CN110452188A - 一种伏硫西汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏硫西汀的制备方法，苯并噻唑衍生物(II)在碱的条件下，解离成邻氨基苯硫酚(III),然后在铜或铜盐的催化下和2,4‑二甲基卤代苯反应生成2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)，2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(V)和双(2‑羟基苯磺酸)‑4‑甲基苯磺酸酰胺(VI)环化得到Ts保护的伏硫西汀(VII)，Ts保护的伏硫西汀(VII)在Mg的作用下得到伏硫西汀(I)。该合成方法原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种伏硫西汀的制备方法。
背景技术
伏硫西汀(Vortioxetine)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田制药公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。于2013年9月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Brintellix，用于治疗成人重性抑郁障碍。伏硫西汀(Vortioxetine)的抗抑郁作用的机理尚不完全清楚，但被认为是通过抑制血清素(5-HT)再摄取的与它增强在CNS血清素的活性。它也具有其他一些活动，包括5-HT3受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂。
伏硫西汀是以氢溴酸的形式作为药物活性成分。伏硫西汀游离碱(Vortioxetinebase)的化学名称为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基-哌嗪]，其结构式为：
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁症是世界第四大疾病，预计到2020年将成为第二大疾病。
伏硫西汀的合成路线第一次被报道是在丹麦灵北制药公司(Lundbeck)的原研国际专利WO2003029232(US 7144884)中，以4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯为起始原料，通过和哌嗪偶联，然后和邻二氯苯的二茂铁复合物偶联，最后脱出茂铁和树脂，得到伏硫西汀产物。其主要合成路线如下：
Lundbeck的国际专利WO2007144005中描述了一种合成伏硫西汀的方法，以2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯为原料，在Pd和配体的催化条件下，生成溴苯类似物的中间体，然后在Pd和配体的催化条件下和Boc保护的哌嗪偶联，最后脱除保护基团，生成产物。
Lundbeck的国际专利WO2010094285中用溴碘苯和N-保护基(Pg)哌嗪为原料，在金属Pd和配体的催化条件下，生成N-溴代苯基-N-保护基(Pg)哌嗪，然后和2,4-二甲基苯硫酚在金属Pd和配体的催化条件下，生成N-保护基的伏硫西汀，再通过脱保护得到伏硫西汀，合成路线如下：
以上两种方法，都用到了价格昂贵的原料和味道较重的2,4-二甲基苯硫酚，对生产设备要求比较高，另外都是用到了金属钯催化剂，催化剂价格较高。
专利WO2013102573中公开了一种改进的合成伏硫西汀的方法，通过三个片段“一锅法”合成了伏硫西汀I，合成路线如下：
该方法无需保护的哌嗪以及一些中间体的制备，从而大大简化了反应的步骤。但该方法仍然避免不了价格高昂的金属钯催化剂的使用。
Lundbeck公司在中国公布专利CN1561336，合成路线如下：
此路线使用了味道较重的2,4-二甲基苯硫酚为起始原料，经取代、硝基还原、环化反应、酰胺还原、脱保护得到伏硫西汀。成环反应需要回流60小时，酰胺还原需要用到硼烷，不仅价格高、毒性大、收率不高(47％)，而且操作要求高，不利于工业化生产。
CN103936694A中报道了使用双(2-氯乙基)胺盐酸盐做中间原料得到环化产物，收率72％，最后处理得到伏硫西汀。总体来说环化收率不高，对产品后期的纯化造成很大影响，不利于工业化生产，合成路线如下：
EP2894154A中公开了以邻离去基团的硝基苯和哌嗪反应，然后经过钯碳还原和Sandmeyer反应，得到伏硫西汀的产物。该方法使用了气味较重的2,4-二甲基苯硫酚和价格昂贵的钯碳，另外Sandmeyer收率较低，废水较多，对最终产品的纯化造成很大影响等。合成路线如下：
EP2930171A中报道了邻硫酚碘苯衍生物中间体和哌嗪在铜或者钯的催化条件下，生产伏硫西汀的反应。文中也报道了中间体的几种合成路线(起始原料都不容易得到)，并且由于步骤繁琐以及最后的哌嗪偶联需要在配体的条件下才能得到产物，该配体用量较大，且不易得到，所以很难应用于生产。
合成路线如下：
WO2014191548中用到了含有砜或者亚砜的芳香中间体，然后再经过还原得到伏硫西汀I，合成路线如下：
但是该方法，大部分是中等收率，而且有些中间体原料很难得到，不利于工业化生产。
