HU176102B - Process for preparing phenylethers - Google Patents

Process for preparing phenylethers Download PDF

Info

Publication number
HU176102B
HU176102B HU78GO1401A HUGO001401A HU176102B HU 176102 B HU176102 B HU 176102B HU 78GO1401 A HU78GO1401 A HU 78GO1401A HU GO001401 A HUGO001401 A HU GO001401A HU 176102 B HU176102 B HU 176102B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
unsubstituted
substituted
alkylsulfonyloxy
Prior art date
Application number
HU78GO1401A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Jozsef Reiter
Lajos Toldy
Janos Borvendeg
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU78GO1401A priority Critical patent/HU176102B/en
Priority to IL57080A priority patent/IL57080A/en
Priority to IN368/CAL/79A priority patent/IN150039B/en
Priority to CS792855A priority patent/CS208498B2/en
Priority to ES479867A priority patent/ES479867A1/en
Priority to YU996/79A priority patent/YU41861B/en
Priority to FI791340A priority patent/FI791340A/en
Priority to SU792760454A priority patent/SU980614A3/en
Priority to DD79212518A priority patent/DD143249A1/en
Priority to PL1979225751A priority patent/PL126968B1/en
Priority to DK172679A priority patent/DK166820B1/en
Priority to PL21518179A priority patent/PL215181A1/xx
Priority to PL1979225752A priority patent/PL125109B1/en
Priority to AT0312379A priority patent/AT365169B/en
Priority to CA326,489A priority patent/CA1132598A/en
Priority to NO791412A priority patent/NO148450C/en
Priority to JP5157979A priority patent/JPS5547641A/en
Priority to DE19792917178 priority patent/DE2917178A1/en
Priority to SU802925098A priority patent/SU978724A3/en
Priority to SU802925097A priority patent/SU980616A3/en
Publication of HU176102B publication Critical patent/HU176102B/en
Priority to AT80081A priority patent/AT368488B/en
Priority to FI840556A priority patent/FI840556A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Propane derivs. of formula (I) are new. In (I) A is acyloxy or alkylsulphonyloxy (opt. substd. by >=1 halo), arylsulphonyloxy (opt. substd. by >=1 alkyl) or N3. Prepn. of (I), and analogues with A=OH or NH2 (or its acid addition salts) comprises first reaction of 2,6-dimethylphenol (IIe with propylene oxide in alkaline medium to give (I;A=OH). This may them be acrylated and the prod. reacted with alkali metal azide to give (I;A=N3) which is opt. reduced to (I;A=NH2). (I), and cpd. with A=OH, are useful as antiarrhythmics and sedatives, (I;A=NH2) is a known antiamythmic (without sedative activity). (I) are easily and simply prepd. from readily available materials without need for toxic reagents or special apparatus. They are prepd. in stable, pure form and (I;A=N3) is converted almost quantitatively to (I;A=NH2) of high purity at room temp. and pressure.

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, aholThe present invention relates to a novel process for the preparation of the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts, wherein

Λ jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, 1—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfoxi-, azidovagy amino-csoport.Λ is hydroxy, C 1-4 unsubstituted or halo-substituted alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, unsubstituted or C 1-4 alkyl substituted phenylsulfoxy, azido or amino.

A fentiek értelmében A jelentése például hidroxil-, butiloxikarbonil-, triklóracetil-, meziloxi-, benzilszulfoniloxi-, azido- vagy amino-csoport lehet.As used above, A is, for example, hydroxy, butyloxycarbonyl, trichloroacetyl, mesyloxy, benzylsulfonyloxy, azido or amino.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül az irodalomból csak az A helyén amino- és hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület ismert, a többi I általános képletű vegyület az irodalomból nem ismeretes.Of the compounds of the formula I according to the invention, only the compound containing the amino and hydroxyl groups of A is known in the literature, while the other compounds of formula I are not known from the literature.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül számos értékes biológiai tulajdonsággal rendelkezik, de egyúttal kulcstennéke is lehet más I általános képletű végyület előállításának.Many of the compounds of formula I according to the invention have valuable biological properties, but can also be a key component in the preparation of other terminal compounds of formula I.

így például az olyan I általános képletű vegyület, ahol A jelentése amino-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sói ventricularis arrhythmiák kezelésére alkalmasak, s mint ilyenek főként ischaemiás szívbetegségek, myocardialis infarctus, ventricularis fibrillatio és tachycardia kezelésében használhatók előnyösen [Brit. Hear J. 35, 558, 559 (1973), Láncét 1973/11, 339—403, 404—407, Brit. J. Clin. Pharmacol. 1, 86—87, 229—232 (1974)].For example, a compound of formula I wherein A is an amino group and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful in the treatment of ventricular arrhythmias and are particularly useful in the treatment of ischemic heart disease, myocardial infarction, ventricular fibrillation and tachycardia. Hear J. 35, 558, 559 (1973), Chain 1973/11, 339-403, 404-407, Brit. J. Clin. Pharmacol. 1, 86-87, 229-232 (1974)].

Hasonló hatással rendelkezik az az új I általános képletű vegyület, ahol A azido-csoportot jelent.The novel compound of formula I, wherein A represents an azido group, has a similar effect.

Az 1 205 958 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás több eljárást ismertet azon I általános képletű vegyület előállítására, ahol A amino-csoportot jelent.British Patent No. 1,205,958 discloses several methods for preparing a compound of formula I wherein A is amino.

Eszerint előállítható valamely II általános képletű vegyületből — ahol B jelentése egy vagy két védőcsoporttal helyettesített aminocsoport — a védőcsoport eltávolításával. Védőcsoportként a szabadalmi leírás benzil-, ftalil-, toluolszulfonil- vagy formilcsoportot említ, példával azonban csak benzil-védőcsoport alkalmazását szemlélteti.Accordingly, it can be prepared from a compound of formula II, wherein B is one or two amino groups substituted by one protecting group, by deprotection. As a protecting group, the patent mentions a benzyl, phthalyl, toluenesulfonyl or formyl group, but exemplifies only the use of a benzyl protecting group.

A II általános képletű vegyületek előállítására ismertetett módszer szerint valamely III általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése halogénatom — valamely IV általános képletű vegyülettel — ahol B jelentése a fenti — reagáltatnak.In the method described for the preparation of compounds of formula II, a compound of formula III, wherein Hal is halogen, is reacted with a compound of formula IV, wherein B is as defined above.

AII általános képletű vegyületek előállításának a fenti szabadalmi leírásban ismertetett egy másik módja az V képletű ketonból indul ki, melyet reduktív körülmények között reagáltatnak valamely VI általános képletű vegyülettel — ahol P a II általános képletű vegyületek B csoportjának védőcsoportját jelenti.Another way to prepare compounds of formula II, as described in the above patent, is based on the ketone V, which is reacted under reductive conditions with a compound of formula VI, wherein P is a protecting group for group B of compounds of formula II.

