricos.
Os termos "R", "S", "Z" e "E" são como definido pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental
Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.
Os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de sais de adição de ácido ou sais de adição de base que podem ser preparados durante o seu isolamento ou após a sua purificação. Os sais de adição de ácido de compostos são preparados por reacção com ácido. Por exemplo, os sais acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, 17 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ tartarato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoroacetato, para-toluenossulfonato e undecanoato de compostos da presente invenção pretendem-se desse modo englobados. Os sais de adição de base de compostos da presente invenção podem ser preparados por reacção com uma base tal como o hidróxido, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato de catiões tais como cálcio, ferro, litio, potássio, sódio ou magnésio. O termo "isolamento", como aqui se utiliza, significa a separação de um composto a partir de um solvente, anti-solvente ou uma mistura de solventes e anti-solventes para proporcionar um sólido, um semi-sólido ou um xarope. Isto é tipicamente realizado por meios tais como centrifugação, filtração com ou sem vácuo, filtração sob pressão positiva, destilação, evaporação ou uma sua combinação. O isolamento pode, ou não, incluir purificação durante a qual é aumentada a pureza química, quiral, ou química e quiral, do isolado. A purificação é tipicamente conduzida por meios tais como cristalização, destilação, extracção, filtração através de alumina ácida, básica ou neutra, filtração através de carvão activado ácido, básico ou neutro, cromatografia em coluna numa coluna empacotada com uma fase estacionária quiral, filtração através de papel poroso, barreira de plástico ou de vidro, cromatografia em coluna sobre sílica-gel, cromatografia de permuta iónica, recristalização, cromatografia líquida de alta resolução de fase normal, cromatografia líquida de alta resolução de fase inversa, trituração e similares. A frase "isolamento ou não (isolamento)", como aqui se utiliza, significa que durante a prática da presente invenção, é opcional isolar um composto particular após cada passo e antes do passo seguinte. Tal decisão pode ser facilmente tomada por uma pessoa competente na matéria, com base nas condições de estabilidade, pureza, solventes do passo seguinte, etc.
Os compostos e intermediários exemplificados foram denominados utilizando ACD/ChemSketch Version 5,06 (05 Junho de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) ou ChemDraw® Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). A N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l- 18 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ en-1-il)-metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il) -1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) -sulfonil)benzenossulfonamida foi denominada como na
Patente '799.
As vias de síntese para preparar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida e ácido 4 —(4 — ((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico, intermediários na síntese de promotores de apoptose, estão descritas na Patente '799 e em K. Ding, et al. Synthesis, 2008, 15, 2398-2404, adiante referido como a referência Ding). A Patente '799 descreve uma síntese utilizando iodeto de trifluorometilo, um gás com problemas de toxicidade. Também, o subsequente passo de oxidação utiliza RUCI3 e NaI04 criando uma reacção altamente exotérmica. A referência Ding descreve numerosos passos químicos para preparar o ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzóico e menor rendimento global. Em adição, as muito elevadas temperaturas de reacção não são facilmente atingíveis ou ideais em larga escala. Finalmente, a síntese descrita na referência Ding utiliza um material de partida relativamente dispendioso.
As explorações prévias dos presentes inventores sobre a síntese descrita na referência Ding, et al. identificaram vários problemas. Primeiro que tudo, a química utilizada tem o inconveniente de uma potencial susceptibilidade genotóxica devida a produtos bromados criados quando os ácidos bromídrico e trifluoroacético são utilizados em conjunto. Também, quando foram utilizados estes ou outros ácidos como o ácido metanossulfónico, foram geradas múltiplas impurezas que eram removidas de forma ineficiente e ineficaz por métodos de purificação típicos tais como a cristalização. Como resultado, o rendimento, a pureza e o tempo de processamento foram comprometidos. Finalmente, as pobres propriedades físicas dos intermediários isolados tornaram as filtrações lentas e ineficientes. A presente invenção evita estas desvantagens. 19 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
CONCRETIZAÇÕES
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de uma (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparados como descrito na concretização anterior.
Outra concretização refere-se ao composto (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação 20 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Outra concretização refere-se ao composto (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Outra concretização refere-se ao composto (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na 21 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Os compostos descritos na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, incluem 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)-N-((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4 — (4 — ((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) -N-((4-(((IR)—3—(isopropil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)-propi1)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)-benzamida, 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) me til)piperazin-l-il) -N-((5-(((IR)-3-(isopropil (metil) -amino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-4-nitrotien-2-il)-sulfonil)benzamida, 4 - (4 - ( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil) piperazin-l-il) -N-((4-((3-morfolin-4-il-propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoxibenzamida, 4- (4-( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil) -piperazin-l-il)-N-((3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-amino)fenil)sulfonil)-2-(lH-pirrolo(2,3-b)piridin-5-iloxi)-benzamida e similares.
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil- 22 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior. a 2-(4-clorofenil)-5,5-ou um seu sal
Outra concretização refere-se dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometi1)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203. São exemplos de formiatos de alquilo úteis para a prática da presente invenção o formiato de metilo, o formiato de etilo, o formiato de n-propilo, o formiato de terc-butilo e similares. 23 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ São presente sódio, ο exemplos de primeiras bases úteis para a prática da invenção o hidreto de sódio, o terc-butóxido de terc-butóxido de potássio e similares. São exemplos de segundas bases úteis para a prática da presente invenção a trietilamina, a 2,6-lutidina, a piridina, o imidazole, a diisopropiletilamina, a N-metilmorfolina, a dimetilanilina e similares.
Os exemplos de primeiros reagentes com grupo protector sililéter úteis para a prática da presente invenção incluem trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano, triiso-propilclorossilano, terc-butilclorodifenilsilano e similares.
Os exemplos de primeiras (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanonas protegidas úteis para a prática da presente invenção incluem (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil-silil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((tri-metilsilil) oxi) me ti leno) ciclo-hexanona, (2E) -2 - ( ( (te_rc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e similares.
Os exemplos de primeiros (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanóis protegidos úteis para a prática da presente invenção incluem (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((tri- metilsilil)oxi) metileno)ciclo-hexanol, (2E)-2-(((terc-butil- (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol e similares. São exemplos de primeiros ácidos úteis para a prática da presente invenção o fluoreto de tetra-n-butilamónio, o ácido trifluoroacético, o ácido clorídrico, o ácido trifluoro-metanossulfónico, o ácido sulfúrico e similares. 0 passo (a) é tipicamente conduzido durante cerca de 6 a cerca de 18 horas num solvente tal como tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, suas misturas e similares. 0 passo (b) é tipicamente conduzido durante cerca de 4 a cerca de 16 horas em solventes tais como tetra-hidrofurano, 24 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ DMF, tolueno, 2-metiltetra-hidrofurano, acetato de etilo, suas misturas e similares. O passo (c) é tipicamente conduzido durante cerca de 2 a cerca de 4 horas num solvente incluindo tolueno, éter dietilico, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida e similares ou suas misturas. O passo (d) é tipicamente conduzido de cerca de 1 a cerca de 4 horas em solventes tais como tolueno, éter dietilico, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, água, metanol e similares, ou suas misturas.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-/dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoato de etilo.
Os exemplos de primeiros agentes redutores úteis para a prática da presente invenção incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio. O passo (e) é tipicamente conduzido durante cerca de 10 a cerca de 16 horas em solventes tais como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, éter dietilico, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, éter terc-butilmetílico, suas misturas e similares.
Ainda outra concretização refere-se a 4-(4- ( (2- (4- clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoato de etilo preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a 4-(4-((2-(4- clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoato de etilo, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para utilização na preparação de N— (4—(4 — ( (2—(4 — clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 25 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil) piperazin-l-il)benzóico, compreendendo: (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico.
Os exemplos de terceiras bases úteis para a prática da presente invenção são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. O passo (f) é tipicamente conduzido durante cerca de 10 horas a cerca de 20 horas em solventes tais como etanol, tetra-hidrofurano, heptanos, 2-metiltetra-hidrofurano, água, suas misturas e similares.