Angewandte Chemie,International Edition,2015，54(7),2156-2159。文章中报道了使用邻碘苯酚衍生物和2,4-二甲基苯硫酚在低温下(-78度)，再和保护的哌嗪反应，最后脱保护得到伏硫西汀，合成路线如下：
WO2015079018中公开了两种合成方法，里面都涉及到使用丁基锂或者叔丁基锂，温度一般较低(-78)，对反应的溶剂水分和反应设备要求较高，并且收率都较低(40％-80％)，不利于产品的纯化，合成路线如下：
WO2017029377中公开了以2,4-二甲基苯硫酚和卤代硝基苯为原料，经过取代、硝基还原、成盐、酰胺化、胺化、N-保护、羟基保护、环化、还原、脱保护(或者先脱保护再还原)，最终得到产物。改路线经过10步化学反应，而且每部的反应收率为中等收率，对产品的纯化造成很大影响，所以不适合工业化生产，具体路线如下：
此外，该专利里面也公开了另一种合成路线，以2,4-二甲基卤代苯和邻卤苯硫酚为起始原料，在钯和磷配体的催化条件下得到中间体，然后再经过偶联和还原得到产物。但是该路线里两步反应都用到了价格昂贵的金属钯以及起始原料，所以不利于工业化生产，合成路线如下：
CN102850156C中报道了以苯并噻唑类似物和芳香碘苯为起始原料，在碳酸铯和铜(或者铁)的催化条件下，得到中间体2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺V类似物。但方案用到了价格昂贵的碳酸铯，造成中间体原料价格成本较高，所以难以工业化生产，合成路线如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种伏硫西汀的制备方法，该制备方法原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种伏硫西汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物II在无机碱和聚乙二醇溶剂下加热解离成化合物III；
(2)化合物III和化合物IV在无机碱和聚乙二醇溶剂下加热偶联得到化合物V；
(3)化合物V和化合物VI在有机碱溶剂下加热环化得到化合物VII；
(4)化合物VII在甲醇和金属镁加热下脱除保护基，得到化合物I，反应路线如下。
作为优选的，步骤(1)和(2)可以在同一个反应器中进行一锅法反应。
作为优选的，步骤(1)所述的无机碱是碳酸钾或氢氧化钾，有机溶剂是聚乙二醇200或聚乙二醇400。
作为优选的，步骤(2)所述的无机碱是碳酸钾或氢氧化钾，有机溶剂是聚乙二醇200或聚乙二醇400。
作为优选的，化合物II中的Y是氢、胺基、巯基中的任意一种。
作为优选的，步骤(2)中催化剂是铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜中的任意一种。
作为优选的，化合物IV中的X是溴或碘。
作为优选的，步骤(3)中的有机碱是N,N-二异丙基乙基胺。
作为优选的，步骤(4)中的金属镁采用的是镁粉。
本发明的优点：本发明所述的一种伏硫西汀的制备方法，相比于现有技术，其原料易得、工艺简单、成本低、产物纯度高且适合工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
邻氨基苯硫酚(III)的制备：
称取41.9g(0.31mol,1.0eq.)的苯并噻唑置于2.0L的反应器中，85.6g(0.62mol,2.0eq.)碳酸钾，500mL PEG 200加入到反应器中，升温至110℃搅拌24小时，TLC检测反应结束。向反应液中加入500mL水，然后加入500mL乙酸乙酯萃取，40℃减压蒸馏得到产物粗产物，然后柱层析得到油状物纯品30.1g。收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):d 7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),4.08(br-s,2H),3.10(s,1H)。
实施例二
邻氨基苯硫酚(III)的制备：
称取41.5g(0.31mol,1.0eq.)的苯并噻唑置于2.0L的反应器中，34.7g(0.62mol,2.0eq.)氢氧化钾，500mL PEG 200加入到反应器中，升温至110℃搅拌24小时，TLC检测反应结束。向反应液中加入500mL水，然后加入500mL乙酸乙酯萃取，40℃减压蒸馏得到粗产物，然后柱层析得到油状物纯品31.8g。收率85％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):d 7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),4.08(br-s,2H),3.10(s,1H)。
为更简洁的说明，实施例三至实施例十二以表格的形式给出，实施例三到实施例十二的具体操作步骤参考实施例一，反应通式如下：
实施例十三
2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺制备：
