DE2917178A1

DE2917178A1 - 1-Di:methyl-phenoxy-2-substd. propane derivs. - useful as antiarrhythmics, sedatives and intermediates

Info

Publication number: DE2917178A1
Application number: DE19792917178
Authority: DE
Inventors: Janos Dr Borvendeg; Jozsef Dr Reiter; Lajos Dr Toldy
Original assignee: Alkaloida Chemical Co Zrt
Current assignee: Alkaloida Chemical Co Zrt
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1979-11-08
Also published as: SU980616A3; SU980614A3; CA1132598A; CS208498B2; PL125109B1; NO148450B; FI791340A; YU99679A; NO791412L; YU41861B; PL126968B1; PL215181A1; IN150039B; JPS6338979B2; ATA312379A; DD143249A1; DK166820B1; NO148450C; DE2917178C2; AT365169B

Abstract

Propane derivs. of formula (I) are new. In (I) A is acyloxy or alkylsulphonyloxy (opt. substd. by >=1 halo), arylsulphonyloxy (opt. substd. by >=1 alkyl) or N3. Prepn. of (I), and analogues with A=OH or NH2 (or its acid addition salts) comprises first reaction of 2,6-dimethylphenol (IIe with propylene oxide in alkaline medium to give (I;A=OH). This may them be acrylated and the prod. reacted with alkali metal azide to give (I;A=N3) which is opt. reduced to (I;A=NH2). (I), and cpd. with A=OH, are useful as antiarrhythmics and sedatives, (I;A=NH2) is a known antiamythmic (without sedative activity). (I) are easily and simply prepd. from readily available materials without need for toxic reagents or special apparatus. They are prepd. in stable, pure form and (I;A=N3) is converted almost quantitatively to (I;A=NH2) of high purity at room temp. and pressure.

Description

Beschreibungdescription

zur Patentanmeldung betreffend 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-proanderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)--propanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung gegen das Flimmern beziehungsweise antifibrillanter Wirkung und sedativer beziehungsweise beruhigender Wirkung. to the patent application relating to 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -proane derivatives Process for their preparation and medicaments containing them. The invention relates to new 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) - propane derivatives, a process for their Manufacture and medicaments containing such, especially those with an effect against the flicker or antifibrillant effect and sedative or respectively calming effect.

Es sind bereits das 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)--propan und seine Säureadditionssalze, zum Beispiel das 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(smino)-propanhydrochlorid aMEXIIETINEß und ihre Eignung zur Behandlung von Herzkammerarrythmien beziehungsweise ventrikulären Arrhythmien bekannt. There are already 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) - propane and its acid addition salts, for example 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (smino) propane hydrochloride aMEXIIETINEß and their suitability for the treatment of ventricular arrhythmias, respectively known ventricular arrhythmias.

Sie können somit vorteilhaft in der Therapie insbesondere zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, myocardialem Infarkt beziehungsweise Herzmuskel infarkt, Herzkammerflimmern beziehungsweise ventrikulärer Fibrillation und Tachykardie eingesetzt werden (vergleiche Breit. Heart J., 35 [1973] 558 und 559; Lancet 1973/II, 339 bis 403 und 404 bis 407; Brit. J. Clin. Pharmacol. 1 [1974] 86 bis 87 und 229 bis 232). Sie haben jedoch keine sedative Wirkung.They can thus be advantageous in therapy, in particular for treatment of ischemic heart disease, myocardial infarction or heart muscle infarction, ventricular fibrillation or ventricular fibrillation and tachycardia are used (compare Breit. Heart J., 35 [1973] 558 and 559; Lancet 1973 / II, 339 to 403 and 404 to 407; Brit. J. Clin. Pharmacol. 1 [1974] 86 to 87 and 229 to 232). However, they do not have a sedative effect.

In der britischen Patentschrift 1 205 958 sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 1-(2*,6'-DimethylphenoxiS2--(amino)-propan beschrieben. So kann diese Verbindung zum Beispiel aus 1-(2,6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propanderivaten der allgemeinen Formel worin B eine durch 1 oder 2 Schutzgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet, durch Abspalten der Schutzgruppen hergestellt werden. Als in den 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)--propanderivaten der allgemeinen Formel II verwendbare Schutzgruppen, welche die substituierte Aminogruppe, für die B steht, an den Aminostickstoff gebunden aufweisen kann, sind in der genannten Druckschrift die Benzyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- und Formylgruppen erwähnt, durch Beispiele ist aber nur die Verwendung der Benzylgruppe veranschaulicht.British Patent 1 205 958 describes several processes for the preparation of 1- (2 *, 6'-dimethylphenoxiS2 - (amino) propane. For example, this compound can be prepared from 1- (2,6'-dimethylphenoxy) - 2- (amino) -propane derivatives of the general formula in which B is an amino group substituted by 1 or 2 protective groups, can be prepared by splitting off the protective groups. As protective groups which can be used in the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) - propane derivatives of the general formula II, which the substituted amino group for which B represents, may have bonded to the amino nitrogen, are in the mentioned publication mentions the benzyl, phthalyl, toluenesulfonyl and formyl groups, but only the use of the benzyl group is illustrated by examples.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propanderivate der allgemeinen Formel II werden nach der britischen Patentschrift 1 205 958 aus 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(halogen)-propanen der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom steht, durch deren Umsetzen mit Aminen der allgemeinen Formel B-H IV, worin B wie oben festgelegt ist, hergestellt.The 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane derivatives of the general formula II used as starting compounds are obtained from 1- (2', 6'-dimethylphenoxy) -2- according to British patent 1 205 958 (halogen) propane of the general formula in which Hal stands for a halogen atom, prepared by reacting them with amines of the general formula BH IV, in which B is as defined above.

Nach einem ebenfalls in der britischen Patentschrift 1 205 958 beschriebenen anderen Verfahren können als Ausgangsverbindungen verwendete 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propanderivate der allgemeinen Formel II auch aus dem Keton der Formel durch Umsetzen mit Aminen der anlgemeinen Formel H2N - Q VI worin Q die in der substituierten Aminogruppe, für die B steht, der Verbindungen der allgemeinen Formel II vorliegenden) Schutzgruppe(n) bedeutet beziehungsweise bedeuten, unter reduktiven Bedingungen hergestellt werden.According to another process, also described in British Patent 1 205 958, 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane derivatives of the general formula II used as starting compounds can also be prepared from the ketone of the formula by reaction with amines of the general formula H2N - Q VI in which Q denotes or denotes the protective group (s) present in the substituted amino group for which B stands of the compounds of the general formula II, under reductive conditions.

Die in der britischen Patentschrift 1 205 958 beschriebenen genannten Verfähren haben die folgenden Nachteile: Die Hydrierung der 1 oder 2 Benzylschutzgruppenaifweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel II muß unter einem Druck von mindestens 5 atü bei etwa 800C durchgeführt werden und das gewünschte 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2--(amino)-propan wird in einer Ausbeute von nur etwa 50 bis 55% erhalten. Those mentioned in British Patent 1,205,958 Processes have the following disadvantages: The hydrogenation of the 1 or 2 benzyl protective groups Compounds of the general formula II must be under a pressure of at least 5 atmospheres performed at around 800C and the desired 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2 - (amino) propane is obtained in a yield of only about 50 to 55%.