Ainda outra concretização refere-se a ácido 4-(4-((2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- 26 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a ácido 4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Ainda outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de (2E)-4,4-dimetil-2 - ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetil-ciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior. 27 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona, (2E)-4, 4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)-oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)—1—(4— clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)—1—(4 — clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno- 28
ΕΡ 2 307 393/PT 1- carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído.
Ainda outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo.
Ainda outra concretização refere-se a 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoato de etilo, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) me til) piperazin-l-il)benzóico, compreendendo: (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico.
Ainda outra concretização refere-se a ácido 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de (2E)-4,4-dimetil- 2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2- 29 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona.
Outra concretização refere-se a (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparadas como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio a uma temperatura de cerca de —10 ° C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo- 30 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ hexanona, (2Ε)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(( (trimetilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 5°C para proporcionar ((2E)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimet i1-2 -( ( (trimetilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)-oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol, e (d) a reacção de ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)—1— (4 — clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 20°C para proporcionar 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído.
Ainda outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo, compreendendo: 31 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo.
Ainda outra concretização refere-se a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzóico, compreendendo: (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico.
Ainda outra concretização refere-se a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo: (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)- 32 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427AI, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo: (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira benzenossulfonamida apropriada e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose. São exemplos de primeiros reagentes de acoplamento o cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, a N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, a N,N'-diisopropilcarbodiimida, o 1,1'-carbonildiimidazole e similares.
Os exemplos de primeiros reagentes de acoplamento auxiliares incluem 4-dimetilaminopiridina, hidroxi- benzotriazole, l-hidroxi-7-azabenzotriazole e similares.
Os exemplos de quartas bases incluem 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, terc-butóxido de potássio e similares.
Os exemplos de promotores de apoptose incluem 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) -N-((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)-amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)-N-((4-(((IR)- 33 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 3- (isopropil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida, 4- (4 - ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-(((IR)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)-propil)amino)-4-nitrotien-2-il)sulfonil)benzamida, 4- (4 - ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfo1in-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)-sulfonil)-2-fenoxibenzamida, 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)-N-((3-nitro- 4- ((tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(lH-pirrolo(2,3-b)piridin-5-iloxi)benzamida e similares.
Os exemplos de primeiras benzenossulfonamidas apropriadas incluem 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)-amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, (IR) -4-(4-(dimetilamino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-nitro-benzenossulfonamida e similares. 0 passo (g) é tipicamente conduzido durante cerca de 36 a cerca de 50 horas em solventes tais como diclorometano, acetonitrilo, dioxano, tetra-hidrofurano, suas misturas e similares.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l- eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il ) benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e 34 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira benzenossulfonamida apropriada e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3- ( (trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil) piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparados como descrito na concretização anterior. 35 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N- (4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo: (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3- (3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo: (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira amina apropriada, cloridrato de l-etil-3- (3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos, tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e 36 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira amina apropriada, cloridrato de l-etil-3- (3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N- (4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1- ( (feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3- 37 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil) - 5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo: (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil ) sulf onil ) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N—(4—(4— ( (2— (4 — clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios 38 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo : (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira amina apropriada, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 35 °C; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de um promotor de apoptose, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, uma primeira amina apropriada, cloridrato de l-etil-3- (3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, do promotor de apoptose.
Ainda outra concretização refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1- ( (feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)- 39 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4- ( ( (IR) -3- (morfolin-4-il))-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2- 40 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e ο isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)- 2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil)piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)- 3- morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N—(4— (4— ( (2 — (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) -propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida. 41 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil) - 5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi) metileno) ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil- (dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (( (trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- 42 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-( ( (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1- etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilamino-piridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior. 43 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4- ( ( (IR) -3- (morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)- ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi) -metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de —10°C a cerca de 5°C para proporcionar ( (2E)—1—(4 — clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol, e 44 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 20°C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 35 °C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior. 45 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato de dietoxicarbénio e uma quinta base para proporcionar (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e um segundo ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeído.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5, 5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5, 5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N- (4 - (4 - ( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203. 46 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Os exemplos de quintas bases úteis para a prática da presente invenção incluem N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno e similares.
Os exemplos de segundos ácidos úteis para a prática da presente invenção incluem ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico e similares. O passo (h) é tipicamente conduzido durante cerca de 1 a cerca de 3 horas num solvente tal como diclorometano e similares. O passo (i) é tipicamente conduzido durante cerca de 1 a cerca de 3 horas num solvente tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico, suas misturas e similares. O passo (j) é tipicamente conduzido durante cerca de 15 a cerca de 20 horas num solvente tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico, suas misturas e similares.
Ainda outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato de dietoxicarbénio e N,N-diisopropiletilamina para proporcionar (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico aquoso para proporcionar 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído. 47 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato dietoxicarbénio e N,N-diisopropiletilamina a uma temperatura de cerca de -60°C a -90°C para proporcionar (2-(dietoximetil)- 4.4- dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de -60°C a -10°C para proporcionar 1-(4-clorofenil)- 2- (dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico aquoso a uma temperatura de cerca de 50°C a 80°C para proporcionar 2 — (4 — clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeído.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4- ( ( (IR) -3- (morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato dietoxicarbénio e uma quinta base para proporcionar (2- 48 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo- hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e um segundo ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil) piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil) sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil) amino) -3- ( (trif luorometil) sulf onil) benzenossulf onamida.
Ainda outra concretização refere-se a N—(4—(4 — ( (2 — (4 — clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior. 49 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4 - ( ( (IR) -3- (morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato dietoxicarbénio e N,N-diisopropiletilamina para proporcionar (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico aquoso para proporcionar 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida. 50 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 1- il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)-metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (h) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, fluoroborato dietoxicarbénio e N,N-diisopropiletilamina a uma temperatura de cerca de -60°C a -90°C para proporcionar (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, de 2- (dietoximetil)4,4-dimetilciclo-hexanona; (i) a reacção da 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de -60°C a -10°C para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; (j) a reacção do 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico aquoso a uma temperatura de cerca de 50°C a 80°C para proporcionar 2 — (4 — clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo, (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura de cerca de 55°C a 51 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-( (feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-((2- (4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído, ácido 4-clorofenilborónico, um primeiro catalisador de transferência de fase, uma quinta base e um primeiro catalisador de paládio para proporcionar 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeído.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior. 52 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Os exemplos de primeiros catalisadores de transferência de fase úteis para a prática da presente invenção incluem brometo de tetrabutilamónio, brometo de tetrapropilamónio, cloreto de tributilbenzilamónio, brometo de tetraetilamónio, brometo de tetraoctilamónio, hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, acetato de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio e similares.
Os exemplos de quintas bases úteis para a prática da presente invenção incluem carbonato de potássio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, t-butóxido de potássio e similares.
Os exemplos de primeiros catalisadores de paládio úteis para a prática da presente invenção incluem acetato de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)- dicloropaládio (II) e similares. O passo (k) é tipicamente conduzido durante cerca de 15 a cerca de 20 horas num solvente tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, suas misturas e similares. 53 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ Ο passo (1) é tipicamente conduzido durante cerca de 5 a cerca de 10 horas num solvente tal como água ou misturas de água e um ou mais solventes orgânicos tais como tolueno, cloreto de metileno, DMF e similares.
Outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l- enocarbaldeído, ácido 4-clorofenilborónico, brometo de tetrabutilamónio, carbonato de potássio e acetato de paládio (II) para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido.