称取41.9g(0.31mol,1.0eq.)的苯并噻唑置于2.0L的反应器中，85.6g碳酸钾(0.62mol,2.0eq)，500mL PEG 200加入到反应器中，升温至110℃搅拌24小时，TLC检测反应结束。向2.0L反应瓶中加入72.2g(0.39mol,1.3eq.)2,4-二甲基溴苯，2.0g(31.00mmol,10mol％)铜粉，氮气保护下200℃搅拌反应22h。TLC显示反应较完全。
反应后处理：降温至25℃，加入300mL乙酸乙酯、400mL水，充分搅拌15min使之均匀，然后硅藻土抽滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤2遍，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)反提2次，合并有机相，有机层水洗1遍，然后向有机相中滴加15mL浓盐酸，25℃搅拌，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤一次。干燥即可得到白色固体，化合物V的盐酸盐产物。把滤饼加入到150mL的乙酸乙酯中，然后加入2N氢氧化钠水溶液，25℃搅拌1小时，分层。有机相用水洗涤一次，40℃减压蒸馏，得到化合物V 62.5g(收率＝88％)。油状物，纯度98.8％(HPLC),1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.64(m,1H),7.47(m,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.04(m,3H),4.29(b,2H),2.67(s,3H),2.53(s,3H)。
为更简洁的说明，实施例十四至实施例三十二也以表格的形式给出，实施例十四至实施例三十二中除实施例二十九外其它的具体操作步骤参考实施例十三，反应通式如下：
对上表中“收率”一栏的上标的解释：
a：反应条件II(1.0eq)，IV(1.3eq)，K2CO3(2.0eq)，催化剂(0.1eq)，PEG200(12mL/1g II),200℃；
b：反应温度：160℃；
c：用KOH作为碱；
d：用PEG400作为溶剂；
e：一锅法反应；
f：用CuBr作为催化剂；
g：用CuBr作为催化剂。
实施例二十九
2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺(V)的制备(一锅法)：
称取41.9g(0.31mol,1.0eq.)的II(苯并噻唑)，85.6g(0.62mol,2.0eq)碳酸钾，72.2g(0.39mol,1.3eq.)2,4-二甲基溴苯，2.0g(31.00mmol,0.1eq)铜粉，500mL PEG 200加入到反应器中，氮气置换反应体系。25℃搅拌0.5小时，然后200℃反应48小时，TLC检测反应结束。
反应后处理：降温至25℃，加入300mL乙酸乙酯、400mL水，充分搅拌15min使之均匀，然后硅藻土抽滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤2遍，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)反提2次，合并有机相，有机层水洗1遍，然后向有机相中滴加15mL浓盐酸，25℃搅拌，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤一次。干燥即可得到白色固体，化合物V的盐酸盐产物。把滤饼加入到150mL的乙酸乙酯中，然后加入2N氢氧化钠水溶液，25℃搅拌1小时，分层。有机相用水洗涤一次，40℃减压蒸馏，得到化合物V 59.6g(收率＝84％)。油状物，纯度98.5％(HPLC),1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.64(m,1H),7.47(m,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.04(m,3H),4.29(b,2H),2.67(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例三十三
化合物VII的制备：
将66.1g(0.29mol,1.05eq.)V(来自实施例十三)和160.0g(0.28mol,1eq)VI加入到反应器中，加入350mL N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)做溶剂，氮气保护下130℃反应48h，TLC显示有少量部分原料未反应。
反应后处理：降温至约30℃，加入300mL CH2Cl2、400mL H2O，搅拌15min。分液，水相用(200mL×2)CH2Cl2萃取2次，合并有机相，水洗有机层1遍，减压旋蒸除去溶剂二氯甲烷，加入250mL的MeOH，有黄色固体析出，于80℃下加热回流2h，自然降温至30℃，继续在此温度下搅拌1h，过滤，滤饼用MeOH(50mL×2)洗涤2遍，干燥得浅黄色固体120.2g，收率95％。纯度98.0％(HPLC)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.67(d,J＝12Hz,2H),7.48(d,J＝8Hz,2H),7.18(m,4H),7.0(m,1H),6.90(m,1H),6.42(d,J＝12Hz,1H),3.03(m,8H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例三十四