E módszerek hátrányai a következők:The disadvantages of these methods are:

A benzil-védőcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek hidrogénezése csak legalább 5 att nyomás mellett, 80 °C-on valósítható meg, s a kívánt I általános képletű tennék — ahol A jelentése aminocsoport — csak mintegy 50—55%-os kitermeléssel keletkezik.Hydrogenation of compounds of formula II containing a benzyl protecting group can only be achieved at a pressure of at least 5 att at 80 ° C, and the desired product of formula I, where A is amino, is obtained in only about 50-55% yield.

Emellett a II általános képletű vegyületek előállítása is körülményes, mert amennyiben a III általános képletű vegyületekbői indulnak ki, s ezeket a VI általános képletű vegyületekkel reagáltatják, a kívánt II általános képletű vegyületek mellett az igen reaktív benzilamin kétszeres alkilezése folytán a VII képletű bisz-származék is keletkezik. Ezen túlmenően az amin feleslegével képzett reakciót halogén-hidrogén elimináció is kíséri. Mindezen mellékreakciók mellett a termékek tisztítása is nehézkes, ami természetesen kitermelés csökkenéshez vezet.In addition, the preparation of the compounds of the formula II is complicated because, when starting from the compounds of the formula III and reacting with the compounds of the formula VI, the bis-derivative of the formula VII is also produced by the double alkylation of highly reactive benzylamine produced. In addition, the reaction with excess amine is accompanied by halogen hydrogen elimination. Apart from all these side reactions, the purification of the products is also difficult, which of course leads to a decrease in yield.

A II általános képletű vegyületek a fenti szabadalmi leírás értelmében előállíthatok az V képletű keton és egy megfelelő védőcsoporttal helyettesített amin reduktív körülmények között végzett reakciójában is, a módszert azonban példával nem szemléltetik.Compounds of formula II can also be prepared according to the above-mentioned patent by reaction of a ketone of formula V with an appropriate protecting group-substituted amine under reductive conditions, but the method is not exemplified.

További hátrányt jelent magának az V ketonnak az előállítása, ami valamely 2,6-dimetil-fenol-só és a közismerten igen mérgező [N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp. kiadása, NewYork (1951), 94. oldal] klóraceton vagy brómaceton reagáltatásával történik.Another disadvantage is the preparation of the ketone V itself, which is a 2,6-dimethylphenol salt and is known to be very toxic [N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., NewYork (1951), p. 94] is reacted with chloroacetone or bromoacetone.

A szabadalmi leírás említi még ftalil-, toluolszulfonilformil-védőcsoportok alkalmazásának lehetőségét, példával azonban ezt sem szemlélteti.The patent also mentions the possibility of using phthalyl, toluenesulfonylformyl protecting groups, but does not exemplify this.

Az 1 205 958 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás szerint az V képletű ketont előbb ammóniával, hidroxilaminnal vagy hidrazinnal a megfelelő VIII általános képletű vegyületté — ahol Yjelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aminocsoport — alakítják, majd ezt katalitikusán, vagy egy megfelelő komplex fémhidrid segítségével, az I képletű vegyületté redukálják.In a further process described in British Patent No. 1,205,958, the ketone V is first converted to the corresponding compound of formula VIII where Y is hydrogen, hydroxy or amino by reaction with ammonia, hydroxylamine or hydrazine and then catalytically or by a suitable method. with the aid of a complex metal hydride, to a compound of formula I.

E módszer hátránya is kettős: egyrészt maga a hidrogénezés csak közepes (oxim esetén 51,5%-os, imin esetén 44,3%-os, hidrazonra példát nem adnak meg) kitermeléssel végezhető el, másrészt — mint már említettük a kiindulási V keton előállítása is nehézkes.The disadvantage of this method is twofold: on the one hand, the hydrogenation itself can only be carried out in medium yields (51.5% for oxime, 44.3% for imine, no example for hydrazone) and, as already mentioned, the starting V ketone is also difficult to produce.

A fenti szabadalmi leírás értelmében az I általános képletű vegyület — ahol A jelentése aminocsoport —According to the above patent, a compound of formula I, wherein A is amino,

2,6-dimetil-fenolból közvetlenül is előállítható, ezt 1-metil-aziridinnel reagáltatva, de példával e módszert sem szemlélteti.It can also be prepared directly from 2,6-dimethylphenol by reaction with 1-methyl aziridine, but does not exemplify this method.

E módszer hátránya az 1-metil-aziridin felhasználásával függ össze, mert ez a vegyület az etiléniminhez hasonlóan rendkívül mérgező [lásd N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp. kiadása, New-York (1951) 328. oldal], s emellett igen nagy mértékben hajlamos polimerizációra, mely mind hőhatással, mind savnyomokkal — ilyen, lehet a savas fenol is — kiváltható.The disadvantage of this method is related to the use of 1-methyl-aziridine, which is extremely toxic like ethyleneimine, see N. I. Sax, Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York (1951), p. 328] and is highly prone to polymerization which can be induced by both heat and acid traces, such as acidic phenol.

A fenti szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás a 2,6-dimetil-fenol valamely sójából indul ki, melyet valamely IX általános képletű vegyülettel — ahol Zjelentése aktív észter, például halogén—reagáltatnak, azonban e módszert sem szemléltetik példával.Another process described in the above patent is based on a salt of 2,6-dimethylphenol which is reacted with a compound of formula IX wherein Z is an active ester such as halogen, but is not exemplified.

A módszer hátránya elvileg a nehezen hozzáférhető IX általános képletű vegyületek felhasználásával kapcsolatos, mert azok könnyen piperazin-származékokká dimerizálnak.The disadvantage of this method is, in principle, related to the use of hard-to-obtain compounds of formula IX, because they readily dimerize to piperazine derivatives.