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Outra concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo a uma temperatura de cerca de 20°C a 45°C para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l- enocarbaldeido, ácido 4-clorofenilborónico, brometo de tetrabutilamónio, carbonato de potássio e acetato de paládio (II) a uma temperatura de cerca de 20°C a 45°C para proporcionar 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído. 54 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Outra concretização refere-se a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((feni1sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído, ácido 4-clorofenilborónico, um primeiro catalisador de transferência de fase, uma quinta base e um primeiro catalisador de paládio para proporcionar 2 — (4 — clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 55 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l- enocarbaldeído, ácido 4-clorofenilborónico, brometo de tetrabutilamónio, carbonato de potássio e acetato de paládio (II) para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3- 56 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4 - ( ( (IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino) -3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (k) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona e oxicloreto de fósforo a uma temperatura de cerca de 20°C a 45°C para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l- enocarbaldeído; (l) a reacção do 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l- enocarbaldeído, ácido 4-clorofenilborónico, brometo de tetrabutilamónio, carbonato de potássio e acetato de paládio (II) a uma temperatura de cerca de 20°C a 45°C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4- 57 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil ) sulf onil ) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)- 3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((tri-fluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 1- il) benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e uma primeira fonte de fluoreto para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e uma segunda fonte de fluoreto para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4- fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; 58 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (ρ) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluoro- metil)sulfonil)benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l- ( (feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)- propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de N—(4—(4—((2—(4— clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um seu sal.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203.
Os exemplos de primeiras fontes de fluoreto úteis para a prática da presente invenção incluem fluoreto de tetra-n-butilamónio e fluoreto de potássio e suas misturas. 59 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Os exemplos de segundas fontes de fluoreto úteis para a prática da presente invenção incluem difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio, fluoreto de tetra-n-butilamónio, fluoreto de césio, trifenildifluorossilicato de tetrabutilamónio e trifenildifluorossilicato de tetra-butilamónio.
Os exemplos de primeiras fontes de NH3 úteis para a prática da presente invenção incluem hidróxido de amónio aquoso, amoníaco em metanol, carbamato de amónio, amoníaco em álcool isopropílico e hexametildissilazano.
Os exemplos de sextas bases úteis para a prática da presente invenção incluem trietilamina e similares. O passo (m) é tipicamente conduzido durante cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas num solvente tal como tetra-hidrofurano, acetonitrilo, água, suas misturas e similares. O passo (n) é tipicamente conduzido durante cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas num solvente tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, tolueno, dimetoxietano, N-metil-2-pirrolidona, suas misturas e similares. O passo (o) é tipicamente conduzido durante cerca de 15 a cerca de 25 horas. O passo (p) é tipicamente conduzido durante cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas num solvente tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, álcool isopropilico, acetato de isopropilo, dimetoxietano, diclorometano, tolueno, suas misturas e similares. O passo (q) é tipicamente conduzido durante cerca de 12 a cerca de 24 horas num solvente tal como acetato de etilo, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, suas misturas e similares.
Outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, compreendendo: 60 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio para proporcionar fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio para proporcionar 1-fluoro-2- ((trifluorometil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-( (trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, compreendendo: (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 10°C para proporcionar fluoreto de 2- 61 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3S1CF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio a cerca da temperatura ambiente para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)- sulfonil)benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro- metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -60°C para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)- sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)- sulfonil)benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)-metil)propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4 - ( ( (IR) -3- (morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: 62
ΕΡ 2 307 393/PT (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e uma primeira fonte de fluoreto para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) e uma segunda fonte de fluoreto para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluoro metil) sulfonil)benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-( (feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)- propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)- 3- morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil ) sulfonil ) benzenossulf onamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 63 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 1- il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio para proporcionar l-fluoro-2- ( (trifluorometil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluoro- metil) sulfonil)benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulf onil) benzenossulf onamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)- 64 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil)-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)- 4- (((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 10°C para proporcionar fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio a cerca da temperatura ambiente para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2- ((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4- fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de 65 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ -60°C para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)—4—(((IR)— 3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Uma concretização da presente invenção, portanto, refere-se a um processo para a preparação de 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (r) a reacção de um primeiro trifluorometanossulfinato de metal, um primeiro fluoreto de arilo e um primeiro catalisador para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 66 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e uma sexta base para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida para utilização na preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de compostos tais como os descritos, por exemplo, na Publicação de Patente norte-americana US2005/0159427A1, na Patente '799 e nos Pedidos provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180 e 61/181203. 67 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Os exemplos de primeiros catalisadores úteis para a prática da presente invenção incluem Cul, CU2O, CuCl, complexo de trifluorometanossulfonato de cobre (i) e benzeno, triflato de cobre, CuSCN, acetato de cobre e acetato de paládio(II) sozinhos ou em combinação com ligandos tais como tetrametiletilenodiamina, 4,4'-diterc-butil-2,2'-dipiridilo, 1,10-fenantrolina, 2,9-dimetil-l,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, 4,7-difenil-l,10-fenantrolinas, 2-acetilciclo-hexanona, N, N-dietilsalicilamida, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, fosfito de trifenilo, óxido de trifenilfosfina, fosfonato de dimetilmetilo, 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ilideno, 1,3-bis (2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno, 1,3-bis(1-adamantil)imidazol-2-ilideno, 1,3-di-terc-butilimidazol-2-ilideno e similares.
Os exemplos de primeiros trifluorometanossulfinatos de metal úteis para a prática da presente invenção incluem trifluorometanossulfinato de potássio, trifluoro- metanossulfinato de litio, trifluorometanossulfinato rubidio, trifluorometanossulfinato de césio e similares.
Os exemplos de primeiras fontes de fluoreto de arilo úteis para a prática da presente invenção incluem triflato de mesitil-2-fluorofeniliodónio, alquilsulfonatos de bis- (2- fluorofenil)iodónio, arilsulfonatos bis-(2 — fluorofenil)- iodónio, cicloalquilsulfonatos de bis-(2-fluorofenil)iodónio, heterociclossulfonatos de bis-(2-fluorofenil)iodónio, tetra-fluoroboratos de bis-(2-fluorofenil)iodónio, hexafluoro- fosfatos de bis-(2-fluorofenil)iodónio e similares. O passo (r) é tipicamente conduzido durante cerca de 10 horas a cerca de 20 horas num solvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, l-metil-2-pirrolidinona, diglima, éter terc-butilmetilico, dicloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, benzonitrilo, tolueno, benzeno, mesitileno, xilenos, anisole, clorobenzenos, fluorobenzenos, hexanos, heptanos, pentanos, 68 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ metanol, etanol, propanol, butanol, terc-butanol, hexanol, octanol, piridinas, tributilaminas, suas misturas e similares.
Outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, compreendendo: (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, compreendendo: 69 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2 — fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 110 °C para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4-fluoro- 3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -60°C para proporcionar 4- fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Outra concretização refere-se a 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e um primeiro catalisador para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)- 70 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e uma sexta base para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulf onil) benzenossulf onamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4- 71 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2 — fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) -sulfonil) benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, 72 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil) -5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2 — fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 110 °C para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -60°C para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)- benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a 73 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; 74 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 1- il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e uma primeira fonte de fluoreto para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e uma segunda fonte de fluoreto para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluoro-metil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil) -propilamina e uma sexta base para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e 75 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulf onil) benzenossulf onamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) -propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N—(4—(4 — ( (2 — (4 — clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetil silil) oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4, 4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) -oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc- 76 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ((2E)—1—(4— clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((tri- metilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; e (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno- 1- carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; 77 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (ο) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: 78 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio a uma temperatura de cerca de -10 ° C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetil- ciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil silil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 5°C para proporcionar ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((tri metilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol, e (d) a reacção de ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 20°C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l- 79 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ carbaldeído; e ο isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l- eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4 - ( (2 - (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 10°C para proporcionar fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Rupert (CH3SiCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio a cerca da temperatura ambiente para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2- ((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -60°C para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; 80 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; 81 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ e ο isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e um primeiro catalisador para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)- 82 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e uma sexta base para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)- 83 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc- butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil silil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil (dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; e (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil)piperazin-l-il)benzóico; 84 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-i1-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoil) -4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior. 85 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ
Ainda outra concretização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 0°C para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil silil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 5°C para proporcionar ((2E)—1—(4— clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E) -1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)- oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do ( (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2 - ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol, e (d) a reacção de ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo- 86 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ hexanol ou (2Ε)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 20°C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 75°C; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico; (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis-(2-fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 110°C para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico a uma temperatura de cerca de 110°C a cerca de 130°C para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -60°C para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)- 87 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ propilamina e trietilamina a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca de 50°C para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio) metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 35°C; e o isolamento, ou não, da N- (4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda outra concretização refere-se a N-(4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparada como descrito na concretização anterior.
