CN104230852B - 沃替西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沃替西汀的合成方法，其步骤包括：以式(Ⅰ)所示化合物为原料，与2,4‑二甲基苯硫酚(Ⅱ)发生取代反应生成2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)，2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)经还原得到2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)，2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)与N,N‑双(2‑氯乙基)‑4‑甲基苯磺酰胺(Ⅵ)环合得到Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)，Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)在酚类添加剂作用下得到沃替西汀(Ⅶ)。该合成方法原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及沃替西汀的合成方法。
背景技术
沃替西汀(Vortioxetine)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“沃替西汀”。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Brintellix。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。
沃替西汀的化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：
目前沃替西汀的合成方法主要有：
(1)2,4-二甲基碘苯与2-溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚苄基丙酮)钯和叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀；
(2)2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪(或1-BOC-哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀或Boc保护的沃替西汀；
(3)2,4-二甲基苯硫酚与2-溴碘苯在双(二亚苄基丙酮)钯、1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得(2-溴苯基)(2,4-二甲基苯基)硫醚，再与哌嗪(或1-BOC-哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得沃替西汀或Boc保护的沃替西汀。
(4)《中国医药工业杂志》,2014,45(4):301-302上报道的合成方法是采用邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，再经钯碳催化氢化还原得(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，和二(2-2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成沃替西汀。
(5)在中国发明专利申请公开说明书CN201410028213.5中公开了一种沃替西汀的合成方法，该合成步骤包括以化合物2-X取代-硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚进行缩合反应生成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯经还原反应得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺在碱性条件下与二(2-Y取代)乙胺发生环合反应得到沃替西汀。其中化合物2-X取代-硝基苯中X为氟、氯、溴、碘或二羟基硼基；二(2-Y取代)乙胺中的Y为氟、氯、溴、碘或羟基。
以上方法均采用了钯络合物催化剂，价格昂贵且难以购买，不利于商业化生产；方法(4)二(2-2-氯乙基)胺盐酸盐本身容易环合，具有致癌性，而且会有很多分子间亲核取代的副产物，使制得的产物纯度不高；方法(5)中使用二(2-Y取代)乙胺，反应后会产生很多链状结构的副产物，使制得的产物纯度不高。
发明内容
本发明针对上述不足之处而提供的一种具有原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产的沃替西汀的制备方法。
一种沃替西汀(Ⅶ)的合成方法，
其特征在于包括以下合成步骤：
(1)取代反应：式(Ⅰ)所示化合物邻卤硝基苯，与2,4-二甲基苯硫酚(Ⅱ)在反应溶剂与碱中进行回流反应，经后处理得到粗品，粗品再用正庚烷和氢氧化钠水溶液处理后得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)；
进一步地，式(Ⅰ)中的X为氯、溴，优选氯。
进一步地，反应溶剂为丙酮、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺，优选丙酮。
进一步地，所述碱为碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钾，优选碳酸钾。
(2)还原反应：2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)经还原剂还原得到2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)；
进一步地，反应溶剂为甲醇、水、四氢呋喃或三者混合物，优选甲醇、水、四氢呋喃混合溶剂。
进一步地，还原剂为铁粉与氯化铵的混合物、锌粉与氯化钙的混合物或铁粉与醋酸的混合物，优选铁粉与氯化铵的混合物。
(3)环合反应：2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)与N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅵ)在碱、催化剂、卤代盐作用下反应，环合得到式(Ⅴ)，即Tos保护的沃替西汀，粗品经过精制纯化得到精制品；
进一步地，反应溶剂为正丁醇、乙醇、二乙二醇单甲醚或二甲亚砜，优选溶剂为正丁醇。
进一步地，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、二异丙基乙基胺或DBU，优选碳酸氢钠。
进一步地，催化剂为四丁基碘化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，优选四丁基碘化铵。
进一步地，环合反应所述卤代盐为碘化钠或碘化钾，优选碘化钠。
(4)脱保护反应：Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)在酚类添加剂作用下得到沃替西汀(Ⅶ)。
进一步地，酚类添加剂为间甲氧基苯酚、对甲氧基苯酚、4-羟基苯甲酸、苯酚或对二苯酚，优选间甲氧基苯酚。
进一步地，脱保护反应温度为15℃～20℃。
本发明的反应式为：
与现有技术相比，本发明所揭示的沃替西汀的合成方法，有以下有益效果：
(1)没有使用钯催化反应，成本低，同时避免钯残留带来的高成本后处理，也避免了重金属钯残留导致的毒副作用。
(2)环合反应过程中使用Tos保护基，不会产生副产物。