Dabei ist auch die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 1-(2',6'-Dimethylphènoxy)-2-(amino)--propanderivate der allgemeinen Formel II ziemlich umständlich, da bei der Umsetzung der 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(halogen)-propane der allgemeinen Formel III mit Benzylamin als Amin der allgemeinen Formel IV infolge der großen Reaktionsfähigkeit des Benzylamines neben dem gewünschten 1 -(2', 6' -I)imethylphenoxy) -2-(amino) -propanderivat der allgemeinen Formel II durch eine 2-fadhe Aralkylierung auch eine Verbindung der Formel also ein Bis-Derivat als unerwünschtes Nebenprodukt entsteht. Darüberhìnaus wird die mit dem Ueberschuß des Amines der allgemeinen Formel IV eintretende Nebenreaktion auch von einer Halogenwasserstoffbeseitigung begleitet. Neben dem Auftreten dieser Nebenreaktionen ist auch die Reinigung des gewünschten Produktes ziemlich schwierig, was natürlich eine Verminderung der Ausbeute mit sich bringt.The preparation of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane derivatives of the general formula II used as starting compounds is also quite laborious, since the 1- (2', 6'- Dimethylphenoxy) -2- (halogen) propane of the general formula III with benzylamine as the amine of the general formula IV due to the high reactivity of the benzylamine in addition to the desired 1 - (2 ', 6' -I) imethylphenoxy) -2- (amino) propane derivative of the general formula II by a 2-fadhe aralkylation also a compound of the formula thus a bis-derivative is formed as an undesirable by-product. In addition, the side reaction occurring with the excess of the amine of the general formula IV is also accompanied by elimination of hydrogen halide. In addition to the occurrence of these side reactions, the purification of the desired product is also rather difficult, which of course brings about a reduction in the yield.

Die nach der britischen Patentschrift 1 205 958 ebenfalls mögliche Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propanderivate der allgemeinen Formel II durch die Umsetzung des Ketones der Formel V mit dem durch eine entsprechende Schutzgruppe - beziehungsweise entsprechende Schutzgruppen substituierten Amin der allgemeinen Formel VI unter reduktiven Bedingungen ist in der britischen Patentschrift 1 205 958 durch kein Beispiel veranschaulicht; das Verfahren zur Herstellung des dazu erforderlichen Ketones der Formel V ist aber auf jeden Fall nachteilig, da diese Herstellung durch Umsetzen eines Salzes von 2,6-Dimethylphenol mit dem bekanntlich äußerst giftigen Ohloraceton oder Bromaceton (vergleiche N. I. Sax: Handbook-of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, Seite 94) erfolgt. That according to British patent specification 1 205 958 is also possible Preparation of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane derivatives used as starting compounds of the general formula II by the reaction of the ketone of the formula V with the through substituted a corresponding protective group or corresponding protective groups Amine of general formula VI under reductive conditions is in the British U.S. Patent 1,205,958 not exemplified; the method of manufacture the ketone of the formula V required for this is in any case disadvantageous, since this preparation by reacting a salt of 2,6-dimethylphenol with the known to be extremely toxic ohloroacetone or bromoacetone (compare N. I. Sax: Handbook-of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, page 94) he follows.

Nach einem weiteren in der britischen Patentschrift 1 205 958 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propan wird das Keton der Formel V zunächst durch Umsetzen mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel worin Y Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, überführt und dann diese katalytisch oder mittels einesigeeigneten komplexen Metallhydrides zum: gewünschten 1-(2' 6' imethylphenoxy)-2-(amino)-propan reduziert.According to another process described in British Patent 1 205 958 for the preparation of 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane, the ketone of the formula V is first converted into by reaction with ammonia, hydroxylamine or hydrazine the corresponding compound of the general formula wherein Y signifies hydrogen, a hydroxyl group or an amino group, and then reduces this catalytically or by means of a suitable complex metal hydride to the: desired 1- (2 '6' imethylphenoxy) -2- (amino) propane.

Dieses Verfahren hat auch 2 wesentliche Nachteile: Einerseits liefert die Hydrierung nur mittelmäßige Ausbeuten (im Falle des Oximes 51,5°% und im Falle des Imines 44,3%, wahrend für die Hydrierung des Hydrazones keine Beispiele angegeben sind) und andererseits bringt die Herstellung des Ketones der Formel V den bereits dargelegten Nachteil der Umständlichkeit mit sich. This process also has 2 major disadvantages: On the one hand, it delivers the hydrogenation only mediocre yields (in the case of the oxime 51.5% and in the case of the imines 44.3%, while no examples are given for the hydrogenation of the hydrazone are) and on the other hand, the production of the ketone of formula V brings the already outlined disadvantage of inconvenience.

Nach einem weiteren ebenfalls in der britischen Patentschrift 1 205 958 erwähnten, aber durch kein Beispiel veranschaulichten Verfahren kann das 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)--2-(amino)-propan aus 2 2,6-Dimethylphenol auch unmittibar durch Umsetzen mit 1-Methylaziridin hergestellt werden. According to another also in British patent specification 1 205 958, but not illustrated by any example, the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) -propane from 2 2,6-dimethylphenol also produced immediately by reaction with 1-methylaziridine will.

Dieses Verfahren ist aber wegen der Verwendung von 1-Methylaziridin nachteilig, da auch diese Verbindung ähnlich wie das Äthylenimin außerordentlich giftig ist (vergleiche N. 1. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, Seite 328) und daneben auch in hohem Maße zur Polymerisation neigt. Die Polymerisation kann sowohl durch Wärmeeinwirkung als auch durch Säurespuren (als solche kann auch das saure Phenol wirken) induziert werden.However, this procedure is because of the use of 1-methylaziridine disadvantageous because this compound, like the ethyleneimine, is extraordinary is toxic (compare N. 1. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, page 328) and also to a large extent for polymerization tends. The polymerization can be caused by the action of heat or by traces of acids (Acid phenol can also act as such).

Nach einem noch weiteren ebenfalls in der britischen Patentschrift 1 205 958 beschriebenen Verfahren wird ein Salz von 2,6-Dimethylphenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Z für eine aktive Estergruppe, zum Beispiel ein Halogenatomsteht, umgesetzt. Der Nachteil dieses ebenfalls durch kein Beispiel veranschaulichten Verfahrens liegt in der Verwendung der schwer zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel IX, da diese stark zur Polymerisation zu Piperazinderivaten neigen.According to yet another process, also described in British patent specification 1 205 958, a salt of 2,6-dimethylphenol is prepared with a compound of the general formula wherein Z represents an active ester group, for example a halogen atom. The disadvantage of this process, which is likewise not illustrated by any example, lies in the use of the compounds of the general formula IX, which are difficult to obtain, since these have a strong tendency to polymerize to give piperazine derivatives.