Azt az I általános képletű vegyületet, melyben A jelentése hidroxilcsoport, a 3 979 460 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás említi a szabadalom tárgyát képező 44'-<iilndrori-3,3\5,5'4etraipetü«difeniÍ-szulfid előállításának egyik nem kívánt, 12%-os kitermeléssel keletkező melléktermékekésit. A reakció során 2,6-dimetil-fenol, kén, akrilnitril és propilénoxid (vagy etilakrilát) 1:1:1:1 mól-arányú elegyét alkalmazzák. Ilyen savas körülmények között a 2,6-dimetil-fenol és a katalizátorként említett propilénoxid reakciójában csak 12%-os terméssel keletkezik a fenti vegyület, amelyről a szabadalmi leírás sem fiziko-kémiai adatokat, sem analitikai jellemzést nem közöl. Ezzel szemben azt találtuk, hogy ha a reakciót lúgos közegben végezzük 2,6-dimetil-fenol és propilénoxid 1:1 vagy 1:1,5 mól-arányú elegyében, a kitermelés meglepő triódon megnő (80%) és a reakciótermék tisztasága megfelelő a továbbreagáltatásra.The compound of formula I wherein A is hydroxy is mentioned in U.S. Patent 3,979,460 as one of the undesired processes for the preparation of the 44 '- <RTIgt; yldrori-3, 3, 5, 5, 4'-tetrapethyldiphenylsulfide </RTI> , By-products of 12% yield and. The reaction is carried out using a 1: 1: 1: 1 molar mixture of 2,6-dimethylphenol, sulfur, acrylonitrile and propylene oxide (or ethyl acrylate). Under such acidic conditions, the reaction of 2,6-dimethylphenol with propylene oxide, referred to as the catalyst, yields the above compound in only 12% yield, for which neither the physico-chemical data nor the analytical characterization are disclosed in the patent. In contrast, it has been found that when the reaction is carried out in an alkaline medium in a 1: 1 or 1: 1.5 molar mixture of 2,6-dimethylphenol and propylene oxide, the yield is surprisingly increased (80%) and the purity of the reaction product is satisfactory. further reaction.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek és az A helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amely abban, áll, hogy 2,6-dimetil-fenolt lúgos közegben propilénoxiddal reagáltatunk, majd az így kapott I általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidroxil-csoport, kívánt esetben acilezzük, majd az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol ^jelentése 1—4 szénatomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-,SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula I and a compound having an amino group in the form of A which comprises reacting 2,6-dimethylphenol with propylene oxide in an alkaline medium. where A is hydroxy, if desired, acylating and then obtaining the compound of formula I, wherein ^ is C 1-4 unsubstituted or halo-substituted alkylcarbonyloxy;

1—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenilszulfoniloxicsoport — kívánt esetben valamely aíkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése azido-csoport — kívánt esetben redukáljuk, és az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése aminocsoport — kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.C 1-4 alkylsulfonyloxy, unsubstituted or C 1-4 alkyl substituted phenylsulfonyloxy optionally reacted with an alkali metal azide and then reduced the compound of formula I where A is azido to give the resulting I The compound of formula I wherein A is amino is optionally converted into an acid addition salt.

Vizsgálataink szerint az olyan I általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidroxil-csoport, célszerűen úgy állítjuk elő, hogy 2,6-dimetil-fenol lúgos-vizes oldatát fölöslegben vett propilénoxiddal, valamely vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében keverés közben melegítjük. A reakciónál nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazása előnyös, mert ezek 2,6-dimetiI-fenolátja a reakcióelegyben jól oldódik. A lúg mennyiségét 1 mól 2,6-dimetil-fenolra számítva 1,05—10 mól között, célszerűen 1,2 mólnak választjuk, vízzel elegyedő szerves oldószerként pedig valamely rövidszénláncú alkoholt vagy ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, előnyösen etanolt vagy acetont használunk. A reakció 20 °C és az elegy forrpontja között, célszerűen 50—60 °C-on végezhető. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyerstermék kívánt esetben közvetlenül felhasználható a találmány szerinti azon I általános képletű vegyületek előállításához, ahol A aciloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot jelent.It has been found that the compound of formula I wherein A is hydroxy is conveniently prepared by heating an alkaline aqueous solution of 2,6-dimethylphenol with excess propylene oxide in the presence of a water miscible organic solvent. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are preferred for the reaction because their 2,6-dimethylphenolate is highly soluble in the reaction mixture. The amount of alkali is selected from 1.05 to 10 moles, preferably 1.2 moles, per mole of 2,6-dimethylphenol, and the lower miscible organic solvent is a lower alcohol or ketone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, preferably ethanol or acetone. . The reaction may be carried out between 20 ° C and the reflux temperature of the mixture, preferably 50-60 ° C. The crude product obtained after processing the reaction mixture can, if desired, be used directly for the preparation of the compounds of formula I according to the invention wherein A is acyloxy, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy.

Az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület átalakítása A helyén aciloxi-, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté valamely acilezési eljárással történhet [lásd Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme kiadás (1952) 8. kötet 543. oldal].Conversion of a compound of formula I wherein A is a hydroxy group to a compound of formula I wherein A is an acyloxy, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy group can be accomplished by an acylation process (see Houben-Weyl, Methods, Organischen Chemie, Georg Thieme, 1952, Vol. 8, p. 543). side].

Az acilezést előnyösen piridinben, vagy diktóretánban trietilamin bázis jelenlétében 10 °C alatt végezzük. A termékek kitűnő (98% fölötti) kitermeléssel, tisztán keletkeznek, és kívánt esetben nyerstermékként is közvetlenül alkalmasak azon I általános képletű vegyületté való átalakításra, ahol A azkloesoportot jelent.The acylation is preferably carried out in pyridine or dichloroethane in the presence of a triethylamine base below 10 ° C. The products are obtained in excellent yield (greater than 98%), pure and, if desired, are also directly suitable for the conversion of the crude product to the compound of formula I where A is azo.

Az .4 helyén aciloxi-, aikilszulfomloxi- vagy arilszul* fonitoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vcgyiiletek továbbalakítása A helyén azidocsoportot tartal mázó I általános képletű vegyületté valamely alkálifém-aziddal, célszerűen nátriuma?iddal történhet víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen ctilénglikol-monometiléter vagy etilénglikol-monoetilénéter jelenlétében. A reakcióban keletkező azon I általános képletű vegyület, ahol Λ jelentése azidocsoport, meglepően stabilis (desztillálható; tapasztalataink szerint még 200 Cra melegítve sem bomlik), s igen jó termeléssel (83— 89%) keletkezik.Further Conversion of Vcyls of Formula I wherein R 4 is Acyloxy, Alkylsulfomloxy, or Arylsulphonoxy To a compound of Formula I wherein R 4 is azido, an alkali metal azide, preferably sodium, is preferably a water-miscible organic solvent or a water-miscible organic solvent. in the presence of ethylene glycol monoethylene ether. The compound of formula I formed in the reaction, wherein Λ is azido, is surprisingly stable (distillable; not even when heated to 200 C), and is obtained in very good yield (83-89%).

Kívánt esetben a találmány szerinti azon 1 általános képletű vegyületté való továbbalakitáshoz, ahol A jelentése aminocsoport, nyersen is felhasználható.If desired, it can also be used crude to further convert the compound of formula I according to the invention, wherein A is amino.