Os seguintes esquemas e exemplos são apresentados para proporcionar o que se crê ser a mais útil e facilmente entendível descrição de procedimentos e aspectos conceptuais da presente invenção. 88 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ ESQUEMAS Esquema 1
Ο Esquema 1 mostra três vias de síntese utilizadas para preparar o aldeído intermediário (4) (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído) a partir de (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona (IA). O aldeído intermediário (4) pode então reagir com 4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo (4A) para proporcionar 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo, que é hidrolisado para proporcionar ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil)piperazin-l-il)benzóico (6).
Uma destas vias envolve a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona (IA) e um formiato de alquilo tal como, mas não se lhes limitando, formiato de etilo, na presença de uma base tal como, mas não se lhes limitando, t-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona (1). A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, tetra-hidrofurano, antes de aquecimento à temperatura ambiente e agitação durante a noite. A (2E)-2- 89 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona (1) é então feita reagir com uma base tal como, mas não se lhes limitando, trietilamina e um reagente com grupo protector sililéter tal como, mas não se lhes limitando, cloreto de triisopropilsililo para proporcionar a (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida (2). A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, 2-metiltetra-hidrofurano. É então adicionado brometo de (4-clorofenil)magnésio a uma solução do álcool protegido (2) para proporcionar ο (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido (3). A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, tetra-hidrofurano, tolueno ou suas misturas. Ο (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido (3) pode ser tratado com um ácido tal como, mas não se lhes limitando, HC1, para proporcionar o aldeido intermediário (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído)(4).
Outra via envolve a reacção de dimetilciclo-hexanona (IA) com uma solução preparada de fluoroborato de dietoxicarbénio para proporcionar 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona (8) . A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, cloreto de metileno. É então adicionado brometo de clorofenilmagnésio a uma solução de 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona (8) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol (9). A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, tetra-hidrofurano. O 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol (9) pode ser tratado com um ácido tal como, mas não se lhes limitando, HC1, para proporcionar o aldeido intermediário (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído)(4).
Ainda outra via envolve a reacção de dimetilciclo-hexanona (IA) com P0C13 para proporcionar 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído (10) . A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida ou suas misturas. O aldeido 90 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ intermediário (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído)(4) pode ser preparado a partir de 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído (10) por reacção deste último com ácido 4-clorofenilborónico, um catalisador de transferência de fase tal como, mas não se lhes limitando, brometo de tetrabutilamónio, um catalisador de paládio tal como, mas não se lhes limitando, acetato de paládio (II) na presença de uma base tal como, mas não se lhes limitando, K2CO3. A reacção é tipicamente realizada acima da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, água.
Esquema 2
(18) (16) O Esquema 2 mostra duas vias utilizadas para preparar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (17). Uma via envolve a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo (11) comercialmente disponível com TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamónio) para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo (12). A reacção é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, tetra-hidrofurano. O fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo (12) pode ser convertido em 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno (13) por reacção com reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) catalisada por ( ( (CH3) 2N) 3S) + (F2S1 (CH3) 3) ”, também conhecido como TASF. A reacção é tipicamente realizada a cerca da temperatura ambiente num solvente tal como, mas não se lhes limitando, tetra-hidrofurano, diclorometano, tolueno, dimetoxietano ou suas misturas. O l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno (13) pode ser feito reagir com ácido clorossulfónico 91 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo (14). A reacção é tipicamente realizada a uma temperatura elevada antes de arrefecimento para a adição de SO2CI2, utilizado para extinguir o ácido clorossulfónico. A 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (15) pode ser preparada a partir de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo (14) por reacção deste último com hidróxido de amónio aquoso. A reacção é tipicamente realizada num solvente tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, álcool isopropílico, acetato de isopropilo, dimetoxietano, diclorometano, tolueno ou suas misturas. (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina (16), preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos 7,390,799 B2, pode ser feita reagir com 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (15) na presença de uma base tal como, mas não se lhes limitando, trietilamina, para proporcionar 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida (17). A reacção é tipicamente realizada a temperaturas elevadas num solvente tal como, mas não se lhes limitando, acetato de etilo.
Outra via envolve primeiro a reacção de um reagente tal como tetrafluoroborato de bis- (2-fluorofenil)iodónio (J. Org. Chem. 2008, 73, 4602) e um reagente tal como trifluoro-metanossulfinato de sódio na presença de um catalisador de Cu(i)/Cu(III) ou Pd(II)/Pd(IV) para proporcionar l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno (13). A reacção é tipicamente realizada a temperaturas elevadas num solvente tal como, mas não se lhes limitando, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, l-metil-2-pirrolidinona, diglima e CH2CI2. Os catalisadores incluem, mas não se lhes limitando, Cul, Cu20, CuCl, complexo de trifluorometanossulfonato de cobre (i) e benzeno, CuSCN Cu(OAc), Pd(OAc)2 sozinhos ou em combinação com ligandos tais como tetrametiletilenodiamina, 4,4'-diterc-butil-2,2'-dipiridilo, fenantrolinas, 2-acetilciclo-hexanona, N,N-dietilsalicilamida, fosfinas e similares. Outros metais, tais como níquel, cádmio, cobalto, estanho, ferro, ródio, irídio e platina ou suas combinações, quer na forma metálica, 92 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ de sais ou de complexos, podem também provar-se eficazes nesta quimica.
Esquema 3
Como mostrado no Esquema 3, ácido 4- (4-((2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)-benzóico (6) pode ser feito reagir com 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida (17) para proporcionar um composto tal como N-(4-(4-((2-(4-clorofenil))-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-1-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida (7) utilizando métodos conhecidos na especialidade, amplamente disponíveis na literatura e como aqui descrito na secção de exemplos.
PARTE EXPERIMENTAL
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por processos químicos sintéticos, exemplos dos quais são aqui apresentados. Pretende-se que se entenda que a ordem dos passos nos processos pode ser variada, que reagentes, solventes e condições de reacção podem substituir os especificamente mencionados e que porções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário, por grupos protectores de NH, C(o)OH, OH, SH.