Weiterhin ist in der US-Patentschrift 3 979 460 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(hydroxy)-propan als in einer Ausbeute von etwa 12% entstehendes unerwünschtes Nebenprodukt bei der Herstellung der den Gegenstand dieser Druckschrift bildenden Verbindung 4,4' -Dihydroxy-3,3' --tetramethyldiphenylsulfid erwähnt. Die physikalischen Daten dieses Nebenproduktes sind in dieser Druckschrift nicht angegeben. Furthermore, US Pat. No. 3,979,460 discloses 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane as an undesirable by-product formed in a yield of about 12% in the Manufacture of the subject of this Compound forming block letters 4,4'-dihydroxy-3,3'-tetramethyldiphenyl sulfide mentioned. The physical data this by-product is not specified in this publication.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-propanderivate, ein überlegenes einfaches chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der letzteren und von bekannten 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-propanderivaten in guten Ausbeuten und hoher Reinheit und die ersteren und/oder die letzteren enthaltende Arzneimittel zu schaffen. The invention is based on the object of providing superior pharmacological New 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivatives exhibiting effects, a superior one simple chemically peculiar process for the preparation of the latter and of known 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivatives in good and high yields Purity and medicines containing the former and / or the latter.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht. The above has surprisingly been achieved in accordance with the invention.

Gegenstand der Erfindung sind 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)--propanderivate der allgemeinen Formel worin A für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierten, Acyloxy- Scylg -oder Alkylsulfonyloxyrest, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste substituierten,Arylsulfonyloxyrest oder einen Azidorest steht.The invention relates to 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivatives of the general formula wherein A represents an acyloxy, scylg or alkylsulfonyloxy radical optionally substituted by 1 or more halogen atoms, an arylsulfonyloxy radical optionally substituted by 1 or more alkyl radicals or an azido radical.

Vorzugsweise ist der Acyloxyrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen. The acyloxy radical for which A can stand is preferably one with 1 to 10, in particular 2 to 5, very particularly 2 or 3, carbon atoms.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylsulfonyloxyrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoff atomen ist. It is also preferred that the alkylsulfonyloxy radical A represent can, one with 1 to 10, in particular 1 to 4, very particularly 1 or 2, carbon atoms is.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Arylsulfonytoxyrest, für den A stehen kann, ein Phenylsulfonyloxyrest ist Weiterhin ist es bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch das'beziehungsweise die der Acyloxyrest beziehungsweise Alkylsulfonyloxyrest, für den A stehen kann, substituiert sein kann, Chlor oder Brom ist. It is also preferred that the arylsulfonytoxy radical represented by A is phenylsulfonyloxy. Furthermore, it is preferred that the halogen atom or the halogen atoms, through the or the acyloxy radical or alkylsulfonyloxy radical, for which A can stand, can be substituted, Is chlorine or bromine.

Vorzugsweise ist der Acyloxyrest beziehungsweise AlkylsulfonyloxyrestJ für den A stehen kann, durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert. The acyloxy radical or alkylsulfonyloxy radical is preferably J for which A can stand, substituted by 1 to 3 halogen atoms.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch den beziehungsweise die der Arylsulfonyloxyrest, für den A stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist. It is also preferred that the alkyl radical or the alkyl radicals, substituted by the arylsulfonyloxy radical for which A can stand can be, one or those with 1 to 10, in particular 1 to 4, very particularly 1 or 2, carbon atoms.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Arylsulfonyloxyrest, für den A stehen kann, durch 1 bis 3 Alkylreste substituiert ist. Furthermore, it is preferred that the arylsulfonyloxy radical represented by A can, is substituted by 1 to 3 alkyl radicals.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-(2' 6' -Dimethylphenoxy)-2-4' " -(methyl)-phenylsulfonyloxy0--propan, 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(methansulfonyloxy)--propan, 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(tricEoracetyloxy)--propan und 1-(2' 6' Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan. Particularly preferred compounds according to the invention are 1- (2 '6' -Dimethylphenoxy) -2-4 '"- (methyl) -phenylsulfonyloxy0 - propane, 1- (2', 6'-dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) - propane, 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (triceracetyloxy) propane and 1- (2' 6 'dimethylphenoxy) -2- (azido) propane.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, sowie der Säureadditionssalze der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,6-Dimethylphenol in einem alkalischen Medium mit Propylenoxyd ungesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-propanderivat der allgemeinen-Formel I, bei welchem A für eine Hydroxygruppe steht, durch Acylieren in das 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy) -propanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem A für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierten, Acyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste substituierten, Arylsulfonyloxyrest steht, überführt wird, gegebenenfalls das letztere mit einen Alkalimetallazid zum 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-propamderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem A für eine Azidogruppe steht, umgesetzt wird und gegebenenfalls das letztere zum 1-(2''6'-Dimethylphenoxy)--propanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem A für eine Aminogruppe steht, reduziert wird, worauf gegebenenfalls das letztere in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt wird. The invention also provides a method for producing the Compounds according to the invention or the compounds of the general Formula I, in which A stands for a hydroxyl or amino group, and the acid addition salts the compound of the general formula I, in which A stands for an amino group, which is characterized in that 2,6-dimethylphenol in an alkaline Medium is unset with propylene oxide and optionally the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative obtained of the general formula I, in which A stands for a hydroxyl group, by acylation into the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general formula I, in which A represents an acyloxy, optionally substituted by 1 or more halogen atoms or alkylsulfonyloxy radical or one, optionally with 1 or more alkyl radicals substituted, arylsulfonyloxy, is converted, optionally the latter with an alkali metal azide to 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propam derivative of the general Formula I, in which A stands for an azido group, is reacted and possibly the latter to the 1- (2''6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general formula I, in which A stands for an amino group, is reduced, whereupon if necessary the latter is converted into an acid addition salt in a manner known per se.