Az A helyén azidocsoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek redukciója A helyén aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté valamely ismert módon [lásd Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme kiadás (1957) UH kötet, 262, 539, 1002 oldal], előnyösen katalitikus hidrogénezéssel történhet.Reduction of compounds of formula I wherein A is azido to compound of formula I wherein A is amino (see Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme, 1957, Vol. 262, 539, 1002), preferably by catalytic hydrogenation.

A reakció egyetlen terméke a tiszta, mindennemű mellékterméktől mentes, csaknem kvantitatív kitermeléssel keletkező l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-amino-propán bázis (I általános képletű vegyület, ahol A jelentése aminocsoport).The only product of the reaction is the 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-aminopropane base (a compound of formula I, wherein A is amino), which is obtained in almost quantitative yield and is substantially free of any by-products.

A reakció jól követhető vékonyrétegkromatográfiával, kivitelezése egyszerű, s nem igényel semmilyen különös berendezést.The reaction can be easily monitored by thin layer chromatography, it is simple to carry out and does not require any special equipment.

A találmány szerinti új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására az alábbi előnyökkel rendelkezik:The novel process for the preparation of compounds of formula I according to the invention has the following advantages:

1. Valamennyi vegyület előállításának kiindulási anyaga egyszerű, jól hozzáférhető, jól kezelhető, egészségre nem ártalmas.1. The starting materials for each compound are simple, readily available, easy to handle, and non-hazardous to health.

2. A reakciók egyszerűen, minden különösebb berendezés igénye nélkül, kitűnő kitermeléssel elvégezhetők.2. The reactions can be carried out easily, without the need for any special equipment, in excellent yield.

3. Valamennyi 1 általános képletű vegyület stabilis, jól kezelhető, s nyerstermék formájában is elegendő tiszta az esetleges további átalakításhoz.3. All of the compounds of Formula I are stable, well-handled, and are pure enough in their crude product to undergo further conversion.

4. Az I általános képletű azid — ahol A jelentése azidocsoport — redukciója azon 1 általános képletű vegyületté, ahol A jelentése aminocsoport, szobahőmérsékleten, nyomás alkalmazása nélkül, gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel elvégezhető, s a kapott termék tiszta.4. The reduction of the azide of formula I, where A is azido, to the compound of formula I, wherein A is amino, can be carried out at room temperature, without pressure, in substantially quantitative yield, and the product obtained is pure.

5. Az I általános képletű vegyület — ahol A jelentése aminocsoport — kinyerése a redukció után rendkívül egyszerű.5. The recovery of the compound of formula I, wherein A is amino, after reduction is extremely simple.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal részletesen szemléltetjük:The invention is illustrated in detail by the following non-limiting examples.

1. példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hÍdroxi-propánExample 1 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane

12,2 g (0,1 mól) 2,6-dimetiI-fenolt feloldunk 4,2 g (0,105) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatában. Az oldathoz 25 ml etanolt és 8,7 g (0,15 mól) propilénoxidot adunk, majd keverés közben 60 °C-on 12 órát reagáltatjuk. Az elegyhez lehűlés után 200 ml benzolt és 200 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kirázzuk 200 ml benzollal, a benzolos oldatokat egyesítjük, 200 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vízfürdőről 40 Hgmm-es vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 14,6 g (81%) olajos terméket nyerünk, mely közvetlenül alkalmas a 2a—d példák szerinti acilezésekhez. A termék tisztítása desztillációval történhet, fp.: 84 C./Hgmm; R(-0,6 [benzol: piridin 6: 1 elegyhen 0,1—0,3 mm-es Kieselgel (Merek) rétegen futtatva], előhívás klórozás után o-tolidines lefújással [lásd Z. Anal. Chem.. 148. 181 (1955)].12.2 g (0.1 mol) of 2,6-dimethylphenol are dissolved in a solution of 4.2 g (0.105) of sodium hydroxide in 20 ml of water. To the solution was added ethanol (25 mL) and propylene oxide (8.7 g, 0.15 mol) and the reaction was stirred at 60 ° C for 12 hours. After cooling, 200 ml of benzene and 200 ml of water are added, the organic phase is separated, the aqueous phase is partitioned between 200 ml of benzene, the benzene solutions are combined, extracted with 200 ml of water, dried over sodium sulfate and dried in a vacuum simmer. 14.6 g (81%) of an oily product are obtained which is directly suitable for acylation according to Examples 2a-d. The product can be purified by distillation, bp 84 C./Hgmm; R ( -0.6 [benzene: pyridine 6: 1 on 0.1-0.3 mm Kieselgel), developed after chlorination by blowing o-tolidine [see Z. Anal. Chem. 181 (1955)].

Elemzési eredmény CuHlhO2 képletre (nis. 180.24): számított: C=73,30%; H=8,95%;Analysis for C u H 2 O lh formula (nis 180.24.): C = 73.30%; H, 8.95%;

talált: C=73,60%; H=9,07%.Found: C, 73.60; H, 9.07%.

2a példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-metil-fcnilszulfoniloxi)-propánExample 2a 1- (2,6-Dimethyl-phenoxy) -2- (4-methyl-phenylsulfonyloxy) -propane

9,0 g (0,05 möl) nyers, az 1. példa szerint nyert 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propánt feloldunk 50 ml vízmentes piridinben, majd jeges hűtés közben I-10 C aiatt, kis részletekben hozzáadunk 19,0 g (0,1 mól) tozilkloridot. Ekkor a hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 20—25 C-ra, és ezen a hőfokon keverjük további 1 órát. A reakció befejezése után a reakcióelegyet 100 g tört jégre öntjük, a termékei 200 ml benzolban felvesszük, a benzolos oldatot vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.9.0 g (0.05 mol) of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane obtained in Example 1 are dissolved in 50 ml of anhydrous pyridine and then cooled in ice, due to I-10 C. , 19.0 g (0.1 mol) of tosyl chloride are added in small portions. At this point, the cooling was stopped, the reaction was allowed to warm to 20-25 ° C and stirred at this temperature for an additional 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured onto 100 g of crushed ice, the product is taken up in 200 ml of benzene, the benzene solution is extracted with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

A visszamaradó kristályos terméket 20 ml izopropanolból átkristályosítva 16,5 g (98,7%) l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-metil-fenilszulfoniIoxi)-propánt nyerünk, op.: 59—61 °C, izopropanolból átkristályosítva, op.: 63—64 °C. A termék nyersen is alkalmas a 3a példa szerinti felhasználáshoz.The residue was recrystallized from 20 ml of isopropanol to give 16.5 g (98.7%) of 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane, m.p. 59-61 ° C. C, recrystallized from isopropanol, m.p. 63-64 ° C. The product is also suitable crude for use in Example 3a.