As seguintes abreviaturas têm os significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-β significa uma mistura de (DHQD)2PHAL, K3Fe (CN) 6, K2CO3 e K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa éter hidro- 93 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ quinidino-1,4-ftalazinodiildietílico; DBU significa 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N- dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4- bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenil- fosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC-HCl significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N'N'N'-tetrametilurónio; HMPA significa hexametil-fosforamida; IPA significa álcool isopropilico; MP-BH3 significa metilpoliestireno-cianoboro-hidreto de trietilamónio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetra-hidrofurano; NCS significa N-clorossuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina. EXEMPLO 1 (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona
Carregaram-se 4,4-dimetilciclo-hexanona (20 g), formiato de etilo (15,8 g, 1,35 eq) e tetra-hidrofurano (100 ml) num balão de 250 ml e arrefeceu-se a mistura a 0-5°C. Adicionou-se lentamente t-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 191 mL, 1,2 equiv) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 0°C. Misturou-se a mistura reaccional entre -5 a +5°C e monitorizou-se até a reacção estar completa por análise por GC. Após misturar durante a noite, não foi observado material de partida. Adicionou-se lentamente água (140 mL) e extractou-se a mistura resultante com heptano (150 mL) . Ajustou-se o pH da camada aquosa com HCl 6 M a pH = 1-2 (~40 g de HCl) e extractou-se com tolueno (80 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaCl aquoso a 20% (2 x 140 mL) . Utilizou-se a solução do produto em tolueno directamente no passo seguinte em 12 horas (armazenagem a 0°C). 94 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ EXEMPLO 2 (2Ε)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo- hexanona O produto do EXEMPLO 1 (21 g na forma de uma solução a 18% em tolueno) foi carregado num balão de 1 L seguido por 2-metiltetra-hidrofurano (300 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional entre 0-5°C e carregou-se trietilamina (20,67 g, 1,5 equiv) mantendo a temperatura da reacção entre 0-5°C. Carregou-se lentamente cloreto de triisopropilsililo (TIPSC1) (28,9 g, 1,1 equiv), mantendo a temperatura da reacção entre 0-5°C. Misturou-se a mistura reaccional numa gama de temperaturas entre 0-5°C e monitorizou-se por GC até a reacção estar completa. Adicionou-se heptano (430 mL) e ajustou-se a temperatura a 10°C. Adicionou-se água (300 mL) , mantendo uma temperatura interna abaixo de 15°C. Misturou-se a mistura reaccional meticulosamente e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 200 mL) , NaCl aquoso a 20% (200 mL) e NaCl aquoso a 20% (360 mL) . Destilou-se a camada orgânica para aproximadamente 100 mL e capturou-se com tolueno (280 mL). Armazenou-se o composto do titulo sob a forma de uma solução em tolueno no frigorifico. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (s, 6 H) 1,07 (d, J=5,76 Hz, 14 H) 1,10 (s, 10 H) (com ressonâncias do solvente residual sobrepostas) 1,23 (dd, <J=14,55, 6, 59 Hz, 3 H) 1,26 - 1,29 (m, 2 H) (solvente residual) 1,64 (t, J=7,00 Hz, 2 H) 2,06 (s, 1 H), 2,26 - 2,28 (m, 2 H) 2,38 (t, J=7,00 Hz, 2 H) 7,55 (t, J=l,92 Hz, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+l = 311 amu; M + NH3 = 328 amu.
EXEMPLO 2A (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo- hexanona O produto do Exemplo 1 (0,5 g, 1 eq) , 0,47 ml de trietilamina (1,05 eq) e 5 ml de tetra-hidrofurano anidro foram misturados num balão de fundo redondo sob N2. Adicionou-se cloreto de trimetilsililo (0,43 ml, 1,05 eq) gota a gota à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Extinguiu-se a reacção 95 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ com 10 ml de HC1 1 N e 10 ml de acetato de etilo. Isolou-se e concentrou-se a camada orgânica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando heptano a 5% em acetato de etilo. EXEMPLO 3 (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol
Ao produto do EXEMPLO 2 (26 g, na forma de uma solução em tolueno) adicionou-se tetra-hidrofurano anidro (65 mL). Arrefeceu-se a mistura resultante a uma temperatura de -5 a 0°C. Carregou-se um balão separado com tetra-hidrofurano anidro (65 mL) e uma solução 1 M de brometo de (4-clorofenil)magnésio (172 mL, 2,05 equiv). Arrefeceu-se a mistura de reagentes a uma temperatura de -5 a 0°C. A mistura do produto do EXEMPLO 2 em tolueno foi lentamente adicionada ao reagente Grignard, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 5°C. A reacção foi monitorizada por HPLC e determinou-se estar completa em cerca de uma hora. Extinguiu-se a mistura reaccional lentamente com metanol (91 mL), mantendo uma temperatura interna abaixo de 5°C. EXEMPLO 4 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído A solução do produto do EXEMPLO 3 foi lentamente tratada com HC1 2N (240 mL) , mantendo uma temperatura interna abaixo de 20°C. Misturou-se o conteúdo a 20°C durante 10-12 horas e monitorizou-se a mistura por análise por GC. Carregou-se acetato de isopropilo (130 mL) na mistura reaccional e misturaram-se e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com água (45 mL) , NaHC03 aquoso a 1% (45 mL) e NaCl aquoso a 20% (2 x 45 mL). Secou-se a mistura do produto azeotropicamente através de uma troca de solventes com tolueno (125 g) para obter uma solução a 32% do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, J= 6, 4 5 Hz, 2 H) 2,03 (t, J=l,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m, J= 6, 38, 6, 38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 2,26 Hz, 2 H) 9,37 (s, 96 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 1 Η) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+l = 248 amu; M+NH3 = 266 amu. EXEMPLO 4 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído
Dissolveu-se o produto do EXEMPLO 9 em 50 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 40 ml de HC1 aquoso 6N. Aqueceu-se a mistura a 65°C durante 17 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, neutralizou-se a pH~7 com Na2C03 a 18%, extractou-se com éter e lavou-se com NaCl aquoso. Concentrou-se a fase orgânica para obter o composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, J=6,4 5 Hz, 2 H) 2,03 (t, J=l,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m, J= 6, 38, 6, 38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 2,26 Hz, 2 H) 9,37 (s, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+l = 248 amu; M+NH3 = 266 amu. EXEMPLO 4 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído O produto do EXEMPLO 10 (1,00 eq.), ácido 4- clorofenilborónico (1,11 eq.), brometo de tetrabutilamónio (0,99 eq.), acetato de paládio (II) (0,021 eq.), K2CO3 (2,45 eq.) e H2O (10,0 vol.) foram adicionados conjuntamente e misturados. Desgaseificou-se a mistura sob um ciclo de alto vácuo e purga com azoto pelo menos três vezes e depois aqueceu-se a 45°C. Agitou-se a mistura reaccional a 45°C sob purga com azoto durante cerca de 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e diluiu-se com H2O (15,0 vol.). Extractou-se a mistura diluida com CH2CI2 (9,0 vol. x 3) . Combinaram-se os extractos de CH2CI2 e lavaram-se com H20 (9,0 vol. x 3) e depois secaram-se sobre
Na2SC>4. Removeu-se o Na2SC>4 sólido por filtração e enxaguou-se com CH2CI2 (5,0 vol.) . Combinaram-se o filtrado e as enxaguaduras e concentraram-se. RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,03 (t, J=l,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m J= 6, 38, 6, 38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 97 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 2,26 Ηζ, 2 Η) 9,37 (s, I Η) ppm. Espectro de massa: DCI/NH3 M+l = 248 amu; M+NH3 = 266 amu. EXEMPLO 4 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído 0 produto do Exemplo 1 (2,0 g, 1 eq), 2,2 ml de trietilamina (1,2 eq) e 30 ml de tetra-hidrofurano anidro foram misturados num balão de fundo redondo sob N2. Adicionou-se terc-butilclorodimetilsilano (2,35 g, 1,2 eq) gota a gota à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionaram-se lentamente 28,6 ml de brometo de 4-clorofenilmagnésio 1 M em tetra-hidrofurano. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Extinguiu-se a reacção com 90 ml de HC1 aquoso 1 N e 90 ml de acetato de etilo. Isolou-se e concentrou-se a camada orgânica e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna utilizando heptano a 5% em acetato de etilo. EXEMPLO 5 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo
Tratou-se 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo (14 g) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (23 g) e depois tetra-hidrofurano (187 g) , agitou-se durante 15 minutos, tratou-se com solução em tolueno do produto do EXEMPLO 4 (42,1 g, 32,5% de aldeido) ao longo de 20-30 minutos e agitou-se durante 6 horas com libertação de hidrogénio gasoso. Após 12 horas, não se detectou material de partida por HPLC. Adicionou-se éter terc-butilmetílico (70 g) e extinguiu-se a reacção com cloreto de amónio aquoso a 20% (170 g). Novamente, libertou-se hidrogénio gasoso. Misturaram-se ambas as camadas durante 30 minutos e separaram-se. Lavou-se o extracto com água (135 g) , concentrou-se até cerca de 115 ml, diluiu-se com tetra-hidrofurano (125 g), concentrou-se para 115 ml, carregou-se com tetra-hidrofurano (125 g) , concentrou-se até 115 ml e carregou-se com etanol (220 g), provocando a formação de um sólido. Concentrou-se a pasta até aproximadamente 70 ml, 98 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ carregou-se com etanol (165 g) e misturou-se durante 2-3 horas (a concentração do licor era de 3,01 mg/mL) e filtrou-se. Lavou-se o sólido com etanol (2 * 77 g) e secou-se numa estufa de vácuo a 40°C durante 10 horas. Aqueceu-se a mistura do sólido e tetra-hidrofurano (41 g) a 50°C durante 30 minutos, tratou-se com etanol (146 g), agitou-se durante 1 hora, arrefeceu-se a 20°C (a concentração do licor era de 5,12 mg/mL) e filtrou-se. Lavou-se o sólido com etanol (73 g) e secou-se numa estufa de vácuo a 40°C durante 10 horas. Aqueceu-se a mistura do sólido e tetra-hidrofurano (37 g) a 50°C durante 30 minutos, tratou-se com etanol (133 g) , agitou-se durante 1 hora, arrefeceu-se a 20°C (a concentração do licor era de 5,1 mg/mL) e filtrou-se. Lavou-se o sólido uma vez com etanol (67 g) e secou-se na estufa de vácuo a 40°C durante 10 horas. EXEMPLO 6 Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico
Agitaram-se 2-metiltetra-hidrofurano (20 g) e heptanos (63 g) até à homogeneidade para utilização como enxaguadura do produto. Dissolveu-se NaCl (48 g) em água (146 g) para utilização num tratamento. Dissolveram-se KH2PO4 (40 g) e NaCl (51 g) em água (291 g) para utilização no tratamento. Dissolveu-se uma solução de NaOH (13 g) em água (113 g) , tratou-se com o produto do EXEMPLO 5 e 2-metiltetra-hidrofurano (125 g) , agitou-se durante 30 minutos, ajustou-se a 25-30°C, tratou-se com etanol (81 g), transferiu-se para um balão enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 35°C, ajustou-se a 65 ± 5°C, agitou-se durante pelo menos 16 horas, até a reacção se mostrar completa por análise por HPLC (<1% do produto do EXEMPLO 5), arrefeceu-se a 20°C e deixou-se em repouso durante cerca de 30 minutos. Removeu-se a camada inferior após amostragem para ensaio quanto a perda de produto. Parte da solução de fosfato monobásico (219 g) foi transferida para o reactor e o conteúdo foi misturado durante 30 minutos e deixado em repouso durante 30 minutos. Removeu-se a camada inferior após amostragem para ensaio quanto a perda de produto após determinação do pH. Cerca de metade da solução aquosa de NaCl a 25% em peso (91 g) foi carregada no reactor e 99 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ agitou-se ο conteúdo durante pelo menos 15 minutos e deixou-se em repouso durante 15 minutos. Transferiu-se a camada inferior para tambores após amostragem quanto a perdas de produto e carregou-se o restante da solução de NaCl a 25% em peso (cerca de 97 g) no reactor. Misturou-se o conteúdo durante pelo menos 15 minutos e deixou-se em repouso durante pelo menos 1 hora. Transferiu-se a camada inferior para tambores após amostragem quanto a perdas de produto. Carregou-se 2-metiltetra- hidrofurano (125 g) no reactor e agitou-se o conteúdo durante pelo menos 10 minutos. Transferiu-se a solução do produto através de um filtro de nylon para o reactor enxaguado utilizando 2-metiltetra-hidrofurano para enxaguar os recipientes (4 g de 2-metiltetra-hidrofurano por recipiente) e destilou-se sob vácuo a uma temperatura da camisa uma temperatura de cerca de 40°C até cerca de 214 ml. Enquanto se mantinha o vácuo e um volume de cerca de 214 ml, adicionou-se 2-metiltetra-hidrofurano (375 g) em porções para secar azeotropicamente a solução do produto. Esta solução foi amostrada durante a destilação para determinar o teor de humidade (objectivo: <1% de água). Concentrou-se a solução sob vácuo até aproximadamente 73 ml e ajustou-se a temperatura interna a cerca de 45°C (objectivo: 40°C). Agitou-se o conteúdo durante 1 hora, tratou-se com heptanos (172 g) ao longo de 30 minutos e agitou-se a cerca de 45°C (objectivo: 40°C) durante 2 horas e cerca de 25°C (objectivo: 20°C) durante 2 horas. Destilou-se a suspensão do produto sob vácuo até 140 ml e ajustou-se a temperatura interna a cerca de 25°C (objectivo: 20°C). Filtrou-se a mistura sob vácuo e reciclaram-se os licores uma vez para enxaguar o balão. Enxaguou-se o filtrado com uma porção da solução de heptano/ 2-metiltetra-hidrofurano (41 g), deixando a enxaguadura em repouso sobre o bolo durante pelo menos 15 minutos antes da aplicação do vácuo. Repetiu-se a enxaguadura com o restante da solução de heptano/2-metiltetra-hidrofurano (cerca de 22 g), novamente deixando a enxaguadura em repouso sobre o bolo durante pelo menos 15 minutos antes da aplicação do vácuo. Os licores e as enxaguaduras foram amostrados separadamente para ensaios da perda de produto. Purgou-se o vaso do filtro durante pelo menos 2 horas com azoto e transferiu-se o produto para um secador e secou-se sob vácuo com uma sangria de azoto a menos de, ou a 40°C (objectivo: 35°C), durante pelo menos 12 horas. 100 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ EXEMPLO 7 Ν-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)—1— ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)—3— ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida
Uma mistura de 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (8,575 g) (EXEMPLO 17), o produto do EXEMPLO 6 (6,4 g), 4- dimetilaminopiridina (4,4 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida (4,1 g) e diclorometano (80 g) , foi aquecida a 30°C, arrefecida à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com N,N-dimetiletilenodiamina (1,1 g) , a mistura foi destilada para 30 ml, tratada com água (5,4 g) e acetato de etilo (97 g) , destilada para 65 ml, tratada com água (5,4 g) e acetato de etilo (97 g) , destilada para 80 ml e tratada com ácido acético a 10%/salmoura a 0,75% (182 g) e acetato de etilo (65 g) . Separaram-se as camadas e lavou-se o extracto com ácido acético aquoso a 10%/salmoura a 0,75% (182 g) , K2HP04 aquoso a 25% (180 g) e solução tampão de pH 7 (163 g), concentrou-se para 35 ml e destilou-se com captura com acetato de etilo (120 g, 120 g e 60 g) com concentração para 35 ml após cada adição. Tratou-se então o extracto com acetato de etilo (60 g) e diluiu-se a solução com etanol (71 g) e purificou-se por filtração através de um filtro de polipropileno de 0,5 ym para um reactor com uma enxaguadura com acetato de etilo (20 g). Num reactor separado, preparou-se HC1 (2,8 g) em etanol (80 g) e purificou-se por filtração através de um filtro separado e alojamento no reactor. A purificação por filtração da solução removeu sais de fosfato residuais da extracção final. Concentrou-se a solução para cerca de 150 ml e manteve-se nesse nivel enquanto era conduzida uma captura adicional de etanol (160 g) , aqueceu-se a 45°C, tratou-se com sementes (90 mg) em etanol (1 g) , agitou-se durante 12 horas, arrefeceu-se a 20°C e agitou-se durante mais 4 horas. A análise dos filtrados indicou que a cristalização estava completa. Filtrou-se a pasta e enxaguaram-se os sólidos com etanol (2 χ 57 g) . Aplicaram-se as enxaguaduras em forma de pasta sem vácuo, (tempo de contacto de 15-25 minutos para cada) e depois 101 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ removeram-se por filtração sob vácuo. O bolo molhado foi amostrado quanto a impurezas para determinar se seria necessária uma recristalização. Secaram-se os sólidos sob vácuo e azoto a 50°C durante 3 dias. A análise da amostra do secador (método do solventes residuais GPAS) mostrou que a secaqem estava completa. XH RMN (400 MHz, metanol-d^) δ ppm 1,08 (s, 5 H) 1,57 (t, J= 6,38 Hz, 2 H) 2,11 (s, 2 H) 2,26 - 2,34 (m, 1 H) 2,40 (t, J= 5,69 Hz, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 4 H) 3,42 (dd, J= 14,48, 4,87 Hz, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,14 (s, 1 H) 6,99 (td, J=6, 07, 2,54 Hz, 3 H) 7,11 - 7,19 (m, 5 H) 7,29 - 7,32 (m, 2 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,76 (d, J= 9,06 Hz, 2 H) 8,07 (dd, J=9,19, 2,33 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,20 Hz, 1 H) . EXEMPLO 8 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanona A 34 ml de HC(OCH2CH3)3 (0,2 mol) a -38°C adicionou-se gota a gota uma solução de 31 ml de BF3 (OCH2CH3) 2 em 90 ml CH2CI2 (0,24 mol) ao longo de 15 minutos a cerca de -30°C. Aqueceu-se a mistura a 0°C e misturou-se durante 10 minutos para formar fluoroborato de dietoxicarbénio. Arrefeceu-se a mistura a -78°C e adicionaram-se 12,6 g de dimetilciclo-hexanona em 40 ml de CH2CI2 (0,1 mol), seguidos por adição gota a gota de 52 ml de N,N-diisopropiletilamina (0,3 mol) ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1,5 horas. Extinguiu-se a reacção fria com 1000 g de NaHC03 aquoso a 6,5%. Adicionou-se diclorometano (250 ml) e agitou-se a mistura vigorosamente durante 10 minutos. Lavou-se a fase orgânica com 400 g de H2SO4 aquoso a 1% frio e depois com 400 g de água fria. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCq, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para obter o composto do titulo. GCMS: 183(ms/z). EXEMPLO 9 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclo-hexanol O produto do EXEMPLO 8 foi dissolvido em 200 ml de tetra-hidrofurano, arrefeceu-se a -78°C e adicionaram-se 195 ml de brometo de clorofenilmagnésio 1M (0,2 mol) ao longo de 102 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 25 minutos. Misturou-se a mistura a cerca de -20°C durante 2 horas. Extinguiu-se a mistura reaccional com 200 g de NH4C1 aquoso a 20% a cerca de -7°C, extractou-se com 400 ml de acetato de etilo, depois lavou-se com NH4C1 aquoso a 20%, NaHCCh aquoso a 5% e NaCl aquoso a 25%. Concentrou-se a fase orgânica para proporcionar o composto do titulo. EXEMPLO 10 2-cloro-5,5-dimetilciclo-hex-l-enocarbaldeído
Arrefeceu-se uma solução de N,N-dimetilformamida (1,37 eq.) em CH2CI2 (1,5 vol.) a 0°C e depois adicionou-se POCI3 (1,25 eq.) lentamente à solução de N,N-dimetilformamida abaixo de 25°C. Deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 4,4- dimetilciclo-hexanona (1,00 eq.) em CH2CI2 (1,4 vol.) lentamente à solução anterior abaixo de 30°C e depois agitou-se a mistura reaccional a 45°C durante a noite.
Extinguiu-se a mistura reaccional numa solução arrefecida de acetato de sódio a 10% (30,0 vol.) abaixo de 15°C, seguindo-se uma enxaguadura com CH2CI2 (4,6 vol.). Agitou-se a mistura extinta enquanto se deixava aquecer até à temperatura ambiente. Separou-se a camada orgânica e depois extractou-se a camada aquosa com CH2CI2 (7,6 vol. x 3) . Combinaram-se a camada orgânica e os extractos de CH2CI2 e concentraram-se para obter uma solução e utilizou-se a solução no passo seguinte sem purificação. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,1 (1H, s, CHO) , 2,61-2,57 (2H, m) , 2,09 (2H, s) , 1,54-1,51 (2H, m) , 0,95 (6H, s) . EXEMPLO 11
Cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo
Adquiriu-se comercialmente o composto do titulo a Sigma-Aldrich. EXEMPLO 12
Fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 L, equipado com agitador de topo, entrada de azoto, sonda de temperatura e 103 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ banho de gelo, com cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo (50 g) e tetra-hidrofurano (220 g). Arrefeceu-se a solução para -5°C com um banho de gelo. Adicionou-se lentamente ao reactor fluoreto de tetrabutilamónio (270 mL, solução 1M em tetra-hidrofurano) . Manteve-se a temperatura interna abaixo de 8°C. Após a adição estar completa, a HPLC mostrou que a reacção estava completa. Extinguiu-se a reacção adicionando lentamente 250 g de água. Depois adicionaram-se 430 g de tolueno à mistura reaccional. Separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com 250 g de água, duas vezes. Destilou-se a camada orgânica sob vácuo com a temperatura do banho a 48°C. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,01-7,96 (m, 1H) , 7,76-7,83 (m, 1H) , 7,32-7,44 (m, 2H). EXEMPLO 13 l-Fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno A solução do composto do EXEMPLO 12 (44,3 g) numa solução de 450 ml foi adicionada a um balão de fundo redondo equipado com agitador de topo, entrada de azoto, banho de água fria e sonda de temperatura. Arrefeceu-se a 12°C. Adicionou-se ( ( (CH3) 2N) 3S) + (F2S1 (CH3) 3) ”, também conhecido como TASF (6,1 g) , em uma só porção. Carregou-se reagente de Ruppert (370 g, CH3SÍCF3) lentamente na mistura reaccional enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 23°C. A reacção estava completa após a adição. Adicionou-se água (220 g) para extinguir a reacção, separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica duas vezes com 220 g de água. Destilou-se a solução orgânica sob vácuo com a temperatura do banho a 50°C. Adicionaram-se heptanos (500 g) ao resíduo e destilou-se a mistura até o solvente ser removido. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01-8,05 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,36-7,39 (m 1H) . EXEMPLO 13 l-Fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno
Carregou-se um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 L equipado com uma barra agitadora magnética e um termopar J-Chem, com trifluorometanossulfinato de sódio (9,29 g, 59,5 mmol), tetrafluoroborato de bis (2-fluorofenil)-iodónio (18,5 g, 45,8 mmol) {J. Org. Chem. 2008, 73, 4602) e 104 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ óxido de cobre (i) (0,131 g, 0,92 mmol). Purgou-se o balão com azoto durante 30 minutos. Adicionou-se N,N-dimetilformamida desgaseifiçada (225 mL) ao balão e agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 16 horas sob uma atmosfera positiva de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, diluiu-se com 500 mL de acetato de isopropilo e transferiu-se para um funil de separação de 2 L. Lavou-se a camada orgânica com 500 mL de solução de K2CO3 aquoso a 5%. Lavou-se a camada orgânica com água (500 mL x 2) seguindo-se uma lavagem com 250 mL de salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se através de terra de diatomáceas e concentrou-se em vácuo para obter o composto do titulo. Purificou-se adicionalmente o produto por destilação. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,03 (t, J = 7,3, 1H) , 7,85 (dd, J= 7,5, 13,2, 1H) , 7,45 (t, J =1,1, 1H) , 7,36 (t, J= 9,1, 1H) . 19F RMN (470 MHz, CDC13) δ 77,4 (d, J= 9,4, 3F) , d 102,7 (m, 1F) . HPLC: Zorbax SB-C18 4, 6 x 150 mm, 3,5 ym, método: 90% de H3PO4 a 0,1% e CH3CN a 10%, aumentou-se para CH3CN a 90% ao longo de 7 minutos, manteve-se durante 3 minutos, aumentou-se para CH3CN a 10% ao longo de 1 minuto; atingiu-se um pico aos 6,58 minutos. EXEMPLO 13 l-Fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno
Pesaram-se para um reactor equipado com uma barra agitadora magnética, triflato de mesitil-2-fluorofeniliodónio (Sanford M et al. JACS, 2005, 127, 7330, e Widdowson, D. et al. Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393.) (0,1 g, 0,204 mmol), trifluorometanossulfinato de sódio (0,035 g, 0,224 mmol) e óxido de cobre (i) (2,92 mg, 0,020 mmol). Adicionou-se N,N-dimetilformamida (1 mL) , tapou-se o reactor e aqueceu-se a 25°C durante 24 horas. A análise por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou a formação do composto do titulo. EXEMPLO 14
Cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo
Carregou-se o produto do EXEMPLO 13 (80 g) num reactor equipado com agitador de topo, entrada de azoto, condensador, 105 ΕΡ 2 307 393/ΡΤ lavador, sonda de temperatura e banho de aquecimento. Adicionou-se ácido clorossulfónico (307 g) lentamente através de um funil de adição. Aqueceu-se então a mistura a 120°C e manteve-se durante 22 horas a 120°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de tionilo (118 g) à mistura reaccional numa só porção à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 25°C durante 24 horas. Retirou-se uma amostra e a HPLC mostrou que a reacção estava completa deixando 1,1% do ácido sulfónico. Arrefeceu-se acetato de isopropilo (775 g) a -50°C. Carregou-se água (600 g) à solução de acetato de isopropilo. Transferiu-se a mistura reaccional lentamente para a mistura de acetato de isopropilo / gelo através de um funil de adição. A temperatura interna aumentou para 0,8°C durante a adição.