Vorzugsweise wird die Umsetzung des 2'6-Dimethylphenoles mit dem Propylenoxyd in Gegenwart einer wäßrigen Natriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung und eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Dabei wird als alkalisches Mittel deswegen bevorzugt Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet, weil die mit diesen Basen gebildeten Salze des 2,6-Dimethylphenoles im Reaktionsgemisch gut löslich sind. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird diese Stufe desselben in der Weise durchgeführt, daß eine wäßrig-alkalische Lösung von 2,6-Dimethylphenol mit einem Überschuß von Propylenoxyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel unter Rühren beziehungsweise Schütteln erhitzt wird. Das Alkalimetallhydroxyd kann vorteilhaft in einer Menge von 1,05 bis 10 Mol je Mol 2,6-Dimethylphenol eingesetzt werden, wobei eine Menge von 1,2 Mol besonders bevorzugt ist. Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel können niedere aliphatische Alkohole, insbesondere äthanol, Ketone, insbesondere Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan verwendet werden. Preferably, the reaction of the 2'6-dimethylphenol with the Propylene oxide in the presence of an aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution and a water-miscible organic solvent. It will therefore sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred as an alkaline agent, because the salts of 2,6-dimethylphenol formed with these bases in the reaction mixture are readily soluble. According to an advantageous embodiment of the invention Process, this stage of the same is carried out in such a way that an aqueous-alkaline Solution of 2,6-dimethylphenol with an excess of propylene oxide in one with Water-miscible solvent is heated with stirring or shaking. The alkali metal hydroxide can advantageously be used in an amount of 1.05 to 10 moles each Moles of 2,6-dimethylphenol are used, with an amount of 1.2 moles in particular is preferred. Lower aliphatic solvents can be used as water-miscible solvents Alcohols, especially ethanol, ketones, especially acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and dioxane can be used.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 200C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 50 bis 600C, durchgeführt werden. Das nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches in hoher Ausbeute (über 80% der Theorie) erhaltene rohe Produkt kann gegebenenfalls unmittelbar zum Acylieren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierten, Acyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste substituierten, Arylsulfonyloxyrest steht, eingesetzt werden.The reaction can take place at temperatures from about 200 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, expediently at 50 to 60 ° C. That after working up the reaction mixture in high yield (over 80% of theory) The crude product obtained can optionally be used directly for acylation for production of compounds of the general formula I according to the invention, in which A represents a, possibly substituted by 1 or more halogen atoms, acyloxy or alkylsulfonyloxy radical or an arylsulfonyloxy radical optionally substituted by 1 or more alkyl radicals are used.

Das Acylieren des zu den Alkoholen gehörenden 1-(2',62-Dimethylphenoxy)-propanderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem A für eine Hydroxygruppe steht, kann nach den üblichen Verfahrensweisen der Acylierung (vergleiche Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1952, Band 8, Seite 543) erfolgen. Es ist bevorzugt, es mit dem entsprechenden Säurehalogenid in Pyridin oder in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin bei Temperaturen unter 1000 durchzuführen. Die Produkte werden in vorzüglichen Ausbeuten (mindestens 98% der Theorie) und in hoher Reinheit erhalten und können gegebenenfalls unmittelbar ohne Reinigung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für einen Azidorest steht, durch Umsetzen mit dem Alkalimetallazid verwendet werden. Acylating the 1- (2 ', 62-dimethylphenoxy) propane derivative belonging to the alcohols of the general formula I, in which A stands for a hydroxyl group, can according to the usual acylation procedures (compare Houben-Weyl: Methods of organic chemistry, Georg Thieme Verlag, 1952, Volume 8, page 543). It is preferably it with the corresponding acid halide in pyridine or in dichloroethane to be carried out in the presence of triethylamine at temperatures below 1000. The products are in excellent yields (at least 98% of theory) and in high purity obtained and can optionally be used directly without purification to produce the A compound of the general formula I according to the invention in which A is an azido radical can be used by reacting with the alkali metal azide.

Vorzugsweise wird das Umsetzen des zu den aktiven Estern gehörenden 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-propanderivates der allgemeinen'Formel I, bei welchem A für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierten, Acyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste substituierten, Arylsulfonyloxyrest steht, mit dem Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere Äthylenglykolmonomethyläther oder Äthylenglykolmonoäthyläther, durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung erhaltene erfindungsgemaße Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für einen Azidorest steht, das heißt 1-(2,6'-Dimethylphenoxy)--2-(azido)-propan, zeigt eine überraschend hohe Stabilität (es ist destillierbar und wird auch bei Temperaturen von etwa 2000C nicht zersetzt) und wird in sehr guten Ausbeuten (etwa 87 bis 90% der Theorie) erhalten. Es wird unmittelbar in genügend hoher Reinheit erhalten, um ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, das heißt von 1-(2' ,61-Dimethylphenoxy)-2-(amino)--propan, durch Reduktion eingesetzt werden zu können. Preferably, the reaction of the active esters is carried out 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) propane derivatives of the general formula I, in which A represents an acyloxy, optionally substituted by 1 or more halogen atoms or alkylsulfonyloxy radical or one, optionally with 1 or more alkyl radicals substituted arylsulfonyloxy, with the alkali metal azide, in particular Sodium azide, in a mixture of water and a water-miscible organic Solvents, in particular ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether, carried out. The inventive compound obtained in this reaction of general formula I, in which A for there is an azido residue, that is, 1- (2,6'-dimethylphenoxy) - 2- (azido) propane, shows a surprisingly high Stability (it can be distilled and will not work even at temperatures of around 2000C decomposed) and is obtained in very good yields (about 87 to 90% of theory). It is immediately obtained in sufficiently high purity to be without further purification for the preparation of the compound of general formula I, in which A for a Amino group, i.e. from 1- (2 ', 61-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane, through Reduction to be used.

Die Reduktion des 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-propanderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem A für einen Azidorest steht, zur Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, kann nach bekannten Verfahrensweisen (vergleiche zum Beispiel Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1957, Band 11/1, Seiten 262, 539 und 1 002), insbesondere durch katalytische Hydrierung, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie durch katalytische Hydrierung bei 15 bis 25°C unter normalem Druck durchgeführt. Als einziges Reaktionsprodukt wird die reine von allen Zwischenprodukten freie Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, das heißt die 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-minoF propanbase in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. The reduction of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general Formula I, in which A stands for an azido radical, for the connection of the general Formula I, in which A stands for an amino group, can be prepared according to known procedures (compare, for example, Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, 1957, Volume 11/1, pages 262, 539 and 1 002), in particular by catalytic Hydrogenation. It is preferably made by catalytic hydrogenation carried out at 15 to 25 ° C under normal pressure. As the only reaction product becomes the pure compound of the general formula, free of any intermediate products I, in which A stands for an amino group, that is to say 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2-minoF propane base obtained in almost quantitative yield.

Der Verlauf der Umsetzungen kann durch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden und ihre Durchführung ist einfach und beansprúcht keine besonderen Vorrichtungen. The course of the reactions can be monitored by thin layer chromatography are well followed and their implementation is simple and does not require any special Devices.