Rf=0,8 [benzol: piridin 6:1 elegybenOJ—0,3 mm-es Kieselgel (Merek) rétegen futtatva], előhívás klórozás után o-tolidines lefújással. Rf = 0.8 [benzene: pyridine 6: silica 1 elegybenOJ 0.3 mm layer of silica gel (Merck)], after retrieval chlorination of o-tolidines lefújással.

Elemzési eredmény C)gH22SO4 képletre (ms. 334,42): számított: C=64,64%; H=6,63%; S=9,59%; talált: C=64,84%; H=6,86%; S=9,86%.Analysis for C) g H 22 SO O4 (MW 334.42): Calculated: C = 64.64%. H, 6.63%; S 9.59%; Found: C, 64.84; H, 6.86%; S, 9.86%.

2b példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(metánszulfoniloxi)-propánExample 2b 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane

Mindenben a 2a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tozilklorid helyett a kiindulási 1-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-hidroxi-propán piridines oldatáhozAll proceed as in Example 2a except that instead of tosyl chloride, the pyridine solution of the starting 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane

11,4 g (0,1 mól) mezilkioridot csepegtetünk. A reakcióelegynek a 2a példa szerinti feldolgozása után 12,8 g (99,1%) mézszerü l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(metánszu1foniloxi)-propánt nyerünk. A termék tisztítás nélkül, közvetlenül használható tovább a 3b példa szerint.11.4 g (0.1 mol) of mesyl chloride are added dropwise. After working up the reaction mixture as in Example 2a, 12.8 g (99.1%) of honey-like 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane are obtained. The product can be used directly without further purification as in Example 3b.

Rf=0,8[benzol: piridin6:1 elegybenO.l—0,3 mm-es Kieselgel (Merek) rétegen futtatva], előhívás klórozás után o-tolidines lef újással.R f = 0.8 [in benzene: pyridine 6: 1 run on a 0.1 to 0.3 mm layer of Kieselgel (Merek)], developed after chlorination with o-tolidine lef.

Elemzési eredmény C!2HI8O4S képletre (ms. 258,33): számított: C=55,78%; H=7,02%; S= 12,41%; talált: C=56.20%; H=7.52%; S = 12,14% ! Analysis for C 2 H 4 O I8 S (. Ms 258.33): Calc: C, 55.78%; H, 7.02%; S = 12.41%; Found: C, 56.20; H = 7.52%; S = 12.14%

2c példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-triklóracetiloxi-propánExample 2c 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-trichloroacetyloxypropane

Mindenben a 2a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tozilklorid helyett a kiindulási 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propán piridines oldatáhozAll proceed as in Example 2a except that instead of tosyl chloride, the pyridine solution of the starting 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane

18,1 g (0,1 mól) triklóracetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet a 2a példa szerint feldolgozva 16,1 g (98,9%) nyers, olajos l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-tríklórace“ tiloxi-propánt nyerünk, melyet minden további tisztítás nélkül használhatunk fel a 3c példa szerint. A termék tisztítása desztillációval történhet, fp.: 146 eC/0,4 Hgmm;Trichloroacetyl chloride (18.1 g, 0.1 mol) was added dropwise. The reaction mixture was worked up as in Example 2a to give crude oily (1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-trichloroacetyl) propoxypropane (16.1 g, 98.9%) which was used without further purification in 3c. as in the example. The product may be purified by distillation, bp 146 e C / 0.4 mm Hg;

Rf=0,85 [benzol: piridin 6:1 elegyben 0,1-0,3 mmes Kieseigel (Merek) rétegen futtatva], előhívás kiórozásután o-tolidines lefújással.R f = 0.85 [benzene: pyridine 6: 1 run on 0.1-0.3 mm Kieseigel (Merek)], developed by chlorination with o-tolidine blowing.

Elemzési eredmény Ci3Hi5C13O3 képletre (ms. 325,62):Analysis for C Hi 3 O 3 3 5 C1 formula (MW 325.62.):

számított: C=47,95%; H=4,64%; Cl=32,67%; talált: C=48,12%; H=4,92%; Cl=32,48%.Calculated: C, 47.95; H, 4.64%; Cl = 32.67%; Found: C, 48.12; H, 4.92%; Cl, 32.48%.

2d példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)’2-(4'metil-fenil$zuIfoniloxi)-propánExample 2d 1- (2,6-Dimethylphenoxy) '2- (4'-methylphenylsulfonyloxy) -propane

9,0 g (0,05 mól) nyers, az 1. példa szerint nyert 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propán 100 ml vízmentes diklóretánnal készített oldatához hozzáadunk 11,1 g (0,11 mól) trietilamint, majd keverés és jeges hűtés közben + 10 aC alatt hozzácsepegtetjük 19,0 g (0,1 mól) tozilklorid 50 ml vízmentes diklóretánnal készített oldatát. Ekkor a hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 20—25 eC-ra és ezen a hőfokon keverjük még 1 órát. A reakció befejezése után a reakcióeiegyet 100 g tört jéggel bontjuk, a fázisokat elválasztjuk, a diklóretános fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket a 2a példa szerint átkristályosltva 16,55 g (98,9%) l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-(4-metil-fenilszulfoniloxi)-propánt nyerünk, op.: 58— 61 C°. A terméket közvetlenül használhatjuk tovább a 3a példa szerint. A kapott termék azonos a 2a példában nyert vegyülettel.To a solution of 9.0 g (0.05 mol) of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane obtained in Example 1 in 100 ml of anhydrous dichloroethane is added 11.1 g (0.11) mol) of triethylamine followed by stirring under ice-cooling a solution of 10 + 50 ml of anhydrous dichloroethane was added 19.0 g (0.1 mol) of tosyl chloride C under stirring. Then the cooling was removed, the reaction was allowed to warm to 20-25 ° C and this at this temperature is stirred for further 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture is quenched with 100 g of crushed ice, the phases are separated, the dichloroethane phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining crystalline product was recrystallized from Example 2a to give 16.55 g (98.9%) of 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane, m.p. 58-61. ° C. The product can be used directly further as in Example 3a. The product obtained is identical to that obtained in Example 2a.

után a reakcióelegyhez 50 ml vizet és 300 ml benzolt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a benzolos részt 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszáritjuk és szárazra pároljuk. 15,6 g (97,5%) lassan bedermedő 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-fenilszulfoniloxi-propán marad vissza, mely közvetlenül felhasználható tovább a 3a példa szerint. A termék izopropanolból átkristályosítva 61—63 C°-on olvad.After adding 50 ml of water and 300 ml of benzene, the phases are separated, the benzene is washed with 200 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. 15.6 g (97.5%) of slowly poured 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-phenylsulfonyloxypropane are obtained, which can be used directly as in Example 3a. The product is recrystallized from isopropanol, m.p. 61-63 ° C.