(3)Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)在酚类添加剂作用下，脱保护生成沃替西汀，工艺过程简单且容易控制，得到沃替西汀纯度较高。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1(第一步)：
向反应瓶中加入341.6g邻氯硝基苯(Ⅰ)，500g 2,4-二甲基苯硫酚(Ⅱ)，876g碳酸钾，3L丙酮，65℃回流反应18h。停止反应后，蒸馏除去溶剂，然后加4L水，搅拌1h，抽滤得固体，再加1L正庚烷：2N氢氧化钠水溶液＝1L:1L的溶剂搅拌1小时，抽滤，55℃干燥12h,，得2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)491g，收率87.3％，纯度95.8％。
实施例2(第一步)
向反应瓶中加入438g邻溴硝基苯，500g 2,4-二甲基苯硫酚，876g碳酸钾，3L丙酮，65℃回流反应18h。停止反应后，蒸馏除去溶剂，然后加4L水，搅拌1h，抽滤得固体，再加1L正庚烷：2N氢氧化钠水溶液＝1L:1L的溶剂搅拌1小时，抽滤，55℃干燥12h,，得2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)499g，收率88.7％，纯度92.7％。
实施例3(第二步)
向三口瓶中加入360g 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)，233g铁粉，297.5g氯化铵，1.44L甲醇，1.44L四氢呋喃，0.576L水。氮气置换，60℃反应5.5h。停止反应，静置18h，离心机离心，再抽滤，滤液蒸馏除去溶剂。加入2L乙酸乙酯，溶清，加水洗涤两次，每次加1L，然后用1L饱和食盐水洗，再加无水硫酸钠500g干燥1小时，蒸除乙酸乙酯得产物2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)303.0g，收率96.8％，纯度96.9％。
实施例4(第二步)
2.59g 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(Ⅲ)加入100mL三口瓶中，加入30mL甲醇，20mL四氢呋喃，10mL水，3.21g氯化铵，搅拌下加入1.68g铁粉，65℃反应2小时，冷却，抽滤，蒸出溶剂后加乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤乙酸乙酯相两次，有机相干燥浓缩得2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)2.1g，收率91％，纯度96.3％。
实施例5(第三步)
向反应瓶中加入210g 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)，271g N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅵ)，231g碳酸氢钠，275g碘化钠，68g四丁基碘化铵，2.1L正丁醇，135℃反应50小时，蒸除溶剂，用4L 75％乙醇洗涤后，固体再用1L的乙醇以及3L纯化水洗涤，抽滤，干燥，得产物Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)292g，收率71％，纯度98.5％。
实施例6(第三步)
将425mg 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(Ⅳ)和5mL正丁醇加入25mL三口瓶中，然后依次加入500mg N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅵ)，425mg碳酸氢钠，507mg碘化钠，135℃回流反应20h，反应液冷却抽滤，滤液浓缩干，柱层析得Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)381mg，收率50％，纯度99.4％。
实施例7(第四步)
500mg Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)和207mg苯酚加入10mL反应瓶中，30℃搅拌反应12h，用2N氢氧化钠水溶液调pH＝10，用二氯甲烷萃取两次，每次加20mL，有机相合并后用10mL饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体沃替西汀(Ⅶ)300mg，收率72％，纯度98.2％。
实施例8(第四步)
将500mg Tos保护的沃替西汀(Ⅴ)加入10mL反应瓶中，再加入548mg对甲氧基苯酚，15℃反应20h，用2N氢氧化钠水溶液调pH＝10，用二氯甲烷萃取两次，每次加20mL，有机相合并，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体沃替西汀(Ⅶ)270mg，收率65％，纯度92.9％。
实施例9(第四步)
向反应瓶中加入50g沃替西汀(Ⅴ)，13.6g间甲氧基苯酚，20℃搅拌反应18h，析出固体，抽滤，用150mlMTBE打浆，所得固体在35℃干燥，得33.5g沃替西汀(Ⅶ)，收率80％，纯度99.5％。
Claims (6)
1.一种沃替西汀(VII)的合成方法，包括以下合成步骤：
(1)取代反应：邻卤硝基苯(I)与2，4-二甲基苯硫酚(II)在碳酸钾和丙酮中进行回流反应，得到粗品，粗品再用正庚烷和氢氧化钠水溶液处理后得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(III)；
(2)还原反应：2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯(III)经还原剂还原得到2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)；
(3)环合反应：2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)与N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(VI)在碱、催化剂、卤代盐作用下反应，环合得到式(V)，即Tos保护的沃替西汀；
(4)脱保护反应：Tos保护的沃替西汀(V)在酚类添加剂作用下得到沃替西汀(VII)；
所述催化剂为四丁基碘化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；
所述卤代盐为碘化钠或碘化钾；
所述酚类添加剂为间甲氧基苯酚、对甲氧基苯酚、4-羟基苯甲酸、苯酚或对二苯酚。
2.根据权利要求1所述的沃替西汀的合成方法，其特征在于，式(I)中的X为氯、溴。
3.根据权利要求1所述的沃替西汀的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原剂为铁粉与氯化铵的混合物、锌粉与氯化钙的混合物或铁粉与醋酸的混合物。
4.根据权利要求1所述的沃替西汀的合成方法，其特征在于，步骤(3)中N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(VI)与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)的投料摩尔比为1.2∶1～2∶1。
5.根据权利要求1所述的沃替西汀的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、二异丙基乙基胺或DBU。
6.根据权利要求1所述的沃替西汀的合成方法，其特征在于，脱保护反应温度为15℃～20℃。
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