Das erfindungsgemäße Verfahren die die folgenden besonderen Vorteile: a) Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus einfachen, leicht zugänglichen, gut zu handhabenden beziehungsweise verarbeitenden und nicht toxischen Ausgangsverbindungen hergestellt werden. The method according to the invention has the following particular advantages: a) All compounds of general formula I can be made from simple, easy accessible, easy to handle or process and non-toxic Starting compounds are produced.

b) Die Umsetzungen können einfach ohne Anwendung von besonderen Vorrichtungen in ausgezeichneten Ausbeuten durchgeführt werden. b) The conversions can be carried out easily without the use of special devices can be carried out in excellent yields.

c) Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Form von stabilen, gut zu handhabenden beziehungsweise verarbeitenden reinen Produkten, welche schon als rohe Produkte ohne weitere Reinigung zu etwaigen weiteren Umsetzungen eingesetzt werden können, erhalten. c) All compounds of general formula I are in the form of stable, easy to handle or processable pure products, which can already be used as raw products without further purification for any further conversions can be used.

d) Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für einen Azidorest steht, kann bei Raumtemperatur ohne Anwendung von Druck in praktisch quantitativer Ausbeute in die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, überführt werden, wobei diese letztere in hoher Reinheit erhalten wird. d) The compound of the general formula I according to the invention, at which A stands for an azido radical can be used at room temperature without the use of Pressure in practically quantitative yield into the compound of the general formula I, in which A stands for an amino group, are converted, the latter being the latter is obtained in high purity.

e) Nach der Reduktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, in äußerst einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. e) After the reduction, the compound of the general formula I, in which A stands for an amino group, in an extremely simple manner from the Reaction mixture are isolated.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Hydroxygruppe steht, als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Eonfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen. Furthermore, pharmaceuticals according to the invention, which 1 or more according to the invention Compounds and / or the compound of the general formula I, in which A for is a hydroxyl group, as an active ingredient or active ingredients, if appropriate together with conventional pharmaceutical formulations, provided.

Diese Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle überlegene pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung gegen das Flimmern und dabei gleichzeitig eine sedative Wirkung. So hat die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Azidogruppe steht, das heißt 1-(2' 6' Dimethylphenoxy)-2 (azido)-plopan, einen peroralen ED50-Wert der nach der Verfahrensweise von B. Vargaftig und J. D. Coignet (vergleiche Eur. J. of Pharmacol., 6 09690, 49 bis 55) bestimmten Wirkung gegen das Flimmern beziehungsweise antifibrillanten Wirkung von 150 mg/kg, sie ist also gleich groß wie die unter den gleichen Bedingungen bestimmte Wirkung des weiter oben erwähnten bekannten 1-(2',6l-Dimethylphenoxy)-2--(amino)-propanhydrochlorides, wobei aber die erstgenannte 2-Azidoverbindung auch eine vorteilhafte, zum Beispiel nach der Verfahrensweise von S. Irvin (Science, 136 E19623, 123) meßbare, sedative Wirkung zeigt.As already mentioned, these compounds have valuable superior ones pharmacological properties, in particular an anti-flicker effect and at the same time a sedative effect. So has the compound of the invention of the general formula I, in which A stands for an azido group, i.e. 1- (2 ' 6 'Dimethylphenoxy) -2 (azido) -plopan, an oral ED50 value according to the procedure by B. Vargaftig and J. D. Coignet (see Eur. J. of Pharmacol., 6 09690, 49 to 55) certain anti-fibrillation or anti-fibrillant effects of 150 mg / kg, which is the same as that determined under the same conditions Effect of the known 1- (2 ', 6l-dimethylphenoxy) -2 - (amino) -propane hydrochloride mentioned above, but the first-mentioned 2-azido compound is also an advantageous one, for example measurable, sedative according to the procedure of S. Irvin (Science, 136 E19623, 123) Shows effect.

Ähnliche nach der erwähnten Prüfverfahrensweise von Irvin nachweisbare sedative Eigenschaften wurden auch bei der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher A für einen p-Toluolsulfonyloxyrest steht, das heißt beim 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(p-toluolsulfonyloxy)--propan, festgestellt. Similar verifiable according to the Irvin test procedure mentioned Sedative properties were also general in the compound according to the invention Formula I, in which A stands for a p-toluenesulfonyloxy radical, that is to say in 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (p-toluenesulfonyloxy) propane.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der ilgemeinen Formel I, bei welcher A für eine Aminogruppe steht, das heißt von 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy) -2- (amino) -prop an. The compounds of general formula I according to the invention are also valuable intermediates for the preparation of the compound of the general formula I, in which A stands for an amino group, i.e. from 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) -prop on.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is explained in more detail by means of the following examples.

Beispiel 1 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(hydroxy)-propan Es wurden 11,2 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylphenol in einer Lösung von 4,2 g (0,105 Mol) Natriumhydroxyd in 20 cm3 Wasser gelöst. Der Lösung wurden 25 cm3 Äthanol und 8,7 g (0,15 Mol) Propylenoxyd zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 600C 12 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 cm3 Benzol und 200 cm3 Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 200 cm3 Benzol ausfeschüttelt. Die Benzolphasen wurden vereinigt, mit 200 cm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf einem Dampfbad unter einem Druck von 40 mm Hg zur Trockne eingedampft. So wurden 14,6 g (81% der Theorie) 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2 -hydroxypropan als öliges rohes Produkt erhalten, welches ohne weitere Reinigung zu den in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen Acylierungsreaktionen verwendet werden konnte Gegebenenfalls konnte dieses Produkt durch Destillation gereinigt werden. Danach hatte es einen Siedepunkt von 84°C/0,4 mm Hg und einen Rf-Wert von 0,6 [in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 : 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Schicht von Kieselgel (Merck); Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin (vergleiche: Z. Anal. Chem., 148 01955g, 181)). Example 1 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane There were 11.2 g (0.1 mol) of 2,6-dimethylphenol in a solution of 4.2 g (0.105 mol) of sodium hydroxide dissolved in 20 cm3 of water. 25 cm3 of ethanol and 8.7 g (0.15 mol) of propylene oxide were added to the solution added and the mixture was stirred or shaken at 60 ° C Implemented for 12 hours. After cooling, there were 200 cm3 of benzene and 200 cm3 of water added, the organic phase was separated and the aqueous phase was with 200 cm3 of benzene shaken out. The benzene phases were combined with 200 cm of water washed, dried over anhydrous sodium sulfate and then on a steam bath evaporated to dryness under a pressure of 40 mm Hg. 14.6 g (81% of the Theory) 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2-hydroxypropane obtained as an oily crude product, which without further purification to those in Examples 2 to 5 described Acylation reactions could optionally be used this product can be purified by distillation. After that it had a boiling point of 84 ° C / 0.4 mm Hg and an Rf value of 0.6 [in a mixture of benzene and pyridine by volume from 6: 1 on a 0.1 to 0.3 mm thick layer of silica gel (Merck); development after chlorination by blowing off with o-toluidine (compare: Z. Anal. Chem., 148 01955g, 181)).