2a példa szerint átkristályosítva 16,55 g (98,9%) 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-metil-feniIszulfoniloxi)-propánt nyerünk, op.: 58—61°. A terméket közvetlenül használhatjuk tovább a 3a példa szerint. A termék azonos a 2a példában nyert vegyülettel.Recrystallization from Example 2a gave 16.55 g (98.9%) of 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane, m.p. 58-61 °. The product can be used directly further as in Example 3a. The product is identical to the compound obtained in Example 2a.

3a példa l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-azido-propánExample 3a 1- (2,6-Dimethyl-phenoxy) -2-azidopropane

8,36 g (0,025 mól) nyers, a 2a vagy 2d példa szerint nyert l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-(4-metii-fenilszuIfoniioxi)-propán 50 ml etilénglikol-monometiléterrel készített oldatához egyszerre hozzáadjuk 3,25 g (0,05 mól) nátrium-azid 15 ml vízben készített oldatát, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órát forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 100 ml vizet és 100 ml kloroformot adunk, elválasztjuk, a kloroformos oldatot 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vízfürdőről 40—60 Hgmm-es vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 4,6 g (89,6%) nyers l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-azido-propánt nyerünk, melyet közvetlenül használhatunk fel a 4. példa szerint. A termék tisztítása desztillációval történhet, fp.: 106 °C/0,7 Hgmm;To a solution of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane (8.36 g, 0.025 mol) in Example 2a or 2d in 50 mL of ethylene glycol monomethyl ether was added Of a solution of sodium azide (25 g, 0.05 mol) in water (15 ml) was added and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling, 100 ml of water and 100 ml of chloroform are added to the reaction mixture, which is separated, the chloroform solution is washed with 200 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in a water bath at 40-60 mmHg. 4.6 g (89.6%) of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-azidopropane are obtained, which can be used directly as in Example 4. The product may be purified by distillation, bp 106 ° C / 0.7 mmHg;

Rf=0,75 (benzol: piridin 6:1 elegyben 0,1—0,3 mmes Kieseigel rétegen futtatva), előhívás klórozás után o-tolidines lefújással. Rf = 0.75 (benzene: pyridine 6: 1 mixture of 0.1 to 0.3 mm Kieselgel running layer) after retrieval chlorination of o-tolidines lefújással.

Elemzési eredmény CnHjSN3O képletre (ms. 205,25): számított: C=64,37%; H=7,37%; N=20,47%; talált: C=64,65%; H=7,48%; N=20,30%.Analysis C H N S N 3 O Calcd (. Ms 205.25): Calculated: C = 64.37%; H, 7.37%; N = 20.47%; Found: C, 64.65; H, 7.48%; N = 20.30%.

2e példa l-(2,6-dimetiIfenoxi)-2-izobutiloxikarbonil-propánExample 2e 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-isobutyloxycarbonylpropane

Mindenben a 2a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tozilklorid helyett a kiindulási 1-(2,6-dimetil-fenoxi>2-hidroxi-propán piridines oldatáhozAll proceed as in Example 2a except that instead of tosyl chloride, the pyridine solution of the starting 1- (2,6-dimethylphenoxy> 2-hydroxypropane)

10,6 g (0,1 mól) izovajsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet a 2a példa szerint feldolgozva 12,25 g (97,9%) nyers, olajos l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-izobutiloxikarbonil-propánt nyelünk. A termék tisztítás nélkül felhasználható a 3a példa szerint. Tisztítása desztillációval történhet, fp. 104 °C/0,3 Hgmm.10.6 g (0.1 mol) of isobutyric acid chloride are added dropwise. After working up as in Example 2a, the crude oily 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-isobutyloxycarbonylpropane (12.25 g, 97.9%) was swallowed. The product can be used without purification as in Example 3a. Purification by distillation, fp. 104 ° C / 0.3 mm Hg.

3b példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-azido-propánExample 3b 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-azidopropane

Mindenben a 3a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként nem l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-metil-fenils2.ulfoniloxj)-propánt, hanem 6,46 g (0,025 mól) a 2b példában nyert nyers l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(metánszulfoniloxi)-propánt alkalmazunk. A reakcióelegyet a 3a példa szerint feldolgozvaAll proceed as in Example 3a except that 6.46 g (0.025 mol) of starting material is not 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane. ) using crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane obtained in Example 2b. The reaction mixture was worked up as in Example 3a

4,3 g (83,8%) nyers l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-azido-propánt nyerünk, mely azonos a 3a példában nyert termékkel.4.3 g (83.8%) of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-azidopropane are obtained, which is identical to the product obtained in Example 3a.

2f példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-fenilszulfoniloxi-propánExample 2f 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-phenylsulfonyloxypropane

9,0 g (0,05 mól) nyers, az 1. példa szerint nyert 1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propánt feloldunk 20 ml vízmentes piridinben, szobahöfokon hozzáadunk 9,18 g (0,052 mól) benzol-szulfonsavkloridot, majd a reakcióelegyet 50 C°-os vízfürdőn kevertetjük 5 órán át. Lehűlés9.0 g (0.05 mol) of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane obtained in Example 1 are dissolved in 20 ml of anhydrous pyridine and 9.18 g (0.052 mol) are added at room temperature. benzenesulfonic acid chloride) and the reaction mixture was stirred in a water bath at 50 ° C for 5 hours. Cooling

3c példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-azido-propánExample 3c 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-azidopropane

Mindenben a 3a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként nem l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-inetil-feiiilszulfoniloxi>propánt, hanem 8,14 g (0,025 mól) a 2c példa szerint nyert nyers l-(2,6-dimetil-fenQxi)-2-triklóracetiI-propáat alkalma176102 zunk. A reakcióelegyet a 3a példa szerint feldolgozva 4,5 g (87,7%) nyers l-(2,6-dinietiI-fenoxi)-2-azido-propánt nyerünk, mely azonos a 3a példában nyert termékkel.All proceed as in Example 3a except that starting material is not 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyloxy) propane, but 8.14 g (0.025 mol) of 2c. The crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-trichloroacetyl propate obtained according to example 3a was used as the solution in Example 3a. -phenoxy) -2-azido-propane is obtained which is identical to the product obtained in Example 3a.