伏硫西汀(I)的制备：
取94.9g(0.21mol，1eq.)VII(来自实施例三十三)于2L的反应器中，加入1000mL的MeOH，分批加入10.1g×8(0.42×8mol,16eq.)镁粉，共加入8批，每批间隔时间为4h，在氮气保护下70℃反应24h，反应过程有大量气体放出，高压液相色谱(HPLC)测得转化率在95％左右。
反应后处理：降温至25℃，将其分批加入到-5℃～0℃600mL的浓盐酸中，再加入400mL H2O，加热至50℃搅拌2h，降温至25℃，搅拌3h，过滤，滤饼层用水洗涤2遍，饼层叔丁基甲基醚打搅1h，过滤，叔丁基甲基醚洗涤饼层2遍得滤饼，将饼层置于乙酸乙酯(400mL)/NaOH(10wt％300mL)混合液中，55℃下搅拌使固体全部溶解，保持水层pH为碱性，分液，有机层水洗1遍，40℃减压蒸馏，50℃真空干燥得米白色固体65g，收率79％。熔点：116～118℃，纯度：99.5％(HPLC)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.33(d,J＝8Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(m,3H),6.87(m,1H),2.87(m,8H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例三十五
化合物VI的制备：
称取213.5g(1.12mol,3.5eq.)对甲基苯磺酰氯置于2.0L的3口烧瓶中，加入800mL的CH2Cl2，搅拌30min，称取33.6g(0.32mol,1.0eq.)乙二醇胺置于1000mL的单口烧瓶中，加入155mL(1.12mol,3.4eq.)的三乙胺和100mL的CH2Cl2，充分搅拌混合均匀后缓慢滴加到2L的反应器中，滴加约5.0h，滴加过程中保持体系的温度在10℃，滴加完成后，继续在10℃下反应3h，15℃下12.0h，TLC检测反应过程。
反应后处理：加入500mL的水置于反应器中，搅拌至铵盐固体全部溶解为止，分液，水相用100mL×2CH2Cl2萃取2次，合并有机相，有机相水洗1次，减压旋蒸除去CH2Cl2，加入650mL的95％乙醇，将其混合液加热至100℃至溶液澄清，自然降温至25℃析出白色固体，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤2遍，干燥得到白色固体163.5g，收率约为90％。熔点：98～100℃，纯度：98.7％(HPLC)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.75(d,J＝8Hz,4H),7.59(d,J＝8Hz,2H),7.50(d,J＝8Hz,4H),7.38(d,J＝8Hz,2H),4.03(t,J＝6Hz,4H),3.32(t,J＝6Hz,4H),2.44(s,6H),2.39(s,3H)。
Claims (9)
1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物II在无机碱和聚乙二醇溶剂下加热解离成化合物III；
(2)化合物III和化合物IV在无机碱和聚乙二醇溶剂下加热偶联得到化合物V；
(3)化合物V和化合物VI在有机碱溶剂下加热环化得到化合物VII；
(4)化合物VII在甲醇和金属镁加热下脱除保护基，得到化合物I，反应路线如下。
2.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)可以在同一个反应器中进行一锅法反应。
3.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的无机碱是碳酸钾或氢氧化钾，有机溶剂是聚乙二醇200或聚乙二醇400。
4.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的无机碱是碳酸钾或氢氧化钾，有机溶剂是聚乙二醇200或聚乙二醇400。
5.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：化合物II中的Y是氢、胺基、巯基中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)中催化剂是铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：化合物IV中的X是溴或碘。
8.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的有机碱是N,N-二异丙基乙基胺。
9.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的金属镁采用的是镁粉。
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