Analyse: Für C11H1602 (Molekulargewicht: 180,24) berechnet: C = 73,30%, H = 8,95%;-gefunden: C = 73,60%, H = q,070/o, Beispiel 2 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2- 24 " -(methyl)--phenylsulfonyloxy-propan Es wurden 9,0 g (0,05 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes rohes 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(hydroxy)--propan in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst und dann wurden unter Eiskühlung bei Temperaturen unter 100O19,0 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid (Tosylchlorid) in kleinen Portionen zugesetzt. Danach wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang bei 20 bis 250C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen, das Reaktionsprodukt mit 200 cm3 Benzol extrahiert und die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Analysis: Calculated for C11H1602 (molecular weight: 180.24): C = 73.30%, H = 8.95%; - found: C = 73.60%, H = q, 070 / o, Example 2 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- 24 "- (methyl) - phenylsulfonyloxy-propane There were 9.0 g (0.05 mol) as in the example 1 described crude 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane produced dissolved in 50 cm3 of anhydrous pyridine and then were cooled with ice at temperatures under 100O19.0 g (0.1 mol) of p-toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride) in small portions added. The cooling bath was then removed and the mixture at 20 for 1 hour Stirred or shaken up to 250C. After the end of the reaction, that became Poured the reaction mixture onto 100 g of crushed ice, the reaction product with 200 cm3 benzene extracted and the benzene layer separated, extracted with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

Das als Rückstand erhaltene kristalline Produkt wurde aus 20 cm3 Isopropanol umkristallisiert. So wurden 16,5 g (98,8% der Theorie) 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2 r4" -(methyl)--phenylsulfonyloxy3-propaa mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 6100 und nach dem Umkristallisieren aua Isopropanol mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 64°C erhalten. Das Produkt konnte auch im rohen Zustand zur weiteren Umsetzung nach dem weiter unten folgenden Beispiel 6 verwendet werden. Es hatte einen Rf-Wert von 0,8 (in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Schicht von Kieselgel; Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin). The crystalline product obtained as residue was from 20 cm3 Isopropanol recrystallized. So 16.5 g (98.8% of theory) 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2 r4 "- (methyl) - phenylsulfonyloxy3-propaa with a melting point of 59 to 6100 and after recrystallization from isopropanol with a melting point of 63 to 64 ° C obtained. The product could also be used in the raw state for further implementation Example 6 below can be used. It had an RF value of 0.8 (in a mixture of benzene and pyridine in a volume ratio of 6 1 on a 0.1 to 0.3 mm thick layer of silica gel; Developed after chlorination Blow off with o-toluidine).

Analyse: Für C18H22S04 (Molekulargewicht: 334,42) berechnet: C = 64,64%, H = 6,63%, S = 9s59/o; gefunden: C = 64,84%, H = 6,86, S = 9,86%. Analysis: Calculated for C18H22S04 (molecular weight: 334.42): C = 64.64%, H = 6.63%, S = 9s59 / o; found: C = 64.84%, H = 6.86, S = 9.86%.

Beispiel 3 1-(2' 6' Dimethylphenoxy)-2-(methansulfonyloxy) -propan Es wurde in allen Einzelheiten nach dem Beispiel 2 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des p-Toluolsulfonylchlorides 11,4 g (0,1 Mol) Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) dem in Pyridin gelösten Ausgangsstoff 1-(2',6'-D imethylphenoxy)-2-(hydroxy)-propan zugetropft wurden. Nach dem Auf arbeiten des Reaktionsgemisches wurden 12,8 g (99,2% der Theorie) 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2--(methansulfonyloxy)-propan von honigartiger Konsistenz erhalten. Dieses Produkt konnte ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung nach dem weiter unten folgenden Beispiel 7 eingesetzt werden. Es hatte einen Rf-Wert von 0,8 (in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 : 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Schicht von Kieselgel; Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin). Example 3 1- (2 '6' Dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane It was worked in all details according to Example 2, but with the difference that in place of the p-toluenesulfonyl chloride 11.4 g (0.1 mol) of methanesulfonyl chloride (Mesyl chloride) the starting material dissolved in pyridine 1- (2 ', 6'-D imethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane were added dropwise. After working on the Reaction mixture were 12.8 g (99.2% of theory) 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2 - (methanesulfonyloxy) propane obtained with a honey-like consistency. This product could be used further without purification Implementation according to Example 7 below can be used. It had an Rf value of 0.8 (in a mixture of benzene and pyridine by volume from 6: 1 on a 0.1 to 0.3 mm thick layer of silica gel; Development after chlorination by blowing off with o-toluidine).

Analyse: Für C12H18O4S (Molekulargewicht: 258,33) berechnet: G = 55,7856, H = 7,02%, S = 12,41%; gefunden: C = 56,20%, H = 7,52%, s = 12,14%. Analysis: Calculated for C12H18O4S (molecular weight: 258.33): G = 55.7856, H = 7.02%, S = 12.41%; found: C = 56.20%, H = 7.52%, s = 12.14%.

Beispiel 4 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(trichloracetyloxy)--propan Es wurde in allen Einzelheiten nach dem Beispiel 2 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des p-Doluolsulfonylchlorides 18,1 g (0,1 Mol) Trichloracetylchlorid der in Pyridin gelösten Ausgangsverbindung 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(hydroxy)-propan zugetropft wurden. Nach dem in der beschriebenen Weise erfolgten Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 16,1 g (98,9% der Theorie) 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2-(trichloracetyloxy)--propan in Form eines öligen rohen Produktes erhalten, welches ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung nach dem weiter unten folgenden Beispiel 8 eingesetzt werden konnte. Example 4 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (trichloroacetyloxy) propane It was worked in all details according to Example 2, but with the difference that in place of the p-Doluenesulfonylchlorides 18.1 g (0.1 mol) of trichloroacetyl chloride the starting compound 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane dissolved in pyridine were added dropwise. After working up the in the manner described The reaction mixture was 16.1 g (98.9% of theory) of 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (trichloroacetyloxy) propane obtained in the form of an oily raw product, which one without cleaning can be used for further implementation according to Example 8 below could.

Gegebenenfalls konnte das Produkt durch Destillieren gereinigt werden. Danach war der Siedepunkt 146°C/0,4 mm Hg und der Rf-Wert 0,85 (in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 : 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Schicht von Kieselgel; Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin). If necessary, the product could be purified by distillation. After that, the boiling point was 146 ° C / 0.4 mm Hg and the Rf value 0.85 (in a mixture of benzene and pyridine in a volume ratio of 6: 1 on a 0.1 to 0.3 mm thick Layer of silica gel; Development after chlorination by blowing off with o-toluidine).

Analyse: Für C13H15Cl303 (Molekulargewicht: 325,62) berechnet: C = 47,95%, H = 4 64%, Cl = 32,67%; gefunden: C = 48,12%, H = 4,q24/o, Cl = 32,48%. Analysis: Calculated for C13H15Cl303 (molecular weight: 325.62): C. = 47.95%, H = 4 64%, Cl = 32.67%; found: C = 48.12%, H = 4, q24 / o, Cl = 32.48%.