4. példa l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-amino-propán-hidrokloridExample 4 1- (2,6-Dimethyl-phenoxy) -2-aminopropane hydrochloride

4,1 g (0,02 mól) a 3a—c példák valamelyikével előállított nyers l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-azido-propán 100 ml etanollal készített oldatához kb. 1 g csontszenes palládium katalizátort adunk, majd a reakciótéren lassú ütemben, folyamatosan hidrogént átáramoltatva, rázatás közben, 20—25 °C-on 5 órát hidrogénezünk.A solution of crude 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-azidopropane (4.1 g, 0.02 mol) in one of Examples 3a-c in 100 ml of ethanol was treated with ca. 1 g of palladium on charcoal was added and the reaction was hydrogenated slowly with continuous hydrogen purge at 20-25 ° C for 5 hours.

A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan, 0,1—0,3 mm-es Kieselgel rétegen benzoltpiridin 6:1 elegyben futtatva követjük. (Rf azid=0,75, Rramin ==0,15; előhívás klórozás után o-tolidines lefújással.)The reaction was monitored by thin layer chromatography (0.1-0.3 mm Kieselgel in benzene-pyridine 6: 1). (R f azide = 0.75, R f amine == 0.15; development after chlorination with o-tolidine blowing.)

A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrjük, és kevés 70%-os vizes etanollal mossuk. A szűrletet tömény sósav oldattal pH 1-re savanyítjuk, majd 40 Hgmm-es vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 4,4 g (100%) nyers, kristályos l-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2- 25 -amino-propán-hidrokloridot nyerünk, melyet melegen feloldunk 10 ml izopropanolban, leszűrjük, majd kb, 40 °C-on 50 ml vízmentes étert adunk hozzá. Az anyag rövidesen kikristályosodik. Jeges hűtés után a terméket szűrjük, és kevés éterrel mossuk.After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and washed with a little 70% aqueous ethanol. The filtrate was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid solution and evaporated to dryness under vacuum (40 mm Hg). This gave 4.4 g (100%) of crude crystalline 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2- 25-aminopropane hydrochloride, which was dissolved in 10 ml of isopropanol, filtered, and dried at ca. At C, 50 ml of anhydrous ether are added. The material crystallizes shortly. After cooling in ice, the product is filtered off and washed with a little ether.

Op.: 201—203 °C.M.p. 201-203 ° C.

Claims (5)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és az A helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek, és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, ahol A jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomszámú 40 helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, 1—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenilszulfoníloxi-, azido- vagy amino-csoport, azzal jellemezve, hogyCLAIMS 1. A process for the preparation of compounds of Formula I and compounds having an amino group A and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein A is hydroxy, C 1-4 unsubstituted or halo-substituted alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, unsubstituted or Phenylsulfonyloxy, azido or amino substituted with C 1-4 alkyl, characterized in that 2,6-dimetil-fenolt 45 lúgos közegben propilénoxiddal reagáltatunk, majd az így kapott 1 általános képlciii vegyületet, ahol A jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben acilezzük, az így kapott 1 általános képletű vegyületet - ahol .4 jelentése 1—4 s/énatomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, 1--4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-. helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfoniloxi-csoport — kívánt esetben valamely alkálifém10 -aziddal reagáltatjuk, az így kapott I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése azidocsoport — kívánt esetben redukáljuk, és az így kapott 1 általános képletű vegyületet — ahol A jelentése aminocsoport — kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.2,6-Dimethylphenol is reacted with propylene oxide in 45 basic media and then acylated, if desired, to give compound 1 of formula I, wherein A is hydroxy, where 4 is 1-4 s unsubstituted or alkylcarbonyloxy substituted with halogen atoms, C 1-4 alkylsulfonyloxy. an unsubstituted or C 1-4 alkyl substituted phenylsulfonyloxy optionally with an alkali metal 10 azide, the resulting compound of Formula I where A is azido is optionally reduced, and the resulting compound of Formula 1 where A is is an amino group - optionally converted to an acid addition salt. 15 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2,6-dimetil-fenoI és propilénoxid reakcióját nátrium- vagy káliumhidroxid vizes oldata és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezzük.2. A process according to claim 1 wherein the reaction of 2,6-dimethylphenol with propylene oxide is carried out in the presence of an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide and a water-miscible organic solvent. 2020 3, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan 1 általános képletű vegyület előállítására — ahol A jelentése 1—4 szénátomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, 1—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfoniloxi-csoport — azzal jellemezve, hogy az olyan I általános képletű vegyületet — ahol A jelentése hidroxil-csoport — a megfelelő savhalogeniddcl piridinben vagy diklóretánban trietilamin bázis jelenlétében 10 C 30 alatti hőmérsékleten acilezzük.3. A process for the preparation of a compound according to claim 1, wherein A is C 1-4 unsubstituted or halogen substituted alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, unsubstituted or C 1-4 alkyl substituted phenylsulfonyloxy. A process for preparing a compound of formula I wherein A is hydroxy is acylated at a temperature below 10 ° C in the presence of the corresponding acid halide dcl in pyridine or dichloroethane in the presence of a triethylamine base. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan l általános képletű vegyület előállítására — ahol A jelentése azido-csoport — azzal jellemezve, hogy az olyan I általános képletű vegyületet — ahol /(jelentéseThe process of claim 1 for the preparation of a compound of formula I wherein A is an azido group, wherein the compound of formula I wherein 35 1—4 szénatomszámú helyettesítetlen vagy halogénatomokkal helyettesített alkilkarboniloxi-, I—4 szénatomszámú alkilszulfoniloxi-, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfoniloxi-csoport — nátrium-aziddal víz és vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk.35 C 1-4 unsubstituted or halogen-substituted alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, unsubstituted or C 1-4 alkyl-substituted phenylsulfonyloxy - is reacted with sodium azide in the presence of water and a water-miscible organic solvent. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletű vegyület redukcióját, ahol A jelentése azido-csoport, katalitikus hidrogénezcssel, normál nyomáson, 15—25 C között végezzük.5. A process according to claim 1, wherein the reduction of the compound of formula 1 wherein A is an azido group is carried out using a catalytic hydrogen atom under normal pressure at 15 to 25 ° C.
HU78GO1401A 1978-04-28 1978-04-28 Process for preparing phenylethers HU176102B (en)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78GO1401A HU176102B (en) 1978-04-28 1978-04-28 Process for preparing phenylethers
IL57080A IL57080A (en) 1978-04-28 1979-04-16 Dimethylphenoxy-2-propane derivatives,their preparation and use in the preparation of mexiletine and pharmaceutical compositions containing certain such derivatives
IN368/CAL/79A IN150039B (en) 1978-04-28 1979-04-16
CS792855A CS208498B2 (en) 1978-04-28 1979-04-24 Method of making the phenylether compounds
ES479867A ES479867A1 (en) 1978-04-28 1979-04-24 Phenylether compound and its manufacture
YU996/79A YU41861B (en) 1978-04-28 1979-04-25 Process for obtaining phenylether compounds
FI791340A FI791340A (en) 1978-04-28 1979-04-25 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FENYLETERFOERENINGAR
PL21518179A PL215181A1 (en) 1978-04-28 1979-04-26
DD79212518A DD143249A1 (en) 1978-04-28 1979-04-26 PROCESS FOR PREPARING 2-SUBSTITUTED 1- (2,6-D
PL1979225751A PL126968B1 (en) 1978-04-28 1979-04-26 Method of obtaining new phenyl ethers
DK172679A DK166820B1 (en) 1978-04-28 1979-04-26 METHOD FOR PREPARING 1- (2,6-DIMETHYLPHENOXY) -2-AMINOPROPAN OR ANY ACID ADDITION SALT FROM 2,6-DIMETHYLPHENOL
SU792760454A SU980614A3 (en) 1978-04-28 1979-04-26 Process for producing 1-(2,6-dimethylphenoxy-2-aminopropane) or its acid-additive salts
PL1979225752A PL125109B1 (en) 1978-04-28 1979-04-26 Process for preparing 1-/2,6-dimethylphenoxy/-2-azidepropane
AT0312379A AT365169B (en) 1978-04-28 1979-04-26 METHOD FOR PRODUCING NEW 1- (2,6DIMETHYLPHENOXY) -2-ACYLOXY PROPANES
CA326,489A CA1132598A (en) 1978-04-28 1979-04-27 Phenylether compounds and a process for the preparation thereof
NO791412A NO148450C (en) 1978-04-28 1979-04-27 PROCEDURE FOR PREPARING 1- (2,6-DIMETHYLPHENOXY) -2-AMINO-PROPANE
JP5157979A JPS5547641A (en) 1978-04-28 1979-04-27 Phenylether compound and its manufacture
DE19792917178 DE2917178A1 (en) 1978-04-28 1979-04-27 1-Di:methyl-phenoxy-2-substd. propane derivs. - useful as antiarrhythmics, sedatives and intermediates
SU802925098A SU978724A3 (en) 1978-04-28 1980-05-23 Method of producing 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-azide-propane
SU802925097A SU980616A3 (en) 1978-04-28 1980-05-23 Process for producing derivatives of phenyl ethers
AT80081A AT368488B (en) 1978-04-28 1981-02-23 METHOD FOR PRODUCING 2-SUBSTITUTED 1- (2,6-DIMETHYLPHENOXY) PROPANES
FI840556A FI840556A0 (en) 1978-04-28 1984-02-13 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FENYLETERFOERENINGAR