Aqueceu-se a mistura reaccional fria até 15°C e separaram-se as camadas. Utilizou-se a camada orgânica no passo seguinte (EXEMPLO 15) sem isolamento. EXEMPLO 15 4-Fluoro-3-((trifluorometil)sulfon±l)benzenossulfonamida
Carregou-se a solução do produto do EXEMPLO 14 num balão equipado com agitador de topo, entrada de azoto, sonda de temperatura e banho de arrefecimento. Arrefeceu-se a solução para -50°C utilizando um banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se solução de hidróxido de amónio (238 g) lentamente à mistura reaccional através de um funil de adição. Manteve-se a temperatura interna a cerca de -40°C. A HPLC mostrou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a solução para -60°C. Adicionou-se HC1 6 N (600 g) à mistura reaccional lentamente para manter a temperatura abaixo de -35°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica duas vezes com 375 g de HC1 4 N. Destilou-se a camada orgânica sob vácuo com a temperatura do banho de 40 a 50°C. Adicionou-se tolueno (700 g) ao residuo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Filtrou-se a mistura e lavou-se com tolueno para obter o composto do titulo. ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 106 EXEMPLO 16 (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propilamina O composto do título pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos 7,390,799 B2. EXEMPLO 17 4-(((IR)—3—Morfolin—4—il—1—((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida O composto do título pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos 7,390,799 B2.
Lisboa, 2013-06-17

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 1/12 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de N—(4—(4—((2—(4— clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo: (e) a reacçao de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e um primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4- (4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e uma terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)-piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida.
  2. 2. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 2/12 (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e o primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e a terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, o primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; o primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  3. 3. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 3/12 com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e o isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e o primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 1- il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e a terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e uma primeira fonte de fluoreto para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e uma segunda fonte de fluoreto para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)- benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 4/12 isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e uma sexta base para proporcionar 4—(((IR)—3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida, o primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; o primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin- 1- il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  4. 4. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, um formiato de alquilo e uma primeira base para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona, uma segunda base e um primeiro reagente com grupo protector sililéter para proporcionar uma primeira (2E)- 2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; e o isolamento, ou não, da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida; (c) a reacção da primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona protegida e brometo de 4-clorofenil-magnésio para proporcionar o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2- ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 5/12 (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e ο isolamento, ou não, do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido; e (d) a reacção do primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanol protegido e um primeiro ácido para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e o primeiro agente redutor; e o isolamento, ou não, do 4-(4- ( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il) metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e a terceira base aquosa; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il) benzóico; (r) a reacção de um primeiro trifluorometanossulfinato de metal, uma primeira fonte de fluoreto de arilo e um primeiro catalisador para proporcionar 1-fluoro-2-((trifluorometil)-sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de 1-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e uma primeira fonte de NH3 para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil) -propilamina e uma sexta base para proporcionar 4-(((IR)— 3 — morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro- ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 6/12 metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, o primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; o primeiro reagente de acoplamento auxiliar; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  5. 5. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc- butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)- oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil) oxi) metileno) ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc- butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil )oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, do ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 7/12 (2Ε)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol ou do (2E)-2-( ( (terc-butil(dimetil)silil)-oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1- (4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi) metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeido; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeido; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  6. 6. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetil-ciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc- ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 8/12 butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetil silil) oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropil silil) oxi) metileno) ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ( (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- ( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4- clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 9/12 (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico; (m) a reacção de cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo e fluoreto de tetra-n-butilamónio para proporcionar fluoreto de 2- fluorobenzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo; (n) a reacção do fluoreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, reagente de Ruppert (CH3SiCF3) e difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfónio para proporcionar l-fluoro-2-( (trifluorometil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-( (trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulf onamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)- 3- morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida. ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 10/12
  7. 7. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (a) a reacção de 4,4-dimetilciclo-hexanona, formiato de etilo e terc-butóxido de potássio para proporcionar (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (b) a reacção da (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4- dimetilciclo-hexanona, trietilamina e trimetilclorossilano, terc-butilclorodimetilsilano ou triisopropilclorossilano para proporcionar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanona, (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)- metileno)ciclo-hexanona ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)-silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; e o isolamento, ou não, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)-metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-( ( (terc-butil-(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona; (c) a reacção da (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil) oxi)metileno)ciclo-hexanona, da (2E)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona ou da (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona e brometo de 4-clorofenilmagnésio para proporcionar ( (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)-oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; e o isolamento, ou não, do (2E)-1- (4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)-ciclo-hexanol, do (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou do (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)- 4.4- dimetilciclo-hexanol; (d) a reacção de (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-( ( (triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol, (2E)—1—(4 — clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanol ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexanol e ácido clorídrico para proporcionar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído; e o isolamento, ou não, do 2-(4-clorofenil)- 5.5- dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído; ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 11/12 (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; (r) a reacção de trifluorometanossulfinato de sódio, tetrafluoroborato de bis(2 — fluorofenil)iodónio e óxido de cobre (i) para proporcionar l-fluoro-2-((trifluoro- metil)sulfonil)benzeno; e o isolamento, ou não, do l-fluoro-2-( (trifluorometil)sulfonil)benzeno; (o) a reacção de l-fluoro-2-((trifluorometil)sulfonil)-benzeno e ácido clorossulfónico para proporcionar cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo; e o isolamento, ou não, do cloreto de 4-fluoro-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonilo; (p) a reacção de cloreto de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonilo e hidróxido de amónio aquoso para proporcionar 4-fluoro-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; (q) a reacção de 4-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenossulfonamida, (IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)-propilamina e trietilamina para proporcionar 4-(((lR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluoro-metil)sulfonil)benzenossulfonamida; e o isolamento, ou não, da 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) a reacção de ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- ΕΡ 2 307 393/ΡΤ 12/12 dimetil-1-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  8. 8. Processo da reivindicação 1 compreendendo: (e) a reacção de 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-l-carbaldeído, 4-piperazin-l-ilbenzoato de etilo e triacetoxiboro-hidreto de sódio; e o isolamento, ou não, do 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de etilo; (f) a reacção de 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5- dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo e hidróxido de sódio aquoso; e o isolamento, ou não, do ácido 4- (4- ( (2- (4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l- il) metil) piperazin-l-il)benzóico; e (g) a reacção de ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzóico, 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina; e o isolamento, ou não, da N-(4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ( (trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida.
  9. 9. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado do grupo que consiste em (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)oxi)metileno)ciclo-hexanona e (2E) -2-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metileno)-4,4-dimetilciclo-hexanona.
  10. 10. Composto 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-l-eno-1-carbaldeído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2013-06-17
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