Beispiel 5 1-(2' 6' Dimethylphenoxy)-2-4' -(methyl)-phenylsulfonyloxy0-propan Es wurden 9,0-g (0,05 Mol) nach dem Beispiel 1 hergestelltes rohes 1-(2'' 6' Dimethylphenoxy)-2-(hydroxy)-propan in 100 cm3 wasserfreiem Dichloräthan gelöst,-die Lösung wurde mit 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin versetzt und danach wurde ihr eine Lösung von 19,0 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 50 cm3 wasserfreiem Dichloräthan unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Eiskühlung bei Temperaturen unter 1000 zugetropft. Dann wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen. Die Phasen wurden voneinander getrennt. Die Dichloräthanphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene kristalline Produkt wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umkristallisiert. So wurden 16,55 g (99,1% der Theorie) 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2--E4 -methyl)-phenylsulfonyloxy-propan mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 61OC erhalten. Dieses Produkt war mit dem gemäß dem Beispiel 2 hergestellten identisch und konnte unmittelbar ohne weitere Reinigung zur weiteren Umsetzung gemäß dem folgenden Beispiel 6 verwendet werden. Example 5 1- (2 '6' Dimethylphenoxy) -2-4 '- (methyl) -phenylsulfonyloxy0-propane 9.0 g (0.05 mol) of crude 1- (2 '' 6 'dimethylphenoxy) -2- (hydroxy) propane prepared according to Example 1 were obtained dissolved in 100 cm3 of anhydrous dichloroethane, -the solution was with 11.1 g (0.11 mol) Triethylamine was added and then a solution of 19.0 g (0.1 mol) of p-toluenesulfonyl chloride was added to it in 50 cm3 anhydrous dichloroethane with stirring or shaking and under Ice cooling at temperatures below 1000 was added dropwise. Then the cooling bath was removed and allowing the reaction mixture to warm to room temperature. The mixture was stirred or shaken for a further 1 hour at room temperature and then Poured onto 100 g of crushed ice. the Phases were apart separated. The dichloroethane phase was washed with water over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. That obtained as a residue crystalline product was recrystallized in the manner described in Example 2. 16.55 g (99.1% of theory) of 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2-E4 -methyl) -phenylsulfonyloxypropane were thus obtained obtained with a melting point of 58 to 61OC. This product was in accordance with identical to Example 2 and could be used immediately without further purification can be used for the further reaction according to Example 6 below.

Beispiel 6 1-(2 r, 6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan Es wurden 8,36 g (0,025 Mol) rohes wie im Beispiel 2 oder 5 beschrieben hergestelltes 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)--2-B(4''-methyl)-phenylsulfonyloxy-propan in 50 cm3 Äthylenglykolmonomethyläther gelöst, diese Lösung wurde mit einer Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid in 15 cm3 Wasser auf einmal versetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Chloroform zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Chloroformphase wurde mit 200 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf einem Dampfbad unter einem Druck von 40 bis 60 mm Hg zu Trockne eingedampft. So wurden als Rückstand 4,6 g (89,6% der Theorie) rohes 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan erhalten. Dieses Produkt konnte unmittelbar ohne weitere Reinigung nach dem weiter unten folgenden Beispiel 9 weiter umgesetzt werden. Example 6 1- (2 r, 6'-Dimethylphenoxy) -2- (azido) -propane There were 8.36 g (0.025 mol) of crude 1- (2 ') prepared as described in Example 2 or 5 , 6'-Dimethylphenoxy) - 2-B (4 '' - methyl) -phenylsulfonyloxy-propane in 50 cm3 of ethylene glycol monomethyl ether dissolved, this solution was with a solution of 3.25 g (0.05 mol) of sodium azide in 15 cm3 of water were added at once and the mixture was refluxed for 5 hours heated to boiling. After cooling, 100 cm3 of water and 100 cm3 of chloroform became admitted. The phases were separated and the chloroform phase was with 200 cm3 Washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then on a Steam bath evaporated to dryness under a pressure of 40 to 60 mm Hg. So were as residue 4.6 g (89.6% of theory) of crude 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (azido) propane obtain. This product could be used immediately afterwards without further purification Example 9 below can be implemented further.

Gegebenenfalls konnte das Produkt durch Destillation gereinigt werden. Danach hatte es einen Siedepunkt von 1060C/0,7 mm Hg und einen Rf-Wert von 0,75 (in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 : 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Schicht von Kieselgel; Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin). If necessary, the product could be purified by distillation. After that it had a boiling point of 1060C / 0.7 mm Hg and an Rf value of 0.75 (in a mixture of benzene and pyridine in a volume ratio of 6: 1 on a 0.1 up to 0.3 mm thick layer of silica gel; Development after chlorination by blowing off with o-toluidine).

Analyse: Für C11H15N30 (Molekulargewicht: 205,25) berechnet: C = 64,37%, K = 7,37%, N = 20,47%; gefunden: C = 64,65%, K = 7,48%, N - 20,30%. Analysis: Calculated for C11H15N30 (molecular weight: 205.25): C = 64.37%, K = 7.37%, N = 20.47%; found: C = 64.65%, K = 7.48%, N - 20.30%.

Beispiel 7 1-(2' 6' -Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2- "--methyl)-phenyLsulfonyloxyZI -propanes 6,46 g (0,025 Mol) nach dem Beispiel 3 hergestelltes rohes 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(methansulfonyloxy)--propan als Ausgangsverbindung eingesetzt wurden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 4,3 g (87,7% der Theorie) rohes 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido) -propan erhaiten. Dieses Produkt war mit dem nach dem Beispiel 6 erhaltenen identisch. Example 7 1- (2 '6' -Dimethylphenoxy) -2- (azido) -propane It was in worked the manner described in Example 6, but with the difference that instead of 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- "-methyl) -phenyLsulfonyloxyZI -propane 6.46 g (0.025 mol) of crude 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane prepared according to Example 3 were used as the starting compound. After working up the reaction mixture 4.3 g (87.7% of theory) of crude 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (azido) propane were obtained received. This product was identical to that obtained in Example 6.

Beispiel 8 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-(2,6-Dimethylphenoxy) -2-4' -methyl) -sulonylox -propanes 8,14 g (0,025 Mol) nach dem Beispiel 4 hergestelltes rohes 1-(2' 6' -Dimethylphenoxy)-2-(trichloracetyl)-propan als Ausgangsverbindung verwendet wurden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 4,5 g (87,7% der Theorie) rohes 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan erhalten. Example 8 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (azido) -propane It was as worked described in Example 6, but with the difference that in place des 1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-4'-methyl) sulonylox propane 8.14 g (0.025 mol) crude 1- (2 '6' -dimethylphenoxy) -2- (trichloroacetyl) propane prepared according to Example 4 were used as the starting compound. After working up the reaction mixture 4.5 g (87.7% of theory) of crude 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (azido) propane were obtained obtain.

Dieses Produkt war mit dem nach dem Beispiel 6 erhaltenen identisch.This product was identical to that obtained in Example 6.