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78GO1401A HU176102B (en) 1978-04-28 1978-04-28 Process for preparing phenylethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176102B true HU176102B (en) 1980-12-28

Family

ID=10996855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78GO1401A HU176102B (en) 1978-04-28 1978-04-28 Process for preparing phenylethers

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5547641A (en)
AT (1) AT365169B (en)
CA (1) CA1132598A (en)
CS (1) CS208498B2 (en)
DD (1) DD143249A1 (en)
DE (1) DE2917178A1 (en)
DK (1) DK166820B1 (en)
ES (1) ES479867A1 (en)
FI (1) FI791340A (en)
HU (1) HU176102B (en)
IL (1) IL57080A (en)
IN (1) IN150039B (en)
NO (1) NO148450C (en)
PL (3) PL126968B1 (en)
SU (3) SU980614A3 (en)
YU (1) YU41861B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5932685A (en) * 1982-08-16 1984-02-22 Hitachi Constr Mach Co Ltd Capacity controller for variable capacity pump
JPS60146713U (en) * 1984-03-09 1985-09-28 株式会社　名機製作所 Injection molding machine with hydraulic oil heating circuit

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643240A1 (en) * 1966-09-16 1971-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of new racemic or optically active 1-phenoxy-2-aminoalkanes

Also Published As

Publication number Publication date
SU980614A3 (en) 1982-12-07
NO148450C (en) 1983-10-12
IL57080A0 (en) 1979-07-25
YU41861B (en) 1988-02-29
AT365169B (en) 1981-12-28
CS208498B2 (en) 1981-09-15
FI791340A (en) 1979-10-29
ES479867A1 (en) 1980-08-16
IL57080A (en) 1983-05-15
PL125109B1 (en) 1983-03-31
YU99679A (en) 1982-10-31
NO148450B (en) 1983-07-04
SU980616A3 (en) 1982-12-07
PL215181A1 (en) 1980-01-28
ATA312379A (en) 1981-05-15
DE2917178A1 (en) 1979-11-08
PL126968B1 (en) 1983-09-30
NO791412L (en) 1979-10-30
CA1132598A (en) 1982-09-28
DK166820B1 (en) 1993-07-19
DK172679A (en) 1979-10-29
DE2917178C2 (en) 1989-01-12
IN150039B (en) 1982-07-03
JPS5547641A (en) 1980-04-04
DD143249A1 (en) 1980-08-13
SU978724A3 (en) 1982-11-30
JPS6338979B2 (en) 1988-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8168784B2 (en) Processes to make apoptosis promoters
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
JP3803292B2 (en) Method for producing thiazolidine
JPS62212354A (en) Manufacture of phenol ether by use of circular intermediate
HU176102B (en) Process for preparing phenylethers
HU197723B (en) Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them
JP3831954B2 (en) Process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
US2898338A (en) Phenyl, (2-pyridyl)propane derivatives
EP1002798A1 (en) An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
EP0713865B1 (en) 2-Aminobenzenesulphonic acid and 2-aminobenzenesulphonyl chloride derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates
JPS62155268A (en) Synthesis of nizatidine
HU218485B (en) Process for the preparation of the (-)-n-methyl-n-[4-phenyl-4-acetylamino-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichloropheny)-buthyl]-benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
JP3721540B2 (en) Pyrrolidine derivatives
JP4234206B2 (en) Method for preparing tetrahydropyridine derivatives
HU214840B (en) Process for preparing selegilin
US4533732A (en) 3-Propionylsalicylic acid derivatives and process for the preparation of the same
JP2005533037A (en) Process for preparing (S) -tetrahydro-α- (1-methylethyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrimidineacetic acid
JPS6160673A (en) Preparation of guanidinothiazole derivative
US4701541A (en) Medroxalol intermediates
HU221372B1 (en) Process for preparing c-substituted diethylene triamine
JPS6126902B2 (en)
JPS5896078A (en) 3-aralkylthiazolidine
KR20190000592A (en) Alkyl diethylene triamine derivatives and a process of the preparation thereof
JPH0257541B2 (en)
FR2536393A1 (en) New aminoketones, process for preparing them and their therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628