Beispiel 9 1-(2 , 6-Dimethylphenoxy) -2-(amino) -propanhydrochlorid Es wurden 4,1 g (0,02 Mol) nach einem der Beispiele 6 bis 8 hergestelltes rohes 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy)-2 -(azido)-propan in 100 cm3 Äthanol gelöst. Nach der Zugabe von 1 g Palladium/Aktivkohle als Katalysator wurde in die bei 20 bis 250C geschüttelte Lösung 5 Stunden lang ein ständiger langsamer Wasserstoffgastrom eingeleitet. Der Verlauf der Reaktion konnte durch Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Gemisch von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6 : 1 an einer 0,1 bis 0,3 mm dicken Kieselgelschicht) verfolgt werden £RWert des Azides 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(azido)-propan = 0,75 und Rf-Mert des Amines 1-(2',6'-Dimethylphenoxy)-2-(amino)-propan = 0,15; Entwicklung nach dem Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin0. Example 9 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2- (amino) propane hydrochloride 4.1 g (0.02 mol) of crude prepared according to one of Examples 6 to 8 were obtained 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2 - (azido) -propane dissolved in 100 cm3 of ethanol. After Addition of 1 g of palladium / activated carbon as a catalyst was carried out at 20 to 250C A steady, slow hydrogen gas flow was introduced into the shaken solution for 5 hours. The course of the reaction could be determined by thin layer chromatography (mobile phase: mixture of benzene and pyridine in a volume ratio of 6: 1 on a 0.1 to 0.3 mm thick The value of the azide 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (azido) propane is monitored = 0.75 and Rf value of the amine 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) propane = 0.15; development after chlorination by blowing off with o-toluidine0.

Nach dem Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit wenig 70%-igem wäßrigem Äthanol gewaschen. After the end of the reaction, the catalyst was filtered off and washed with a little 70% aqueous ethanol.

Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und auf einem Dampfbad unter einem Druck von 40 mm Hg zur Trockne eingedampft. So wurden als Rückstand 4,3 g (100% der Theorie) rohes kristallines 1-(2' ,6'-Dimethylphenoxy) -2- (amino) -prop anhydrochlorid erhalten. Dieses rohe Produkt wurde in 10 cm3 Isopropanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde filtriert. Zum Filtrat wurden bei etwa 400C 50 cm3 wasserfreier Diäthyläther zugegeben.The filtrate combined with the washing liquid was concentrated with Hydrochloric acid acidified to pH 1 and placed on a steam bath under a Pressure of 40 mm Hg evaporated to dryness. 4.3 g (100% theory) crude crystalline 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) -2- (amino) -prop anhydrochloride obtain. This crude product was dissolved in 10 cm 3 of isopropanol with heating and the solution was filtered. The filtrate became 50 cm3 less anhydrous at about 400C Diethyl ether added.

Nach kurzem Stehen schied sich das Produkt in reiner kristalliner Form aus der Lösung aus. Die das kristalline Produkt enthaltende Lösung wurde in Eis gekühlt und dann wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Danach betrug der Schmelzpunkt 201 bis 2030C.After standing for a short time, the product separated into pure crystalline Form out of solution. The solution containing the crystalline product was in Ice cooled and then the crystalline product was filtered off, with a little diethyl ether washed and dried. Thereafter, the melting point was 201 to 2030C.

Patent ansprüchePatent claims

Claims

Claims n (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivatives of the general formula in which A represents an acyloxy or alkylsulfonyloxy radical optionally substituted by 1 or more halogen atoms, an arylsulfonyloxy radical optionally substituted by 1 or more alkyl radicals or an azido radical.

2.) 1- (2,6-dimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1, characterized characterized in that the acyloxy radical for which A can stand, one with 1 to 10, in particular 2 to 5, very particularly 2 or 3, carbon atoms.

3.) 1- (2 ', 6§Dimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1, characterized characterized in that the alkylsulfonyloxy radical for which A can stand is one such with 1 to 10, in particular 1 to 4, very particularly 1 or 2, carbon atoms.

4.) 1- (2l, 6-dimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1, characterized characterized in that the arylsulfonyloxy radical for which A can stand is a phenylsulfonyloxy radical is.

5.) 1- (2 ', 6' »imethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1 to 3, characterized in that the halogen atom or the halogen atoms, by the or those of the acyloxy group or alkylsulfonyloxy group, for which A can stand, can be substituted, is chlorine or bromine.

6.) 1- (216lDimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1 to 3 or 5, characterized in that the acyloxy radical or alkylsulfonyloxy radical, for which A can stand, is substituted by 1 to 3 halogen atoms.

7.) 1- (2,6'Dimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1 or 4, characterized in that the alkyl radical or the alkyl radicals by substituted by the arylsulfonyloxy radical for which A can stand can be, such or those with 1 to 10, in particular 1 to 4, very particularly 1 or 2, carbon atoms.

8.) 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivatives according to claim 1, 4 or 7, characterized in that the arylsulfonyloxy radical for which A can stand through 1 to 3 alkyl radicals is substituted.

9.) 1- (2 '6' imethylphenoxy) -2 E41 - (methyl) -phenylsulfonyloxyi-propane.

10.) 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (methanesulfonyloxy) propane.

11.) 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (trichloroacetyloxy) propane.

12.) 1- (2 ', 6'-Dimethylphenoxy) -2- (azido) propane.

13.) Process for the preparation of the compounds according to claim 1 to 12 or the compounds of general formula I in which A for represents a hydroxy or amino group, as well as the acid addition salts of the compound of the general formula I, in which A stands for an amino group, characterized in that -that one reacts 2,6-dimethylphenol in an alkaline medium with propylene oxide and optionally the obtained 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general Formula I, in which A stands for a hydroxyl group, by acylating into the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general formula I, in which A stands for one, optionally by 1 or more Halogen atoms substituted, acyloxy or alkylsulfonyloxy radical or one, optionally by 1 or more Alkyl radicals substituted, arylsulfonyloxy radical is transferred, optionally the latter with an alkali metal azide to give the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general formula I, in which A stands for an azido group, and optionally the latter to the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general Formula I, in which A stands for an amino group, reduced, whereupon one optionally the latter is converted into an acid addition salt in a manner known per se.

14.) The method according to claim 13, characterized in that the Implementation of the 2,6-dimethylphenol with the propylene oxide in the presence of an aqueous Sodium hydroxide or potassium hydroxide solution and an organic one which is miscible with water Solvent performs.

15.) Method according to claim 13 or 14, characterized in that the acylation of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general Formula I, in which A stands for a hydroxyl group, with the corresponding acid halide in pyridine or in dichloroethane in the presence of triethylamine at temperatures below 10 0C.

16.) The method according to claim 13 to 15, characterized in that the reaction of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general formula I, at which A for one, possibly by 1 or more halogen atoms substituted, acyloxy or alkylsulfonyloxy radical or one, optionally by 1 or more alkyl radicals substituted, arylsulfonyloxy radical, with the alkali metal azide, especially sodium azide, in a mixture of water and one miscible with water organic solvents.

17.) Method according to claim 1 to 16, characterized in that the reduction of the 1- (2 ', 6'-dimethylphenoxy) propane derivative of the general Formula I; in which A stands for an azido radical, by catalytic hydrogenation at 15 to 250C under normal pressure.

18.) Medicines, characterized by a content of 1 or more Compounds according to claims 1 to 12 and / or the compound of the general formula I, in which A stands for a hydroxyl group, as an active ingredient or active ingredients, optionally together with customary pharmaceutical formulants.